NO321932B1 - IMPDH-hemmende forbindelser og sammensetninger inneholdende disse samt deres anvendelse. - Google Patents

IMPDH-hemmende forbindelser og sammensetninger inneholdende disse samt deres anvendelse. Download PDF

Info

Publication number
NO321932B1
NO321932B1 NO20014535A NO20014535A NO321932B1 NO 321932 B1 NO321932 B1 NO 321932B1 NO 20014535 A NO20014535 A NO 20014535A NO 20014535 A NO20014535 A NO 20014535A NO 321932 B1 NO321932 B1 NO 321932B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
branched
straight
chain
alkyl
alkynyl
Prior art date
Application number
NO20014535A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014535D0 (no
NO20014535L (no
Inventor
Jeffrey O Saunders
Michael C Badia
Dean Stamos
Martin Trudeau
Scott Bethiel
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20014535D0 publication Critical patent/NO20014535D0/no
Publication of NO20014535L publication Critical patent/NO20014535L/no
Publication of NO321932B1 publication Critical patent/NO321932B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Description

TEKNISK FELT
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som hemmer IMPDH. Denne oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende disse forbindelser. Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse er spesielt velegnet for å hemme IMPDH-enzymaktivitet og kan følgelig, fordelaktig anvendes som terapeutiske midler for IMPDH-medierte prosesser. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene eller sammensetningene for fremstilling av medikamenter.
Oppfinnelsens bakgrunn
Syntesen av nukleotider i organismer er nødvendig for at cellene i disse organismer skal deles og repliseres. Nuk-leotidsyntese i pattedyr kan oppnås gjennom en av to veier: de novo-synteseveien eller bevaringsveien. Forskjellige celletyper anvender disse veier i forskjellig utstrekning.
Inosin-5<1->monofosfatdehydrogenase (IMPDH; EC 1.1.1.205) er et enzym involvert i de novo-syntesen av guaninnukleotider. IMPDH katalyserer NAD-avhengig oksidasjon av inosin-5'-mo-nofosfat (IMP) til xantosin-5<1->monofosfat (XMP) [Jackson R.C. et al., Nature, 256, s. 331-333, (1975)].
IMPDH er allestedsnærværende i eukaryoter, bakterier og protozoer [Y.Natsumeda & S.F.Carr, Ann. N. Y. Acad. 696, s.88-93 (1993)]. De prokaryotiske former deler 30-40% sekvensidentitet med det humane enzym. To isoformer av humant IMPDH, betegnet som type I og type II, har blitt identifisert og sekvensert. [F.R. Collart and E. Huberman, J. Biol. Chem. 263, s. 15769-15772, (1998); Y.Natsumeda et al., J. Biol. Chem., 265, s. 5292-5295, (1990)]. Hver er 514 aminosyrer og de deler 84% sekvensidentitet. Både IMPDH type I og type II danner aktive tetramerer i løsning, med subenhetsmolekylvekter på 56 kDa [Y.Yamada et al., Biochemistry, 27,s. 2737-2745 (1988)].
De novo-syntesen av guanosinnukleotider, og således IMPDH-aktivitet er spesielt viktig i B- og T-lymfocytter. Disse celler avhenger av de novo, snarere enn bevaringsveien for å generere tilstrekkelige nivåer med nukleotider nødvendige for å initiere en proliferativ respons på mitogen eller antigen [A.C.Allison et al., Lancet II 1179,(1975) og A.C. Allison et al., Ciba Found. Symp. 48,207, (1977)]. Således er IMPDH et attraktivt mål for selektiv hemming av immunsystemet uten også å hemme proliferasjonen av andre celler.
Immunosuppresjon har blitt oppnådd ved å hemme en rekke enzymer inklusive for eksempel fosfatasen kalsineurin (hemmet av cyklosporin og FK-506); dihydroorotat-dehydrogenase, et enzym involvert i biosyntesen av pyrimidiner (hemmet av leflunomid og brekinar); kinasen FRAP (hemmet av rapamycin); og varmesjokkproteinet hsp70 (hemmet avdeoksypergualin).
[Se B.D.Kahan, Immunological Reviews, 136, s.29-49 (1993); R.E.Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), s. S275-S286 (1993)].
Inhibitorer av IMPDH er også kjent. US patenter 5 380 879 og 5 444 072 og PCT publikasjoner WO 94/01105 og W094/12184 beskriver mycofenolsyre (MPA) og noen av dens derivater som potente, ikke-konkurrerende, reversible inhibitorer av humant IMPDH type I (Ki=33 nM) og type II (K±=9 nM). MPA har blitt demonstrert å blokkere responsen til B- og T-celler for mitogen eller antigen [A.C.Allison et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 696,63, (1993)].
Immunosuppresanter, slik som MPA er nyttige legemidler i behandlingen av transplantatavvisning og autoimmune sykdommer. [R.E.Morris, Kidney Intl. 49, suppl. 53, S-26,
(1996)]. Imidlertid er MPA karakterisert ved uønskede farmakologiske egenskaper, slik som gastrointestinal toksisi-tet. [L.M. Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, s. 690-699, (1995)]. Nukleosidanaloger slik som tiazofurin, ribavirin og mizoribin hemmer også IMPDH [L.Hedstrøm et al., Biochemistry, 29, s.849-854 (1990)]. Disse forbindelser lider imidlertid av mangel på spesifisitet for IMPDH.
Mykofenolatmofetil, en prodroge som hurtig frigjør fritt MPA in vivo ble nylig godkjent å forebygge akutt renal allograftavstøting etter nyretransplantasjon. [L.M.Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, s. 690-699, (1995); H.W. Sollinger, Transplantation, 60,s. 225-232 (1995)]. Mange kliniske observasjoner begrenser imidlertid dette legemidlets terapeutiske potensiale. [L.M.Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, , 17, s. 690-699, (1995)]. MPA metaboliseres hurtig til den inaktive glukuronid in vivo.
[A.C.Allison og E.M. Eugui, Immunological Reviews, 136,
s.5-28 (1993)]. Glukuronidet undergår deretter enterohepa-tisk recyklisering som forårsaker akkumulasjon av MPA i det gastrointestinale system hvor det ikke kan utøve sin IMPDH-hemmende aktivitet på immunsystemet. Dette senker effek-tivt legemidlets in vivo-potens, mens det øker uønskede gastrointestinale bieffekter.
Mer nylig har IMPDH-inhibitorer av forskjellige klasser blitt beskrevet i PCT-publikasjoner WO 97/40028 og WO 98/40381.
Det er også kjent at IMPDH spiller en rolle i andre meta-bolske hendelser. Økt IMPDH-aktivitet har blitt observert i hurtig prolifererende humane leukemicellelinjer og andre tumorcellelinjer som indikerer IMPDH som et mål for anticancer samt immunosuppresiv kjemoterapi [M.Nagai et al., Cancer Res. 51, s. 3886-3890, (1991)]. IMPDH har også blitt vist å spille en rolle i proliferasjonen av glattmus-kelceller som indikerer at inhibitorer av IMPDH, slik som MPA eller rapamycin, kan være nyttig i forebygging av restenose eller andre hyperproliferative vaskulære sykdommer (C.R.Gregory et al., Transplantation, 59, s. 655-61 (1995); PCT-publikasjon WO 94/12184; og PCT-publikasjon WO 94/01105].
I tillegg har IMPDH blitt vist å spille en rolle i viral replikasjon i noen virusinfiserte cellelinjer [S.F. Carr, J. Biol. Chem., 268, s. 27286-27290 (1993)]. Analogt med lymfocytter og lymfocytiske og tumorcellelinjer er implikasjonen at de novo, snarere enn bevaring, veien er kritisk i prosessen for viral replikasjon.
Således forblir det et behov for potente IMPDH-inhibitorer med forbedrede farmakologiske egenskaper. Slike inhibitorer vil ha terapeutisk potensiale som immunosuppresanter, anticancermidler, antivaskulære hyperproliferative midler, antiinflammatoriske midler, antifungale midler, anti-psoriatriske og antivirale midler.
Oppsummering av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser og farmasøytiske akseptable derivater derav, som er nyttige som IMPDH-inhibitorer. Forbindelsene av denne oppfinnelse kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske eller profylaktiske midler, slik som antivirale midler, antiinflammatoriske midler, antibiotika og immuno-suppresiver for behandlingen eller profylaksen av trans-plantatavstøting og autoimmun sykdom.
I tillegg er disse forbindelser nyttige, alene eller i kombinasjon med andre midler, som terapeutiske eller profylaktiske midler for antivirale, antitumor, anticancer, anti-inf lammatoriske midler, antifungale midler, antipsoriatiske immunosuppresive kjemoterapi og restenoseterapiregimer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene av denne oppfinnelse, samt multikomponentsammensetninger omfattende ytterligere IMPDH-forbindelser sammen med et immunundertrykkende middel.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
For at oppfinnelsen beskrevet her skal bli bedre forstått, er den følgende detaljerte beskrivelse angitt. I beskrivelsen anvendes de følgende forkortelser:
De følgende begreper anvendes her:
Med mindre det omvendte er uttrykkelige angitt, refererer begrepene "-SO2-" og "-S{0)2-" som anvendt her, til et sul-fon eller sulfonderivat {dvs. begge tilknyttede grupper bundet til S}, og ikke en sulfinatester.
Begrepene "halo" eller "halogen" refererer til et radikal av fluor, klor, brom eller jod.
Begrepet "immunundertrykkende" refererer til en forbindelse eller et legemiddel som besitter immunresponshemmende aktivitet. Eksempler på slike midler inkluderer cyklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoksyspergualin, prednison, azatioprin, mykofenolatmofetil, 0KT3, ATAG/ interferon og mizoribin.
Begrepet "interferon" refererer til alle former for inter-feroner, inklusive, men ikke begrenset til alfa-, beta- og gammaforbindelser.
IMPDH-mediert sykdom refererer til enhver sykdomstilstand hvor IMPDH-enzymer spiller en regulerende rolle i den me-tabolske vei for denne sykdom. Eksempler på IMPDH-mediert sykdom inkluderer transplantatavstøting og autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, multippel sklerose, juvenil diabetes, astma og inflammatorisk tarmsykdom, samt inflammatoriske sykdommer, cancer, virale replikasjonssykdommer og vaskulære sykdommer.
For eksempel kan forbindelsene og sammensetningene av denne oppfinnelse anvendes i behandlingen av transplantatavstøt-ing (for eksempel nyre, lever, hjerte, lunge, pankreas {øyceller), benmarg, kornea, tynntarm og hudallografter og hjerteventil-xenotransplantater, reumatoid artritt, multippel sklerose, juvenil diabetes, astma, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), lupus, diabetes mellitus, myastenia gravis, psoriasis, dermatitt, eksem, serboré, pulmonar inflammasjon, øyeuveititt, hepatitt, Graves sykdom, Hashimotos tyroiditt, Behcets eller Sjøgrens syndrom {tørre øyne/munn), pernisiøs eller immunohemolyt-tisk anemi, idiopatisk adrenal insuffisiens, polyglandulært autoimmunt syndrom og glomerulonefritt, skleroderma, lichen planus, vitligo (depigmentasjon av huden), autoimmun tyroiditt og alveolitt, inflammatoriske sykdommer slik som osteoartritt, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma og åndenødssyndrom hos voksne samt i behandlingen av cancer og tumorer, slik som faste tumorer, lymfomer og leukemi, vaskulære sykdommer slik som restenose, stenose og atero-sklerose, og DNA og RNA virale replikasjonssykdommer, slik som retrovirale sykdommer og herpes.
I tillegg er IMPDH-enzymer også kjent å være til stede i bakterier og kan således regulere bakteriell vekst. Som sådan kan IMPDH-inhibitorforbindelsene, sammensetningene og forbindelsene beskrevet heri være nyttige i behandling og forebygging av bakteriell infeksjon, alene eller i kombinasjon med andre antibiotiske midler.
Begrepet "behandling" som anvendt her refererer til lin-dringen av symptomer på en spesiell forstyrrelse i en pasient eller forbedringen av en konstaterbar måling forbundet med en spesiell forstyrrelse. Som anvendt her refererer "pasient" til et pattedyr, inklusive et menneske.
Begrepene "HBV", "HCV" og "HGV" refererer til hepatitt-B-virus, hepatitt-C-virus og hepatitt-G-virus.
I henhold til en utførelse tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel A:
hvori Ri og R2
er slått sammen for å danne tetrahydrofuranyl, hvori et hydrogenatom i nevnte tetrahdyrofuran er erstattet med - 0R6;
R6 er valgt fra -C (0) -CH3,CH2-C (0) -0H, CH2-C (0) -O-tBu, -CH2-CN, eller CH2-C=CH;
R9 er hydrogen,
Rio er valgt fra -C=N eller 5-oksazolyl; og
Rn er valgt fra halo, rettkjedet -0- (C1-C3) -alkyl, eller rettkjedet -0-(C2-C3)-alkenyl eller -alkynyl.
I henhold til en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (A) hvori Ri og R2 er slått sammen for å danne en 3-tetrahydrofuranylgruppe som er substituert med -ORe i 5-posisjorien.
I henhold til en annen utførelsesform er forbindelsen med formel (A) valgt fra enhver av forbindelsene i tabell 1 under:
I henhold til en foretrukket utførelse har forbindelsen formelen (I): hvori Ri og R2 er som definert over, eller formel (IA) :
hvori:
hver av Ri og R2 er uavhengig valgt fra hydrogen; -CF3; rettkjedet eller forgrenet - (C1-C6) -alkyl, rettkjedet eller forgrenet - (C2-Ce) -alkenyl eller -alkynyl; rettkjedet eller forgrenet - (C1-C6) -alkyl-R7; rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6) -alkenyl eller -alkynyl-R7 eller -R7, og hvori minst én av Ri eller R2 er rettkjedet eller forgrenet -(C1-C6)-alkyl-R7; rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6)-alkenyl eller -alkynyl-R7 eller -R7;
hvori opptil 4 hydrogenatomer i enhver av nevnte alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er alternativt og uavhengig erstattet med R3, og
hvori én eller begge av Ri og R2 er esterifisert uavhengig av hverandre, eller
hvori Ri og R2 er alternativt slått sammen for å danne tetrahydrofuranyl, hvori ett hydrogenatom i nevnte tetrahydrofuran valgfritt er erstattet med -0R6 eller -R7;
hver R3 er uavhengig valgt fra halo, CN, -OR4 eller -N(R5)2(
R4 er valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet -(Ci_ C6)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet - (C2_C6) -alkenyl eller -alkynyl, rettkjedet eller forgrenet - (C1-C6) -alkyl-R7, rettkjedet eller forgrenet - (C2.C6) -alkenyl- eller -alkynyl-R7, rettkjedet eller forgrenet -C (0) -((C1-C6) -alkyl, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-((C2-C6)-alkenyl eller -alkynyl, rettkjedet eller forgrenet -C (0) - ( (Ci-C6) -alkyl-N (R8) 2, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-((C2-C6)-alkenyl eller - alkynyl-N(R8)2, -P(0)(OR8)2, -P (0) (0R8) (R8) , -C(0)-R7, - S(0)2N(R5)2, rettkjedet eller forgrenet - (Ci_C6) -alkyl-CN eller rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6)-alkenyl-CN eller
-alkynyl-CN,
hver R5 er uavhengig valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet - (C1-C6)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet -(C2-C6)-alkenyl eller -alkynyl, rettkjedet eller forgrenet -
(C1-C6)-alkyl-R7f rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6) -alkenyl- eller -alkynyl-R7, rettkjedet - (Ci-C6) -alkyl-CN, rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6)-alkenyl-CN eller -alkynyl-CN, rettkjedet eller forgrenet - (C1-C6) -alkyl-0R4, rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6)-alkenyl- eller -alkynyl-OR4, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-(Ci-C6) -alkyl, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-(C2-Ce)-alkenyl eller -alkynyl, - C(0)-R7, -C(0)0-R7, rettkjedet eller forgrenet -C(0)0-(Ci-C6)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet -C (0) 0-((C2-C6)-alkenyl eller -alkynyl, rettkjedet eller forgrenet -S(0)2-(Ci-C2)-alkyl, eller -S(0)2-R7, eller to R5-grupper, som når disse er bundet til samme nitrogenatom, er slått sammen med nevnte nitrogenatom for å danne en 3-7-leddet heterocyklisk ring, hvori nevnte heterocykliske ring alternativt inneholder 1-3 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra N, 0,
S, S(0) eller S(0)2;
R6 er valgt fra -C(0)-CH3, -CH2-C (0)-OH, -CH2-C (0)-O-tBu, - CH2-CN, eller -CH2-CsCH;
hver R7 er et monocyklisk eller bicyklisk ringsystem, hvori
i) hver ring omfatter 3-7 ringatomer uavhengig valgt
fra C, N, 0 eller S;
ii) ikke flere enn 4 ringatomer er valgt fra N, 0
eller S;
iii) enhver CH2 er alternativt erstattet med C(0);
iv) enhver S er alternativt erstattet med S(0) eller
S(0)2;
hver R8 er uavhengig valgt fra hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet -(C1-C4)-alkyl,
hvori opptil 3 hydrogenatomer bundet til ringatomene i ethvert ringsystem i nevnte forbindelse, alternativt og uavhengig erstattes med halo, hydroksy, nitro, cyano, amin, rettkjedet eller forgrenet (Ci-C4) -alkyl, rettkjedet eller forgrenet 0-(C1-C4)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C2-C4)-alkenyl eller -alkynyl, eller rettkjedet eller forgrenet 0-(C2-C4)-alkenyl eller -alkynyl, og
hvori ethvert ringsystem er alternativt benzokondensert,
R9 er valgt fra (S)-metyl, (S)-etyl, eller (S)-hydroksy-metyl,
Rio er valgt fra -C^N eller 5-oksazolyl, og
Rn er valgt fra halo, rettkjedet -0-(C1-C3)-alkyl eller rettkjedet -0-(C2-C3)-alkenyl eller -alkynyl.
Begrepet "monocykliske ringsystem", som anvendt her, inkluderer mettede, delvis umettede og fullstendig umettede ringstrukturer. Begrepet "bicyklisk ringsystem", som anvendt her, inkluderer systemer hvori hver ring er uavhengig mettet, delvis umettet og fullstendig umettet. Eksempler på monocykliske og bicykliske ringsystemer nyttige i forbindelsene av denne oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopentan, cyklopenten, indan, inden, cy-kloheksan, cykloheksen, cykloheksadien, benzen, tetrahydro-naftalen, dekahydronaftalen, naftalen, pyridin, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4,-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,3,4-tetrazin, 1,2,4,5-tetrazin, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, kinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, isokinolin, cinnolin, ftala-zin, kinazolin, kinoksalin, 1,5-nafthyridin, 1,6-nafthyridin, 1,7-nafthyridin, 1,8-nafthyridin, 2,6-nafthyridin, 2,7-nafthyridin, pteridin, akridin, fena-zin, 1,10-fenatrolin, dibenzopyrans, 1-benzopyrans, fenoti-azin, fenoksazin, tiatren, dibenzo-p-dioksin, fenoksatiin, fenokstionin, morfolin, tiomorfolin, tetrahydropyan, pyran, benzopyran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, dihyropyridin, dihyd-ropyran, 1-pyrindin, kinuklidin, triazolopyridin, p-karbolin, indolizin, kinolizidin, tetrahydronaftheridin, diazafenantrenes, tiopyran, tetrahydrotiopyran, benzodiok-san, furan, benzofuran, tetrahydrofuran, pyrrol, indol, tiofen, benzitopfen, karbazol, pyrrolidin, pyrazol, isok-sazol, isotiazol, imidazol, oksazol, tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,-4-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, te-trazol, benzotiazol, benzoksazol, benzotriazol, benzimi-dazol, benzopyrazol, benzisotiazol, benzisoksazol og purin.
Ytterligere monocykliske og bicykliske strukturer som faller innenfor beskrivelsen over, kan bli funnet i A.R. Ka-tritzky og C.W. Rees, utgave " Comprehensive Heterocyklic Chemistry: Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyklic Compounds, Vol. 1- 8," Pergamon Press, NY (1984), hvis redegjørelse er inkorporert her ved referanse.
Det skal være forstått at heterocykler kan være bundet til resten av forbindelsen med ethvert atom i heterocykelen hvilket resulterer i dannelsen av en stabil struktur.
Begrepet "ringatom", som anvendt her, refererer til et ryggradatom som utgjør ringen. Slike ringatomer er valgt fra C, N, 0 eller S og er bundet til 2 eller 3 andre slike ringatomer (3 i tilfelle av visse ringatomer i et bicyklisk ringsystem). Begrepet "ringatom" inkluderer ikke hydrogen.
Begrepene "-[rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6)-alkyl]-X" og "-[rettkjedet eller forgrenet (C2-Cg)-alkenyl eller - alkynyl]-X", hvori X er hva som helst indikert å være bundet til alkylen, alkenylen eller alkynylen, betegner at en eller flere X-grupper kan være bundet til alkyl-, alkenyl-eller alkynylkjeden på enhver ende.
I henhold til en mer foretrukket utførelsesform av formel IA er Rg valgt fra (S)-metyl, (S)-etyl eller (S)-hydroksy-metylmetyl. Mest foretrukket er Rg (S)-metyl. Forbindelser hvori Rg er valgt fra (S)-metyl, (S)-etyl eller (S)-hydroksymetylmetyl og hvori delen av forbindelsen representert ved -CH{Ri)R2 er d-C4-rett eller forgrenet alkyl eller en C2-C4-rett eller forgrenet alkenyl eller alkynyl faller innenfor slekten av forbindelser beskrevet i WO 97/40028. Imidlertid har søkerne oppdaget at nærværet av en (S)-orientert enhet ved Rg bibringer overraskende og uventet økt IMPDH-inhibitoraktivitet.
I henhold til en annen foretrukket utførelse av formel IA, er Rn valgt fra O-metyl, O-etyl eller O-isopropyl.
I henhold til en mer foretrukket utførelse av formel (I) og (IA), er minst en av Ri eller R2 valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, fenyl, pyridyl, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2OCH2CH2CN, -CH2C (CH3) 2CH2CH2CN, -CH2C (CH2CH3) 2CH2CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2N(CH2CH2CN)2, -CH2N (CH3) CH2CH2CN, -CH (NH2) CH2CN, -CH2C1,
-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OC (0) CH3,
-CH2CH2OC (0) CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N (CH3) 2,
-CH2CH2N (CH2CH3) 2, -CH2N (CH2CH3) 2, -CH2CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2CH2N+ (CH3) 3, -CH2OCH2CH (CH3) 2, -CH2CH2N (CH3) C (0) 0C (CH3) 3,
-CH2N (CH2CH2CN) CH2CH (CH3) 2, -CH (CH2CN) N (CH3) 2,
-CH2CH (CH2CN) NHC (0) OC (CH3) 3,
hvori n er 0 eller 1.
I henhold til en enda mer foretrukket utførelse av formel IA, er én av Ri eller R2 valgt fra hydrogen, etyl eller fenyl; og den andre av Ri eller R2 er valgt fra -CH20H, -CH2CN, -CH2CH2CN eller -CH2N (CH2CH3) 2; eller Ri og R2 er tatt sammen for å danne en 3-tetrahydrofuranylenhet.
I henhold til en annen foretrukket utførelse er forbindelsen med formel A valgt fra en hvilken som helst av de angitt i tabell 2 under.
I henhold til én utførelsesform er forbindelsen med formel
(A) valgt fra forbindelse 169 eller forbindelse 181.
I tabellen over er visse forbindelser vist som salter. Det bør være forstått at omfanget av forbindelsene angitt i enhver gitt innføring i tabellen dekker alle former av den viste forbindelse, ikke bare viste salt.
Når stereokjemi ikke er spesielt indikert, kan forbindelsene av denne oppfinnelse inneholde ett eller flere assy-metriske karbonatomer og kan således forekomme som race-mater og racemiske blandinger, enkelte enantiomerer, di-astereomere blandinger og individuelle diastereomerer. Alle slike isomere former av disse forbindelser er uttryk-kelig inkludert i den foreliggende oppfinnelse, med mindre annet er indikert. Hvert stereogene karbon kan ha R- eller S-konfigurasjonen.
Kombinasjoner av substituenter og variabler forutsett av denne oppfinnelse er bare de som resulterer i dannelsen av stabile forbindelser. Begrepet "stabil" som anvendt her, refererer til forbindelser som har tilstrekkelig stabilitet til å tillate fremstillingen og opprettholdelsen av integriteten i en tilstrekkelig tidsperiode til å være nyttige for formålene utførlig beskrevet heri (for eksempel terapeutisk eller profylaktisk administrasjon til et pattedyr eller for anvendelse i affinitetskromatografiapplika-sjoner). Typisk er slike forbindelser stabile ved en temperatur på 40°C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst en uke.
Som anvendt heri er forbindelsene av denne oppfinnelse definert for å inkludere farmasøytisk akseptable derivater eller prodroger derav. Et "farmasøytisk akseptabelt derivat eller prodroge" betyr ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, ester, salt av en ester eller et annet derivat av en forbindelse av denne oppfinnelse som, ved administrasjon til en mottager, er i stand til å tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse av denne oppfinnelse. Spesielt favoriserte derivater og prodroger er de som øker biotilgjengeligheten av forbindelsene av denne oppfinnelse når slike forbindelser administreres til et pattedyr (for eksempel ved å tillate en oralt administrert forbindelse å bli raskere absorbert i blodet) eller som øker leveringen av stamforbindelsen til et biologisk område (for eksempel hjernen eller det lymfatiske system) relativt til stam-spesiene. Foretrukne prodroger inkluderer derivater hvor en gruppe som øker vandig løselighet eller aktiv transport gjennom tarmmembranen er knyttet til strukturen av forbindelsene av denne oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syresalter inkluderer acetat, adipat, alginat, as-partat, benzoat, benzen, sulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodekylsulfat, etansulfonat, fumarat, gluko-heptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfo-nat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, ni-kotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpro-pionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tio-cyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter inkluderer ammo-niumsalter, alkalimetallsalter slik som natrium- og kalium-salter, alkalijordmetallsalter slik som kalsium- og magne-siumsalter, salter med organiske baser slik som dicyklohek-sylaminsalter, N-metyl-D-glukamin og salter med aminosyrer slik som arginin, lysin osv.
Likeledes kan de basiske nitrogeninneholdende grupper være kvaternisert med slike midler som lavere alkylhalider slik som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, -bromider og - jodider; dialkylsulfater slik som dimetyl-, dietyl-, di-butyl- og diåmylsulfater, langkjedede halider slik som de-kyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og - jodider, aralkylhalider slik som benzyl- og fenetylbromider og andre. Vann- eller oljeløselige eller dispersible pro-dukter oppnås derved.
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan syntetiseres ved å anvende konvensjonelle teknikker. Fordelaktig syntetiseres disse forbindelser beleilig fra lett tilgjengelige start-materialer. Mer spesielt kan forbindelsene av denne oppfinnelse syntetiseres etter skjemaene fremsatt i eksempel 1 og 2 med modifikasjoner som vil være enkelt synlige for fagmannen.
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan modifiseres ved å tilføye passende funksjonaliteter for å øke selektive bio-logiske egenskaper. Slike modifikasjoner er kjent i faget og inkluderer dem som øker biologisk penetrasjon inn i et gitt biologisk område (for eksempel blod, lymfatisk system, sentralnervesystem), øker oral tilgjengelighet, øker løse-lighet for å tillate administrasjon ved injeksjon, endrer metabolisme og endrer ekskresjonshastighet.
De nye forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er ut-merkede ligander for IMPDH. Følgelig er disse forbindelser i stand til å søke og hemme IMPDH-enzym. Hemming kan måles ved forskjellige metoder, inklusive for eksempel IMP-dehydrogenase HPLC-analyser (ved å måle enzymatisk produk-sjon av XMP og NADH fra IMP og NAD) og IMP-dehydrogenase spektrofotometriske analyser (ved å måle enzymatisk produk-sjon av NADH fra NAD). [Se C. Montero et al., Clinica Chi-mica Acta, 238, s. 169-178 (1995)].
Sammensetninger av denne oppfinnelse omfatter en forbindelse av denne oppfinnelse eller et salt derav; et ytterligere middel valgt fra et immunundertrykkende middel, et anticancer middel, et antiviralt middel, antiinflammatorisk middel, antifungalt middel, antibiotisk middel eller en antivaskulær hyperproliferasjonsforbindelse; og en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller vehikkel. Alternativt omfatter sammensetninger av denne oppfinnelse en forbindelse av denne oppfinnelse eller et salt derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller vehikkel. En slik sammensetning kan eventuelt omfatte et tilleggsmiddel valgt fra et immunundertrykkende middel, et anticancer middel, et antiviralt middel, antiinflammatorisk middel, antifungalt middel, et antibiotisk middel eller en antivaskulær hyperproliferasjonsforbindelse. Fortrinnsvis er sammensetningene av denne oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger.
Begrepet ''farmasøytisk akseptabel bærer eller hjelpestoff" refererer til en bærer eller et hjelpestoff som kan administreres til en pasient sammen med en forbindelse av denne oppfinnelse, og som ikke ødelegger den farmakologisk aktivitet derav og er ikke-toksisk når den administreres i doser tilstrekkelig til å levere en terapeutisk mengde av forbindelsen.
Farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer og vehikler som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, ionebytte"re, alumina, aluminiumstearat, lecitin, selv-emulgerende legemiddelleveringssystemer (SEDDS) slik som da-tokoferolpolyetylenglycol 1000 succinat, surfaktanter anvendt i farmasøytiske doseringsformer slik som Tweener eller andre lignende polymere leveringsmåtrikser, serum-proteiner slik som human serumalbumin, buffersubstanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, parti-elle glyseridblandinger av mettede, vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natrium-klorid, sinksalter, kolloidal silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, poly-etylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, poly-etylenglykol og ullfett. Cyklodextriner slik som a-, (J-og y-cyklodextrin, eller kjemisk modifiserte derivater slik som hydroksyalkylcyklodextriner, inklusive 2- og 3-hydrok-sypropyl-p-cyklodextriner, eller andre oppløste derivater kan også fordelaktig anvendes for å øke leveringen av forbindelser av denne oppfinnelse.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et im-plantert reservoar. Vi foretrekker oral administrasjon eller administrasjon ved injeksjon. De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan inneholde alle konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer eller vehikler. I noen tilfeller kan formu-leringens pH justeres med farmasøytisk akseptable syrer, baser eller buffere for å øke stabiliteten av den formu-lerte forbindelse eller dens leveringsform. Begrepet pa-renteral som anvendt her, inkluderer subkutane, intraku-tane, intravenøse, intramuskulære, intra-artikulære, intra-arterielle, intrasynoviale, intrasternale, intratekale, in-tralesjonale og intrakranielle injeksjons- eller infusjons-teknikker.
De farmasøytiske sammensetninger kan være i form av et ste-rilt injiserbart preparat, for eksempel som en steril, in-jiserbar, vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til teknikker kjent i faget ved å anvende passende dispergerings- eller fuktemidler (slik som for eksempel Tween 80) og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril, inji-serbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er mannitol, vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløs-ning. I tillegg anvendes konvensjonelt sterile, fikserte oljer som et løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver blandet, fiksert olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer slik som oleinsyre og dens glyseridderivater er nyttige i fremstillingen av injiserbare formuleringer, slik også na-turlige farmasøytisk akseptable oljer er, slik som oliven-olje eller lakserolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholfortynningsmiddel eller dis-pergeringsmiddel slik som de beskrevet i Pharmacopeia Hel-vetica, Ph. Heiv., eller en lignende alkohol eller karbok-symetylcellolose eller lignende dispergeringsmidler som er vanlig anvendt i formuleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer slik som emulsjoner og/eller suspensjoner. Andre vanlige anvendte surfaktanter slik som Tweener eller Spaner og/eller andre lignende emulgeringsmidler eller bio-tilgjengelighets-økere som er vanlig anvendt i fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseringsformer kan også anvendes for formuleringsformål.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres oralt i en hvilken som helst oral akseptabel doseringsform inklusive, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, emulsjoner og vandige suspensjoner, dispersjoner og løsninger. I tilfelle av tabletter for oral anvendelse, inkluderer bærere som vanligvis anvendes, laktose og maisstivelse. Smøremidler slik som magnesiumstearat tilsettes også typisk. For oral administrasjon i en kapsel-form inkluderer nyttige fortynningsmidler, laktose og tør-ket maisstivelse. Når vandige suspensjoner og/eller emulsjoner administreres oralt, kan den aktive ingrediens sus-penderes eller løses i en oljefase og kombineres med emul-gerings- og/eller suspensjonsmidler. Hvis ønsket kan visse søtnings- og/eller smaks- og/eller fargestoffer tilsettes.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon. Disse sammensetninger kan fremstilles ved å blande en forbindelse av denne oppfinnelse med en passende ikke-irriterende eksipiens som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigjøre de aktive komponenter. Slike materi-aler inkluderer, men er ikke begrenset til, kakaosmør, bi-voks og polyetylenglykoler.
Topisk administrasjon av de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse er spesielt nyttig når den ønskede behandling involverer områder eller organer som er lett tilgjengelige ved topisk applikasjon. For topisk applikasjon på huden bør den farmasøytiske sammensetning formuleres med en egnet salve inneholdende de aktive komponenter suspendert eller løst i en bærer. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, parafin, vaselin, pro-pylenglykol, polyoksyetylen-polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan den farmasøy-tiske sammensetning formuleres med en passende lotion eller krem inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller løst i en bærer med passende emulgeringsmidler. Egnede bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetyl-estervoks, cete-arylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann. De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også appliseres atopisk til det lavere intestinale system ved rektal stikkpilleformulering eller i en passende klyster-formulering. Topisk-transdermale plastere er også inkludert i denne oppfinnelse.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres ved nasal aerosol eller ved inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker velkjente i faget for farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saltoppløsning, ved å anvende benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, ab-sorpsjons f remme re for å øke biotilgjengelighet, fluorkarbo-ner og/eller andre oppløsende eller dispergerende midler kjent i faget.
Doseringsnivåer på mellom ca. 0,01 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,5 og ca. 75 mg/kg kroppsvekt per dag av IMPDH-inhibitorforbindelsene beskrevet heri, er nyttige i en monoterapi og/eller i kombina-sjonsterapi for forebyggingen og behandlingen av IMPDH-mediert sykdom. Typisk vil de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse administreres fra ca. 1 til ca. 5 ganger per dag eller alternativt som en kontinuerlig infu-sjon. Slik administrasjon kan anvendes som en kronisk eller akutt terapi. Mengden aktiv ingrediens som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en enkel doseringsform vil variere avhengig av den behandlede vert og den spesielle administrasjonsmåte. Et typisk preparat vil inneholde fra ca. 5% til ca. 95% aktiv forbindelse (vekt/ vekt). Fortrinnsvis inneholder slike preparater fra ca. 20% til ca.80% aktiv forbindelse.
Når sammensetningene av denne oppfinnelse omfatter en kombinasjon av en IMPDH-inhibitor av denne oppfinnelse og et eller flere ytterligere terapeutiske eller profylaktiske midler, bør både IMPDH-inhibitoren og tilleggsforbindelsen være til stede ved doseringsnivåer på mellom ca. 10 til 100% og mer foretrukket mellom ca. 10 til 80% av doseringen, normalt administrert i et monoterapiregime. Tilleggs-midlene kan administreres separat som del av et multippelt doseregime, fra forbindelsene av denne oppfinnelse. Alternativt kan disse midler være del av en enkelt doseringsform, blandet sammen med forbindelsene av denne oppfinnelse i en enkelt sammensetning.
I henhold til en utførelsesform omfatter de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse et ytterligere immun-suppresjonsmiddel. Eksempler på ytterligere immunsuppre-sjonsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoksyspergualin, prednison, azatioprin, mykofenolat mofetil, OKT3, ATAG, interferon og mizoribin.
I henhold til en alternativ utførelsesformer kan de farma-søytiske sammensetninger av denne oppfinnelse ytterligere omfatte et anticancermiddel. Eksempler på anticancermidler inkluderer, men er ikke begrenset til, cisplatin, actino-mycin D, doksorubicin, vinkristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoksantron, tenipasid, taxol, colchicin, cyklosporin A, fenotiaziner, interferon og tioxantener.
I henhold til en annen alternativ utførelsesform kan de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse ytterligere omfatte et antiviralt middel. Eksempler på antivirale midler inkluder, men er ikke begrenset til, cytoven, ganciklovir, trisodium-fosfonoformat, ribavirin, d4T, ddl, A2T og aciklovir.
I henhold til enda en annen alternativ utførelsesform kan de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse ytterligere omfatte et antivaskulært nyperproliferasjons-middel. Eksempler på antivaskulære hyperproliferative midler inkluderer, men er ikke begrenset til, HMG Co-A reduktaseinhibitorer slik som lovastatin, tromboksan A2 syntetaseinhibitorer, eicosapentansyre, ciprosten, trapidil, ACE-inhibitorer, lavmolekylær heparin, mykofenol-syre, rapamycin og 5-(3'-pyridinylmetyl)benzofuran-2-karboksylat.
Ved forbedring av en pasients tilstand kan en oppretthol-delsesdose av en forbindelse, sammensetning eller kombinasjon av denne oppfinnelse administreres om nødvendig. Deretter kan doseringen eller administrasjonsfrekvensen eller begge, reduseres, som en funksjon av symptomene, til et nivå hvor den forbedrede tilstand beholdes. Når symptomene har blitt lindret til det ønskede nivå, bør behandlingen opphøre. Pasienter kan imidlertid trenge intermitterende behandling på en langtidsbasis ved enhver tilbakevending av s y kdoms s ympt ome r.
Som fagmannen vil verdsette, kan lavere eller høyere doser enn de beskrevet over, være nødvendig. Spesifikk dosering og behandlingsregimer for enhver spesiell pasient vil avhenge av en rekke faktorer, inklusive aktiviteten til den spesifikt anvendte forbindelse, alderen, kroppsvekten, generell helsetilstand, kjønn, diett, administrasjonstid, ekskresjonshastighet, legemiddelkombinasjon, sykdommens alvorlighet og forløp, pasientens disposisjon for sykdommen og vurderingen til den behandlende lege.
I en alternativ utførelsesform tilveiebringer denne oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse i fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av IMPDH-mediert sykdom i et pattedyr omfattende å administrere til pattedyret en hvilken som helst av de farmasøytiske sammensetninger og kombinasjoner beskrevet over. Hvis den farmasøytiske sammensetning bare omfatter IMPDH-inhibitoren av denne oppfinnelse som den aktive komponent, kan slike anvendelser ytterligere omfatte trinnet å administrere til pattedyret et middel valgt fra et antiinflammatorisk middel, immunundertrykkende middel, et anticancermiddel, et antiviralt middel eller en antivaskulær hyperproliferasjonsforbindelse. Slike ytterligere midler kan administreres til pattedyret før, samtidig med eller etter administrasjonen av IMPDH-inhibitorsammensetningen.
I en foretrukket utførelsesform er disse medikamenter nyttige for å undertrykke en immunrespons i et pattedyr. Slike medikamenter er nyttige i behandlingen eller forebyggingen av sykdommer, inklusive transplantatavstøting (for eksempel nyre, lever, hjerte, lunge, pankreas (øyceller), benmarg, kornea, tynntarm og hudallografter og hjerteventil-xenotransplantater), transplantat-mot-vert-sykdom og autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, multippel sklerose, juvenil diabetes, astma, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), lupus, diabetes mellitus, myastenia gravis, psoriasis, dermatitt, eksem, seboré, lungeinflammasjon, øye uveititt, Graves sykdom, Hashimotos tyreoiditt, Behcets eller Sjøgrens syndrom (tørre øyne/ munn), pernisiøs eller immunohemolytisk anemi, idiopatisk adrenal insuffisiens, polyglandulært autoimmunt syndrom, glomerulonefritt, skleroderma, lichen planus, vitiligo (depigmentasjon av huden), autoimmun tyreoiditt og alveolitt.
Disse anvendelser omfatter trinnet av å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. I en foretrukket utførelsesform omfatter denne spesielle anvendelse det ytterligere trinn å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende et ytterligere immunundertrykkende middel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
Alternativt omfatter denne anvendelse trinnet å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse; et ytterligere immunundertrykkende middel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
I en alternativ foretrukket utførelsesform er disse medikamenter nyttige for å hemme viral replikasjon i et pattedyr. Slike medikamenter er nyttige ved behandling eller forebygging av DNA og RNA virale sykdommer forårsaket av infeksjon, for eksempel av ortomyksoviruser (influensa-viruser type A og B), paramyksoviruser (respiratorisk syncytialvirus (RSV), subakutt skleroserende panencefalitt (SSPE) virus), meslinger og parainfluensa type 3), herpesviruser (HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-7, HHV-8, Epstein Barr virus (EBV), cytomegalovirus (HCMV) og varicella zoster-virus (VZV)), retroviruser (HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2), flavi- og pestiviruser (gulfebervirus (YFV), hepatitt C virus (HCV), denguefebervirus, bovint viralt diaré virus (BVDV), hepatotrofiske viruser (hepatitt A-virus (HAV), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt D-virus (HDV), hepatitt E-virus (HEV), hepatitt G-virus (HGV),Criméan-Congo hemorragisk febervirus (CCHF), bunyaviruser (Punta Tora-virus, Rift Valley febervirus (RVFV) og sandfluefeber Sicilian-virus), Hantaan-virus, Caraparu-virus), humane papillomaviruser, encefalitt-viurser (La Crosse-virus), arena-viruser (Junin- og Tacaribe-virus), reovirus, vesikulært stomatitt-virus, rhinoviruser, enteroviruser (poliovirus, coxsacki-viruser, encefalomyokarditt virus (EMC)), Lassa-febervirus og toga-viruser (Sindbis og Semlike skogviruser) og poxviruser (vaccinia-virus), adenoviruser, rubiola og rubella.
Disse anvendelser omfatter trinnet å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. I en foretrukket utførelsesform omfatter denne spesielle anvendelse det ytterligere trinn å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende et ytterligere antiviralt middel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
Alternativt omfatter denne anvendelse trinnet å administrere til nevnte pattedyr en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse; et ytterligere antiviralt middel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
I en annen alternativ foretrukket utførelsesform er disse medikamenter nyttige for å hemme vaskulær cellulær hyperproliferasjon i et pattedyr. Slike medikamenter er nyttige i behandling eller forebygging av sykdommer, inklusive restenose, stenose, arterosklerose og annen hyperproliferativ vaskulær sykdom.
Disse anvendelser omfatter trinnet å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. I en foretrukket utførelsesform omfatter denne spesielle anvendelse det ytterligere trinn å administrere til nevnte pattedyr en sammensetning omfattende et ytterligere antivaskulært hyperproliferativt middel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
Alternativt omfatter denne anvendelse trinnet å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse; et ytterligere antivaskulært hyperproliferativt middel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
I en annen alternativ foretrukket utførelsesform er disse medikamenter nyttige for å hemme tumorer og cancer i et pattedyr. Slike medikamenter er nyttige i behandling eller forebygging av sykdommer, inklusive tumorer og malignanser slik som lymfom, leukemi og andre cancerformer.
Disse anvendelser omfatter trinnet å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. I en foretrukket utførelsesform omfatter denne spesielle anvendelse det ytterligere trinn av admini-strering til pattedyret en sammensetning omfattende et ytterligere antitumor- eller anticancermiddel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
Alternativt omfatter denne anvendelse trinnet å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse; et ytterligere anti-tumor eller anticancermiddel og et farmasøytiske akseptabelt hjelpestoff.
I en annen alternativt, foretrukket utførelsesform, er disse medikamenter nyttige for å hemme inflammasjon og inflammatoriske sykdommer i et pattedyr. Slike medikamenter er nyttige i behandling eller forebygning av sykdommer, inklusive osteoartritt, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma og åndenødssyndrom hos voksne.
Disse anvendelser omfatter trinnet å administrere til pattedyret en sammensetning omfattende en forbindelse av denne oppfinnelse, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. I en foretrukket utførelsesform omfatter denne spesielle anvendelse det ytterligere trinn å administrere til nevnte pattedyr en sammensetning omfattende et antiinflammatorisk middel og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.
For at denne oppfinnelse skal bli mer fullstendig forstått, er de følgende eksempler angitt. Disse eksempler er bare for illustrasjonsformål og skal ikke forstås som begren-sende for rammen av oppfinnelsen på noen måte.
Eksempel 1
Syntese av forbindelse 41
A. Syntese av C4
Til en løsning av iseddik (46 ml), eddikanhydrid (46 ml, 485 mmol) og 2-metyl-5-nitroanisol (10,0 g, 60 mmol) ved 0°C ble kons. H2SO4 (6,9 ml) tilsatt på en dråpevis måte. Ved fullstendig tilsetning ble Cr03 (8,08 g, 80,8 mmol) tilsatt porsjonsvis over 60 minutter. Etter ytterligere 15 minutter med omrøring ved 0°C, ble reaksjonsblandingen helt over is og det resulterende presipitat ble isolert ved filtrering, vasking med kaldt H2O. Rensing ved flashkromatografi, eluering med en gradient av 15-50% EtOAc i heksaner, ga 8,14 g /24%, 51% basert på gjenvunnet startmateriale) Cl som et hvitt faststoff. <1>H NMR var konsistent med den ønskede struktur.
En omrørt suspensjon av Cl (81,94 g, 307 mmol) i dioksan (100 ml) ble behandlet med konsentrert HC1 (20 ml) og varmet ved refluks natten over. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur, presipiterte produktet C2 som et lys gult krystallinsk faststoff i et utbytte på 40,65 g (73,1%). Filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 80 ml og en andre avling av produktkrystaller ble drevet ut av løsning ved tilsetningen av heksaner, som ga 8,91 g (16,0%). Begge batcher ble identifisert med <1>H NMR og TLC-analyse og var konsistente med det ønskede materiale. Det totale utbytte av C2 var 49,56 g (89,1%).
En løsning av C2 (456 mg, 2,51 mmol), tosylmetylisocyanid (490 mg, 2,51 mmol) og K2C03 (347 mg, 251 mmol) ble løst i metanol og varmet til refluks i 1,5 timer. Produktblandin-gen ble deretter konsentrert in vacuo, løst igjen i CH2CI2, vasket med vann og saltløsning, tørket over Na2SC>4 og kon-sentrerte igjen in vacuo. Renset produkt C3 ble erholdt ved omkrystallisasjon (Et20/heksaner) for å gi 375 mg (68%). <1>H NMR var konsistent med den ønskede struktur.
En løsning av C3 (4,214 g, 19,1 mmol) i EtOAc (150 ml) ble behandlet med 10%Pd/C (1,05 g, 25 vekt% av C3) og under-kastet 40 psi H2(g) (Parrhydrogeneringsapparat) natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert in vacuo. Rent produkt C4 ble erholdt gjennom flashkromatografi, ved å eluere med en gradient av 30-40% EtOAc/heksaner, i et utbytte på 3,4 g(93%). <*>H NMR var konsistent med den ønskede struktur.
B. Syntese av forbindelse 1113
En løsning av 3-aminobenzylamin (826 mg, 6,87 mmol) og trietylamin (2,39 ml, 17,18 mmol) ble behandlet med di-t-butyldikarbonat (1,50 g, 6,87 mmol) og blandingen ble ora-rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble deretter fortynnet med CH2CI2, vasket med NaHC03 (aq), vann og saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Ren El ble erholdt ved flashkromatografi, ved å eluere med 25% EtOAc i heksaner i et utbytte på 200 mg (46%). <X>H NMR var konsistent med den ønskede struktur.
En løsning av C4 (150 mg, 0,789 mmol) og 1,1-dikarbonylimi-diazol (160 mg, 0,986 mmol) ble kombinert i THF (5 ml) og omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Presipitasjonen av imidazol ble notert. Til dette ble det da tilsatt El (351 mg, 1,58 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (97 mg, 0,789 mmol) og blandingen ble refluksert natten over, hvilket resulterte i en homogenløsning. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonen fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket med KHS04(aq), vann, og saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Ren 1113 ble erholdt ved flashkromatografi, ved å eluere med en gradient av 20-30-35% aceton i heksaner, i et utbytte på 164 mg (47%). <X>H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8 8, 90 (s), 8,75 (s) , 8,38 (s) , 7,60 (d) , 7,51
(s), 7,3-7,46 (m), 7,21-7,27 (t), 7,05 (dd), 6,87 (d), 4,12 (d), 3,93 (s), 1,44 (s) . Rf 0,21 (5% MeOH/CH2Cl2) .
C. Syntese av forbindelse 1168
En suspensjon av 1113 (250 mg, 5,76 mmol) i CH2C12) (1 ml) ble behandlet på en dråpevis måte ved omgivelsestemperatur med flere ekvivalenter trifluoreddiksyre og omrørt i 90 minutter. Den resulterende løsning ble strippet in vacuo og titrert med CH2C12 og metanol. Rent produkt 1168 ble isolert ved filtrering i et utbytte på 258 mg (99%). <X>H NMR var konsistent med det ønskede produkt.
D. Syntese av forbindelse 41
Til en løsning ved romtemperatur av l-metoksy-2-propanol (75 mg, 832 umol) i THF (1,0 ml) ble det tilsatt fast 1,1'-karbonyldiimidazol (121 mg, 749 umol) i en porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter behandlet sekvensielt med TEA (174 (il, 1,25 mmol), fastforbindelse 1168 (376 mg, 832 umol) og DMF (1,0 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i en dag, deretter fortynnet med etylacetat, vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble deretter renset ved flashkromatografi (silikagel, 97,5/1,5 CH2CI2) . Det kromatograferte produkt ble deretter triturert med en 9/1 blanding av etyleter/etylacetat for å gi forbindelse 45 (65 mg, 56% utbytte) som et hvitt, pulveraktig faststoff.
<X>H NMR (500 MHz, aceton-d6): 8,34 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,97 (d, 1H); 6,68 (m, 1H); 4,92 (m, 1H); 4,32 (d, 2H); 4,01 (s, 3H) ; 3,43 (dd, 1H); 3,33 (dd, 1H); 3,31 (s, 3H); 1,18 (d, 3H).
Andre forbindelser av denne oppfinnelse kan fremstilles på en lignende måte ved å bytte den passende alkohol med 1-metoksy-2-propanol [dvs. HO-CH(Ri) (R2) ] i trinn C.
Eksempel 2
Fremstilling av forbindelse 169
A. Fremstilling av venstre sidekobling
intermediat ( Rig = cyano)
Kobber(I)cyanid (7,2 g, 80,8 mmol) ble kombinert med 2-brom-5-nitroanisol (I) (15 g, 64,6 mmol) i NMP (70 ml) og varmet til 150°C natten over under en N2~atmosfære. Blandingen ble behandlet med Celitt, avkjølt til romtemperatur, deretter fortynnet med EtOAc og 1,0 N NaOH og tillatt å om-røre i 15 minutter. Den heterogene blanding ble filtrert gjennom en pute av Celitt med EtOAc, fasene ble separert, og den vandige fase ble vasket tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med 1,0 N NaOH, vann, og saltløsning, deretter tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble løst i CH2CI2, filtrert gjennom en kort pute med silikagel for å fjerne fastmaterialer og de fleste fargede forurensninger, deretter konsentrert in vacuo for å gi II (10,41 g, 90%) som et brunaktig-oransge faststoff.
<X>H NMR (500 MHz, CDC13) : 7,90 (d, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,77 (d, 1H); 4,07 (s, 3H).
Til en romtemperaturløsning av II (7,2 g, 40,4 mmol) i EtOAc-EtOH (220-15 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (1,8 g) som resulterte i en heterogen, svart blanding. Reaksjonen ble plassert under 1 atmosfære (ballong) av H2, varmet til 50°C og omrørt natten over. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, katalysatoren ble fjernet via filtrering, og filtratet ble konsentrert in vacuo for å gi III (5,56 g, 93%) som et krystallinsk faststoff.
aH NMR(500 MHz, CDCI3) : 7,29 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,17
(s, 1H); 4,20 (bred s, 2H); 3,85. (s, 3H) .
Til en romtemperatur, bifasisk blanding av fenylklorformat (1,6 ml, 12,82 mmol) i EtOAc (20 ml) og mettet NaC03 (~1M, 16 ml) ble det tilsatt III (950 mg, 6,41 mmol) som en løs-ning i EtOAc (10 ml) over en 10 minutters periode. Den resulterende heterogene blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble fasene separert. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket over Na2S04, filtrert gjennom en pute av silikagel med EtOAc og konsentrert in vacuo for å gi en tykk olje. Den resulterende olje ble fortynnet i toluen (30 ml) og behandlet med heksaner (30 ml) som resulterte i et tykt presipitat. Denne blanding ble omrørt i 30 minutter, filtrert, faststoff vasket med 1:1 toluen:heksaner, deretter heksaner alene, og tørket til konstant vekt under høyvakuum for å gi IV (1,65 g, 96%) som et hvitt pulver.
<*>H NMR(500 MHz, dmso-d6): 10,76 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,26 (m, 3H); 7,15 (d, 1H); 3,85 (s, 3H) .
B. Fremstilling av høyre sidekobling
intermediat ( R9 = S- metyl) :
Til en romtemperaturløsning av V (200 g, 1,21 mol) i EtOH (2 1) ble NaBH4 (50,3 g, 1,33 mol) porsjonsvis tilsatt over 30 minutter, uten å tillate den indre temperatur å over-stige 40°C. Reaksjonen ble tillatt å omrøre ved romtemperatur i 4 timer. Den ble deretter stoppet med vann (~100 ml), konsentrert in vacuo, fortynnet med EtOAc, vasket to ganger med vann, en gang med mettet NaHC03, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi VI (191,7 g, 95%) som et gulaktig pulver.
<*>H NMR (500 MHz, CDC13) : 8,21 (s, 1H) ; 8,09 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H); 5,01 (dd, 1H); 2,45 (s, 1H) ; 1,52 (d, 3H).
Til en romtemperaturløsning av VI (181 g, 1,08 mol) ble DPPA (250 ml, 1,16 mol) tilsatt ved en hastighet langsom nok til å holde reaksjonstemperatur under 45°C. Med en gang tilsetningen av DPPA var fullstendig ble blandingen behandlet med DBU (177 ml, 1,18 mol) ved en hastighet langsom nok til å holde reaksjonstemperaturen under 45°C. Etter fullstendig tilsetning, ble reaksjonen varmet til 60°C og holdt ved denne temperatur natten over. Den resulterende bifasiske blanding ble avkjølt til romtemperatur, vasket sekvensielt med vann, deretter 0,5 M HC1. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert in vacuo for å gi en gulgrønn olje som ikke ble ytterligere renset.
<*>H NMR (500 MHz, CDCI3) : 8,21 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,56 (q, 1H); 4,76 (dd, 1H); 1,59 (d, 3H).
Til en romtemperaturløsning av VII (8,17 g, 42,51 mmol) i THF-vann (80 ml-10 ml) ble Ph3P (12,3 g, 46,76 mmol) tilsatt som en løsning i THF (20 ml) over en 10 minutters periode. Nitrogenutvikling var øyeblikkelig og konstant gjennom tilsetningen. Reaksjonen ble deretter varmet til 65<*>C natten over, så avkjølt til romtemperatur. Råblandingen ble konsentrert in vacuo, fortynnet med EtOAc, vasket med saltløsning, tørket over Na2S04 og filtrert. Det resulterende filtrat ble behandlet med 1 N HCl/Et20 ved romtemperatur over en 10 minutters periode som resulterte i presipitatdannelse. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter filtrert. De faste stoff ble vasket med Et20 for å gi et gult pulver. Det nybehandlede aminhy-drokloridsalt ble suspendert i saltløsning/EtOAc, og behandlet med 10 N NaOH (5 ml, 50 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil all faststoff var løst. Fasene ble separert, den vandige fase ble vasket med EtOAc to ganger, de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Rå-aminet ble fortynnet i MeOH (50 ml) og tilsatt til en reflukserende løsning av L-{+)-vinsyre (5,33 g, 35,33 mmol) i MeOH (450 ml). Et presipitat ble øyeblikkelig dannet og ble deretter løst i MeOH-blandingen ved refluksering i 15 minutter. Den indre temperatur ble senket til 50°C og holdt der natten over. Den indre temperatur ble deretter senket til 30°C og holdt i nye 24 timer etterfulgt av ytterligere 24 timer ved romtemperatur. De resulterende krystaller (pigger) ble filtrert, vasket med MeOH og Et20, og moderløsningen kastet. De resulterende krystaller ble løst i 200 ml reflukserende MeOH, avkjølt langsomt som beskrevet over, filtrert og vasket med MeOH, deretter Et20 for å gi den første avling med VIII (2,21 g, 20%) som et hvitt faststoff. Moderløsnin-gen ble konsentrert in vacuo, faststoff løst i 50 ml reflukserende MeOH, avkjølt som over, filtrert, og vasket med MeOH og Et20 for gi en andre avling av VIII (1,50 g, 13%) som et hvitt faststoff. Den optiske renhet ble bestemt på det tilsvarende fenylkarbamat av hver avling til å være >97 %ee.
Enantiomert overskudd ble bestemt ved å anvende en Chiral-cel OD-kolonne (0,46 cm x 25 cm) laget av Daicel Chemical Industries og kjøpt fra Chiral Technologies. Den anvendte mobilfase var en 70:30 heksan:IPA-blanding i en isokratisk kjøring ut til 65 minutter ved 0,8 ml/min strømningshastig-het ved å anvende en 3-4 ul injeksjon av en 1-2 mg/ml løs-ning av fenylkarbamat løst i ovennevnte heksan:IPA-blanding. Den ønskede S-metylenantiomer eluerer først ved -47,2 minutter mens den uønskede R-metylenatiomer kommer ved -51,7 minutter under monitorering ved 214, 254, 380 nm bøl-gelengde.
Alle prøver ble kjørt på en Hewlett Packard Serie 1050 HPLC med en diodeseriedetektor.
Til en heterogensuspensjon av VIII (1,11 g, 3,51 mmol) i EtOAc (20 ml) og saltløsning (20 ml) ble det tilsatt 10 N NaOH (0,77 ml, 7,72 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil alle salter hadde blitt løst. Fasene ble deretter separert, og den vandige fase vasket med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Det nydannede nitro-benzyl-amin ble fortynnet i 7 M NH3-MeOH (20 ml), 20% Pd(OH)2-C tilsatt, og plassert under 45 psi H2 i 5 timer. Den resulterende blanding ble filtrert for å fjerne katalysatoren, konsentrert in vacuo, azeotropisert en gang med CH2CI2, deretter plassert under høyvakuum for å gi IX (455 mg, 95%) som et vokshvitt faststoff.
<l>H NMR (500 MHz, dmso-d6): 6,91 (dd, 1H); 6,56 (s, 1H) ; 6,50 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 4,90 (bred s, 2H); 3,82 (q, 1H); 3,31 (bred s, 2H); 1,18 (d, 3H).
Fremstilling av forbindelse 169
Til en romtemperaturløsning av av 3-(R)-hydroksypentanitril (212 mg, 2,14 mmol) ble CDI (521 mg, 3,21 mmol) tilsatt i en porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter behandlet med fast silikagel. Den heterogene blanding ble omrørt kraftig i 10 minutter, filtrert gjennom en kort pute av silikagel med 4:1 EtOAc:IPA, konsentrert in vacuo, azeotropisert to ganger med MeCN, deretter kombinert med IX (350 mg, 2,57 mmol) i MeCN (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Den resulterende blanding ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann og deretter saltløsning, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og flashkromatografert (silikagel, l/2?l/3?0/l heksaner/EtOAc?4/l EtOAc/IPA) for å gi X (472 mg, 84%) som en klar, tykk olje.
<*>H NMR (500 MHz, dmso-d6): 7,73 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 4,98 (bred s, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,49 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,27 (d, 3H); 0,89 (dd, 3H).
Til en romtemperaturløsning av X (470 mg, 1,80 mmol) i EtOAc (5 ml) ble IV (449 mg, 1,63 mmol) og TEA (0,23 ml, 1,63 mmol) tilsatt. Den resulterende blanding ble varmet til refluks og omrørt ved denne temperatur i 6 timer. Den resulterende råblanding ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med saltløsning/lN HC1, etterfulgt av saltløsning alene, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert in vacuo, og flashkromatografert (silikagel, l/l?l/2?l/3?l/4?0/l heksaner/EtOAc?4/l EtOAc/IPA) for å gi 169 (740 mg, 100%) som et hvitt, skumaktig faststoff.
<l>H NMR (500 MHz, dmso-d6): 9,21 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 4,69 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 3,89 (s, 3H); 2,82 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 1,31 (d, 3H); 0,90 8t, 3H).
Eksempel 3
IMPDH- aktivitetshemmingstest
IMP-dehydrogenaseaktivitet ble testet ved å følge en til-pasning av metoden først rapportert av Magasanik. [B. Magasanik et al., J. Biol. Chem., 226, s. 339 (1957), hvis redegjørelse er inkorporert heri ved referanse]. Enzymaktivitet ble målt spektrofotometrisk, ved å monitorere økningen i absorbans ved 340 nm som skyldes dannelsen av NADH (?340 er 6229 M"<1> cm"<1>). Reaksjonsblandingen inneholdt 0,1 M kaliumfosfat 8,0, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 200 uM IMP og enzym (IMPDH humantype II) ved en konsentrasjon på 15 til 50 nM. Denne løsningen inkuberes ved 37°C i 10 minutter. Reaksjonen startes ved å tilsette NAD til en sluttkonsentrasjon på 200 uM og den initiale hastighet måles ved å følge den lineære økning i absorbans ved 340 nm i 10 minutter. For avlesning i et standard spektrofotometer (vei-lengde 1 cm) er sluttvolumet i kuvetten 1,0 ml. Testen har også blitt tilpasset til et 96-brønns mikrotiterplate-format; i dette tilfellet forblir konsentrasjonene av reagensene det samme og sluttvolumet senkes til 200 ul.
For analysen av inhibitorer løses forbindelsen det dreier seg om i DMSO til en sluttkonsentrasjon på 20 mM og tilsettes den initielle testblanding for preinkubering med enzym-et ved et sluttvolum på 2-5% (volum/volum). Reaksjonen startes ved tilsettingen av en NAD og de initielle hastigheter måles som over. K—bestemmelser høres ved å måle de initielle hastigheter i nærvær av varierende mengde inhibitor og tilpassing av data ved å anvende Hendersons "tight-binding"-ligning (Henderson, P.J.F. (1972) Biochem. J. 127, 321) .
Disse resultater er vist i tabell 3. Kategori "A" indikerer en Ki på 10 nM eller mindre, kategori "B" indikerer en Ki større enn 10 og mindre enn 50 nM, kategori "C" indikerer en Ki på 50 nM eller større, "ND" indikerer at inhibitoraktivitet ikke ble bestemt.
Andre forbindelser av denne oppfinnelse vil også ha IMPDH-inhibitoraktivitet.
Eksempel 4 Cellulære tester
A. Isolasjon av perifere mononuklære celler i blod( PBMCer) : Humant venøst blod ble tatt fra normalt friske frivillige ved å anvende heparin som en anti-koagulant. PBMCer ble isolert fra blod ved sentrifugering over Ficoll-paque gradient eller CPT-rør (Becton-Dickinson) ved å anvende standardbetingelser. PBMCer ble høstet, vasket og resuspen-dert i fullstendig RPMI, talt og fortynnet til lxl0<6->celler/ml.
B. PBMC og splenocytt proliferasjonstester:
5xl0<4->celler (for humane PBMC-T-celler) eller lxl0<5->celler (for humane PBMC-B-celler) ble tilsatt per brønn i en 96-brønnplate. For T-celletester ble foto-hemagglutinin (PHA) tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 10-20 ug/ml per brønn for celle. For B-celletester ble Staphylococcal protein A (SPAS) tilsatt til en sluttkonsentras jon på 2 jig/ml per brønn.
Serielle 4-fold fortynninger av inhibitor stamløsninger ble gjort i fullstendig RPMI og tilsatt til celler slik at sluttkonsentrasjonen av forbindelser strakk seg fra 20 uM til 20 nM, mens DMSO ble holdt ved en sluttkonsentrasjon på 0,1%. Cellene ble deretter inkubert i 3 dager. Alle prøver ble testet i triplikat. Tritier tymidin (0,4 uCi/brønn) ble tilsatt for de siste 24 timer av testen. Cellene ble høstet og Betaplatefiltrert og talt i en svintillasjonsteller. Konsentrasjoner av forbindelser krevd for å hemme prolife-rasjon av celler med 50% (IC50-verdier) ble beregnet ved å anvende SoftMax Pro™ (Molecular Devices) computer software pakke.
Resultatene av disse tester er vist i tabell 4. Kategori "A" indikerer IC50 på 100 nM eller mindre, kategori "B" indikerer en IC50 større enn 100 nM og mindre enn 1000 nM, kategori "C" indikerer en IC50 på tusen nM eller større, "ND" indikerer at inhibitoraktivitet ikke ble bestemt i den indikerte cellulærtest.
Eksempel 5
Antivirale tester
Den antivirale virkningsfullhet av forbindelser kan evalue-res i forskjellige in vitro og in vivo-tester. For eksempel kan forbindelser testes i in vitro virale replikasjonstes-ter. In vitro-tester kan anvende hele celler eller isolerte cellulære komponenter. In vivo-tester inkluderer dyremodeller for virale sykdommer. Eksempler på slike dyremodeller inkluderer, men er ikke begrenset til, gnagermodeller for HBV- eller HCV-infeksjoner, skogmurmeldyrmodellen for HBV-infeksjon og sjimpansemodellen for HCV-infeksjon.
Selv om vi her tidligere har presentert en rekke utførelsesformer av denne oppfinnelse, er det åpenbart at vår basiskonstruksjon kan endres for å gi andre utførelses-former som benytter medikamentene og anvendelsene av denne oppfinnelse. Derfor vil det bli verdsatt at rammen av denne oppfinnelse defineres av de vedlagte krav heller enn de spesifikke utførelsesformer som eksempelvis har blitt presentert heri.

Claims (29)

1. Forbindelse med formel (A): hvori Ri og R2 er slått sammen for å danne tetrahydrofuranyl, hvori et hydrogenatom i nevnte tetrahdyrofuran er erstattet med - 0R6; R6 er valgt fra -C (0) -CH3, CH2-C (0) -0H, CH2-C (0) -0-tBu, -CH2-CN, eller CH2-C=CH; Rg er hydrogen, Rio er valgt fra -C=N eller 5-oksazolyl; og Rn er valgt fra halo, rettkjedet -0-(C1-C3)-alkyl, eller rettkjedet -0-(C2-C3)-alkenyl eller -alkynyl.
2. Forbindelse i følge krav 1, hvori forbindelsen har formelen (I) : hvori Ri og R2 er som definert i krav 1.
3. Forbindelse i følge krav 2, hvori Ri og R2 er slått sammen for å danne en 3-tetrahydrofuranylgruppe som er substituert med -ORe i 5-posisjonen.
4. Forbindelse i følge krav 3, hvori forbindelsen velges fra enhver av forbindelsene i tabell 1 under:
5. Forbindelse med formel (IA), hvori: hver av Ri og R2 er uavhengig valgt fra hydrogen; -CF3; rettkjedet eller forgrenet -(C1-C6)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet -(C2-C6)-alkenyl eller -alkynyl; rettkjedet eller forgrenet - (Ci-Ce) -alkyl-R7; rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6)-alkenyl eller -alkynyl-R7 eller -R7, og hvori minst én av Ri eller R2 er rettkjedet eller forgrenet - (Ci-Ce)-alkyl-R7; rettkjedet eller forgrenet - (C2-C6) -alkenyl eller -alkynyl-R7 eller -R7;hvori opptil 4 hydrogenatomer i enhver av nevnte alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe er alternativt og uavhengig erstattet med R3, og hvori én eller begge av Ri og R2 er esterifisert uavhengig av hverandre, eller hvori Ri og R2 er alternativt slått sammen for å danne tetrahydrofuranyl, hvori ett hydrogenatom i nevnte tetrahydrofuran valgfritt er erstattet med -0R6 eller -R7; hver R3 er uavhengig valgt fra halo, CN, -0R4 eller -N(R5)2(R4 er valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet -(Ci-Ce) -alkyl, rettkjedet eller forgrenet - (C2_C6) -alkenyl eller -alkynyl, rettkjedet eller forgrenet - (Ci-Ce) -alkyl-R7, rettkjedet eller forgrenet -(C2_Ce)-alkenyl- eller -alkynyl-R7, rettkjedet eller forgrenet -C (0) -( (Ci-C6) -alkyl, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-((C2-C6)-alkenyl eller - alkynyl, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-((Ci-C6)-alkyl-N(R8)2, rettkjedet eller forgrenet -C (0) -( (C2-C6) -alkenyl eller -alkynyl-N (R8) 2, -P(0)(OR8)2, -P (0) (0R8) (R8) , -C(0)-R7, -S (0) 2N (R5) 2, rettkjedet eller forgrenet - (Ci-C6) -alkyl-CN eller rettkjedet eller forgrenet -(C2-Ce)-alkenyl-CN eller -alkynyl-CN, hver R5 er uavhengig valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet - (Ci-Ce)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet -(C2-C6)-alkenyl eller -alkynyl, rettkjedet eller forgrenet - (Cx-C6) -alkyl-R7, rettkjedet eller forgrenet -(C2-C6)-alkenyl- eller -alkynyl-R7, rettkjedet - (Ci_C6) -alkyl-CN, rettkjedet eller forgrenet -(C2-C6)-alkényl-CN eller - alkynyl-CN, rettkjedet eller forgrenet - (Ci-Ce) -alkyl-OR4, rettkjedet eller forgrenet -(C2-Ce)-alkenyl- eller - alkynyl-OR4, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-(Ci-C6)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet -C(0)-(C2-C6)-alkenyl eller - alkynyl, -C(0)-R7, -C(0)0-R7, rettkjedet eller forgrenet - C (0) 0-(Ci-C6)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet -C(0)0-((C2-C6>-alkenyl eller -alkynyl, rettkjedet eller forgrenet - S (0) 2-(Ci-C2)-alkyl, eller -S(0)2-R7, eller to R5-grupper, som når disse er bundet til samme nitrogenatom, er slått sammen med nevnte nitrogenatom for å danne en 3-7-leddet heterocyklisk ring, hvori nevnte heterocykliske ring alternativt inneholder 1-3 ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra N, 0, S, S(0) eller S(0)2; R6 er valgt fra -C(0)-CH3, -CH2-C (0)-0H, -CH2-C (0) -0-tBu, - CH2-CN, eller -CH2-C=CH; hver R7 er et monocyklisk eller bicyklisk ringsystem, hvori v) hver ring omfatter 3-7 ringatomer uavhengig valgt fra C, N, 0 eller S; vi) ikke flere enn 4 ringatomer er valgt fra N, 0 eller S; vii) enhver CH2 er alternativt erstattet med C(0); viii) enhver S er alternativt erstattet med S(0) eller S(0)2; hver Re er uavhengig valgt fra hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet -(Ci~C4)-alkyl, hvori opptil 3 hydrogenatomer bundet til ringatomene i ethvert ringsystem i nevnte forbindelse, alternativt og uavhengig erstattes med halo, hydroksy, nitro, cyano, amin, rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet 0-(Ci-C4)-alkyl, rettkjedet eller forgrenet (C2~C4)-alkenyl eller -alkynyl, eller rettkjedet eller forgrenet 0-(C2-C4)-alkenyl eller - alkynyl, og hvori ethvert ringsystem er alternativt benzokondensert, R9 er valgt fra (S)-metyl, (S)-etyl, eller (S)-hydroksymetyl, Rio er valgt frå -C=N eller 5-oksazolyl, og Rn er valgt fra halo, rettkjedet -0-(C1-C3)-alkyl eller rettkjedet -0-(C2-C3)-alkenyl eller -alkynyl.
6. Forbindelse i følge krav 5, hvori Rg er valgt fra (S)-metyl, (S)-etyl, eller (S)-hydroksymetylmetyl.
7. Forbindelse i følge krav 6, hvori Rg er(S)-metyl.
8. Forbindelse i følge krav 5, hvori Rn er valgt fra 0-metyl, 0-etyl eller 0-isopropyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori minst én av Ri eller R2 er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, fenyl, pyridyl, -CH2OCH3, - CH2CN, -CH2OCH2CH2CN, -CH2C(CH3)2CH2CH2CN, - CH2C(CH3CH3)2CH2CH2CN; -CH2CH2CN, -CH2N (CH2CH2CN) 2, - CH2N(CH3)CH2CH2CN, -CH (NH2) CH2CN, -CH2C1, -CH20H, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OC (0) CH3, -CH2CH2OC (0) CH2NH2, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2N (CH2CH3) 2, -CH2CH2N (CH2CH3) 2, - CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N<+>(CH3) 3, -CH2OCH2CH (CH3) 2, <->CH2CH2N(CH3)C(0)OC(CH3)3, -CH2N (CH2CH2CN) CH2CH (CH3) 2, - CH (CH2CN) N (CH3) 2, -CH2CH (CH2CN) NHC (0) OC (CH3) 3, hvori n er 0 eller 1.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvori én av Ri eller R2 er valgt fra hydrogen, etyl eller fenyl; og den andre av Ri eller R2 er valgt fra -CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN eller CH2N (CH2CH3) 2; eller hvori Ri og R2 er slått sammen for å danne en 3-tetrahydrofuranylgruppe.
11. Forbindelse ifølge krav 5, hvori forbindelsen er valgt fra en hvilken som helst av forbindelsene i tabell 2 under:
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvori forbindelsen er forbindelse 169 eller forbindelse 181.
13. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller 5 i en mengde effektiv for å inhibere IMPDH og en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpestoff eller vehikkel.
14. Sammensetning i følge krav 13, ytterligere omfattende et ytterligere middel valgt fra et immunsuppresserende middel, et anticancer middel, et antiviralt middel, antiinflammatorisk middel, antifungalt middel, antibiotika eller en antivaskulær hyperproliferasjonsforbindelse.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-12 ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en IMPDH-mediert sykdom eller tilstand i et pattedyr.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den IMPDH-medierte sykdom eller tilstand er valgt fra transplantatavstøting, transplantat-mot-vert-sykdom eller en autoimmun sykdom.
17. Anvendelse ifølge krav 15-16 i kombinasjon med et ytterligere immunsuppresserende middel i en separat doseringsform eller som en del av medikamentet.
18. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 13 eller 14 for å fremstille et medikament for å inhibere viral replikasjon i et pattedyr.
19. Anvendelse ifølge krav 18 hvori pattedyret lider av en viral infeksjon forårsaket av et virus valgt fra ortomyksovirus, paramyksovirus, herpesvirus, retrovirus, flavivirus, pestivirus, hepatotrofisk virus, bunyavirus, Hantaan-virus, Caraparu-virus, humant papillomavirus, encefalitt-virus, arena-virus, reovirus, vesikulært stomatitt-virus, rhinovirus, enterovirus, Lassa-febervirus, togavirus, poxvirus, adenovirus, rubiola eller rubella.
20. Anvendelse ifølge krav 18 i kombinasjon med et ytterligere antiviralt middel i en separat doseringsform eller som del av medikamentet.
21. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 13 eller 14 for fremstilling av et medikament for å inhibere cellulær hyperproliferasjon i et pattedyr.
22. Anvendelse ifølge krav 21, hvori medikamentet er anvendelig ved behandling eller forebygging av restenose, stenose, arterosklerose eller annen hyperproliferativ vaskulær sykdom.
23. Anvendelse ifølge krav 21, i kombinasjon med et ytterligere antivaskulært hyperproliferativt middel i en separat doseringsform eller som en del av medikamentet.
24. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 13 eller 14 for fremstilling av et medikament for å inhibere tumorer og cancer i et pattedyr.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er anvendelig for å behandle eller forebygge lymfom, leukemi og andre cancerformer.
26. Anvendelse ifølge krav 24, i kombinasjon med et ytterligere antitumormiddel eller anticancermiddel i en separat doseringsform eller som del av medikamentet.
27. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 13 eller 14 for fremstilling et medikament for å inhibere inflammasjon eller en inflammatorisk sykdom i et pattedyr.
28. Anvendelse ifølge krav 27, hvori medikamentet er anvendelig for å behandle eller forebygge osteoartritt, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma eller åndenødssyndrom hos voksne.
29. Anvendelse ifølge krav 28, i kombinasjon med et ytterligere antiinflammatorisk middel i en separat doseringsform eller som del av medikament.
NO20014535A 1999-03-19 2001-09-18 IMPDH-hemmende forbindelser og sammensetninger inneholdende disse samt deres anvendelse. NO321932B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12550799P 1999-03-19 1999-03-19
US17488200P 2000-01-07 2000-01-07
PCT/US2000/007129 WO2000056331A1 (en) 1999-03-19 2000-03-17 Inhibitors of impdh enzyme

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014535D0 NO20014535D0 (no) 2001-09-18
NO20014535L NO20014535L (no) 2001-11-19
NO321932B1 true NO321932B1 (no) 2006-07-24

Family

ID=26823644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014535A NO321932B1 (no) 1999-03-19 2001-09-18 IMPDH-hemmende forbindelser og sammensetninger inneholdende disse samt deres anvendelse.

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6498178B2 (no)
EP (2) EP1178797B1 (no)
JP (3) JP4184610B2 (no)
KR (1) KR100652535B1 (no)
CN (1) CN1196687C (no)
AP (1) AP1498A (no)
AR (1) AR029341A1 (no)
AU (1) AU769383B2 (no)
BG (1) BG65563B1 (no)
BR (1) BR0009167A (no)
CA (1) CA2367017C (no)
CZ (1) CZ301802B6 (no)
EA (1) EA004141B1 (no)
EE (1) EE200100492A (no)
ES (1) ES2405316T3 (no)
HU (1) HUP0201214A3 (no)
IL (2) IL145475A0 (no)
NO (1) NO321932B1 (no)
NZ (1) NZ514540A (no)
OA (1) OA11848A (no)
PL (1) PL211562B1 (no)
SK (1) SK13332001A3 (no)
TR (1) TR200103428T2 (no)
WO (1) WO2000056331A1 (no)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9712544B1 (pt) * 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EE200100492A (et) * 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
SI1450799T1 (sl) * 2001-12-03 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril secninske spojine v kombinaciji z drugimi citostaticnimi ali citotoksicnimi sredstvi za zdravljenje cloveskih rakov
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
US7943593B2 (en) 2002-12-06 2011-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising inhibitors of IMPDH enzyme
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
WO2004092162A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2526617C (en) 2003-05-20 2015-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
UY28423A1 (es) 2003-07-18 2005-02-28 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc.-
UA84156C2 (ru) 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
DE10336185A1 (de) * 2003-08-07 2005-02-24 Bayer Chemicals Ag Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine
US7156615B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-02 Siemens Vdo Automotive Inc. Fan shroud structure for reducing resonance, improving stiffness and manufacturability
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2004272114B2 (en) * 2003-09-12 2010-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for protease activity and liver damage
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
KR20060130027A (ko) 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의억제제
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7494660B2 (en) * 2003-10-27 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
WO2005095333A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Polymorphic forms of (1-{3-[3-(4-cyano-3-methoxy-phenyl)ureido]-phenyl}-ethyl)-carbamic acid-2-cyano-1-ethyl-ethyl ester
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
AU2005257862A1 (en) * 2004-05-21 2006-01-05 The Uab Research Foundation Compositions and methods relating to pyrimidine synthesis inhibitors
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
MX2007003812A (es) * 2004-10-01 2007-05-24 Vertex Pharma Inhibicion de proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c (vhc).
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
CA2606780A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof
CA2609511A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Polymorphic forms of (s)-1-cyanobutan-2-yl (s)-1-(3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl) phenyl) ureido) phenyl) ethylcarbamate
TWI382025B (zh) 2005-07-29 2013-01-11 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（四）
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
TWI383980B (zh) * 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
NZ565540A (en) 2005-08-02 2011-06-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
US8791110B2 (en) 2006-02-01 2014-07-29 Siga Technologies, Inc. Anti-arenaviral compounds
JP2009525338A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 サイガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 抗アレナウイルス化合物
JP5436864B2 (ja) 2006-02-27 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
CN101466727B (zh) 2006-04-11 2012-10-17 诺瓦提斯公司 Hcv/hiv抑制剂及其用途
FR2901273B1 (fr) * 2006-05-19 2010-12-24 Anaconda Pharma Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
US8980940B2 (en) 2006-11-10 2015-03-17 Johnson Matthey Public Limited Company Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them
AR064258A1 (es) 2006-11-17 2009-03-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c
US8937080B2 (en) 2007-02-08 2015-01-20 Medivir Ab Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
NZ579295A (en) 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
SI2114924T1 (sl) 2007-02-27 2012-06-29 Vertex Pharma Ko-kristali in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
CN101835774B (zh) 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
US20090082452A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lumiracoxib
WO2009080836A2 (en) 2007-12-24 2009-07-02 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
WO2009148961A2 (en) * 2008-05-29 2009-12-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Drugs to prevent hpv infection
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
BRPI0917830A8 (pt) 2008-08-14 2016-07-26 Tibotec Pharm Ltd derivados de indol macrocíclicos úteis como inibidores do vírus da hepatite c
US8865756B2 (en) 2008-12-03 2014-10-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
JP2012517478A (ja) 2009-02-12 2012-08-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
CN102844030A (zh) 2010-01-29 2012-12-26 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗丙型肝炎病毒感染的疗法
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
CN103097356B (zh) 2010-06-24 2016-01-13 爱尔兰詹森科学公司 13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂*-10-羧酸的制备
US20120014912A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
CN103269586B (zh) 2010-10-26 2015-07-15 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
WO2012116370A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Medtronic, Inc. Methods and systems using pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in interferon-alpha therapeutic regimens
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN103732242A (zh) 2011-06-23 2014-04-16 迪格纳生物技术公司 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US9133170B2 (en) 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
SI2794628T1 (sl) 2011-12-20 2017-07-31 Riboscience Llc 4'-azido-3'-fluoro substituirani nukleozidni derivati kot inhibitorji podvojevanja RNA HCV
CA2856179C (en) 2011-12-20 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
US9126986B2 (en) 2011-12-28 2015-09-08 Janssen Sciences Ireland Uc Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
RU2015132550A (ru) 2013-01-23 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные производные триазола
CA2900319A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US9249176B2 (en) 2013-05-16 2016-02-02 Riboscience Llc 4′-azido, 3′-deoxy-3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
EA035301B1 (ru) 2013-05-16 2020-05-26 Рибосайенс Ллк 4'-фтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
BR112016009200A8 (pt) 2013-10-25 2020-03-24 Pharmacyclics Llc uso de um inibidor de btk e um inibidor imune do ponto de verificação
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
WO2017223178A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Trek Therapeutics, Pbc Treating viral infections with impdh inhibitors
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS
US10889548B2 (en) 2018-03-26 2021-01-12 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
DK180078B1 (en) * 2018-05-07 2020-03-31 Apple Inc. USER INTERFACE FOR AVATAR CREATION
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
EP3810613B1 (en) 2018-06-19 2023-01-11 Novartis AG N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
DE4228000A1 (de) 1992-08-24 1994-03-03 Bayer Ag 3-Aryl-triazin-2,4-dione
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5380879A (en) 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
HUP0004421A3 (en) * 1996-04-23 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them, use thereof for the treatment of deseases mediated by impdh enzyme
US6128582A (en) * 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
US5932600A (en) * 1997-03-14 1999-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
EP0966465B1 (en) * 1997-03-14 2003-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
EE200100492A (et) * 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
MXPA02000294A (es) * 1999-06-25 2002-06-21 Vertex Pharma Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh.
US7083642B2 (en) * 2000-12-22 2006-08-01 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US6939375B2 (en) * 2000-12-22 2005-09-06 Avantac Vascular Corporation Apparatus and methods for controlled substance delivery from implanted prostheses
US6471980B2 (en) * 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
US6824769B2 (en) * 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014535D0 (no) 2001-09-18
NZ514540A (en) 2003-11-28
JP4184610B2 (ja) 2008-11-19
CZ20013349A3 (cs) 2002-03-13
AP1498A (en) 2005-11-21
PL350911A1 (en) 2003-02-10
CA2367017A1 (en) 2000-09-28
HUP0201214A2 (en) 2002-08-28
JP2008255116A (ja) 2008-10-23
US20040029939A1 (en) 2004-02-12
SK13332001A3 (sk) 2002-02-05
CN1196687C (zh) 2005-04-13
EE200100492A (et) 2002-12-16
BG65563B1 (bg) 2008-12-30
HUP0201214A3 (en) 2002-11-28
IL145475A (en) 2006-12-10
US8268873B2 (en) 2012-09-18
ES2405316T3 (es) 2013-05-30
CN1347318A (zh) 2002-05-01
AR029341A1 (es) 2003-06-25
AU769383B2 (en) 2004-01-22
EP1178797B1 (en) 2013-02-20
US7087642B2 (en) 2006-08-08
EP1178797A1 (en) 2002-02-13
EP1178797A4 (en) 2003-05-02
NO20014535L (no) 2001-11-19
TR200103428T2 (tr) 2002-04-22
CA2367017C (en) 2009-05-26
BR0009167A (pt) 2001-12-26
US20050148644A1 (en) 2005-07-07
EP1964561A1 (en) 2008-09-03
US6498178B2 (en) 2002-12-24
JP4227182B2 (ja) 2009-02-18
BG106020A (en) 2002-06-28
JP2008115186A (ja) 2008-05-22
EA004141B1 (ru) 2004-02-26
AP2001002298A0 (en) 2001-12-31
KR20010112354A (ko) 2001-12-20
US20090030051A1 (en) 2009-01-29
OA11848A (en) 2006-03-08
EA200100992A1 (ru) 2002-02-28
CZ301802B6 (cs) 2010-06-30
IL145475A0 (en) 2002-06-30
JP2002539258A (ja) 2002-11-19
US7432290B2 (en) 2008-10-07
WO2000056331A1 (en) 2000-09-28
US20020111378A1 (en) 2002-08-15
KR100652535B1 (ko) 2006-12-01
PL211562B1 (pl) 2012-05-31
AU3757700A (en) 2000-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321932B1 (no) IMPDH-hemmende forbindelser og sammensetninger inneholdende disse samt deres anvendelse.
NO312963B1 (no) Ureaderivater som inhibitorer av IMPDH-enzym
US6653309B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
JP4327910B2 (ja) Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
TWI249531B (en) Pharmaceutical compositions for treating or preventing HCV
WO1999055663A1 (en) Inhibitors of impdh enzyme
MXPA01009416A (en) Inhibitors of impdh enzyme
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees