NO312963B1 - Ureaderivater som inhibitorer av IMPDH-enzym - Google Patents

Ureaderivater som inhibitorer av IMPDH-enzym Download PDF

Info

Publication number
NO312963B1
NO312963B1 NO19984917A NO984917A NO312963B1 NO 312963 B1 NO312963 B1 NO 312963B1 NO 19984917 A NO19984917 A NO 19984917A NO 984917 A NO984917 A NO 984917A NO 312963 B1 NO312963 B1 NO 312963B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
agent
impdh
compound according
compound
Prior art date
Application number
NO19984917A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984917D0 (no
NO984917L (no
Inventor
David M Armistead
Michael C Badia
Guy W Bemis
Radny S Bethiel
Catharine A Frank
Perry M Novak
Steven M Ronkin
Jeffrey O Saunders
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/636,361 external-priority patent/US5807876A/en
Priority claimed from US08/832,165 external-priority patent/US6054472A/en
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO984917D0 publication Critical patent/NO984917D0/no
Publication of NO984917L publication Critical patent/NO984917L/no
Publication of NO312963B1 publication Critical patent/NO312963B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Teknisk område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny klasse forbindelser som inhiberer IMPDH som angitt i krav 4, 15 og 18, og anvendelse av et ureaderivat som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament for inhibering av IMPDH-aktivitet. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøy-tiske sammensetninger omfattende disse forbindelser. Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet for å inhibere IMPDH-enzymaktivitet, og de kan følgelig fordelaktig anvendes som terapeutiske midler for IMPDH-medierte prosesser. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en sammensetning ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av IMPDH-mediert sykdom.
Oppfinnelsens bakgrunn
Syntesen av nukleotider i organismer er påkrevd for cellene
i organismene for at disse skal deles og replikeres. Nukleotidsyntese i pattedyr kan oppnås ved én av to måter: de novo-synteseveien eller bergingsveien. Ulike celletyper anvender disse veiene i ulik grad.
Inosin-5'-monofosfatdehydrogenase (IMPDH; EC 1.1.1.205) er et enzym involvert i de novo-syntesen av guanosinnukleotider. IMPDH katalyserer den NAD-avhengige oksidasjon av inosin-5'-monofosfat (IMP) til xantosin-5'-monofosfat (XMP)
[Jackson, R.C. et al., Nature, 256, s. 331-333, (1975)].
IMPDH er allestedsnærværende i eukaryoter, bakterier og protozoa [Y. Natsumeda & S.F. Carr, Ann. N. Y. Acad., 696,
s. 88-93 (1993)]. De prokaryote former deler 30-40% sekvensidentitet med det humane enzym. Uavhengig av art føl-ger enzymet en ordnet Bi-Bi-reaksjonssekver?.s av substrat og kof aktorbinding og produkt f rigivt.ing. Først oinder IMP til IMPDH. Dette etterfølges av bind:ng av kofaktoren NAD. Den reduserte kofaktor, NADH, frigis deretter fra produktet,
etterfulgt av produktet, XMP [S.F. Carr et al., J. Biol. Chem., 268, s. 27286-90 (1993); E.W. Holmes et al., Bio-chim. Biophys. Acta, 364, s. 209-217 (1974)]. Denne meka-nismen skiller seg fra de fleste andre kjente NAD-avhengige dehydrogenaser, som enten har en tilfeldig orden av sub-strataddisjon eller krever at NAD bindes før substratet.
To isoformer av humant IMPDH, designert type I og type II, har blitt identifisert og sekvensert [F.R. Collart og E. Huberman, J. Biol. Chem., 263, s. 15769-15772 (1988);
Y. Natsumeda et al., J. Biol. Chem., 265, s. 5292-5295
(1990)]. Hver består av 514 aminosyrer, og de deler 84% sekvensidentitet. Både IMPDH type I og type II danner aktive tetramerer i løsning, med molekylvekt for under-enheten på 56 kDa [Y. Yamada et al., Biochemistry, 27,
s. 2737-2745 (1988)] .
De novo-syntese av guanosinnukleotider, og følgelig akti-viteten av IMPDH, er spesielt viktig i B- og T-lymfocytter. Disse celler avhenger av de novo- veien snarere enn bergingsveien for å generere tilstrekkelig nivå av nukleotider som er nødvendig for å initiere en proliferativ respons til mitogen eller antigen [A.C. Allison et al., Lancet II, 1179
(1975), og A.C. Allison et al., Ciba Found. Symp., 48, 207
(1977)]. Således er IMPDH et attraktivt mål for selektiv inhibering av immunsystemet uten også å inhibere proliferasjon av andre celler.
Immunsuppresjon har blitt oppnådd ved å inhibere en rekke enzymer innbefattende for eksempel fosfatasekalsineurin (inhibert ved syklosporin og FK-506); dihydroorotatdehydro-genase, et enzym involvert i biosyntesen av pyrimidiner (inhibert av leflunomid og brequinar); kinase FRAP (inhibert av rapamycin) og varmesjokkproteinet hsp70 (inhibert av deoksyspergualin). [Se B.D. Kahan, Immunological Reviews, 136, s. 29-49 (1993); R.E. Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), s. S275-S286 (1993) . ] Inhibitorer av IMPDH er også kjent. De amerikanske patenter 5 380 879 og 5 444 072 og PCT-publikasjonene WO 94/01105 og WO 94/12184 beskriver mykofenolsyre (MPA) og noen av dens derivater som effektive, ikke-kompetitive, reversible inhibitorer av humant IMPDH type I (Ki = 33 nm) og type II (Ki = 9 nM). MPA har vist seg å blokkere B- og T-cellers respons for mitogen eller antigen [A.C. Allison et al., Ann. N. Y. Acad. Sei., 696, 63 (1993)].
Immunnedsettende midler, så som MPA, er anvendelige med-kamenter ved behandling av transplantavstøtning og autoimmune sykdommer [R.E. Morris, Kidney Intl., 49, suppl. 53, S-26 (1996)] . Imidlertid karakteriseres MPA ved uønskede farmakologiske egenskaper, så som gastrointestinal toksisitet og dårlig biotilgjengelighet [L.M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, s. 690-699 (1995)].
Nukleosidanaloger, så som tiazofurin, ribavirin og mizoribin, inhiberer også IMPDH [L. Hedstrom et al., Biochemistry, 29, s. 849-854 (1990)))]. Disse forbindelsene, som er kompetitive inhibitorer av IMPDH, lider av mangel på spesifisitet for dette enzym.
Mykofenolatmofetil, en prodroge som raskt frigir fri MPA in vivo, ble nylig godkjent for forebygging av akutt renal allograftavstøtning etter nyretransplantasjon [L.M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, s. 690-699 (1995); H.W. Sollinger, Transplantation, 60, s. 225 32 (1995)]. Flere kliniske' observasjoner begi enser imidlertid det terapeutiske potensial for dette medikament [L.M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, s. 690-699 (1995)]. MPA metaboliseres raskt til det inaktive glukuronid in vivo [A.C. Allison og E.M. Eugui, Immunological Reviews, 136,
s. 5-28 (1993)]. Glukuronidet undergår deretter entero-hepatisk resirkulering som forårsaker akkumulering av MPA i den gastrointestinale kanal hvor det ikke kan utøve sin IMPDH-inhibitoriske aktivitet på immunsystemet. Dette redu-serer effektivt medikamentets in vivo-potensial samtidig som det øker de uønskede gastrointestinale bivirkninger.
Det er også kjent at IMPDH spiller en rolle i andre meta-bolske hendelser. Økt IMPDH-aktivitet har blitt observert i humane leukemicellelinjer og andre tumorcellelinjer som prolifereres raskt, hvilket indikerer IMPDH som et mål for anticancer samt immunsuppressiv kjemoterapi [M. Nagai et al., Cancer Res., 51, s. 3886-3890 (1991)]. IMPDH har også blitt vist å spille en rolle i proliferasjon av glatte mus-kelceller, hvilket indikerer at inhibitorer av IMPDH, så som MPA eller rapamycin, kan være anvendelige ved forebygging av restenose eller andre hyperproliferative, vaskulære sykdommer [CR. Gregory et al., Transplantat ion, 59, s.655-61 (1995); PCT- publikasjonen WO 94/12184 og PCT-publikasjonen WO 94/01105] .
Ytterligere har IMPDH blitt vist å spille en rolle i viral replikasjon i noen virale cellelinjer [S.F. Carr et al.,
J. Biol. Chem., 268, s. 27286-27290 (1993)]. Analogt med lymfocytt- og tumorcellelinjer er implikasjonen at de novo-veien, snarere enn bergingsveien, er kritisk i den virale replikasjonsprosess.
IMPDH-inhibitoren ribavirin evalueres for tiden for behandling av hepatitt-C-virus(HCV)- og hepatitt-B-virus(HBV)-infeksjon og -sykdom. Ribavirin fremmer den vedvarende effekt av interferon i HBV- og HCV-behandling. Imidlertid er det terapeutiske potensial for ribavirin begrenset grun-net dets mangel på en vedvarende respons i monoterapi og bred cellulær toksisitet.
Således finnes det fortsatt et behov for effektive IMPDH-inhibitorer med forbedrede farmakologiske egenskaper. Slike inhibitorer vil ha terapeutisk potensial som immunnedsettende midler, anticancermidler, antivaskulære, hyperproliferative midler, antiinflammatoriske midler, antifungale midler, antipsoriatiske og antivirale midler.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, og farmasøytisk akseptable derivater derav, som er anvendelige som inhibitorer av IMPDH. Disse forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske eller profylaktiske midler, så som antivirale midler, anti-inf lammatoriske midler, antibiotika og immunnedsettende midler for behandling eller profylakse av transplantat-avstøtning og autoimmun sykdom. Ytterligere er disse forbindelsene anvendelige, alene eller i kombinasjon med andre midler, som terapeutiske og profylaktiske antivirale midler, antitumorale midler, anticancermidler, antiinflammatoriske midler, antifungale midler, antipsoriatiske midler, immunnedsettende kjemoterapi og restenosebehandling.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene ifølge oppfinnelsen, samt multi-komponentsammensetninger omfattende ytterligere IMPDH-forbindelser sammen med et immunnedsettende middel. Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en sammensetning ifølge oppfinnelsen i fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av IMPDH-mediert sykdom, eventuelt i kombinasjon med ytterligere midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser en annen meta-bolsk profil enn MPA og dets derivater. På grunn av denne forskjellen kan anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilby fordeler som terapeutiske midler for IMPDH-mediert sykdom. Disse fordelene innbefatter økt total terapeutisk fordel og reduksjon i skadelige bivirkninger.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
For at oppfinnelsen som er beskrevet heri skal forstås bedre, følger en detaljert beskrivelse. I beskrivelsen anvendes de følgende forkortelser:
De følgende benevnelser anvendes heri:
Benevnelsen "halo" eller "halogen" refererer til et radikal av fluor, klor, brom eller jod.
Benevnelsen "immunnedsettende middel" refererer til en forbindelse eller et medikament som besitter immunresponsinhi-berende aktivitet. Eksempler på slike midler innbefatter syklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoksyspergualin, prednison, azatioprin, mykofenolatmofetil, 0KT3, ATAG, interferon og mizoribin.
Benevnelsen "interferon" refererer til alle former av interferoner, innbefattende, men ikke begrenset til, alfa-, beta- og gammaformer.
IMPDH-mediert sykdom referer til enhver sykdomstilstand
hvori IMPDH-enzym spiller en regulatorisk rolle i den meta-bolske vei av sykdommen. Eksempler på IMPDH-mediert sykdom innbefatter transplantatavstøtning og autoimmune sykdommer, så som reumatoid artritt, multippel sklerose, juvenil diabetes, astma og inflammatorisk tarmsykdom, samt inflammatoriske sykdommer, cancer, virale replikasjonssykdommer og vaskulære sykdommer.
For eksempel kan forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen anvendes i behandling av transplantatavstøt-ning (for eksempel nyre, lever, hjerte, lunge, pankreas (isletceller), benmarg, kornea, tynntarms- og hudallo-grafter og hjerteventilxenografter) og autoimmune sykdommer, så som reumatoid artritt, multippel sklerose, juvenil diabetes, astma, inflammatoriske tarmsykdommer (Crohns sykdom, ulcerativ kolitt), lupus, diabetes mellitus, myasthenia gravis, psoriasis, dermatitt, eksem, seboré, pulmonal inflammasjon, øyeuveitt, hepatitt, Graves sykdom, Hashimotos tyreoiditt, Behcets eller Sjøgrens syndrom (tørre øyne/munn), pernisiøs eller immunhemolytisk anemi, idiopatisk adrenal insuffisiens, polyglandulært autoimmunsyndrom og glomerulonefritt, sklerodermi, lichen planus, viteligo (avpigmentering av huden), autoimmun tyreoiditt, alveolitt, inflammatoriske sykdommer, så som osteoartritt, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma og respira-tor isk stressyndrom for voksne, samt ved behandling av cancer og tumorer, så som faste tumorer, lymfomer og leukemi, vaskulære sykdommer, så som restenose, stenose og arteriosklerose, og E5NA- og RNA-virale replikasj onssykdommer, så som retrovirale sykdommer og herpes.
Ytterligere er IMPDH-enzymer også kjent for å foreligge i bakterie, og kan således regulere bakteriell vekst. Som sådan kan IMPDH-inhibitorforbindelsene og sammensetningene beskrevet heri, være anvendelige ved behandling eller forebygging av bakteriell infeksjon, alene eller i kombinasjon med andre antibiotiske midler.
Benevnelsen "behandling", som anvendt heri, refererer til lindring av symptomer av en spesiell forstyrrelse hos en pasient eller forbedring av en konstatert måling assosiert med en spesiell sykdom. Som anvendt heri, refererer benevnelsen "pasient" til et pattedyr, innbefattende et mennes-ke .
Benevnelsene "HBV", "HCV" og "HGV" refererer henholdsvis til hepatitt-B-virus, hepatitt-C-virus og hepatitt-G-virus.
I henhold til én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer denne anvendelsen av en forbindelse formel:
ved fremstilling av et medikament for inhibering av IMPDH-aktivitet hvori: B er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksy karbamoylmetyl, imidazolyl, S-(Ci-C6)-alkyl, S (O) 2- (C3.-C6) -alkyl, eller oksazolyl hvori oksazolylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl, NH2; N02 eller hydroksy- (Ci-C6) -alkyl; og
B'er benzyl, tienyl, indolinyl evt. substituert med (Ci-C6)-alkanoyloksy, pyridyl eventuelt substituert med (Ci-C6) - alkyl, tiazolyl eventuelt substituert med (Ci-C6)-alkyl, tienyl eventuelt substituert med Ri, eller fenyl hvori fenyl eventuelt har opptil 3 substituenter: den første av substituentene, dersom den foreligger, er valgt fra R<1>, R<2>, R<4> eller R<5>,
den andre av substituentene, dersom den foreligger, er valgt fra R<1> eller R<4>; og
den tredje av substituentene, dersom den foreligger, er R<1>; og
D er C(O); hvori:
hver R<1> er uavhengig valgt fra 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, R<6> eller (CH2)n-Y;
hvori n er 0, 1 eller 2; og
Y er valgt fra halogen, CN, N02, CF3, OH, SR<6>, NH2, NHR<6>, N(R<6>)2, COOH, COOR<6> eller NHS02R<6>;
hver R<2> er uavhengig valgt fra rett eller forgrenet (Ci-C4) - alkyl, eller rett eller forgrenet (C2-C4)-alkenyl eller - alkynyl;: R<4> er uavhengig valgt fra C (0) N (R6) 2, C (0) N (OR5) R6, NR<6>C(0)R<6>, NR<6>C(0)R<5>, NR<6>C(0)OR<6>, NR<6>C(0)OR<5>, CH2NR<6>C (0) 0R5 og CH2NR<6>C(0)0R<6>;
hver R<5> er benzyl, dioksanyl, tiofurfuryl, tetrahydro-pyranyl-(C0-C4)-alkyl, pyranyl, tetrahydrotiofenyl,
dioksanyl-(C0-C4)-alkyl, tetrahydrotiopyranyl, oksazolyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, tetrahydrofuranyl, oksa-zolidinyl-(Co-C4)-alkyl, piperidinyl-(C0-C4)-alkyl og TFA-salter derav, eller fenyl hvor R<5> kan være substituert med (Ci-C6) -alkyl, okso, (C!-C6)-alkoksykarbonyl; og
hver R6 er uavhengig valgt fra H, rett eller forgrenet (Ci-C6)-alkyl, aminoalkyl eventuelt substituert med C(0)0-[Ci-C4]-alkyl, rett eller forgrenet (C2-C4)-alkenyl, (C5-C6)-cykloalkyl, fenyl, CF3, CF2H, OH, dihydroksy-[Ci-C4]-alkyl, eller benzyloksy-[Ci-C4]-alkyl.
Benevnelsen "substituert" refererer til erstatning av ett eller flere hydrogenradikaler i en gitt struktur med et radikal valgt fra en spesifisert gruppe. Når flere enn ett hydrogenradikal kan erstattes med en substituent valgt fra samme spesifiserte gruppe, kan substituentene enten være like eller ulike i hver posisjon.
Mer fordelaktig omfatter komponent B 0-2 substituenter. I henhold til en alternativ utførelse tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse som nevnt over, hvori B' omfatter minst én første substituent valgt fra R5, og hvori B er substituert med imidazoly eller iksazolyl.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel:
hvori B, B' og D er som definert over; og
G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl eller hydrogen.
En alternativ utførelse omfatter en forbindelse med formel:
hvori:
K er valgt fra gruppen bestående av (C3.-C6) -alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksy karbamoylmetyl, imidazolyl, S- (Ci-C6) -alkyl, S(0)2- (Ci-C6) -alkyl;
G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6) -alkyl eller H; D er som definert over; og
J er valgt fra R<1>, R<2> og R<4>.
Foretrukne forbindelser med formel (III) er de hvori J er NR<6>C(0)R<5> eller NR<6>C(0)R<6>, fortrinnsvis NR<6>C(0)R<6>, mer foretrukket N (CH3) C (0) R6, og mer foretrukket N (CH3) C (O) CH3; de hvori K er OCH3; og de hvori G er hydrogen.
Enda mer foretrukne forbindelser med formel (III) er de hvori:
K er OCH3; og
G er hydrogen.
Det er i slike forbindelser mest foretrukket at J er N(CH3)C(0)R<6>.
Alternativt foretrukne forbindelser er de med formel (III) hvori: J er R<2>, de hvori J er R<2> substituert med R<4>, fortrinnsvis hvori R4 er NR6C(0)OR5 eller NR<6>C(0)OR<6>, mer foretrukket hvori R4 er NR<6>C(0)OR<5>, mer foretrukket hvori R<4> er NHC(O)-OR<5>, og mer foretrukket hvori R<4> er NHC(O)0-3-tetrahydrofuranyl, de hvori K er OCH3, og de hvori:
K er OCH3; og
G er hydrogen.
I en annen utførelsesform er de foretrukne forbindelser de med formel:
hvori K er valgt fra gruppen bestående av (d-C6) -alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksykarbamoylmetyl, imidazolyl, S-(Ci-C6) -alkyl, S (0) 2- (Ci~C6) -alkyl; og B' og D er som definert over.
Mer foretrukne forbindelser med formel IV er de hvori
B' er fenyl substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av NR<6>C(0)R<6>, NR<6>C(0)R<5>, CH2NR6C (0) OR6 og CH2NR<6>C(0)OR<5>, og foretrukne substituenter er CH2NR6C (0) OR6 og CH2NR6C (O) OR5, de hvori B' er fenyl substituert med CH2NHC(0)-0-3-tetrahydrofuranyl, de hvori K er 0CH3, de hvori: B' er fenyl substituert med CH2NHC(0)-O-3-tetrahydrofuranyl, og
K er OCH3.
En annen utførelsesform er de forbindelser med formel:
hvori:
D er som definert over;
K er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6) -alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksykarbamoylmetyl, imidazolyl, S- (d-C6) -alkyl, S(0)2-(Ci-Ce)-alkyl; og
J er valgt fra R<1>, R<2> og R<4>.
Mer foretrukne forbindelser med formel V innbefatter de hvori J er NR6C(0)R5 eller NR<6>C(0)R<6>, de hvori J er NR<6>C(0)R<6>, de hvori J er N (CH3) C (0) R6, de hvori J er N(CH3)C(0)CH3, de hvori K er OCH3< og de hvori:
K er OCH3; og
J er N(CH3)C(0)CH3.
Tabellene IA, IB, IIB og IC lister foretrukne individuelle forbindelser ifølge oppfinnelsen og foretrukne forbindelser anvendt i sammensetningene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen. Tabell IIA lister foretrukne forbindelser for anvendelse som angitt i krav 1 ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene i tabell IIA korresponderer med forbindelser med formel (I), hvori B'-komponenten er fenyl med to substituenter, Q<1> og Q<2>,
hvori Q<1> velges fra R<1>, R<2>, R4 eller R<5>; og
Q2 velges fra R<1> eller R<4>.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan således foreligge som racemater og racemiske blandinger, enkeltenantiomerer, diastereomere blandinger og individuelle diastereomerer. Alle slike isomere former av forbindelsene er uttrykkelig inkludert i foreliggende oppfinnelse. Hvert stereogent karbon kan ha R- eller S-konfigurasjon.
Kombinasjoner av substituenter og variabler en kan fore-stille seg ved foreliggende oppfinnelse er kun de som
resulterer i dannelse av stabile forbindelser. Benevnelsen "stabil", som anvendt heri, refererer til forbindelser som har en tilstrekkelig stabilitet til å tillate fremstilling og som opprettholder integriteten av forbindelsene i en
tilstrekkelig tidsperiode til å være anvendelige for for-målene detaljert heri (for eksempel terapeutisk eller pro-fylaktisk administrasjon til et pattedyr eller for anvendelse i affin^tetskromatografiapplikasjoner). Typisk er slike forbindelser stabile ved en temperatur på 40°C eller
mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst én uke.
Som anvendt heri, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefattende forbindelsene med formler I-V, definert som å innbefatte farmasøytisk akseptable derivater eller prodroger derav. Et "farmasøytisk akseptabelt derivat eller prodroge" betyr ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, ester, salt av en ester eller annet derivat av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som, ved administrasjon til en resipient, evner å tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Spesielt foretrukne derivater og prodroger er de som øker biotilgjengelighet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen når slike forbindelser administreres til et pattedyr (for eksempel ved å tillate en oralt administrert forbindelse å være lett absorberbar i blodet), eller som fremmer tilførsel av moderforbindelsen til en biologisk avdeling (for eksempel hjernen eller det lymfatiske system) i forhold til mor-forbindelsene. Foretrukne prodroger innbefatter derivater hvor en gruppe som fremmer vandig løselighet eller aktiv transport gjennom tarmmembranen, er forbundet med struk-turen med formlene I-V.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter dem avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syresalter innbefatter acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, sitrat, kamforat, kamfersulfonat, syklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, hepta-noat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfo-nat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salisylat, sukkinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer så som oksalsyre kan, selv om de ikke i seg selv er farma-søytisk akseptable, anvendes ved fremstilling av salter anvendelige som intermediater ved erholdelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisj onssalter.
Salter avledet fra egnede baser innbefatter alkalimetall-(for eksempel natrium), jordalkalimetall- (for eksempel magnesium), ammonium- og N-(C1-C4-alkyl) 4+-salter. Oppfinnelsen forestiller seg også kvaternisering av enhver basisk nitrogeninneholdende gruppe av forbindelsene beskrevet heri. Vann- eller oljeløselige eller dispersible produkter kan erholdes ved slik kvaternisering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Fordelaktig syntetiseres disse forbindelsene hensiktsmessig fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer.
Generelt erholdes forbindelser med formlene (I)-(V) hensiktsmessig via fremgangsmåter illustrert i de generelle synteseskjemaer 1-3.
I det generelle synteseskjema 1 (se under) reageres et X-substituert anilin med et Y-substituert fenylisocyanat under standardbetingelser for å gi det ønskede urea. I denne prosessen kan X og Y være én eller flere uavhengige substituenter (eller deres passende beskyttende varianter), som eksemplifisert ved ringsubstituentene listet for forbindelsene med formlene I-V over, i enhver posisjon på den aromatiske ringen.
Generelt synteseskjema 1:
Generelt synteseskjema 2:
Generelt synteseskjema 3:
I generelt synteseskjema 2 (se over) behandles et substituert benzaldehyd (her 2-metoksy-4-nitrosubstituert) sekvensielt med tosylmetylisocyanid for å gi den resulterende oksazol, deretter reduseres det ved katalytisk behandling for å gi det ønskede anilin. Reaksjonen mellom dette anilin og et isocyanat (her m-tolylisocyanat) under standardbetingelser gir det ønskede urea.
En alternativ synteserute er illustrert i generelt synteseskjema 3 (se over). Et substituert benzaldehyd (her 4-nitrosubstituert) omdannes til det korresponderende oksa-zolylanilin, som vist i generelt synteseskjema 2. Dette anilin behandles med en substituert benzosyre (her 3-metyl-substituert) og et karboksylsyreaktiverende middel, så som difenylfosforylazid, under standardbetingelser for å gi det ønskede urea.
Det vil forstås av fagmannen at de ovenfor angitte synteseskjemaer ikke er ment å omfatte en altomfattende liste av alle midler hvorved forbindelsene beskrevet og krevd i denne søknad kan syntetiseres. Ytterligere fremgangsmåter vil være åpenbare for fagmannen. Ytterligere kan de ulike syn-tesetrinn beskrevet over utføres i en alternativ rekkefølge eller sekvens for å gi de ønskede forbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan modifiseres ved å vedhenge egnede funksjonaliteter for å fremme selektive biologiske egenskaper. Slike modifikasjoner er kjent innen faget og innbefatter de som øker biologisk penetrasjon inn til en gitt avdeling (for eksempel blod, lymfatisk system, sentralnervesystemet), øker oral tilgjengelighet, øker løselighet for å tillate administrasjon ved injeksjon, endre metabolismen og endre ekskresjonsrate.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er utmerkede li-gander for IMPDH. Følgelig evner disse forbindelsene å sik-te inn og inhibere IMPDH-enzym. Inhibering kan måles fra forskjellige metoder, innbefattende for eksempel IMP-dehydrogenase-HPLC-assay (måle enzymatisk produksjon av XMP og NADH fra IMP og NAD) og IMP-dehydrogenasespektrofoto-metriske assay (måle enzymatisk produksjon av NADH fra NAD)
[se C. Montero et al., Clinica Chimica Acta, 238, s. 169-178 (1995) ] .
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et ytterligere middel valgt fra et immunnedsettende middel, et anticancermiddel, et antiviralt middel, antiinflammatorisk middel, antifungalt middel, antibiotika eller en antivaskulær hyperproliferasjonsforbin-delse, og enhver farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Alternative sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse med formlene (II)-(V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Slike sammensetninger kan alternativt innbefatte et ytterligere middel valgt fra et immunnedsettende middel, et anticancermiddel, et antiviralt middel, antiinflammatorisk middel, antifungalt middel, antibiotika eller en antivaskulær hyperpro-lif erasj onsforbindelse.
Benevnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer eller adjuvans" refererer til en bærer eller et adjuvans som kan administreres til en pasient sammen med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som ikke ødelegger den farmakologiske aktivitet derav og er ikke-toksisk når den administreres i doser som er tilstrekkelige til å levere en terapeutisk mengde av forbindelsen.
Farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, innbefatter, men er ikke begrenset til, ione-byttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, selvemulger-ende medikamentforsyningssystemer (SEDDS), så som da-toko-ferolpolyetyléhglykol-lOOO-sukkinat, surfaktanter anvendt i farmasøytiske doseringsformer, så som Tweens eller andre lignende polymere forsyningsmatriser, serumproteiner, så som humant serumalbumin, buffersubstanser, så som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyseridbland-inger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, så som protaminsulfat, dinatriumhydrogen-fosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrroli-don, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, poly-etylen-polyoksypropylenblokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett. Syklodekstriner, så som a-, 0- og y-syklodekstrin, eller kjemisk modifiserte derivater, så som hydroksyalkyl-syklodekstriner, innbefattende 2- og 3-hydroksypropyl-p-syklodekstriner, eller andre solubiliserte derivater kan også fordelaktig anvendes for å fremme forsyning av forbindelser med formlene I-IX.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, med inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Vi foretrekker oral administrasjon eller administrasjon ved injeksjon. De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan inneholde enhver av konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser eller vehikler. I noen tilfeller kan pH i formuleringen tilpasses med farmasøytisk akseptable syrer, baser eller buffere for å fremme stabilitet av den formulerte forbindelse eller dens leveringsform. Benevnelsen parenteral, som anvendt heri, innbefatter subkutan, intrakutan, intravenøs, intramuskulær, intraartikulær, intraarteriell, intrasynovial, intrasternal, intratekal, intralesjonal og intrakranial injeksjons- eller infusjons-teknikk.
De farmasøytiske sammensetninger kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, for eksempel en steril, injiserbar, vandig eller oljeholdig suspensjon. Suspensjonen kan formuleres i henhold til teknikker kjent innen faget ved anvendelse av egnede dispersjons- eller fukte-midler (så som for eksempel Tween 80) og suspensjonsmidler. Det sterilt injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar løsning eller suspensjon i en ikke-toksisk, parenteralt akseptabel diluent eller et løsningsmiddel, for eksempel så som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de aksep-terbare vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er mannitol, vann, Ringers løsning og isoton natriumklorid-løsning. Ytterligere anvendes sterile, fikserte oljer kon-vensjonelt som et løsningsmiddel eller et suspensjonsmedi-um. For dette formål kan man anvende enhver mild, fiksert olje innbefattende syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer, så som oleinsyre og dets glyseridderivater, er anvendelige ved fremstilling av injiserbare preparater, hvilket også gjelder for naturlige, farmasøytisk akseptable oljer, så som olivenolje eller lakserolje, spesielt deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsningene eller suspensjonene kan også inneholde en langkjedet alkohol-diluent eller et dispergeringsmiddel, så som dem beskrevet i Pharmacopeia Helvetica, Ph. Heiv., eller en lignende alkohol, eller karboksymetylcellulose eller lignende dis-pergeringsmidler som er alminnelig anvendt i formuleringer av farmasøytisk akseptable doseringsformer, så som emulsjoner og/eller suspensjoner. Andre alminnelig anvendte surfaktanter, så som Tweens eller Spans og/eller andre lignende emulgerende midler eller biotilgjengelighets-fremmere som alminnelig anvendes i fremstilling av farma-søytisk akseptable faststoffer, væsker eller andre doseringsformer, kan anvendes for formuleringens formål.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt i enhver oralt akseptabel doseringsform innbefattende, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, emulsjoner og vandige suspensjoner, dispersjoner og løs-ninger. I tilfelle av tabletter for oral anvendelse innbefatter hyppig anvendte bærere laktose og maisstivelse. Lubrikasjonsmi'dler, så som magnesiumstearat, settes typisk også til. For oral administrasjon i kapselform innbefatter anvendelige diluenter laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner og/eller emulsjoner administreres oralt, kan den aktive ingrediens suspenderes eller oppløses i en oljefase som kombineres med emulgerings- og/eller suspenderingsmidler. Dersom det er ønskelig, kan visse søtnings- og/eller smaks- og/eller fargemidler settes til.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse sammensetningene kan fremstilles ved å blande en forbindelse ifølge oppfinnelsen med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er i fast form ved romtemperatur, men flytende ved rektaltemperatur og derfor vil smelte i rektum for således å frigi de aktive forbindelser. Slike materialer innbefatter, men er ikke begrenset til, kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
Topisk administrasjon av de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er spesielt anvendelig når den ønskede behandling innbefatter områder eller organer som er lett tilgjengelige ved topisk applikasjon. For applikasjon topisk på huden bør den farmasøytiske sammensetning formuleres med en egnet salve inneholdende de aktive forbindelser suspendert eller oppløst i en bærer. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, flytende petroleum, hvit petroleum, propylenglykol, polyoksyetylen-polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan den farmasøytiske sammensetning formuleres med en egnet lotion eller krem inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i en bærer med egnede emulgeringsmidler. Egnede bærere innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervokser, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann. De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også topisk påføres den nedre tarm-kanal ved rektal suppositoriumformulering eller i en egnet enemaformulering. Topisk transdermale lapper er også inn-befattet i foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres med en nasal aerosol eller ved inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker som er velkjent innen farmasøytisk formulering, og kan fremstilles som saltoppløsninger ved anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorp-sjonspromotorer for å fremme biotilgjengelighet, fluor-karboner og/eller andre solubiliserende midler eller dis-pergeringsmidler kjent innen faget.
Doseringsnivåer på mellom om lag 0,01 og om lag 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis i området 0,5-75 mg/kg kroppsvekt pr. dag, av de IMPDH-inhibitoriske forbindelser beskrevet heri er anvendelige i en monoterapi og/eller i kombinasjonsterapi for forebygging eller behandling av IMPDH-mediert sykdom. Typisk vil det for de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen administreres om lag 1-5 ganger pr. dag eller alternativt som en kontinuerlig infusjon. Slik administrasjon kan anvendes som en kronisk eller akutt terapi. Mengden av aktiv ingrediens som kan kombineres med bærermaterialene for å fremme en enkelt-doseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administrasjonsmetode. Et typisk preparat vil inneholde i området 5-95 % aktiv forbindelse (vekt/ vekt). Fortrinnsvis inneholder slike preparater i området 20-80% aktiv forbindelse.
Når sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatter en kombinasjon av en IMPDH-inhibitor med formlene (I)-(V) og ett eller flere ytterligere terapeutiske eller profylaktiske midler, bør både IMPDH-inhibitoren og det ytterligere middel foreligge i doseringsnivåer i området 10-100 %, og mer foretrukket i området 10-80 %, av dosene som normalt administreres 'i en monoterapibehandling. De ytterligere midlene kan administreres separat, som del av en multippel dosebehandling, fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Alternativt kan disse midlene være del av en enkeltdoser-ingsform, blandet sammen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en enkeltsammensetning.
I henhold til én utførelsesform omfatter de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen et ytterligere immunnedsettende middel. Eksempler på ytterligere immunnedsettende midler innbefatter, men er ikke begrenset til, syklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoksyspergualin, prednison, azatioprin, mykofenolatmofetil, 0KT3, ATAG, interferon og mizoribin.
I henhold til en ytterligere utførelsesform kan de farma-søytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte et anticancermiddel. Eksempler på anticancermidler innbefatter, men er ikke begrenset til, cis-platin, aktino-mycin D, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol, colchicin, syklosporin A, fenotiaziner, interferoner og tioxanterer.
I henhold til en annen alternativ utførelsesform kan de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte et antiviralt middel. Eksempler på antivirale midler innbefatter, men er ikke begrenset til, Cytovene, Ganciclovir, trinatriumfosfonformiat, Ribavirin, d4T, ddl, AZT og acyclovir.
I henhold til nok en annen utførelsesform kan de farma-søytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte et antivaskulært, hyperproliferativt middel. Eksempler på antivaskulære, hyperproliferative midler innbefatter, men er ikke begrenset til, HMG Co-A-reduktase-inhibitorer, så som lovastatin, tromboxan-A2-syntetase-inhibitorer, eikosapentansyre, ciprosten, trapidil, ACE-inhibitorer, lavmolekylvektheparin, mykofenolsyre, rapamycin og 5-(3 ''-pyridinylmetyl)benzofuran-2-karboksylat. Ved forbedring av en pasients tilstand kan en vedlikeholds-dose av en forbindelse, sammensetning eller kombinasjon ifølge foreliggende oppfinnelse administreres dersom dette er nødvendig. Deretter kan doserings- eller administra-sjonsfrekvens, eller begge, reduseres som en funksjon av symptomene til et nivå hvorved den forbedrede tilstand opp-rettholdes. Når symptomene har blitt lindret til ønskelig nivå, bør behandling opphøre. Pasienter kan imidlertid kreve intermitterende behandling på langtidsbasis ved til-bakefall av sykdomssymptorner.
Slik som fagmannen vil forstå, kan det være nødvendig å anvende lavere eller høyere doser enn det vist over. Spesi-fikk dosering av behandlingskurer for enhver spesiell pasient vil avhenge av en rekke faktorer, innbefattende aktivitet av den spesifikke forbindelse som anvendes, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, diett, adminis-trasjonstid, ekskresjonshastighet, medikamentkombinasjon, alvor og forløp av infeksjonen, pasientens disponering for infeksjon og den behandlende leges vurdering.
I en alternativ utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en sammensetning ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av IMPDH-mediert sykdom i et pattedyr. Den anvendte farmasøytiske sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte et middel valgt fra et antiinflammatorisk middel, immunnedsettende middel, et anticancermiddel, et antiviralt middel eller en antivaskulær hyperprolifera-sj onsforbindelse.
I en foretrukket utførelsesform anvendes en sammensetning ifølge oppfinnelsen i fremstilling av et medikament for å nedsette immunresponsen i et pattedyr, eller ved behandling eller forebygging av sykdommer, innbefattende transplantat-avstøtning (for eksempel nyre, lever, hjerte, lunge, pankreas (isletceller), benmarg, kornea, tynntarms- og hud-allografter og hjerteventilxenografter), graft-versus-vertssykdom, og autoimmune sykdommer, så som reumatoid artritt, multippel sklerose, juvenil diabetes, astma, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerativ kolitt), lupus, diabetes mellitus, myasthenia gravis, psoriasis, dermatitt, eksem, seboré, pulmonal inflammasjon, øyeuveitt, hepatitt, Graves sykdom, Hashimotos tyreoiditt, Behcets eller Sjøgrens syndrom (tørre øyne/munn), pernisiøs eller immunhemolytisk anemi, idiopatisk adrenal insuffisiens, polyglandulært autoimmunsyndrom, glomerulonefritt, sklerodermi, lichen planus, viteligo (avpigmentering av huden), autoimmun tyreoiditt og alveolitt.
Alternativt anvendes en sammensetning ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament, hvori medikamentet anvendes for å undertrykke en immunrespons, og hvori det ytterligere middel, dersom det foreligger, er et immunnedsettende middel.
Sammensetningene kan anvendes ved fremstilling av medi-kamenter for inhibering av viral replikasjon i et pattedyr, f.eks. ved behandling eller forebygging av DNA- og RNA-virale sykdommer forårsaket av for eksempel HTLV-1 og HTLV-2, HIV-1 og HIV-2, nasofaryngealt karsinomvirus, HBV, HCV, HGV, gulfebervirus, denguefebervirus, japansk encefalitt-virus, humant papillomvirus, rhinovira og herpesvira, så som Epstein-Barr, cytomegalovira og Herpes Simplex, type 1 og 2, eller type 6 [se US-patent 5 380 879].
I en foretrukket utførelsesform anvendes en sammensetning ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament, hvori medikamentet anvendes for behandling av en IMPDH-mediert sykdom, hvori sykdommen er en viral sykdom, og hvori det ytterligere middel, dersom det foreligger, er et antiviralt middel.
I en annen alternativ foretrukket utførelsesform anvendes sammensetninger ved fremstilling av et medikament for inhibering av vaskulær, cellulær hyperproliferasjon i et pattedyr, for eksempel ved behandling eller forebygging av sykdommer innbefattende restenose, stenose, arteriosklerose og annen hyperproliferativ sykdom. Det ytterligere middel, dersom det foreligger, vil da være et antivaskulært, hyper-prolif erativt middel.
I en annen alternativ foretrukket utførelsesform anvendes sammensetningen ved fremstilling av et medikament for inhibering av tumorer og cancer i et pattedyr, for eksempel ved behandling eller forebygging av sykdommer, innbefattende tumorer og ondartethet, så som lymfom, leukemi og andre former for cancer. Det ytterligere middel, dersom det foreligger, vil da være et antitumormiddel eller anticancermiddel.
I en annen alternativ foretrukket utførelsesform anvendes sammensetningen ved fremstilling av et medikament for inhibering av inflammasjon og inflammatoriske sykdommer i et pattedyr, for eksempel ved behandling eller forebygging av sykdommer, innbefattende osteoartritt, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma og respiratorisk stressyndrom i voksne. Det ytterligere middel, dersom det foreligger, vil da være et antiinflammatorisk middel.
For at foreliggende oppfinnelse skal forstås bedre frem-settes de følgende eksempler. Disse eksemplene er kun for illustrasjonsformål, og de skal ikke på noen som helst måte oppfattes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen.
Generelle materialer og metoder
Alle temperaturer er gitt i grader Celsius. Tynnsjikts-kromatografi (TLC) ble utført ved anvendelse av 0,25 mm tykk E. Merck silikagel 60 F254-plater og eluering med det indikerte løsemiddelsystem. Deteksjon av forbindelsene ble utført ved å behandle platen med et egnet visualiserings-middel, så som 10% løsning av fosfomolybdensyre i etanol eller en 0,1 % løsning av ninhydrin i etanol, etterfulgt av oppvarming, og/eller ved eksponering for UV-lys eller jod-damp når dette var egnet. Analytisk HPLC ble utført ved anvendelse av Rainin Mycrosorb-MV, 5 \ i cyanoreversfase-kolonne, 3,9 mm x 150 mm, med en strømningshastighet på 1,0 ml/minutt og en løsemiddelgradient på 5-100 % aceto-nitril (0,1 % TFA) i vann (0,1 % TFA). HPLC-retensjonstider ble oppgitt i minutter. NMR-spektraldata ble erholdt ved anvendelse av en Bruker AMX500 i det indikerte løsnings-middel .
IMP-dehydrogenase-HPLC-assay ble utført i henhold til våre standardbetingelser for den enzymatiske produksjon av XMP og NADH fra IMP og NAD, men anvender høytrykksvæskekromato-grafi på en stor Cl8-kolonne med ioneparende reagenser for å separere alle fire komponenter. Reaksjonsgrad bestemmes deretter fra det resulterende produkttoppareal. Dette assay er spesielt anvendelig for å bestemme inhiberingsprofilene av forbindelser som har signifikant absorbans i det UV-synlige området mellom 290 og 340 nM.
Reaksjonsblandingen inneholder typisk 0,1 M Kpi, pH 8,0, 0,1 M KC1, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT og 0,2 mM hver av IMP og NAD. Løsningen inkuberes ved 3 7°C i 10 minutter. Reaksjonen startes ved tilsats av enzym til en endelig konsentrasjon på 20-100 nM, og får deretter fortsette i 10 minutter. Etter den tilmålte tid stoppes reaksjonen ved tilsats av mykofenolsyre til en endelig konsentrasjon på 0,01 mM.
Omdannelsesgrad overvåkes ved HPLC ved anvendelse av en Rainin Mycrosorb ODS-kolonne C18-200 med dimensjoner 4,6 x 10 mm og løsemiddelsystem inneholdende tetrabutylammonium-sulfat (5 mM) i 0,1 M KPi, pH 6,0, med en 0-30 % metanol-gradient over 50 minutter. Et lignende løsemiddelsystem har også tidligere blitt anvendt for rensing av halo-IMP-derivater [L.C. Antionio og J.C. Wu, Biochemistry, 33, 1753-1759 (1994)] . En UV-monitor innstilt på 254 nM anvendes for å oppdage de fire komponenter, og produktområdene inte-greres for å bestemme omdannelsesgrad for substratene.
For analyse av inhibitorene oppløses den aktuelle forbindelse i DMSO til en endelig konsentrasjon på 2 0 mM og settes til den endelige assayblanding ved den ønskede konsentrasjon i et volum på 2-5 % (volum/volum). Reaksjonen startes ved tilsats av enzym, og etter 10 minutter kveles den som over. Etter HPLC-analyse anvendes produktarealene for å bestemme omdannelsesgrad relativt til et kontroll-assay inneholdende kun DMSO og ingen testforbindelse. IC50-eller Ki-verdier er bestemt fra ikke-lineær minste kvadrat tilpasning av konversjon mot konsentrasjonskurver i henhold til Hendersons "tettbindings"-ligninger [P.J.F. Henderson, Biochem. J., 127, 321 (1972)].
Vi har målt inhiberingskonstantene for hver forbindelse mot IMPDH ved anvendelse av en tilpasning av fremgangsmåten først rapportert av Magasanik [B. Magasanik, H.S. Moyed og L.B. Gehring, J. Biol. Chem., 226, s. 339 (1957)].
I det omfang forbindelser med formlene I-IX evner å inhibere IMPDH, har de åpenbart klinisk anvendelighet ved behandling av IMPDH-mediert sykdom. Disse forsøkene er predikative for forbindelsenes evne til å inhibere IMPDH in vivo.
Eksperimentell del
Syntese av representative eksempler:
Eksempel 1
Syntese av forbindelse 1
En løsning av 25 mg (156 umol) 4-(5-oksazolyl)-anilin i 250 ul CH2C12 ble tilsatt 50 ul (400 umol) benzyl i socyanat
ved romtemperatur. Etter røring over natten ble 1 isolert i ren form ved filtrering med et vaskemiddel av 3:1 heksaner/ CH2C12 i et utbytte på 21 mg (46 %) . Hi-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7,86 (s) , 7,55 (d) , 7,38 (d) , 7,22-7,35 (m) , 6,39 (s) , 5,0 (br s) , 4,43 (s) . Rf 0,30 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 2
Syntese av forbindelse 43
En løsning av iseddiksyre (46 ml) , eddiksyreanhydrid
(46 ml, 485 mmol) og 2-klor-4-nitrotoluen (5 g, 29,1 mmol) ved 0 °C ble dråpevis tilsatt konsentrert H2S04 (6,9 ml). Etter fullstertdig tilsetning ble Cr03 (8,08 g, 80,8 mmol) satt til porsjonsvis over 60 minutter. Etter ytterligere
15 minutters røring ved 0 °C ble reaksjonsblandingen helt på is, det resulterende presipitat ble isolert ved filtrering, vasking med kald H20. Rensing ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 15-50 % EtOAc i heksaner til-veiebrakte 2,02 g (24 %, 40 % basert på gjenvunnet utgangs-materiale) Bl som et hvitt, fast stoff. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
Forbindelse Bl ble oppløst i 1:1 etanol/vann (20 ml), behandlet med konsentrert H2S04 (2 ml) og tilbakeløpt i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert 3 x med dietyleter. Den eteriske løsning ble vasket to ganger med vann, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo for å gi et gult, fast stoff. Renset produkt ble erholdt ved to rekrystalliseringer fra varm Et20/ heksaner, hvilket ga 620 mg (47,6 %) B2 som et lysegult, krystallinsk, fast stoff. <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En blanding av B2 (200 mg, 1,2 mmol), tosylmetylisocyanid (236 mg, 1,2 mmol) og pulverisert K2C03 (172 mg, 1,2 mmol) i metanol (13 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 90 minutter og deretter rørt over natten ved romtemperatur. Ved konsentrering til tørrhet ble blandingen delt mellom CH2C12 og vann. De organiske sjikt ble separert, vasket med 0,5 N HC1, vann og saltlake og deretter tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo for å tilveiebringe et ubehandlet gult, fast stoff. Det rensede produkt B3 ble erholdt ved flashkromatografi, eluering med en gradient på 0-2,5 % CH3OH i CH2C12 og rekrystallisering (CH2Cl2/heksaner)
i et utbytte på 3,3 g (68 %) som et lysegult, krystallinsk, fast stoff. <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av B3 (150 mg, 0,67 mmol) i etanol (7,5 ml) ble behandlet med SnCl2*2 H20 (overskudd; ca. 5 ekvivalenter) og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 0 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med dietyleter og skilt med 2 N NaOH. De organiske sjikt ble separert, vasket med vann og saltlake, tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo. Det rensede produkt B4 ble erholdt ved flashkromato-graf i, eluering med en gradient på 0-0,5 % CH3OH i CH2C12 i et utbytte på 54 mg (41,5 %) som en lysegul olje. <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av 20 mg (103 umol) B4 i 1 ml CH2C12 ble tilsatt 2 0 ul m-tolylisocyanat ved romtemperatur. Etter røring over natten ble 43 isolert i ren form ved filtrering med EtOAc-/heksanvaskin<g>* i et utbytte på 25 mg (74 %) . ^-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 5 9,06 (s), 8,73 (s), 8,50 (s), 7,89 (s), 7,73 (d), 7,67 (s), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,23 (d), 7,18 (t), 6,82 (d) , 2,27 (s) . Rf 0,28 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 3
Syntese av forbindelse 56
Cl (8,14 g, 51 %) ble fremstilt fra 2-metyl-5-nitroanisol (10,0 g, 60 mmol) på en måte som er direkte analog med fremstillingen av Bl, som beskrevet over. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En rørt suspensjon av Cl (81,94 g, 307 mmol) i dioksan (100 ml) ble behandlet med konsentrert HC1 (20 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp over natten. Etter avkjøling til romtemperatur presipiterte produktet C2 som et lysegult, krystallinsk, fast stoff i et utbytte på 40,65 g (73,1 %) . Filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 80 ml, og en andre avling av produktkrystaller ble drevet fra løsningen ved tilsetning av heksaner, hvilket ga 8,91 g (16,0 %). Begge satser var identiske ved ^-NMR- og TLC-analyse og var i overensstemmelse med det ønskede materialet. Det totale utbyttet av C2 var 49,56 g (89,1 %).
En løsning av C2 (456 rag, 2,51 mmol), tosylmetylisocyanid (490 mg, 2,51 mmol) og K2C03 (347 mg, 251 mmol) ble oppløst i metanol og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 time.
Produktblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, på nytt oppløst i CH2C12, vasket med vann og saltlake,
tørket over Na2S04 og igjen konsentrert in vacuo. Det rensede produkt C3 ble erholdt ved rekrystallisering (Et20/heksaner) for å gi 375 mg (68 %) . <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av C3 (4,214 g, 19,1 mmol) i EtOAc (150 ml) ble behandlet med 10 % Pd/C (1,05 g, 25 vekt% C3) og underkastet 40 psi H2 (g) (Parr-hydrogeneringsapparat) over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert in vacuo. Det rene produkt C4 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 30-40 % EtOAc/ heksaner i et utbytte på 3,4 g (93 %) . <X>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av C4 (25 mg, 0,131 mmol) i CH2C12 (1 ml) ble tilsatt toll-isocyanat (25 al, 0,197 mmol) ved romtemperatur. Etter røring over natten ble 56 isolert i ren form ved filtrering med et vaskemiddel av CH2C12 i et utbytte på 42 mg (74 %) . Hl-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8 8,87 (s) , 8,64
(s) , 8,37 (s) , 7,60 (d), 7,46 (d) , 7,42 (s) , 7,33 (s) , 7,23 (d) , 7,16-7,19 (t) , 7,05 (dd), 6,80 (d), 3,92 (s) , 2,28 (s) . Rf 0,46 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 4
Syntese av forbindelse 59
En løsning av C4 (75 mg, 0,3 94 mmol) i dikloretan (5 ml) ble tilsatt 3-nitrofenylisocyanat (97 mg, 0,591 mmol) ved romtemperatur. Etter røring over natten ble Dl isolert i ren form ved filtrering med et vaskemiddel av CH2C12 i et utbytte på 110,3 mg (79 %) . <1>H-NMR var i overensstemmelse i med den ønskede struktur.
i En rørt suspensjon av Dl (95 mg, 0,268 mmol) i EtOH (20 ml)
ble tilsatt SnCl2«2 H20 (302 mg, 1,34 mmol). Reaksjons-
blandingen ble brakt til tilbakeløp hvorved oppløsning fant sted i 1,5 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, vasket med 2 N NaOH og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Det rene produkt 59 ble erholdt ved flashkromatografi (eluering med en gradient på 2,5-5 % MeOH i CH2C12, etterfulgt av selektiv krystallisering av det ønskede materialet fra svakt urene fraksjoner i et utbytte på 15,7 mg (18 %) . <1>H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8 8,83 (s), 8,44 (s), 8,35 (s), 7,59 (d), 7,48 (d) , 7,40 (s) , 6,97-7,04 (dd), 6,86-6,92 (t), 6,83 (d) , 6,54 (dd), 6,20 (dd), 5,05 (br s), 3,92 (s). Rf 0,20 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 5
Syntese av forbindelse 113
En løsning av 3-aminobenzylamin (826 mg, 6,87 mmol) og trietylamin (2,39 ml, 17,18 mmol) ble behandlet med di-t-butyldikarbonat (1,50 g, 6,87 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2C12, vasket med NaHC03 (vandig), vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Rent El ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med 2 5 % EtOAc i heksaner i et utbytte på 200 mg (46 %) . Hl-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av C4 (150 mg, 0,789 mmol) og 1,1-dikarbonyl-imidazol (160 mg, 0,986 mmol) ble kombinert i THF (5 ml) og rørt i 6 timer ved romtemperatur. Presipiteringen av imid-azol ble registrert. Til dette ble det satt til El (351 mg, 1,58 mmol) og N, N-dimetylaminopyridin (97 mg, 0,789 mmol), og blandingen ble tilbakeløpt over natten, hvilket ga en homogen løsning. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (2 0 ml), vasket med KHS04 (vandig) , vann og saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert. Rent 113 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 20-30-35 % aceton i heksaner i et utbytte på 164 mg (47 %) . <1>H-NMR (500 MHz, d6-DMS0) 8 8,90 (s), 8,75 (s), 8,38 (s), 7,60 (d), 7,51 (d), 7,3-7,46 (m) , 7,21-7,27 (t) , 7,05 (dd), 6,87 (d), 4,12 (d) , 3,93 (s) , 1,44 (s) . Rf 0,21 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 6
Syntese av forbindelse 70
En løsning av 3-klor-4-cyanoanilin (500 mg, 7,76 mmol) og m-tolylisocyanat (1,0 ml, 3,17 mmol) i CH2C12 (3 ml) ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og rent 70 ble erholdt ved MPLC og eluering med 1 % MeOH i CH2C12 i et utbytte på 2 85 mg (31 %) . <1>H-NMR (500 MHz, d6-DMS0) 6 9,36 (s), 8,88 (s), 7,94 (s), 7,83 (d), 7,44 (d), 7,30 (s), 7,24 (d), 7,15-7,20 (t), 6,82 (d), 2,29 (s) . Rf 0,36 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 7
Syntese av forbindelse 108
En løsning av 3,4,5-trimetoksyacetofenon (9,2 g, 43,4 mmol) i pyridin (35 ml) ble tilsatt seleniumdioksid (6,3 g, 56,7 mmol), og den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom celitt og konsentrert for å gi en mørkebrun olje som ble oppløst i etylacetat og vasket med 1,0 N HCl og deretter med mettet NaHC03. Det basiske vandige sjikt ble fortynnet med eter og surgjort med konsentrert HCl. Lagene ble separert, og den organiske fase ble vasket med saltlake og deretter tørket (Na2S04) for å gi 8,4 g av et mørkegult, fast stoff. Rekrystallisering av dette materialet fra etylacetat-heksan ga deretter Gl (6,8 g) som et lysegult, fast stoff. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En blanding av 59 (64 mg, 0,20 mmol), 01 (300 mg,
1,20 mmol) og EDC (300 mg, 1,6 mmol) i THF (5 ml) ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (150 ml), vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Rent 108 ble erholdt ved MPLC og
eluering med et gradientsystem på O-l % MeOH i CH2C12 i et
utbytte på 37,4 mg (35 %) . ^-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8 9,83 (s), 8,23 (s), 8,18 (s), 7,65 (s), 7,61 (s), 7,35 (d), 7,33 (s), 7,29 (s), 7,27 (s), 7,11 (s) 7,06-7,10 (t), 6,94-6,99 (t) , 6,52 (d) , 3,68 (s) , 3,63 (s) , 3,61 (s). Rf 0,26 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 8
Syntese av forbindelse 115
En løsning av 59 (300 mg, 1,58 mmol) og m-toll-isotiocyanat (2,0 ml, 14,7 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. For å drive reaksjonen til fullføring ble ytterligere m-toll-isotiocyanat (1,0 ml, 7,4 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, og 115 ble erholdt i ren form ved MPLC og eluering med 0-5 % EtOAc i CH2C12 i et utbytte på 210 mg (39 %) . <X>H-NMR
(500 MHz, d6-DMSO) 8 7,90 (s), 7,89 (s), 7,82 (s), 7,75 (d), 7,64 (s), 7,44 (s), 7,32-7,37 (t), 7,27 (s), 7,13-7,21 (m) , 6,91 (dd) 3,98 (s) , 2,40 (s) . Rf 0,36 (5 % MeOH/CH2. Cl2)
Eksempel 9
Syntese av forbindelse 97
En løsning av nitroanilin (1,0 g, 7,13 mmol) i CH2C12
(25 ml) ble behandlet med pyridin (2,9 ml, 36 mmol) og tri-fluoreddiksyreanhydrid (5 ml 36 mmol) og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2C12, vasket med 1 N HCl og saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo for å gi II (1,61 g, 95 %) som et hvitt, fast stoff. <X>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En oppslemming av NaH (60 % oljedispersjon; 34 mg,
1,42 mmol) i TH F (10 ml) ved 0 °C ble tilsatt en løsning av Il (200 mg, 0,85 mmol) i THF (10 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time. Til denne ble det satt til metyljodid (100 ul, 1,7 mmol), og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Rent 12 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med 5 % EtOAc i heksaner i et utbytte på 163 mg (66 %) som et gult, fast stoff. <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av 12 (163 mg, 0,66 mmol) i etanol (5 ml) ble behandlet med Pd/C (20 mg) og underkastet H2 (1 atm.) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert in vacuo for å gi 13 (120 mg, 84 %) som et voksaktig, fast stoff. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av trifosgen (31 mg, 0,104 mmol) i dikloretan
(1 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av B4 (50 mg,
0,260 mmol) og diisopropyletylamin (67 mg, 518 mmol) i dikloretan (5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur, behandlet med 13 (50 mg, 0,23 0 mmol) og rørt over natten. Hele reaksjonsblandingen ble underkastet flashkromatografi og eluering med 1 % MeOH i CH2C12 for å gi rent 97 i et utbytte på 8 mg (7 %).
Hl-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8 9,20 (s), 8,98 (s) , 8,39 (s) , 7,67 (s), 7,63 (d), 7,48 (s), 7,38-7,45 (m), 7,04-7,10 (t), 3,05 (s) , 3,31 (s) . Rf 0,37 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 10
Syntese av forbindelse 111
En løsning av 59 (50 mg, 0,154 mmol) og trietylamin (31 mg, 0,308 mmol) i DMF (0,5 ml) ble behandlet på en dråpevis
måte med fenylaectylklorid (25 mg, 0,169 mmol), og
d reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur.
Blandingen ble fortynnet med CH2C12, vasket med NaHC03 (vandig) og vann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Rent 111 ble isolert ved flashkromatografi og
eluering med 2 % MeOH i CH2C12 i et utbytte på 42 mg
5 (62 %) . <1>H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 5 10,20 (s) , 8,90 (s) , 8,79 (s), 8,39 (s), 7,88 (s), 7,63 (d), 7,53 (d), 7,44 (s), 7,25-7,40 (m), 7,22 (t), 7,14 (d), 7,05 (dd), 3,96 (s), 3,66 (s) . Rf 0,31 (5 % MeOH/CH2Cl2) .
Eksempel 11
3 Syntese av forbindelse 102
En løsning av 2-metyl-5-nitrobenzosyre (15 g, 82,8 mmol) i 5 DMF (75 ml) ble behandlet med metyljodid (6,7 ml, 107,64 mmol), etterfulgt av pulverisert K2C03 (17,2 g, 124,2 mmol) (ekstremt eksoterm), og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble delt mellom EtOAc og vann, de organiske sjikt ble separert og vasket med vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo for å gi Kl (15,86 g, 98 %) i ren form som et gråhvitt, fast stoff. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
K2 (4,09 g, 16,2 %) ble fremstilt fra Kl (15,86 g,
81,3 mmol) på en måte som er analog med fremstillingen av Bl, som beskrevet over. Hl-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K2 (2,5 g, 8,03 mmol) i dioksan (10 ml) ble behandlet med konsentrert HCl (0,5 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Ytterligere konsentrert HCl (0,5 ml) ble satt til, og reaksjonen tilbakeløp 3 timer lenger. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Rent K3 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 20-30-50 % Et20 i heksaner i et utbytte på 1,14 g (68 %). 215 mg (11,8 %) av det hydratiserte aldehyd ble også isolert. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K3 (3 00 mg, 1,43 mmol) i benzen (5 ml) ble behandlet med 1,3-propandiol (114 ul, 1,573 mmol) og p-TsOH»H20 (27 mg, 0,14 mmol), og blandingen ble tilbakeløpt med Dean-Stark-fjerning av vann i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, delt mellom EtOAc og fortynnet NaHC03, de organiske sjikt ble separert og vasket med saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Rent K4 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 20-25 % Et20 i heksaner i et utbytte på 324 mg (84,5 %) som et gråhvitt, krystallinsk, fast stoff. """H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K4 (289 mg, 1,08 mmol) i THF (5 ml) ved 0 °C ble behandlet dråpevis med en løsning av DIBAL (1,0 M i CH2Cl2; 2,7 ml, 2,7 mmol) og rørt i 40 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet Rochelles saltløsning (10 ml), fortynnet med EtOAc og rørt i 3 0 minutter. De organiske sjikt ble oppsamlet, vasket med saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo for å gi 250 mg (97 %) K5 som et hvitt, krystallinsk, fast stoff. <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
>
En løsning av K5 (250 mg, 1,05 mmol) i CH2C12 (4 ml) ved
0 °C ble behandlet med pyridin (110 ul, 1,37 mmol), benzoylklorid (146 fil, 1,26 mmol) og 4-DMAP (katalytisk) og rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2C12, vasket med 0,5 N HCl, vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Rent K6 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med 10 % EtOAc i heksaner i et utbytte på 340 mg (99 %) som et hvitt, fast stoff. <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K6 (326 mg, 0,99 mmol) i dioksan (7 ml) ble behandlet med 2,0 N HCl (5 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med mettet NaHC03 (vandig), vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Rent K7 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med 3 0 % Et20 i heksaner i et utbytte på 208 mg (77,5 %) som et hvitt, fast stoff. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K7 (208 mg, 0,729 mmol) i MeOH (6 ml) ble behandlet med K2C03 (101 mg, 0,765 mmol) og ToSMIC (149 mg, 0,765 mmol), og løsningen ble oppvarmet ved 60 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, oppløst i CH2C12 og vasket med 1,0 N NaOH (fortynnet med mettet NaHC03) . Den vandige porsjon ble tilbakeekstrahert med CH2C12, de organiske sjikt ble kombinert og vasket med vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Rent K8 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 10-50 % aceton i heksaner i et utbytte på 70 mg (44 %) . <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K8 (70 mg, 0,318 mmol) i eddiksyreanhydrid (1,5 ml) og pyridin (1,0 ml) ble behandlet med 4-DMAP (katalytisk) og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2C12, vasket med 1,0 N HCl, vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo for å gi K9 i et utbytte på 82 mg (98 %) som et lysegult, fast stoff. <X>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K9 (80 mg, 0,305 mmol) i tørt EtOH (4 ml) ble behandlet med SnCl2»2 H20 (241 mg, 1,07 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved 60 °C i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med mettet NaHC03, vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Rent K10 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 2 0-30 % aceton i heksaner i et utbytte på 52 mg (73,4 %) som en lysegul olje. ^-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av K10 (52 mg, 0,224 mmol) i dikloretan (2 ml) ble behandlet med /n-tolylisocyanat (43 ul, 0,336 mmol) og rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med CH2C12:heksaner (2:1), filtrert og vasket med det samme løsemiddelsystem for å tilveiebringe Kil (67 mg, 82 %) som et hvitt, fast stoff. <1>H-NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
En løsning av Kil (33 mg, 0,09 mmol) i MeOH (2 ml) ble
behandlet med 1,0 N NaOH (135 ul, 0,135 mmol) og rørt ved romtemperatur<*>i 1,5 time. Reaksjonen ble nøytralisert ved tilsetning av 1,0 N HCl (135 ul) og konsentrert in vacuo.
Det hvite, faste stoff ble vasket med vann og CH2C12: heksaner (2:1) og tørket in vacuo for å tilveiebringe 102 (20 mg, 68 %) av et hvitt, fast stoff. """H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 5 9,29 (s), 9,00 (s), 8,42 (s), 7,69 (s), 7,55 (m), 7,37 (s), 7,33 (s), 7,27 (d), 7,16 (t), 6,80 (d), 5,39 (t), 4,58 (s), 2,28 (s) . Rf 0,13 (1:1 heksaner/aceton) .
Eksempel 12
Syntese av forbindelse 106
En løsning av C4 (50 mg, 0,263 mmol) i THF (2 ml) ble behandlet med CDI (53 mg, 0,330 mmol) og rørt ved romtemperatur i 4 timer. Til denne ble det satt til 1-acetyl-6-aminoindol (93 mg, 0,526 mmol, Sigma Chemical Co.) og 4-DMAP (35 mg, 0,289 mmol), og blandingen ble tilbakeløpt over natten, fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket med 5 % KHS04, vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo, oppløst i EtOAc og filtrert for å fjerne uløse-lige materialer og igjen konsentrert in vacuo. Rent 106 ble erholdt ved flashkromatografi og eluering med en gradient på 50-60 % aceton i heksaner i et utbytte på 3 7 mg (36 %) som et hvitt, fast stoff. <1>H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) 6 8,79 (s), 8,74 (s), 8,37 (s), 8,11 (s), 7,62 (d), 7,47 (s), 7,43 (s), 7,30 (d), 7,13 (d), 7,14 (d), 4,11 (t), 3,94 (s), 3,07 (t), 2,17 (s) . Rf 0,14 (1:1 heksaner/aceton) . Eksempel 13
En suspensjon av 113 (fra eksempel 5) (250 mg, 576 mmol) i CH2C12 (1 ml) ble behandlet på en dråpevis måte ved romtemperatur med flere ekvivalenter av trifluoreddiksyre og rørt i 90 minutter. Den resulterende løsning ble strippet in vacuo og titrert (tritrert [sic]) med CH2C12 og metanol. Det rene produkt 168 ble isolert ved filtrering i et utbytte på 258 mg (99%). ^-NMR var i overensstemmelse med det ønskede produkt.
En suspensjon av 168 (250 mg, 0,55 mmol) i 21 ml CH2C12/ DMF (20:1, volum) ble behandlet med trietylamin (193 ul, 1,38 mmol) og rørt ved romtemperatur inntil homogenitet var nådd. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, behandlet med (S)-3-tetrahydrofuranyl-iV-oksysukkinimidylkarbonat (635 mg, 0,608 mmol) og tillatt å røres over natten med oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble helt i etylacetat (500 ml) , vasket med NaHC03 (vandig) (2 x) , vann (2 x) og saltlake (2 x), tørket over Na2S04 og strippet in vacuo. Det rene produkt 120 ble isolert ved titrering (tritrering [sic] ) (30 ml CH2C12, 100 ml eter) i et utbytte på 212 mg
(85 %) . ^-NMR var i overensstemmelse med det ønskede produkt.
Eksempel 14
IMPDH- aktivitetsinhiberingsassay
Vi målte inhiberingskonstantene for forbindelsene angitt i tabell III ved anvendelse av følgende protokoll: IMP-dehydrogenaseaktivitet ble målt ved en tilpasning av metoden først rapportert av Magasanik [Magasanik, B., Moyed H.S. og Gehring, L.B. (1957), J. Biol. Chem., 226, 339]. Enzymaktivitet ble målt spektrofotometrisk ved å registrere økning i absorbans ved 340 nm på grunn av dannelse av NADH (8340 er 6220 M"<1> cm"<1>). Reaksjonsblandingen inneholdt 0,1 M Tris, pH 8,0, 0,1 M KC1, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,1 M IMP og enzym (IMPDH-humantype II) ved en konsentrasjon i området 15-50 nM. Denne løsningen ble inkubert ved 37 °C i 10 minutter. Reaksjonen startet ved tilsats av NAD til en endelig konsentrasjon på 0,1 M, og den initielle hastighet måles ved å følge den lineære økning i absorbans ved 34 0 nm i 10 minutter. For avlesning i et standardspektrofotometer (veilengde 1 cm) er det endelige volum i kyvetten 1,0 ml. Assayet har også blitt tilpasset til et 96-brønners mikro-titerplateformat, og i dette tilfellet er konsentrasjonen av alle reagenser den samme, og det endelige volum reduseres til 200 ul.
For analyse av inhibitorene oppløses den aktuelle forbindelse i DMSO til en endelig konsentrasjon på 20 mM, og settes til den endelige assayblanding for preinkubering med enzymet ved et endelig volum på 2-5 % (volum/volum). Reaksjonen startes ved tilsats av NAD og de initielle hastigheter målt som over. Ki-bestemmelser gjøres ved å måle de initielle hastigheter i nærvær av varierende mengder inhibitor og tilpasse dataene ved anvendelse av
Hendersons "tettbindings"-ligninger [Henderson, P.J.F.
(1972), Biochem. J., 127, 321].
Disse resultatene er vist i tabell III. Ki-verdier er uttrykt i nM. Kategori "A" indikerer 0,01-50 nM aktivitet, kategori "B" indikerer 51-1000 nM aktivitet, kategori "C" indikerer 1001-10 000 nM aktivitet, kategori "D" indikerer mer enn 10 000 nM aktivitet. Designeringen "ND" anvendes der en gitt forbindelse ikke ble testet.
Eksempel 15
Antivirale assays
Den antivirale effektivitet av forbindelsene kan evalueres i en rekke in vitro- og in vivo-assays. For eksempel kan forbindelser testes i in vivo-virale replikasjonsassays. In vitro-assays kan anvende hele celler eller isolerte cellu-lære komponenter. In vivo-assays innbefatter dyremodeller for virale sykdommer. Eksempler på slike dyremodeller innbefatter, men er ikke begrenset til, gnagermodeller for HBV- eller HCV-infeksjon, skogmurmeldyrmodellen for HVB-infeksjon og sjimpansemodellen for HCV-infeksjon.
Vi har beskrevet en rekke utførelsesformer av oppfinnelsen, men det er åpenbart at våre basiskonstruksjoner kan endres for å tilveiebringe andre utførelsesformer som anvender produktene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Det skal derfor forstås slik at oppfinnelsens omfang er gitt ved de vedhengte krav, snarere enn ved de spesifikke utførelses-former som har- blitt presentert i eksempler.

Claims (37)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel: ved fremstilling av et medikament for inhibering av IMPDH-aktivitet hvori: B er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksy karbamoylmetyl, imidazolyl, S-{ Cx- C6) -alkyl, S (0) 2- ( Cx- C6)-alkyl, eller oksazolyl hvori oksazolylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6) -alkyl, NH2; N02 eller hydroksy-(Ci-C6)-alkyl; og B' er benzyl, tienyl, indolinyl evt. substituert med (Ci-C6)-alkanoyloksy, pyridyl eventuelt substituert med (Ci-C6) - alkyl, tiazolyl eventuelt substituert med (Ci-C6)-alkyl, tienyl eventuelt substituert med Ri, eller fenyl hvori fenyl eventuelt har opptil 3 substituenter: den første av substituentene, dersom den foreligger, er valgt fra R<1>, R<2>, R<4> eller R<5>, den andre av substituentene, dersom den foreligger, er valgt fra R<1> eller R<4>; og den tredje av substituentene, dersom den foreligger, er R<1>; og D er C(0); hvori: hver R<1> er uavhengig valgt fra 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, R<6> eller (CH2)n-Y; hvori n er 0, 1 eller 2; og Y er valgt fra halogen, CN, N02, CF3, OH, SR<6>, NH2, NHR<6>, N(R<6>)2, COOH, COOR6 eller NHS02R<6>; hver R<2> er uavhengig valgt fra rett eller forgrenet (Ci-C4) - alkyl, eller rett eller forgrenet (C2-C4)-alkenyl eller - alkynyl;: R<4> er uavhengig valgt fra C(0)N(R<6>)2, C (O) N (OR5) R6, NR<6>C(0)R<6>, NR<6>C(0)R<5>, NR<6>C(0)OR<6>, NR<6>C(0)OR<5>, CH2NR<6>C (O) OR5 og CH2NR<6>C(0)OR<6>; hver R<5> er benzyl, dioksanyl, tiofurfuryl, tetrahydro-pyranyl-(C0-C4)-alkyl, pyranyl, tetrahydrotiofenyl, dioksanyl-(C0-C4)-alkyl, tetrahydrotiopyranyl, oksazolyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, tetrahydrofuranyl, oksa-zolidinyl-(C0-C4)-alkyl, piperidinyl-(C0-C4) -alkyl og TFA-salter derav, eller fenyl hvor R<5> kan være substituert med (Ci-C6) -alkyl, okso, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl; og hver R<6> er uavhengig valgt fra H, rett eller forgrenet (Ci-C6)-alkyl, aminoalkyl eventuelt substituert med C(0)0-[C!-C4]-alkyl, rett eller forgrenet (C2-C4)-alkenyl, (C5-C6)-cykloalkyl, fenyl, CF3, CF2H, OH, dihydroksy-[Ci-C4]-alkyl, eller benzyloksy- [Ci-C4] -alkyl.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori minst en B har fra 0 til 2 substituenter.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori omfatter minst en første substituent valgt fra R<5>, og hvori B er substituert med imidazolyl eller oksazolyl.
4. Forbindelse med formel: B, B' og D er som definert i krav 1; og G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl eller H.
5. Forbindelse ifølge krav 4 med formel: hvori: K er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksy karbamoylmetyl, imidazolyl, S- (Ci-Cg) -alkyl, S(0)2- (Ci-C6) -alkyl; G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl eller H; D er definert som i krav 1; og J er valgt fra R<1>, R<2> og R<4>.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori J er NR<6>C(0)R<5> eller NR6C (0) R6.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori J er NR<6>C(0)R<6>, fortrinnsvis N (CH3) C (0) R6 .
8. Forbindelse ifølge krav 5, hvori K er OCH3.
9. Forbindelse ifølge krav 5, hvori G er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge krav 7, hvori: K er OCH3; og G er hydrogen.
11. Forbindelse ifølge krav 5, hvori J er R<2>.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvori J er R<2> substituert med R4, og R<4> er NR<6>C(0)OR<5> eller NR<6>C(0)OR<6>.
13. Forbindelse ifølge krav 11, hvori K er OCH3.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvori: K er OCH3; og G er hydrogen.
15. Forbindelse med formel: hvori K er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6) -alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksykarbamoylmetyl, imidazolyl, S-(C;l-C6)-alkyl, S (O) 2- (Ci-Ce) -alkyl ; B' og D er som definert i krav 1.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvori er fenyl substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av NR<6>C(0)R<6>, NR<6>C(0)R<5>, CH2NR6C (O) OR6 og CH2NR6C (O) OR5, og foretrukne substituenter er CH2NR6C (0) OR6 og CH2NR6C (O) OR5 .
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvori K er OCH3.
18. Forbindelse med formel: hvori: K er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)-alkyl, halogen, (Ci-C6)-alkoksy, CN, t-butoksykarbamoylmetyl, imidazolyl, S- (d-Ce) -alkyl, S(0)2- (Ci-C6) -alkyl; D er definert som i krav 1, og J er valgt fra R<1>, R<2> og R<4>.
19. Forbindelse ifølge krav 18, hvori J er NR6C(0)R5 eller NR<6>C(0)R<6>.
20. Forbindelse ifølge krav 18, hvori K er OCH3.
21. Forbindelse ifølge krav 4, valgt fra gruppen bestående av forbindelser 1-27, 29-31, 39-51, 53-69, 71-86, 88-89, 91-102 og 104-162 i tabellene IA, IB og XC.
22. Forbindelse ifølge krav 15, valgt fra gruppen bestående av forbindelser 163-168 i tabell IIB.
23. Farmasøytisk sammensetning omfattende: a. en forbindelse med formel: i en mengde som er effektiv for å inhibere IMPDH-aktivitet, hvori B, og D er som definert i krav 1; b. et ytterligere middel valgt fra et immunnedsettende middel, et anticancermiddel, et antiviralt middel, et anti-inf lammatorisk middel, et antifungalt middel, antibiotika eller et antivaskulært hyperproliferasjonsmiddel; c. et farmasøytisk akseptabelt adjuvans.
24. Sammensetning ifølge krav 23, hvori minst én B i forbindelsen omfatter i det minste en første substituent og hvori den første substituenten er R<5>.
25. Forbindelse ifølge krav 5, med formelen:
26. Farmasøytiske sammensetning omfattende: a. en forbindelse ifølge krav 25 i en mengde som er effektiv for å inhibere IMPDH-aktivitet; og b. et farmasøytisk akseptabelt adjuvans.
27. Farmasøytiske sammensetning omfattende: a. en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 22 i en mengde som er effektiv for å inhibere IMPDH-aktivitet; og b. et farmasøytisk akseptabelt adjuvans^.
28. Farmasøytiske sammensetning ifølge enten krav 26 eller 27, ytterligere omfattende et ytterligere middel valgt fra et immunnedsettende middel, et anticancermiddel, et antiviralt middel, et antiinflammatorisk middel, et antifungalt middel, antibiotika eller et antivaskulært hyperproliferasjonsmiddel.
29. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 23 i fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av IMPDH-mediert sykdom.
30. Anvendelse av en sammensetning ifølge enten krav 26 eller 2 7 i fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av IMPDH-mediert sykdom.
31. Anvendelse ifølge krav 30, hvori sammensetningen ytterligere omfatter et middel valgt fra et immunnedsettende middel, et anticancermiddel, et antiviralt middel, antiinflammatorisk middel, antifungalt middel, antibiotika eller et antivaskulært hyperproliferasjonsmiddel.
32. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 29 til 31, hvori medikamentet anvendes for å undertrykke en immunrespons, og hvori det ytterligere middel, dersom det foreligger, er et immunnedsettende middel.
33. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 29 til 31, hvori den IMPDH-medierte sykdom er en autoimmun-sykdom.
34. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 29 til 31, hvori den IMPDH-medierte sykdom er en viral sykdom, og hvori det ytterligere middel, dersom det foreligger, er et antiviralt middel.
35. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 29 til 31, hvori den IMPDH-medierte sykdom er en vaskulær sykdom, og hvori det ytterligere middel, dersom det foreligger, er et antivaskulært middel.
36. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 29 til 31, hvori den IMPDH-medierte sykdom er cancer, og hvori det ytterligere middel, dersom det foreligger, er et anticancermiddel .
37. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 29 til 31, hvori den IMPDH-medierte sykdom er en inflammatorisk sykdom, og hvori det ytte'rligere middel, dersom det foreligger, er et antiinflammatorisk middel.
NO19984917A 1996-04-23 1998-10-22 Ureaderivater som inhibitorer av IMPDH-enzym NO312963B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/636,361 US5807876A (en) 1996-04-23 1996-04-23 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/801,780 US6344465B1 (en) 1996-04-23 1997-02-14 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/832,165 US6054472A (en) 1996-04-23 1997-04-02 Inhibitors of IMPDH enzyme
PCT/US1997/006623 WO1997040028A1 (en) 1996-04-23 1997-04-21 Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984917D0 NO984917D0 (no) 1998-10-22
NO984917L NO984917L (no) 1998-12-23
NO312963B1 true NO312963B1 (no) 2002-07-22

Family

ID=27417590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984917A NO312963B1 (no) 1996-04-23 1998-10-22 Ureaderivater som inhibitorer av IMPDH-enzym

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6541496B1 (no)
EP (1) EP0902782A1 (no)
CN (2) CN1116288C (no)
AP (1) AP813A (no)
AU (1) AU723730B2 (no)
BG (1) BG64507B1 (no)
BR (1) BR9708735A (no)
CA (1) CA2252465C (no)
CZ (1) CZ298463B6 (no)
EA (1) EA004771B1 (no)
HU (1) HUP0004421A3 (no)
ID (1) ID16664A (no)
IL (1) IL126674A (no)
IN (1) IN190508B (no)
NO (1) NO312963B1 (no)
NZ (1) NZ332405A (no)
OA (1) OA10902A (no)
PL (1) PL192628B1 (no)
SK (1) SK286662B6 (no)
TR (1) TR199802136T2 (no)
WO (1) WO1997040028A1 (no)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227742B1 (en) * 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
EP1366766A1 (en) * 1997-03-14 2003-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
PL340261A1 (en) 1997-10-31 2001-01-29 Aventis Pharma Ltd Substituted amilides
DE1043995T1 (de) * 1997-12-22 2001-06-07 Bayer Corp., Pittsburgh INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYLSUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
AU2198999A (en) * 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
EP1076641A1 (en) * 1998-04-29 2001-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
EP1085010B1 (en) * 1998-06-04 2004-03-10 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural bactericides
BR9914638A (pt) * 1998-10-22 2001-07-03 Neurosearch As Composto, método para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de um distúrbio ou doença de um corpo de animal vivo
WO2000026197A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
CA2348234A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
CN1332725A (zh) * 1998-12-09 2002-01-23 美国家庭用品有限公司 疱疹病毒的硫脲抑制剂
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
DK1137645T3 (da) * 1998-12-09 2004-08-09 Wyeth Corp Alfa-methylbenzylholdige thiourinstofinhibitorer af herpesvira indeholdende en phenylendiamingruppe
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
EP1142868A4 (en) * 1998-12-22 2004-09-29 Mitsubishi Chem Corp amide derivatives
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ATE278674T1 (de) * 1999-03-12 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
ES2405316T3 (es) 1999-03-19 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la enzima IMPDH
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
AU5031200A (en) * 1999-05-28 2000-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for preparing 5-substituted oxazoles
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
ATE248835T1 (de) * 1999-06-25 2003-09-15 Vertex Pharma Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten
JP2001011060A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 新規オキサゾール化合物及びその製造方法
JP2001011059A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
JP2003531205A (ja) 2000-04-24 2003-10-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素の阻害剤である複素環化合物
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6423849B1 (en) 2000-09-01 2002-07-23 The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, novel oxazole compound, and process of preparing the same
US6593362B2 (en) * 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
EP1478358B1 (en) 2002-02-11 2013-07-03 Bayer HealthCare LLC Sorafenib tosylate for the treatment of diseases characterized by abnormal angiogenesis
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
AU2003298868B2 (en) * 2002-12-06 2009-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising a combination of diphenyl ura IMPDH inhibitors and apoptosis-inducing anti-cancer agents
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
CA2526636C (en) 2003-05-20 2012-10-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
UY28500A1 (es) * 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
EP1692157B1 (en) 2003-10-10 2013-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AR045870A1 (es) * 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
CN1894276B (zh) 2003-10-27 2010-06-16 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
JP2008505849A (ja) 2004-02-04 2008-02-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特に、ｈｃｖ、ｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
US7317030B2 (en) 2004-02-26 2008-01-08 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
EP1568696A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
AP2326A (en) 2004-08-12 2011-11-24 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors.
CA2583472A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Chao Lin Hcv ns3-ns4a protease inhibition
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US7625931B2 (en) * 2005-01-14 2009-12-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted diphenyl ureas, as modulators of kinase activity
EP2397478A1 (en) * 2005-01-14 2011-12-21 CGI Pharmaceuticals, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity.
US20060235009A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Richard Glickman Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors
WO2006086500A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Aspreva Pharmaceuticals Sa Compositions and methods for treating vascular, autoimmune and inflammatory diseases
UA93673C2 (ru) 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka
US7777040B2 (en) * 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
JP2008540538A (ja) * 2005-05-09 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態
EP1879858A2 (en) 2005-05-09 2008-01-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
CA2617096C (en) 2005-07-29 2013-12-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MY142972A (en) 2005-07-29 2011-01-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TWI393723B (zh) 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
ES2373685T3 (es) 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
BRPI0614620A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para preparar os referidos compostos, combinação e composição farmacêutica
CN101277950B (zh) * 2005-08-02 2013-03-27 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392590A3 (en) 2005-11-11 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
MX2008011868A (es) 2006-03-16 2008-12-15 Vertex Pharma Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c.
NZ571826A (en) 2006-04-11 2012-01-12 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
US20080076770A1 (en) * 2006-09-25 2008-03-27 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP5616063B2 (ja) 2006-10-04 2014-10-29 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｈｃｖ阻害剤として有用なカルボキシアミド４−［（４−ピリジル）アミノ］ピリミジン
CA2661338C (en) 2006-11-17 2015-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
CA2679426A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
EP2463285A1 (en) * 2007-02-27 2012-06-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008131253A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
ATE548044T1 (de) 2007-05-04 2012-03-15 Vertex Pharma Kombinationstherapie zur behandlung von hiv- infektionen
MX2010002407A (es) * 2007-08-30 2010-03-26 Vertex Pharma Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
ES2389994T3 (es) 2007-12-24 2012-11-05 Janssen R&D Ireland Indoles macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
EP2331554B1 (en) 2008-08-14 2013-03-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indole derivatives useful as hepatitis c virus inhibitors
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
EP2408753A4 (en) * 2009-03-20 2012-11-07 Univ Brandeis COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL STOMACH DARM INFECTIONS IN MAMMALS
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
AU2011210795A1 (en) 2010-01-29 2012-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating Hepatitis C virus infection
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
MX2020004501A (es) 2010-06-03 2021-11-09 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
JP5870098B2 (ja) 2010-06-24 2016-02-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［メチル−（２−｛２−［メチル−（スルファモイル）−アミノ］−エトキシ｝−エチル）−カルバモイル］−７Ｈ−インドロ−［２，１−ａ］−［２］−ベンズアゼピン−１０−カルボン酸の製造
WO2012009503A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
CN102985104A (zh) 2011-02-25 2013-03-20 麦德托尼克公司 在干扰素-α治疗方案中使用药代动力学分布和药效动力学分布的方法和系统
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
BR112013032188A2 (pt) 2011-06-23 2016-12-20 Digna Biotech Sl composição, produto e método para tratar pacientes com hepatite c crônica
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US9180193B2 (en) 2011-10-10 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
WO2013087743A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of hcv ns5a
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
JP5982007B2 (ja) 2011-12-20 2016-08-31 リボサイエンス・エルエルシー Ｈｃｖｒｎａ複製の阻害薬としての２’，４’−ジフルオロ−２’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体
BR112014016157A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Janssen R&D Ireland derivados heterobicíclicos como inibidores de vhc
US20130195797A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
RU2014137052A (ru) 2012-02-24 2016-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
JP6096324B2 (ja) 2013-01-23 2017-03-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス性トリアゾール誘導体
KR20150114566A (ko) 2013-03-05 2015-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
AU2014265293B2 (en) 2013-05-16 2019-07-18 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
SG11201509427RA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
EA201690746A1 (ru) 2013-10-25 2016-12-30 Фармасайкликс Элэлси Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2019191032A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
WO2019244047A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Novartis Ag N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN110590535A (zh) * 2019-10-12 2019-12-20 重庆医药高等专科学校 用二氧化硒氧化芳香乙酮制备芳香乙醛酸的方法
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20210315880A1 (en) 2020-03-20 2021-10-14 Clear Creek Bio, Inc. Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171904A (en) 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
IL39336A0 (en) 1971-05-04 1972-07-26 Lilly Co Eli Substituted 2-anilinobenzoxazoles
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
SK286662B6 (sk) 2009-03-05
US20050282876A1 (en) 2005-12-22
AU723730B2 (en) 2000-09-07
CN1515248A (zh) 2004-07-28
CN1116288C (zh) 2003-07-30
NO984917D0 (no) 1998-10-22
US6541496B1 (en) 2003-04-01
PL329639A1 (en) 1999-04-12
IL126674A (en) 2005-08-31
WO1997040028A1 (en) 1997-10-30
BG102945A (en) 1999-08-31
EP0902782A1 (en) 1999-03-24
US7329681B2 (en) 2008-02-12
NZ332405A (en) 2000-06-23
OA10902A (en) 2001-10-11
AU2678597A (en) 1997-11-12
HUP0004421A2 (hu) 2001-04-28
EA004771B1 (ru) 2004-08-26
TR199802136T2 (xx) 2001-06-21
CZ298463B6 (cs) 2007-10-10
CN1219929A (zh) 1999-06-16
NO984917L (no) 1998-12-23
US6967214B2 (en) 2005-11-22
CA2252465A1 (en) 1997-10-30
AP9700973A0 (en) 1997-07-31
EA199800943A1 (ru) 1999-04-29
US20030195202A1 (en) 2003-10-16
ID16664A (id) 1997-10-30
PL192628B1 (pl) 2006-11-30
HUP0004421A3 (en) 2002-10-28
SK146198A3 (en) 1999-07-12
AP813A (en) 2000-02-28
BG64507B1 (bg) 2005-05-31
CA2252465C (en) 2007-07-03
BR9708735A (pt) 1999-08-03
CZ338098A3 (cs) 1999-02-17
IN190508B (no) 2003-08-02
IL126674A0 (en) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312963B1 (no) Ureaderivater som inhibitorer av IMPDH-enzym
US6518291B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
JP4782254B2 (ja) Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターとしての尿素誘導体
US6054472A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US8268873B2 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US5932600A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors
EP1366766A1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
KR20000010580A (ko) 아이엠피이디에치효소의억제제로서의우레아유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees