CZ338098A3 - Deriváty močoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty močoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ338098A3
CZ338098A3 CZ983380A CZ338098A CZ338098A3 CZ 338098 A3 CZ338098 A3 CZ 338098A3 CZ 983380 A CZ983380 A CZ 983380A CZ 338098 A CZ338098 A CZ 338098A CZ 338098 A3 CZ338098 A3 CZ 338098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
substituents
compound according
present
Prior art date
Application number
CZ983380A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298463B6 (cs
Inventor
David M. Armistead
Michael C. Badia
Guy W. Bemis
Randy S. Bethiel
Catharine A. Frank
Perry M. Novak
Steven M. Ronkin
Jeffrey O. Saunders
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/636,361 external-priority patent/US5807876A/en
Priority claimed from US08/832,165 external-priority patent/US6054472A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ338098A3 publication Critical patent/CZ338098A3/cs
Publication of CZ298463B6 publication Critical patent/CZ298463B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové třídy sloučenin, které inhibují IMPDH. Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro inhibici aktivity enzymu IMPDH a jsou tedy vhodné pro použití jako léčebná činidla pro procesy zprostředkované IMPDH. Vynález se také týká způsobu inhibice aktivity IMPDH za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu a příbuzných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Syntéza nukleotidů v organismech je potřebná pro buňky těchto organismů při jejich dělení a replikaci. Syntézy nukleotidů u savců může být dosaženo pomocí dvou cest: de novo syntetická cesta nebo nahrazovací cesta (syntéza pomocí již připravených prekurzorů, dále pouze nahrazovací cesta). Různé typy buněk používají tyto cesty v různém rozsahu.
Inosin-51-monofosfátdehydrogenáza (IMPDH; EC 1.1.1.205) je enzym účastnící se de novo syntézy guanosin nukleotidů. IMPDH katalyzuje oxidaci inosin-51-monofosfátu (IMP) na xanthosin-5'monofosfát (XMP) závislou na NAD [Jackson R.C. a kol., Nátuře, 256, str. 331-333, (1975)].
IMPDH je přítomný v eukaryotech, bakteriích a prvocích [Y. Natsumeda & S.F. Carr, Ann. N.Y. Acad., 696, str. 88-93 (1993)]. Prokaryotické formy jsou ze 30 až 40 % sekvence stejné jako lidský enzym. Bez ohledu na druh, enzym působí při řízené Bi-Bi reakční sekvenci vazby substrátu a kofaktoru a uvolnění produktu. Nejprve se IMP váže k IMPDH. Potom se váže kofaktor
I · · · • · · • · · • · · ·
NAD. Redukovaný kofaktor, NADH, se potom uvolní z produktu, potem se uvolní produkt, XMP [S.F. Carr a kol., J. BiOl. Chem., 268, ser. 27286-90 (1993); E.W. Holmes a kol., Biochim. Biophys. Acta, 364, str. 209-217 (1974)]. Tento mechanismus se liší cd mechanismů většiny jiných známých NAD závislých dehvdrogenáz, které mají bud' náhodné pořadí adice substrátu nebo vyžadují, aby se NAD vázalo před substrátem.
Byly identifikovány a sekvencovány dvě isoformy lidského IMPDH, které jsou označeny jako typ I a typ II [F.B. Collart a E. Huberman, u. Biol. Chem., 263, str. 15769-15772, (1988); Y. Natsumeda kol., J. Biol. Chem., 265, str. 5292-5295, (1990)]. Každá z těchto forem obsahuje 514 aminokyselin a obě formy jsou z 84 % sekvence identické. IMPDH typu I a typu II tvoří v roztoku aktivní tetramery s podjednotkou o molární hmotnosti 56 kDa [Yamada a kol., Biochemistry, 27, str. 2737-2745 (1988)].
De novo syntéza guanosin nukleotidů, a tedy aktivita IMPDH, je důležitá zejména v B a T-lymfocytech. Tyto buňky závisí na de novo, spíše než na nahrazovacím způsobu vytváření dostatečného množství nukleotidů potřebných pro zahájení proliferativní odpovědi na mitogeny nebo antigeny [A.C. Allison a kol., Lancet II, 1179, (1975) a A.C. Allison a kol., Ciba Found, Symp. , 48, 207, (1977)]. IMPDH je tedy zajímavým cílem pro selektivní inhibici imunitního systému bez inhibice proliferace jiných buněk.
Imunosuprese se dosáhlo pomocí inhibice různých enzymů, například fosfatáskalcineurinu (inhibice cyklosporinem a FK506); dihydroorotátdehydrogenázy, enzymu účastnícího se biosynthesy pyrimidinů (inhibice leflunomidem a brequinarem); kinásy FRAP (inhibice rapamycinem); a teplotní šokový protein hsp70 (inhibice deoxyspergualinem). [viz. B. D. Kahan, Immunological Reviews, 136, str. 29-49 (1993); R. E. Morris, • · • ·
The Journal of Heart a Lung Translantation, 12(6), str. 52755236 (1993)].
Inhibitory IMPDH jsou také známé. USA patent 5,380,879 a 5,444,072 a PCT parent WO 94/01105 a WO 94/12184 popisují kyselinu mykofenolovou (MPA) a některé její deriváty jako silné, nekompetitivní, reverzibilní inhibitory lidského IMPDH typu I (K=33 nM) a typu II (Kt=9 nM) . Zjistilo se, že MPA blokuje odpověď B a T-buněk na mitogen a antigen [A. C. Allison a kol., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63, (1993).
MPA
Imunosupresiva, jako je MPA, jsou vhodná léčiva při léčbě odmítnutí transplantátu a autoimunních onemocnění [R. E. Morris, Kidney Intl., 49, dodatek 53, S-26, (1996)]. MPA je však charakterizována nežádoucími farmakologickými vlastnostmi, jako je gastrointestináiní toxicita a nedostatečná biologická využitelnost. [L. M. Shaw, a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995)] .
Analoga nukleosidú, jako je tiazofurin, ribavirin a mizoribin také inhihují IMPDH [L. Hedstrom, a kol. Biochemistry, 29, str. 849-854 (1990)]. Tyto sloučeniny, které jsou kompetitivními inhibitory IMPDH, trpí nedostatkem specificity k enzymu.
Mykofenolát mofetil, proléčivo, které rychle uvolňuje MPA in vivo, se nedávno osvědčil při prevenci akutního odmítnutí ledviny po její transplantaci [L. M. Shaw, a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995) ; H. W. Sollinger, Transplantation, 60, str. 225232 (1995)]. Některá klinická pozorování však omezují léčebnou sílu tohoto léčiva. [L. M. Shaw, a kol., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995)] . MPA se rychle metabolizuje na neaktivní glukurcnid in vivo. [A.C., Allison a E.M. Eugui, Immunological Reviews, 136, str. 5-28 (1993)]. Glukuronid potom podléhá enterohepatické recyklaci způsobené hromaděním MPA v gastrointestinálním traktu, kde nemůže uplatnit svou IMPDH inhibiční aktivitu na imunitní systém. Toto silně snižuje účinnost léčiva in vivo, za současného zvýšení gastrointestinálních vedlejších účinků.
je cílovou jako pro 51, nádorových sloučeninou
Je také známo, že IMPDH hraje roli při jiných metabolických procesech. Zvýšená IMPDH aktivita byla pozorována při rychlé proliferaci buněčného kmene lidských leukocytů a jiných buněčných kmenů, přičemž IMPDH pro protirakovinnou, stejně imunosupresivní chemoterapii [M. Nagai a kol., Cancer Res str. 3886-3890, (1991)]. Ukázalo se, že IMPDH hraje také důležitou roli při proliferaci buněk hladké svaloviny, což naznačuje, že inhibitory IMPDH, jako je MPA nebo rapamycin, mohou být využitelné při prevenci restenózy nebo jiných hyperproliferativních cévních onemocnění [C. R. Gregory a kol., Transplantation, 59, str. 655-61 (1995); PCT přihláška
WO 94/12184; a PCT přihláška WO 94/01105].
Dále se ukázalo, že IMPDH hraje roli při virové replikaci u některých kmenů virových buněk. [S.F. Carr, J. Biol. Chem., 268, str,, 27286-27290 (1993)]. Analogicky jako u lymfocytů a nádorových buněk je důsledek takový, že při procesu virové replikace je kritická cesta de novo, spíše než nahrazovací cesta.
IMPDH inhibitor ribvirin je v současnosti cenný při léčbě nákazy a onemocnění virem hepatitidy C (HCV) a virem hepatitidy B (HBV). Ribavirin zlepšuje účinnost interferonu při HBV a HCV léčbě. Léčebná síla ribavirinu je omezena jeho nedostatkem
trvalé odezvy při monoterapii a jeho širokou buněčnou toxicitou.
Zůstává tedy potřeba nalézt účinné inhibitory IMPDH se zlepšenými farmakologickými vlastnostmi. Tyto inhibitory by měly být terapeuticky účinné jako imunosupresiva, činidla proti rakovině, činidla proti cévní hyperproliferaci, protizánětlivá činidla, antifungální činidla, antipsoriatická činidla a antivirová činidla.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, které jsou využitelné jako inhibitory IMPDH. Tyto sloučeniny mohou být použity samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, protizánětlivá činidla, antibiotika a imunosupresiva pro léčbu nebo profylaxi zamítnutí transplantovaného orgánu a autoimunních onemocnění.
Dále jsou sloučeniny využitelné, samotné nebo v kombinaci s jinými činidly, jako terapeutická a profylaktická činidla pro antivirové prostředky, protinádorové prostředky, prostředky proti rakovině, protizánětlivé prostředky, antifungální prostředky, prostředky pro antipsoriatickou imunosupresivní chemoterapii a prostředky pro terapii restenózy.
Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu, stejně jako prostředky o několika složkách obsahující další IMPDH sloučeniny společně s imunosupresivy. Vynález také poskytuje způsob použití sloučenin podle předkládaného vynálezu, stejně jako jiných příbuzných sloučenin, pro inhibici IMPDH.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, stejně jako sloučeniny použité ve způsobech podle předkládaného vynálezu vykazují jiný metabolický profil než MPA a jeho deriváty. Z důvodu této • ♦·· · ♦ · · ·· ·· ·· ···· · • · · · · · · ··· ·· ·· · · rozdílnosti mohou být způsoby podle předkládaného vynálezu a sloučeniny použité ve vynálezu výhodné jako léčiva pro onemocnění zprostředkovaná IMPDH. Mezí tyto výhody patří zvýšený celkový léčebný užitek a snížení nežádoucích vedlejších účinků.
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, následuje podrobný popis. V popisu se používají následující zkratky:
Označení_Činidlo nebo fragment
Ac
Me
Et
Bn
CD I
DIEA
DMAP
DME
DMSO
EDC
EtOAc
THF acetylová skupina methylová skupina ethylová skupina benzylová skupina karbonyldiimidazol diisopropylethylamin dimethylaminopyridin dimethylformamid dimethylsulfoxid hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu ethylacetát tetrahydrofuran
Ve vynálezu se používají následující termíny:
Pokud není uvedeno jinak, termíny ,,-S02-„ a ,,-S(0)2- znamenají sulfon nebo derivát sulfonu (t.j. všechny připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfinátu.
Termíny „halo nebo „halogen znamená zbytek od atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu nebo atomu jodu.
Termín „imunosupresivum znamená sloučeninu nebo léčivo, které má inhibiční aktivitu na imunitní odpověď. Mezi příklady takových činidel patří cyklosporin A, FK506, rapamycin, lefluncmid, deoxyspergualin, prednison, azathioprin, mykofenolát mofecil, 0KT3, ATAG, interferon a mizoribin.
Termín „interferon znamená všechny formy interferonů, včetně forem alfa, beta a gamma, neomezuje se však pouze na tyto příklady.
Onemocnění zprostředkované IMPDH znamená jakékoli onemocnění, při kterém hraje IMPDH enzym řídící roli v metabolické dráze tohoto onemocnění. Mezi příklady onemocnění zprostředkovaných IMPDH patří odmítnutí transplantátu a autoimunní onemocnění, jako je revmatoidní arthritida, mnohočetná skleróza, mladická cukrovka, astma a zánětlivá střevní onemocnění, stejně jako zánětlivá onemocnění, rakovina, vírová replikaění onemocnění a cévní onemocnění.
Například sloučeniny, prostředky a způsoby, které využívají sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčbu odmítnutí transplantovaného orgánu (například ledvin, jater, srdce, plic, slinivky břišní (buňky ostrůvků), kostní dřeně, rohovky, štěpů malých kostí a pokožky z cizích organismů a srdečních chlopní autoimunních onemocnění, jako je mnohočetná z cizicn organismu a revmatoidní arthritida, cuktrovka, astma, zánětlivá střevní choroba, vředová kolitida), lupus, skleróza, onemocnění cukrovka, mladická (Crohnova mellitus
8··· · · · ’ » • · · · ·· ··· · · ·· ·· myasthenia gravis, psoriáza, dermatítida, ekzém, seborea, zápal plic, oční zánět živnatky, hepatitida, Graveova choroba, Hashimotova thyroidítida, Behcetův nebo Sjorgenúv syndrom (vyschlé oči/ústa), zhoubná nebo imunohemolytická anemie, idiopatická adrenální nedostatečnost, polyglandulární autoimunní syndrom, a glomerulonefritida, skleroderma, lichen „lišej planus, viteligo (depigmentace pokožky), autoimunní thyroidítida a alveolitida, zánětlivá onemocnění jako je osteoarthritida, akutní pankreatida, chronická pankreatida, astma a syndrom dýchacích obtíží dospělých, stejně jako pro léčbu rakoviny a nádorů, jako jsou pevné nádory, lymfomy a leukémie, cévní onemocnění, jako je restenóza, stenóza a artheroskleróza a DNA a RNA virová replikační onemocnění, jako jsou retrovirové onemocnění a herpes.
Dále o IMPDH enzymech je také známé, že se vyskytují v bakteriích a mohou tedy regulovat růst bakterií. Jako takové mohou být sloučeniny inhibující IMPDH, prostředky a způsoby popsané v předkládaném vynálezu, samotné nebo v kombinaci s jinými antibiotickými činidly, využitelné při léčbě nebo prevenci bakteriálních infekcí.
Termín „léčba znamená zmírnění symptomů určité poruchy u pacienta nebo zlepšení zjistitelných měření spojených s určitou poruchou. Termín „pacient, který se používá v předkládaném vynálezu, znamená savce, včetně člověka.
Termín „thiokarbamáty znamená sloučeniny obsahující funkční skupinu N-SO2-O.
Termíny „HBV „HCV a „HGV znamenají virus hepatitidy B, virus hepatitidy C, a virus hepatitidy G, v tomto pořadí.
V souladu s jedním provedením předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice aktivity IMPDH u savců zahrnující krok podávání sloučeniny obecného vzorce I těmto savcům:
Η Η (I) kde :
A je vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
• přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; a A popřípadě až dva substituenty, kde:
první z j menovaných substituentů, pokud je přítomen, j e
vybrán z R1 nebo R3, a
druhý R1; ze jmenovaných substituentú, pokud je přítomen, je
B je nasycený, nenasycený nebo částečně nasyc ený monocykli cký
nebo bicyklický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je vybrán z následujících vzorců:
kde každé X je počet atomů vodíku, který je potřebný dosažení úplné valence;
pro • ·
a B popřípadě obsahuje až 3 substituenty, kde:
první ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 nebo R3, druhý ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R4 a třetí ze jmenovaných substituntů, pokud je přítomen, je
R1; a
D je je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(O), skupina C(S), nebo skupina S(O)2;
kde :
každá skupina R1 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří 1,2-methylendioxyskupina, i, 2-ethylenaioxyskupina, skupina R6 nebo skupina (CH2)n-Y;
kde n je 0, 1 nebo 2; a
Y je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina SRs, skupina S(O)Rs, skupina SO2Rs, aminoskupina, skupina NHR°, skupina N(Rs)2, skupina NRDRa, karboxylová skupina, skupina COOR5 nebo skupina 0R°;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R2 popřípadě obsahuje až 2 substituenty, kde:
první ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R4 a R5, a • · · ·
druhý ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je
R1;
skupina R3 je vybrána z monocyklického nebo bicyklického systému obsahujícího 5 až 6 členů na kruh, kde jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry, a kde skupina CK2 sousedící s jakýmkoli dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým hetroatomem je popřípadě substituovaná skupinou C(0); a každá skupina R3 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, kde:
první ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je
vybrán ze skupiny, ktewrou tvoří Rx, R2, R 4 nebo R\
druhý ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je
vybrán ze skupiny, kterou tvoří Rx nebo R4 a
třetí ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je
R1;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina OR3, skupina OC(O)RS, skupina OC(O)RS, skupina OC(O)ORS, skupina OC(O)ORS, skupina OC (0) N (Rs) 2, skupina 0P(0) (0Rs)2, skupina SR“, skupina SR5, skupina S(O)R6, skupina S(O)Rs, skupina SO2R°, skupina SO2R5, skupina SO2N(Rs)2, skupina S02NR3Rs, skupina SO3R6, skupina C(O)RS, skupina C(O)ORS, skupina C(O)RS, skupina C(O)OR6, skupina NC(0)C(0)Rs, skupina NC(0)C(0)R3, skupina NC (O) C (O) 0Rs, skupina NC (O) C (0) N (Rs) 2, skupina C(0)N(Rs)2, skupina C (0) N (0Rs) Rs, skupina C (0) N (0Rs) Rs, skupina C(NORS)R°, skupina C(NORS)R3, skupina N(RS)2, skupina NRSC(O)RL, skupina NRSC(O)R6, skupina NR6C(O)RS, skupina NR°C(0)0R6, skupina NRsC(0)0R5, skupina NRSC (0) N (Rs) 2, skupina NRSC (0) NRSRS, skupina NR6SO2Rs, skupina NRsS02R3, skupina NRsS02N (Rs) 2, skupina skupina [RsSO2NR5Rs, skupina N(0Rfi)Rá, skupina N(ORS)R5, '(0) (OR6)N(R5)2, a skupina P (0) (OR6)2;
• · každá skupina R5 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů v kruhu, kde jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a kde skupina CH2 sousedící se jmenovaným atomem dusíku, atoemm kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(0) ; a každá skupina R5 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, přičemž každý z nich, pokud je přítomen, je R1;
každá skupina Rs je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina Rb popřípadě obsahuje substituent, kterým je R7;
R' je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a kde skupina CH2 sousedící se jmenovaným atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(0); a každá skupina R7 popřípadě obsahuje až 2 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, 1,2-methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina, nebo skupina (CH2)n-Z;
kde n j e 0, 1 nebo 2; a
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, SO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina N(-alkyl).
• · » • ·· · ·· skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující v alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, skupina N(alkyl)R8 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupina, C(O)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a
R8 je skupina chránící aminoskupinu; a kde jakýkoli atom uhlíku v jakékoli skupině A, R2 nebo R6 je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, skupinou S02, skupinou NH, nebo N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín „substituovaný znamená nahrazení jednoho nebo více vodíkových zbytků v dané struktuře zbytkem vybraným z určité skupiny. Pokud může být jeden nebo více vodíkových zbytků nahrazeno substituentem vybraným ze stejné specifické skupiny, substituenty na každé pozici mohou být buď stejné nebo různé.
Termín „monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 člený v kruhu znamená 5 až Sčlenné monocyklické kruhy a 8, 9a lOčlenné bicyklické kruhové struktury, kde každá vazba v každém kruhu může mít jakýkoli stupeň nasycení, který je chemicky přijatelný. Pokud tyto struktury obsahují substituenty, mohou být, pokud není uvedeno jinak, tyto substituenty v jakékoli poloze kruhového systému.
Jak je uvedeno výše, tyto kruhové systémy mohou popřípadě obsahovat až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Tyto heteroatomy mohou nahradit jakýkoli atom uhlíku v těchto kruhových systémech tak, aby vzniklá sloučenina byla chemicky stabilní.
Termín „kde kadě X je počet atomů uhlíku dosažení úplné valence znamená, že X je 0, vodíku, v závislosti na druhu kruhového atomu, potřebných pro 1 nebo 2 atomy ke kterému je X • · · · · · vázáno (atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry), druhu dvou sousedních kruhových atomů a povaze vazeb mezi kruhovým atomem, ke kterému je X vázáno a dvou sousedních atomů kruhu (jednoduchá, dvojná nebo trojná vazba). V podstatě tato definice znamená, že se z X vyloučí jakékoli jiné substituenty než je atom vodíku.
Termín „skupina chránící aminoskupinu znamená vhodnou chemickou skupinu, která se může připojit k atomu dusíku. Termín „chráněný znamená, že je označená funkční skupina připojená k vhodné chemické skupině (chránící skupina). Příklady vhodných skupin chránících aminoskupinu a chránících skupin jsou popsány v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley a synové (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); L. Paquette, vyd. Encyklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1995) a jsou uvedeny jako příklady u určitých specifických sloučenin použitých v tomto vynálezu.
V souladu s jiným prvedením předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice IMPDH u savců pomocí podávání sloučeniny obecného vzorce II:
Η H (II) kde B a D jsou definovány výše.
Výhodněji ve způsobech využívajících sloučeniny obecných vzorců I nebo II, složka B obsahuje 0 až 2 substituenty. V souzladu s alternativním provedením vynález poskytuje způsob inhibice IMPDH u savců využívající sloučeniny vzorců I nebo II, kde B obsahuje nejméně jeden substituent vybraný ze skupiny definované pro R5. S výhodou je v tomto provedení B
« · · · • · · · · • · · • · · · • · · • · · · · · · monocyklický aromatický kruh obsahující nejméně jeden substituent, který je také monocyklickým aromatickým kruhem.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny, které jsou využitelné při inhibici IMPDH. V souladu s jedním provedením má sloučenina inhibující IMPDH obecný vzorec III:
(III) kde A, B a D jsou definovány výše;
E je atom kyslíku nebo atom síry; a
G a G' jsou nezávisle na sobě skupina R1 nebo atom vodíku.
Podle alternativního provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) kde B, D, E, G a G' jsou definovány výše a B' je nasycený, nenasycený nebo částčně nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je vybrán z následujících obecných vzorců:
x
X
kde každé X je počet atomů vodíku potřebných pro dosažení úplné valence;
a 3' popřípadě obsahuje až 3 substituenty, kde:
první ze jmenovaných substituentů je, pokud je přítomen, vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 nebo Rs, druhý ze jmenovaných substituentů je, pokud je přítomen, vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R4, a třetí ze jmenovaných substituentů je, pokud je přítomen, skupina R1; kde X, R1, R2, R4 a R5 jsou stejné, jako bylo definováno výše.
Z předkládaného vynálezu jsou vyloučeniny sloučeniny obecného vzorce IV, kde B a B' jsou současně nesubstituovaná fenylová skupina a sloučeniny, kde B je nesubstituovaná fenylová skupina a B' je trichlorfenylová skupina, tribromfenylová skupina nebo trijodfenylová skupina.
S výhodou jsou ve sloučeninách obecného vzorce IV skupiny B a B' fenylové skupiny, přičemž každá z těchto skupin obsahuje nejméně jeden substituent. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec
(V) • · kde K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R4; a J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1, R2 nebo R4.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce V jsou sloučeniny, kde D je skupina -C(0)-, sloučeniny, kde E je atom kyslíku; sloučeniny, kde J je skupina NRSC(O)R5 nebo skupina NRSC(O)RS, s výhodou skupina NRSC(O)RS, výhodněji skupina N (CH3) C (0) Rs, a výhodněji skupina N (CH3) C (0) CH3; sloučeniny, kde K je skupina (CH2)n-Y, s výhodou skupina 0CH3 (t.j. n je 0, Y je skupina 0Rs, a R° je skupina CH3) ; a sloučeniny, kde G je atom vodíku. Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce V jsou sloučeniny, kde:
E je atom kyslíku
J je skupina NRSC(O)R5 nebo skupina NRSC(O)RS;
K je skupina (CH2)n-Y; a
G je atom vodíku.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce V jsou sloučeniny, kde:
D je skupina -C(0)-;
E je atom kyslíku;
J je skupina NRsC(0)Rs;
K je methoxylová skupina; a
G je atom vodíku.
Nej výhodněji je v těchto sloučeninách J skupina N (CH3) C (0) Rs.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce V: kde J je R2, sloučeniny, kde D je skupina -C(0)-, sloučeniny, kde E je atom kyslíku, sloučeniny, kde J je skupina R2 substituovaná skupinou R4, s výhodou kde R4 je skupina NRsC(0)0R5 nebo NR6C(O)OR6, výhodněji, kde R4 je skupina • «4 • ·
NRSC (0} OR3, výhodněji, kde R4 je skupina NHC(O)OR5 a výhodněji, kde R4 je NHC(0)0-3-tetrahydrofuranylová skupina, sloučeniny, kde K je skupina (CK2)n-Y, s výhodou, kde K je methoxylová skupina, sloučeniny, kde G je atom vodíku, a sloučeniny, kde:
D je skupina -C(0)-;
E je atom kyslíku;
K je methoxylová skupina; a
G je atom vodíku.
Alternativně jsou jinými výhodnými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce VI:
sloučeniny obecného vzorce VI, kde K je methoxylová skupina a sloučeniny obecného vzorce VI, kde G je atom vodíku.
Alternativním provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce V, kde K vybráno ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R2; a j je vybráno ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 a R9, kde R1, R2 a R4 jsou stejné jako bylo definováno výše a R9 je nazávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R9 popřípadě obsahuje až 2 • · substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina NRSC (0) C?r:, kde Rb je definováno výše a R10 je vybráno ze sady, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě obsahující až 2 substituenty vybrané ze sady, kterou tvoří skupina NRSR8, skupina SRs, skupina SO2Rs, skupina -(CH2)n-SRs, skupina -(CH2)n-0Rs, a skupina 0Rs, kde n, R° a Ra, jsou stejné, jako bylo defrinováno výše.
V jiném provedení mají výhodné sloučeniny obecný vzorec VII:
Η H kde K je vybráno ze skupiny, kterou tvoří R1 a R4;
B, R1 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno výše; a
D je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0), skupina C(S), nebo skupina S(0)2.
Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce VII jsou sloučeniny, kde D je skupina -C(0)-, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina NRSC(O)RS, skupina NRSC(O)R3, skupina CH2NRSC (0) 0Rs, a skupina CH2NRSC (0) OR5, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2NRSC (0) 0Rs a skupina CH2NHSC (0) 0Rs, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NRSC(0)0Rs, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NHC (0) OR5, sloučeniny, kde B je monocyklický aromatický kruh substituovaný skupinou CH2NHC(O)O3 -tetrahydrofurylová skupina, sloučeniny, kde K je skupina ··· ··· .··· ·· · · · · · · · · · · . . · ..· ·· ···· ·· ··· ·· ·· ·· (CH2)n-Y, sloučeniny, kde K je methoxylová skupina a sloučeniny, kde:
B je monocyklický aromatický kruh substituovaný CH,NHC(O)0-3-tetrahvdrofurylovou skupinou; a
K je methoxylová skupina.
Alternativně jsou jinými výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce VIII:
VIII kde X je vybráno ze skupin R1 a R4, kde R1 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno výše; a
D je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(O), skupina C(S), nebo skupina S(O)2.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IX:
iX • ·
« · · · ” • · · • · ♦ · • · · • · · · · · ·
D je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0), skupina C(S) a skupina S(O)2;
K je vybráno ze skupin R1 a R4; a
J je vybráno ze skupin R1, R2, a R4.
Mezi výhodnější sloučeniny obecného vzorce IX patří sloučeniny, kde D je skupina -C(0)-, sloučeniny, kde J je skupina NReC(0)R3 nebo skupina NRSC(O)R6, sloučeniny, kde J je skupina NRSC(O)R6, sloučeniny, kde J je skupina N (CH3) C (0) Rs, sloučeniny, kde J je skupina N (CH3) C (0) CH3, sloučeniny, kde K je skupina (CH2)n-Y, sloučeniny, kde K je methoxylová skupina, a sloučeniny, kde:
K je methoxylová skupina; a
J je skupina N (CH3) C (0) CK3.
Tabulky ΙΑ, IB a IIB uvádějí jednotlivé výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu a výhodné sloučeniny použité v prostředcích a způsobech podle vynálezu. Tabulka IIA uvádí výhodné sloučeniny použité ve způsobech podle předkládaného vynálezu.
Tabulka IA
# G K A
1 H H benzyl
• ·
Tabulka IB
# G K B'
2 H H 3-methoxyfenyl
3 H H 3-thienyl
4 H H 3,4-difluorofenyl
5 H H 2,5-dimethcxyfenyl
6 H H 3-methylthiofenyl
7 H H 3-bromfenyl
8 H H 3-kyanofenyl
9 H H 3-trifluormethyl-4- chlorfenyi
10 H H 2-methyl-3-chlorfenyi
11 H H 2-methoxy-5-methylfenyl
12 H H 2-methoxyfenyl
13 H H 3-methoxyfenyi
14 H H 2,5-dimethoxyfenyl
15 H H 3-nitrofenyl
16 H H 9-nitrofenyl
17 H H 3-methylfenyl
18 H H 3-trifluormethylfenyl
19 H H 2 -trifluormethylfenyl
20 H H 3 -fluorfenyl
21 H H 4 -fenoxyfenyl
22 H H 3-chlorfenyl
23 H H 3-chlor-9-fluorfenyl
24 H H 3-aminofenyl
25 H H 3-(hydroxymethyl)fenyl
26 H H 3-acetylenylfenyl
27 H H 3-hydroxyfenyl
29 H H 3-pyridinyl
30 H H 4-pyridinyl
31 H H 2- (5-methyl)thiazolyl
39 H H 3,4-ethylendioxyfenyl
40 H H 3-methyl-4-nitrofenyl
41 H H 3-trifluormethyl-4-nitrofenyl
42 H 3-chlor fenyl
43 H 3-chlor 3-methylfenyl
44 - - -
45 H 3-fluor fenyl
• ·
46 Η 3 - fluor 3-methylfenyl
47 Η Η 3-karbomethoxymethylfenyl
48 Η Η 3-karboxyethylfenyl
49 Η Η 3-dimethylaminofenyl
50 Η Η 3-[2-(2-methyl)dioxolanyl]fenyl
51 Η Η 3-aminokarbonylfenyl
53 Η Η 3- (3-furanyl)-fenyl
54 Η Η 3-karboxymethylfenyl
55 Η 3-methoxy 3-methylfenyl
56 Η 3-methoxy 3-nitrofenyl
57 Η 3-chlor 3-karbomethoxymethylfenyl
58 Η Η 3-amino-5-methylfenyl
59 Η 3-methoxy 3-aminofenyl
60 Η 3-brom 3-methylfenyl
61 Η 3-chlor 3-chlor-4-(5-oxazolyl)fenvl
62 Η 3-chlor 4-(2-methylpyridyl)
63 Η 3-chlor 3-karboxymethylfenyl
64 Η 3-brom 3-nitrofenyl
65 Η 3-brom 3-aminofenyl
66 Η H 3-[5-(2-methylpyrimidinyl)]fenyl
67 Η H 3-(5-oxazolyl)fenyl
68 Η 3-chlor 2 -thienyl
69 Η 3-chlor 3 -thienyl
71 Η 3-chlor 3-methoxykarbamoylfenyl
72 Η 3-chlor 3-acetamidofenyl
73 Η 3-chlor 3 -jodfenyl
74 Η 3-methyl fenyl
75 Η 3-methyl 3-methylfenyl
76 methyl 3-chlor 3-methylfenyl
77 methyl H 3-methylfenyl
78 Η 3-chlor 3-nitrofenyl
79 Η 3-chlor 3-aminofenyl
80 Η H 3-(cyklohexylsulfamoyl)fenyl
81 Η H 3-(methylsufamoyl)fenyl
82 Η H 3-(fenylsufamoyl)fenyl
83 Η 3-methoxy 3-benzyloxykarbamoylfenyl
84 Η 3-methoxy 3-acetamidofenyl
85 Η 3-chlor 4-(2-methyl)furanyl
86 Η 3-chlor 5-(2-methyl)thienyl
88 Η 3-karbomethoxy 3-methylfenyl
89 Η 3-karbomethoxy 3-nitrofenyl
91 Η 3-chlor 4- (2-nitro)thienyl
92 Η 3-chlor 4-(2-hydroxyamino)thienyl
93 Η 3-chlor 3 -(N-methyl)trifluoracetamidofenyl
94 Η 3 -chlor 3-(methylamino)fenyl
95 Η 3-chlor 4-(2-amino)thienyl
• · • · • ·
96 H 3-methoxy 3-trifluoracetamidofenyl
97 H 3-methoxy 3 -(N-methyl)trifluoracetamidofenyl
98 H 3-methoxy 3-(3'-pikolyloxykarbamoyl)fenyl
99 H 3-methoxy 3-(fenoxykarbamoyl)fenyl
100 H 3-methoxy 3-difluoracetamidofenyl
101 H 3-acetoxymethyl 3-methylfenyl
102 H 3 -hydroxymethyl 3-methylfenyl
104 H H 3-nitro-4-fluorfenyl
105 H 3-methoxy 3 -(aminomethyl)fenyl (.TFA)
106 H 3-methoxy 5-(N-acetoxy)indolinyl
107 H 3-methoxy 3-(N-methyl)acetamidofenyl
108 H 3-methoxy 3- [ (2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino]fenyl
109 H 3-amino 3-methylfenyl
110 H 3-methoxy 3-benzamidofenyl
111 K 3-methoxy 3-fenylacetamidofenyl
112 H 3-methoxy 3 -fenylureidofenyl
113 H 3-methoxy 3-(t.butoxykarbamoylmethyl)fenyl
114 H 3-methoxy 3-(cyklopentylacetamido)fenyl
115 H 3-methoxy 3-methylfenyl
Tabulka IC
Sloučenina L
116 NHC(0)O-t-butyl
117 NCH3C(0)O-t-butyl
118 NHC(0)O-methyl
119 NHC(0)0-fenyl
120 NHC(0)0(S)-3-tetrahydrofuranyl
121 NHC(0)0-2 pikolinyl
122 NHC(0)0-(S)-oxazoidinonylmethyl
123 NHC(0)0-4- karbomethoxyfenyl
124 NHC(0)0-isobutyl
125 NHC(0)0-allyl
126 NHC(0)0-5-(1,3-dioxanyl)
127 NHC(0)0-4-acetamidofenyl
128 NHC(0)0-2-furfuryl
• ·
129 NHC(0)0-2-thiofurfuryl
130 NHC(0)0-2-methoxyethyl
131 NHC(0)0-4-tetrahydropyranyl
132 NHC(0)0-cyklohexyl
133 NHC(0)O-cyklopentyl
134 NHC(0)0-2-hydroxyéthyl
135 NHC(0)O-cyklohexylmethyl
136 NHC(0)0-(R,S)-3-tetrahydrofuranyl
137 NHC(0)0-3-pyridyl
138 NHC(0)0-benzyl
13 9 NHC(0)0-3 -(tBOC-amino)propyl
140 NHC(0)0-4-hydroxybuty1
141 NHC(0)0-5-hydroxypenty1
142 NHC(0)0-(R,S)-2-pyranyl
143 NHC(0)0-3-(N-tBoc)-piperidinyl
144 NHC(C)0-(R)-3-(2-oxo-4,4-dimethyl)furanyl
145 NHC(0)0-3-methylthiopropyl
146 NHC(0)0-4-[(2,2-dimethyl)- 1,3dioxanyl]methyl
147 NHC(0)0-2-di-(hydroxymethyl)ethyl
148 NHC(0)0-4-(N-BOC)-piperidinylmethyl
149 NHC(0)0-3 -(N-BOC)-piperidinylmethyl
150 NHC(0)0-(dibenzyloxymethyl)methyl
151 NHC(0)0-di-(hydroxymethyl)ethyl
152 NHC(0)0-2-(N-tBOC)-piperidinylmethyl
153 NHC(0)0-3-piperidinyl-TFA
154 NHC(0)0-(R,S)-(2-tetrahydropyranyl)-methyl
155 NHC(0)0-4-piperidinylmethyl-TFA
156 NHC(0)0-(R,S)-tetrahydrofuranylmethyl
157 NHC(0)0-3-methylsulfonylpropyl
158 NHC(0)0-3-piperidinylmethyl-TFA
159 NHC(0)0-2-piperidinylmethyl-TFA
160 NHC(0)0-(R,S)-3 -tetrahydrothiofenyl
161 NHC(0)0-(R,S)-3-tetrahydrothiopyranyl
162 NHC(0)0-3-methoxypropyl
Tabulka IIA
• · • · · • · · · ’ • * <
• · · ·
SI. Q1 Q2 B
28 3-methoxv 4-methoxy 3-methylfenyl
32 3-nitro H 3-methylfenyl
33 4 -kyano H 3-methylfenyl
34 3-methoxv 4-methoxy 3-bromfenyl
35 3-methoxy 4-methoxy 2-methoxy-5- chlorfenyl
3 6 3-methoxy 4-methoxy 3 -fluorfenyl
3 7 3-methoxy 4-methoxy 3-ethylfenyl
38 3-methoxy 4-methoxy 3-methylthiofenyl
52 3-chlor 4-methoxy 3-nitrofenyl
70 4 -kyano 3-chlor 3-methylfenyl
37 1-imidazolyl H 3-methylfenyl
90 3-hydroxymethyl 4-methoxy 3-methylfenyl
10 3 3 -(t-butoxykarbamoylmethyl) H 3-(t-butoxykarbamoylmethyl)fenyl
Tabulka IIB
H
N.
H
Sloučenina <2i q3
163 Cl N(Me) (Ac)
164 OMe N(Me) (Ac)
165 SMe CH2NHC(0)0-(3s)-tetrahydrofuranyl
166 S(0)2Me N(Me) (Ac)
167 OMe N(Me) (Ac)
168 SMe CH2NHC(0)0-(3s)-tetrahydrofuranyl
Sloučeniny z tabulky IIA odpovídají sloučeninám obecného vzorce II, kde jedna ze jmenovaných skupin B je fenylová skupina obsahující dva substituenty, Q1 a Q2.
V souladu se vzorcem II:
Q1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 nebo R5;
• · • · »· • · · · • · ·
Q2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří
R- nebo R4.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny tyto izomerní formy těchto sloučenin jsou úmyslně součástí předkládaného vynálezu. Každý stereogenní uhlíkový atom může být v R něho S konfiguraci.
použiti při afinitní sloučeniny stabilní
Kombinace substituentů a záměny obsažené v předkládaném vynálezu jsou pouze takové, že pomocí nich vznikají stabilní sloučeniny. Termín „stabilní znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro to, aby bylo umožněno jejich zpracování a sloučeniny, které zůstávají celistvé po dostatečný časový úsek, který je vhodný pro účely, které jsou dále popsány (například léčebné nebo profylaktické podávání savcům nebo pro chromatografií). Typicky jsou tyto při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínek, nejméně týden.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně sloučenin obecného vzorce I až IX, zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva. „Farmaceuticky přijatelný derivát nebo proléčivo znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který je, při podávání pacientovi, schopen poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Zvláště výhodné deriváty a proléčiva jsou ty, které zvyšují biologickou využitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu, pokud se tyto sloučeniny podávají savcům (například usnadňují orálně podávané sloučenině absorpci do krve) nebo usnadňují dodání zdroje sloučeniny do biologické oblasti (například do mozku nebo • · • · · · · · · • · · · * · · • · · · · ·
lymfatického systému). Mezi výhodná proléčiva patří deriváty, kde je ke struktuře obecného vzorce I až IX připojena skupina, která zvyšuje rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport přes střevní membránu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují deriváty, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných solí kyselin patří acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-nafthalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoác, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionate, salicylát, sukcinát, sulfát, vínan, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Jiné kyseliny, jako je kyselina ščavelová, i když nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, mohou se použít při přípravě solí vhodných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku), kovů alkalických zemin (například hořčíku), amonné soli a N-(alkyl)/ soli obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku. Předkládaný vynález také zahrnuje kvarternizaci jakékoli bazické skupiny obsahující atom dusíku sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takovou kvarternizaci lze získat produkty, které jsou rozpustné ve vodě nebo v oleji nebo je lze dispergovat.
·· «· » *· · * ·· φ « · · · · · · · · » · • · · · · * r · * • · ·· · * ·· ·« · r · · * * · - * * ·#·· ·· »·· *· ·· **
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití běžných technik. S výhodou se sloučeniny obvykle připravují ze snadno dostupných výchozích látek.
Obecně se sloučeniny obecných vzorců I až IX získají běžně pomocí způsobů popsaných v obecných schématech syntézy 1 až 3.
V obecném schématu syntézy 1 (viz. níže) se skupinou X substituovaný anilin reaguje se skupinou Y substituovaným fenylisokyanátem za standardních podmínek za vzniku požadované močoviny. V tomto způsobu mohou být X a Y jeden nebo více nezávislých substituentů (nebo jejich vhodných chráněných variant), jako například kruhové substituenty uvedené pro sloučeniny I až IX výše, v kterékoli poloze aromatického kruhu.
Obecné schéma syntézy 1
Teplota místnosti 12 hodin
Obecné schéma syntézy 2
O
1) Tosylmethylisokyanid MeC — KjCO3, MeOH, var ^jl
2) »2. EtOAc
3) m-tolylisokianát dichlorethan teplota místnosti přes noc
O • · • · * • · • · ·
Obecné schéma syntézy 3
V obecném schématu syntézy 2 (viz. výše) se substituovaný benzaldehyd (zde 2-methoxy-4-nitrosubstituovaný) reaguje postupně s tosylmethylisokyanidem za získáni oxazolu, který se redukuje pomocí katalytické hydrogenace za získání požadovaného anilinu. Reakce tohoto anilinu s isokyanátem (zde m-tolylisokyanátem) za standardních podmínek poskytne požadovonou močovinu.
Alternativní syntetický přístup je ilustrován v obecném schématu syntézy 3 (viz. výše). Substituovaný benzaldehyd (zde 4-nitrosubstituovaný) se převede na odpovídající oxazolylanilin, jak je uvedeno v obecném schématu syntézy 2. Tento anilin se reaguje s substituovanou kyselinou benzoovou (zde 3methylsubstituovanou) a aktivačním činidlem karboxylové kyseliny, jako je difenylfosforylazid, za standardních reakčních podmínek, za získání požadované močoviny.
Odborníkům může být zřejmé, že výše uvedená syntetická schémata nejsou určena k tomu, aby obsahovala úplný seznam všech způsobů, pomocí kterých je možno sloučeniny popsané a nárokované v této aplikaci připravit. Další způsoby budou odborníkům v této oblasti zřejmé. Aby mohly být získány požadované sloučeniny, mohou být dále různé syntetické kroky popsané výše provedeny v alternativním pořadí.
• · • ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být z důvodu zlepšení selektivity biologických vlastností upraveny připojením vhodných funkčních skupin. Takové úpravy jsou odborníkům známé a patří mezi ně ty, které zvyšují biologickou průchodnost do daného biologického úseku (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), ty, které zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost, a tak umožňují injekční podávání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výbornými ligandy pro IMPDH. Tyto sloučeniny jsou tedy schopny dosáhnout inhibice IMPDH enzymu. Inhibici je možno měřit pomocí různých způsobů, včetně například IMP dehydrogenázového HPLC testu (měření enzymatické produkce XMP a NADH z IMP a NAD) a IMP dehydrogenázového spektrofotometrického testu (měření enzymatické produkce NADH z NAD) . (viz. C. Montero a kol., Clinica Chimica Acta, 238, str. 169-178 (1995)).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeniny obecného vzorce I, II nebo VII nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; další činidlo vybrané z imunosupresiv, činidel proti rakovině, antivirových činidel, protizánětlivých činidel, antifungálních činidel, antibiotik nebo činidel proti cévní hyperproliferaci; a jakékoli farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Alternativní prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeniny obecného vzorce III až IX nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; a farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty nebo vehikula. Tyto prostředky mohou popřípadě obsahovat další činidla vybraná z imunosupresiv, činidel proti rakovině, antivirových činidel, protizánětlivých činidel, antifungálních činidel, antibiotik nebo činidel proti cévní hyperproliferaci.
Λ · • · • t
Termín „farmaceuticky přijatený nosič nebo adjuvant znamená nosič nebo adjuvant, který je možno podávat pacientovi společně se sloučeninou podle vynálezu a který neblokuje její farmakologickou aktivitu a není toxický, pokud se podává v dávkách, které jsou dostatečné pro dodání terapeutického množství sloučeniny.
Farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula, která mohou být použita ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu, zahrnují měniče iontů, systémy dodávající lékům samoemulgační schopnosti (SEDDS) jako je datokoferoipolyethyienglykol 1000 sukcinát, povrchově aktivní látky používané ve farmaceutických dávkovačích formách jako je TWEEN nebo jiné podobné polymerní matrice, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosforečnany, giycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, vodu, soli nebo elektroylty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, polymerní bloky obsahující polyethylenpolyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolinfat. Cyklodextriny, jako je cc-cyklodextrin, β-cyklodextrin a γ-cyklodextrin nebo chemicky modifikované deriváty, jako jsou hydroxyalkylcyklodextriny, včetně 2-hydroxypropyl^-cyklodextrinů a 3hydroxypropyl-β-cyklodextrinů, nebo jiné solubilizované deriváty mohou být také výhodně použity pro zlepšení dodání sloučenin obecného vzorce I až IX.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí ··· · · · · · • · c · ·· ··· ·· ·· implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podávání nebo podávání pomocí injekce. Farmaceutické prostředky podél předkládaného vynálezu mohou také obsahovat běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty nebo vehikula. V některých případech může být pH prostředku upraveno pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin, baží a pufrů, čímž se zvýší stabilita upravované sloučeniny nebo dávkovači formy. Termín parenterální zahrnuje podkožní, nitrokožní, nitrožilní, mezisvalové, nitrokloubní, intrasynoviální, intrasternální, intrathekální, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky.Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních prostředků pro injekční podávání, například sterilních vodných nebo olejových suspenzí pro injekční podávání. Tyto suspenze je možno připravit pomocí známých postupů za použití vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel (jako je například Tween 80) a suspendačních činidel. Sterilní prostředky pro injekční podávání mohou být také sterilními roztoky nebo suspenzemi v netoxických, parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například roztoky 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří mannitol, voda, Ringerúv roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendační média běžně používají sterilní, stabilizované oleje. Pro tento účel je možno použít nedráždivý stabilizovaný olej, včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty jsou vhodné pro přípravu injektovatelných prostředků, stejně jako přírodní, farmaceticky přijatelné oleje, jako je olivový olej, ricínový olej, zejména ve svých polyethoxylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergační látku alkoholy s dlouhým řetězcem, jako jsou alkoholy popsané v Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv., nebo podobné alkoholy nebo karboxymethylcelulóza nebo podobná dispergační činidla, která • · se běžně používají v prostřecích farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem jako jsou emulze a nebo suspenze. Dále se pro přípravu farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných nebo jiných dávkovačích forem mohou také použít jiné běžně používané povrchově aktivní látky jako je Tweens nebo Sspans a/nebo jiná podobná emulgační činidla nebo látky zlepšující biologickou využitelnost.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakýchkoli orálně přijatelných dávkovačích formách včetně tobolek, tablet, emulzí a vodných suspenzí, disperzí a roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také přidávají lubrikanty jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze a/nebo emulze, aktivní složka může být suspendována nebo rozpuštěna v olejové fázi kombinované s emulgačním a/nebo činidlem usnadňujícím rozpouštění. Pokud je to vhodné, mohou se přidat určitá sladidla a/nebo příchutě a/nebo barviva.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto prostředky je možné připravit smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu s nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a proto taje v rektu za uvolňování aktivní složky. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Místní podávání farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je zejména vhodné, pokud je třeba léčit místa nebo orgány, které jsou snadno dostupné pro místní podávání. Pro místní aplikaci na pokožku mohou být farmaceutické prostředky • · · · · · ··· ·· ·· ·· upraveny s vhodnou mastí obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen polyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosky a vodu, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny do vhodného roztoku nebo krému obsahujícího aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči s vhodným emulgačním činidlem. Mezi vhodné nosiče patří minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, voskové cetylestery, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylakohol a voda, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také místně podávány do dolní části intestinálního traktu pomocí rektálních čápkových prostředků něho ve formě vhodného klystýru. Předkládaný vynález také zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také aerosoly pro nasální podávání nebo inhalaci. Týkové prostředky se připraví podle známých technik, které se používají při přípravě těchto farmaceutických prostředků, a mohou se připravit jako solné roztoky, s využitím benzylakoholu nebo jiného vhodného konzervačního činidla, činidla podporujícího absorpci, čímž se zvýší biologická využitelnost, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných známých solubilizačních nebo dispergačních činidel.
Dávkovači možství mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou mezi 0,5 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti na den, sloučeniny inhibujicí IMPDH popsané v předkládaném vynálezu je vhodné při monoterapii a/nebo v kombinované terapii pro prevenci a léčnu onemocnění zprostředkovaných IMPDH. Typicky se farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu podávají až 5krát denně nebo alternativně jako nepřetržitá infuze. Toto podávání může být použito při chronické i akutní léčbě. Množství aktivní složky, které je možno kombinovat s nosiči za vzniku jednotlivé dávkovači formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a způsobu podávání. Typické prostředky budou obsahovat 5 % až asi 95 % hmotnostních aktivní sloučeniny. S výhodou tyto prostředky obsahují 20 % až 80 % aktivní složky.
Pokud prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují kombinaci inhibitoru IMPDH obecného vzorce I až IX a jedno nebo více dalších léčebných nebo profylaktických činidel, inhibitor IMPDH a další činidlo může být přítomno v průměrném množství 10 až 100 %, a výhodněji 10 až 80 % dávky, která se normálně podává při monoterapii. Další činidla mohou být podávána odděleně, jako část několikadávkovéno režimu, od sloučenin podle předkládaného vynálezu. Alternativně mohou byt tato činidla součástí jednotlivé dávkovači formy, smísené se sloučeninou podle předkládaného vynálezu ve formě jednoho prostředku.
V souladu s jedním provedením farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují další imunosupresivní činidlo. Mezi příklady imunosupresivních činidel patří cyklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoxyspergualin, prednison, azathioprin, mykofenolát mofetil, OKT3, ATAG, enterferon a mizoribin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Podle alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat další činidlo proti rakovině. Příklady takových činidel proti rakovině jsoucisplatin, actinomycin D, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol, colchicidin, cyklosporin A, fenothiaziny, interferon a thioxanthery, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
• · β · β ry ······ · · W
Podle dalšího alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat antivirové činidlo. Příklady takových antivirových činidel jsou Cytoven, Gancyclovir, trisodná sůl fosfonoformiátu, Ribavirin, d4T, ddl, AZT a acyclovir, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Podle dalšího alternativního provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují činidla proti cévní hyperproliferaci. Příklady takých činidel proti cévní hvperproliferaci jsou inhibitory HMG Co-A reduktázy jako je lovastatin, inhibitory thromboxan A2syntetázy, eikosapentanová kyselina, ciprosten, trapidil, inhibitory ACE, heparin o nízké molární hmotnosti, kyselina mykofenolová, rapamycin a 5-(3'pyridinylmethyl)benzofuran-2-karboxylát.
Pro zlepšení stavu pacienta je, pokud je nutné, možné podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle předkládaného vynálezu. Následně je možné dávkování nebo frekvenci podávání nebo obojí snižovat, jako funkci symptomů, na úroveň, při které se udržuje zlepšený stav, pokud se symptomy sníží na požadovanou úroveň, léčba může být ukončena. Pacient však může vyžadovat občasnou léčbu po dlouhou dobu při jakýchkoli náznacích symptomů onemocnění.
Jak bude odborníkům v této oblasti zřejmé, pokud je to nutné, mohou se použít vyšší nebo nižší dávky, než bylo uvedeno výše. Specifická dávka a způsob léčby pro kteréhokoli určitého pacienta bude záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita specifické použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace s jinými léky, závažnost a průběh infekce, dispozice pacienta k infekci a úsudek lékaře.
Alternativní provedení podle předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčby nebo prevence onemocnění zprostředkovaného IMPDH u
···· ·· ··· ·· savců, zahrnující krok podávání jakéhokoli farmaceutického prostředku a kombinace popsané výše jmenovaným savcům. Pokud farmaceutické prostředky obsahují pouze inhibitor IMPDH podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku, může tento způsob dále zahrnovat krok podávání činidla vybraného z protizánětlivých činidel, imunosupresiv, činidel proti rakovině, antivirových činidel nebo sloučenin proti cévní hyperproliferaci jmenovaným savcům. Tato další činidla mohou být savcům podávána před, s nebo po podání prostředku inhibitoru IMPDH.
pokožky
Ve výhodném provedení jsou tyto metody vhodné pro potlačení imunitní odpovědi u savců. Tyto způsoby jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění, včetně odmítnutí transplantovaného orgánu (například ledvin, jater, srdce, plic, slinivky břišní (buňky ostrůvků), kostní dřeně, rohovky, štěpů malých kostí a organismů a srdečních chlopní z cizích z cizicn organismů a autoimunních onemocnění), onemocnění transplantovaná tkáň versus hostitel a autoimunních onemocněni, jako je skleróza, onemocnění cukrovka, mladická
Crohnova mellitus revmatoidní arthritída, mnohočetná cuktrovka, astma, zánětlivá střevní choroba, vředová kolitida), lupus, myasthenia gravis, psoriáza, dermatitida, ekzém, seborea, zápal plic, oční zánět živnatky, hepatitida, Graveova choroba, Hashimotova thyroiditida, Behcetův nebo Sjorgenův syndrom (vyschlé oči/ústa), zhoubná nebo imunohemolytická anemie, idiopatická adrenální nedostatečnost, polyglandulární autoimunní syndrom, glomerulonefritida, skleroderma, lichen „lísej planus, viteligo (depigmentace pokožky), autoimunní thyroiditida a alveolitida.
Tyto způsoby zahrnují krok podávání prostředků obsahujících kterékoli sloučeniny obecných vzorců I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tato metoda zharnuje další krok podávání prostředku obsahujícího další imunosupresivní činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu, savcům.
Alternativně tento způsob zahrnuje krok podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX, savcům; dalšího imunosupresivního činidla a farmaceuticky přijatelné přísady.
V alternativním provedení jsou tyto metody vhodné pro inhibici virové replikace u savců. Tyto metody jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci DNA a RNA virových onemocnění způsobených například HTLV-1 a HTLV-2, HIV-1 a HIV-2, nasofaringeálním virem rakoviny, HBV, HCV, HGV, virem žluté horečky, virem horečky dengue, virem japonské encefalitidy, lidským papiloma virem, rhinoviry a viry herpes, jako je Epstein-Barr, cytomegaloviry a Herpes Symplex, typu 1 a 2 nebo typu 6. (viz. USA patent 5,380,879) .
Tyto metody zahrnují krok podávání prostředku obsahujícího kteroukoli sloučeninu obecného vzorce I až IX a farmaceticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tento způsob zahrnuje další krok podáváni prostředku obsahujícího další antivirové činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu savcům.
Alternativně tato metoda zahrnuje krok podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX; dalšího antivirového činidla a farmaceuticky přijatelné přísady savcům.
V jiném alternativním výhodném provedení jsou tyto způsoby vhodné pro inhibici cévní buněčné hyperproliferace u savců. Tyto způsoby jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění, včetně restenózy, stenózy, atherosklerózy a jiných hyperproliferativních cévních onemocnění.
Tyto způsoby zahrnují krok podávání prostředku obsahujícího jakoukoli sloučeninu obecného vzorce I až IX a farmaceticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tento způsob • · zahrnuje další krok podávání prostředku obsahujícího další činidla proti cévní hyperproliferaci a farmaceuticky přijatelnou přísadu savcům.
Alternativně tato metoda zahrnuje krok podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX; dalšího činidla proti cévní hyperproliferaci a farmaceuticky přijatelné přísady savcům.
V jiném alternativním výhodném provedení jsou tyto metody vhodné pro inhibici nádorů a rakoviny u savců. Tyto metody jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění, mezi která patří nádory a zhoubné nádory, jako je lymfom, leukémie a jiné formy rakoviny.
Tyto způsoby zahrnují krok podávání prostředků obsahujících kterékoli sloučeniny obecných vzorců I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tato metoda zharnuje další krok podávání prostředku obsahujícího další protinádorové nebo protirakovinné činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu, savcům.
Alternativně tento způsob zahrnuje krok podávání prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I až IX, savcům; dalšího protinádorového nebo protirakovinného činidla a farmaceuticky přijatelné přísady.
V jiném alternativním výhodném provedení jsou tyto způsoby vhodné pro inhibici zánětů a zánětlivých onemocnění savců. Tyto způsoby jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění, včetně osteoarthritidy, akutní pankreatitidy, chronické pankreatitidy, astmatu syndromu dýchacího stresu dospělých.
Tyto způsoby zahrnují krok podáváni prostředků obsahujících kterékoli sloučeniny obecných vzorců I až IX a farmaceuticky přijatelné přísady, savcům. Ve výhodném provedení tato metoda zharnuje další krok podávání prostředku obsahujícího další
protizánětlivé činidlo a farmaceuticky přijatelnou přísadu, savcům.
Aby mohl být vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze zy účelem ilustrace a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Hlavní látky a způsoby
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se prováděla za použití 0,25 mm silných silikagelových desek 60 F254 od firmy Merck a za eluce uvedeným systémem rozpouštědel.
Detekce sloučenin se provádí pomocí zpracování desek vhodným vizualizačním činidlem, jako je 10% roztok kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu nebo 0,1% roztok ninhydrinu v ethanolu, a následným zahřátím a/nebo vystavením UV světlu nebo parám jodu, pokud je to vhodné. Analytická HPLC se provádí za použití Rainin Mycrosorb-MV, 5μ Kyano kolony s reverzní fází, 3,9mm x ISOmm, při průtoku 1,0 ml/ml za minutu při gradientu rozpouštědla 5 až 100 % acetonitrilu (0,1 % kyseliny trifluoroctové) ve vodě (0,1 % kyseliny trifluoroctové) . HPLC retenční časy jsou zaznamenány v minutách. NMR spektrální údaje se získaly za použití spektrometru Bruker AMX500 v určeném rozpouštědle.
IMP dehydrogenázový HPLC test se prováděl za standardních podmínek pro enzymatickou produkci XMP a NADH z IMP a NAD, ale za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie na C18 koloně s činidlem tvořícím páry pro oddělení všech čtyř složek. Rozsah reakce se potom určí z výsledných ploch píků produktu. Tento test je zvláště vhodný pro určení inhibičního profilu sloučenin, které mají významné absorbance v UV viditelné oblasti mezi 290 a 340 nM.
Reakční směs typicky obsahuje 0,1 M KPi; pH 8,0, 0,1M chlorid draselný, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, a 0,2 mM IMP a NAD. Tento roztok se inkubuje 10 minut při 37 °C. Reakce se zahájí přidáním enzymu do konečné koncentrace 20 až 100 nM a nechá se probíhat 10 minut. Po určené době se reakce ukončí přidáním kyseliny mykofenolové do konečné koncentrace 0,01 mM.
Rozsah konverze se zjiščuje pomocí HPLC za použití Rainin Microsorb ODS kolony C18-200 o rozměrech 4,6 X 10 mm a systému rozpouštědel obsahujícím tetrabutylamoniumsulfát (5mM) v 0,1 M Kpi, pH 6,0 s gradientem 0 až 30 % methanolu po dobu 15 minut. Podobný systém rozpouštědel se předtím použije pro čištění halogen-IMP derivátů. [L. C. Antionio a J. C. Wu, Biochemistry, 33, 1753-1759 (1994) .] . UV monitorovací sada při 254 nM se použije pro detekci čtyř složek a získané píky se integrují a tak se určí rozsah konverze substrátu.
Pro analýzy inhibitorů se příslušná sloučenina rozpustí v dimethylsulfoxidu do konečné koncentrace 20 mM a přidá se k počáteční testové směsi při požadované koncentraci v objemu 2 až 5 % objemových. Reakce se zahájí přidáním enzymu a po 10 minutáchse ukončí stejným způsobem, jako je uvedeno výše. Po HPLC analýze se plochy píku použijí pro určení rozsahu konverze vzhledem ke kontrolnímu testu obsahujícímu pouze dimethylsulfoxid a žádnou testovanou sloučeninu. Hodnoty ICS0 se určí pomocí nelineární metody nejmenších čtverců křivky konverze proti koncentraci podle Hendersonovy rovnice. [P. J. F. Henderson, Biochem. J., 127, 321 (1972).]
Měřili jsme inhibiční konstanty pro každou sloučeninu proti IMPDH za použití upravené metody, která byla poprvé zveřejněna Magasanikem. [B. Magasanik, H. S. Moyed, a L. B. Gehring J. Biol. Chem., 226, p,339 (1957)].
Pokud jsou sloučeniny obecných vzorců I až IX schopny inhibovat IMPDH, jsou jasně klinicky využitelné pro léčbu onemocnění • · • · · · · · · ···· ·· ··· ·· · * zprostředkovaných IMPDH. Z těchto testů vyplývá, že sloučeniny jsou schopny inhibovat IMPDH in vivo.
Experimentální část
Příprava representativních příkladů.
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce 1
K roztoku 25 mg (156 μπιοί) 4-(5-oxazolyl) -anilinu v 250 μΐ dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 50 μΐ (400 μπιοί) benzylisokyanátu. Po míchání přes noc se sloučenina vzorce 1 izoluje v čisté formě pomocí filtrace za eluce směsí 3:1 hexane/dichlormethan za získání 21 mg (46 %)produktu.
1H NMR (500MHz, deuterochloroform) δ 7,86(s), 7,55(d), 7,38(d), 7,22-7,35(m), 6,3 9 (s) , 5,0(široký s) , 4,43 (s) .
Rf 0,30 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 2
Příprava sloučeniny 43 ci (AcO)2HC
,no2
B1 • · · ·
K roztoku ledové kyseliny octové (46 ml), anhydridu kyseliny octové (46 ml, 485 mmol) a 2-chlor-4 -nitrotoluenu (5 g, 29,1 mmol) se při 0 °C přikape koncentrovaná kyselina sírová (6,9 ml) . Po dokončení přidávání se po částech během 60 minut přidá oxid chromový (8,08 g, 80,8 mmol). Směs se 15 minut míchá při 0 °C, potom se nalije na led a vzniklá sraženina se izoluje pomocí filtrace a promytí studenou vodou.Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce gradientem 15 až 50 % ethylacetát v hexanu se získá 2,02 g (24 %, 40 % vzhledem k znovu získané výchozí látce) sloučeniny B1 jako bílé pevné látky. lH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
B2
Sloučenina B1 se rozpustí ve směsi 1:1 ethanol/voda (20 ml), reaguje se s koncentrovanou kyselinou sírovou (2 ml) a 1 hodinu se zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs třikrát extrahuje diethyletherem. Etherický roztok se dvakrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání žluté pevné látky. Čistý produkt se získá po dvou rekrystaližacích z horké směsi diethylether/hexan ve výtěžku 620 mg (47,6 %) sloučeniny B2 jako nažloutlé krystalické pevné látky. LH NMR odpovídá požadované struktuře.
B3
Směs B2 (2 00 mg, 1,2 mmol) tosylmethylisokyanidu (236 mg, 1,2 mmol), a práškového uhličitanu draselného (172 mg, 1,2 mmol) v methanolu (13 ml) se 90 minut zahřívá k varu a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření do sucha se směs extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou a potom se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se surová žlutá pevná látka. Čistá sloučenina B3 se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce gradientem 0 až 2,5 % methanolu v dichlormethanu a rekrystalizaci ze směsi dichlormethan/hexan ve výtěžku 3,3 g (68 %) ve formě žluté krystalické pevné látky. 1H NMR odpovídá požadované struktuře.
Roztok B3 (150 mg, 0,67 mmol) v ethanolu (7,5 ml) se reaguje s dihydrátem chloridu cínatého (přebytek; asi 5 ekvivalentů) a zahřívá se 30 minut k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem a extrahuje se 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá látka B4 se získá po velmi rychlé chromatografií za eluce gradientem 0 až 0,5 % methanolu v dichlormethanu, ve výtěžku 54 mg (41,5 %) ve formě žlutého oleje. 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
(43)
K roztoku 2 0 mg (103 μπιοί) sloučeniny B4 v 1 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 20 μΐ m-tolylisokyanátu. Po míchání přes noc se sloučenina 43 izoluje v čisté formě pomocí filtrace za promytí směsí ethylacetát/hexan ve výtěžku 25 mg (74 %) .
1H NMR (500MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,06(s), 8,73 (S) , 8,50(s), 7,89 (s) , 7,73 (d) , 7,67 (s) , 7,42 (d) , 7,31 (s), 7,23 (d), 7,18 (t), 6,82 (d), 2,27 (s).
Rř 0,28 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 3
Příprava sloučeniny 56
MeC (AcOhHC
.NOCI
Sloučenina Cl (8,14 g, 51%) se připraví z 2-methyl-5nitroanisolu (10,0 g, 60 mmol) analogickým způsobem jako je popsáno pro přípravu sloučeniny B1 výše. XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Míchající se suspenze sloučeniny Cl (81,94 g, 307 mmol) v dioxanu (100 ml) se reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a zahřívá se přes noc k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt C2 srazí ve formě žluté krystalické pevné látky ve výtěžku 40,65 g (73,1 %). Filtrát se zahustí na objem asi 80 ml a z roztoku se získá další krystalický podíl po přidání hexanu ve výtěžku 8,91 g (16,0 %). Oba podíly jsou podle 1H NMR a TLC analýzy stejné a odpovídají požadované látce. Celkový výtěžek C2 je 49,56 g (89,1 %) .
C3
Roztok sloučeniny C2 (456 mg, 2,51 mmol), tosylmethylisokyanidu (490 mg, 2,51 mmol) a uhličitanu draselného (347 mg, 251 mmol) se rozpustí v methanolu a 1,5 hodiny se zahřívá k varu. Vzniklá směs se potom zahustí ve vakuu, rozpustí se v dichlormethanu, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a znovu se zahustí ve vakuu. Čistý produkt C3 se získá po rekrystalizací ze směsi ether/hexan ve výtěžku 375 mg (68 %) . XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
C4
Roztok sloučeniny C3 (4,214 g, 19,1 mmol) v ethylacetátu (150 ml) se reaguje s 10% palladiem na uhlí (1,05 g, 25 % hmotn. C3) a při tlaku vodíku 275,6 kPa (Parrova hydrogenační aparatura) přes noc. Reakční směs se filtruje a zahustí ve vakuu. Čistý produkt C4 se získá po velmi rychlé chromatografíí za eluce gradientem směsi rozpouštědel 30 až 40 % ethylacetát/hexan ve výtěžku 3,4 g (93 %) . XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
• · r ·
« ·
(56)
K roztoku sloučeniny C4 (25 mg, 0,131 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá tolylisokyanát (25 μΐ,0,197 mmol) . Po míchání přes noc se izoluje sloučenina 56 v čisté formě pomocí filtrace za promytí dichlormethanem ve výtěžku 42 mg (74 %) .
NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,87(s),8,64(s), 8,37 (s) , 7,60 (d) , 7,46 (d) , 7,42 (s), 7,33 (s),7,23(d), 7,16-7,19 (t), 7,05 (dd), 6,80(d), 3,92 (s), 2,28 (s).
Rf 0,46 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 4
Příprava sloučeniny 59
Dl
K roztoku sloučeniny C4 (75 mg, 0,394 mmol) v dichlorethanu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-nitrofenylisokyanát (97 mg, 0,591 mmol). Po míchání přes noc se izoluje sloučenina Dl v čisté formě pomocí filtrace za promytí dichlormethanem ve ·< ·· « · t * · · výtěžku 110,3 mg (79 %) . XH NMR struktuře.
spektrum odpovídá
·· • · · · • · · • · · » * · ·»·· ··
• · *4> ·* požadované
K míchanému roztoku suspenze sloučeniny Dl (95 mg, 0,268 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (302 mg, 1,34 mmol). Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny k varu, přičemž dojde k rozpuštění. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje se 2N roztokem hydroxidu sodného a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistý produkt59 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie (eluce gradientem směsi rozpouštědel 2,5 až 5 % methanolu v dichlormethanu) a následné selektivní krystalizace požadované látky ze slabě znečištštěných frakcí ve výtěžku 15,7 mg (18 %) .
1H NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulf oxid) δ 8,83 (s) , 8,44 (s) , 8,35 (s) , 7,59 (d) , 7,48 (d) , 7,40 (s), 6,97-7,04 (dd) , 6,86-6,92 (t), 6,83 (d) , 6,54 (dd) , 6,20 (dd) , 5,05 (široký s), 3,92 (s).
Rf 0,20 (5% methanol/dichlormethan).
Příklad 5
El • · • · · · · ·
Roztok 3-aminobenzylaminu (826 mg, 6,87 mmol) a triethylaminu (2,39 ml, 17,18 mmol) se reaguje s di-1-butyldikarbonátem (1,50 g, 6,87 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dicnlormethanem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina El se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 25 % ethylacetátu v hexanu ve výtěžku 200 mg (46 %) . XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
(113)
Roztok sloučeniny dikarbonylimidiazolu
C4 (150 mg,
0,789 mmol( mmol) se a 1,15 smísí v (160 mg, 0,986 tetrahydrofuranu (5 ml) a míchá se 6 hodin při teplotě místnosti. Je zřejmé srážení imidazolu. K této směsi se potom přidá sloučenina El (351 mg, 1,58 mmol) a N,Ndimethylaminopyridin (97 mg, 0,78 9 mmol) a směs se zahřívá přes noc k varu za vzniku homogenního roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem (20 ml), promyje se vodným roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Čistá sloučenina 113 se získá po velmi rychlé chromatografii za eluce gradientem směsi rozpouštědel 20-30-35 % acetomu v hexanu ve výtěžku 164 mg (47 %).
XH NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,90 (s) , 8,75 (s), 8,38 (s) , 7,60 (d) , 7,51 (s) , 7,3-7,46 (m) , 7,217,27 (t) , 7,05 (dd) , 6,87 (d) 4,12 (d) , 3,93 (s) , 1,44 (s) .
···· ···· • · · ♦ · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· ·· 51
R£ 0,21 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 6
Příprava sloučeniny 70
Η H
(70)
Roztok 3-chlor-4-kyanoanilinu (500 mg, 7,76 mmol) a m-tolylisokyanátu (1,0 ml, 3,17 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a čistá sloučenina 70 se získá pomocí MPLC za eluce 1 % methanolu v dichlormethanu ve výtěžku 285 mg (31 %).
NMR (500 MHz ,perdeuterodimethylsulřoxid) δ 9,36 (s) , 8,88 (s), 7,94 (s) , 7,83 (d) , 7,44 (d) , 7,30 (s) , 7,24 (d) , 7,15-7,20 (t), 6,82 (d), 2,29 (s).
Rf 0,3 6 (5 % methanol/dichlormethan) .
Příklad 7
Příprava sloučeniny 108
GI
K roztoku 3,4,5-trimethoxyacetofenonu (9,2 g, 43,4 mmol) v pyridinu (35 ml) se přidá oxid seleničitý (6,3 g, 56,7 mmol) a a vzniklý roztok se zahřívá přes noc k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se přes křemelinu a • ·
« « · · · « · · · · · , · · · · · · • · · · • · · · · · zahustí se za získání tmavě hnědého oleje, který se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 1,ON roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným, roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bazická vodná vrstva se potom zředí etherem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou a potom se suší nad síranem sodným za získání 8,4 g tmavě žluté pevné látky. Po rekrystalizaci ze směsi ethylcetát/hexan se získá sloučenina G1 (6,8 g) jako nažloutlá pevná látka. 4Κ NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
(108)
Směs sloučeniny 59 (64 mg, 0,20 mmol), sloučeniny G1 (300 mg, 1,20 mmol) a EDC (300 mg, 1,6 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (150 ml), promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina 108 se získá pomocí MPLC za eluce gradientem směsi rozpouštědel 0-1 % methanolu v dichlormethanu ve výtěžku 37,4 mg (35 %).
XH NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,83 (s) , 8,23
(s) , 8,18 (s) , 7,65 (s) , 7,61 (s) , 7,35 (d) , 7,33 (s),
7,29 (s) , 7,27 (s) , 7,11 (s) , 7,06- -7,10 (t) , 6,94-6,99
(t) , 6,52 (d) , 3,68 (s), 3,63 (s) , 3, 61 (S; ) .
Rf 0,26 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 8
Příprava sloučeniny 115
Roztok sloučeniny 59 (300 mg, 1,58 mmol) a m-tolylisothiokyanátu (2,0 ml, 14,7 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se míchá přes noc pří teplotě místnosti. Aby se reakce dokončila, přidá se další m-tolylisothiokyanát (1,0 ml, 7,4 mmol) a směs se zahřívá 3 hodiny k varu. Reakční směs se zahustí ve vakuu a po MPLC za eluce směsí 0 až 5 % ethylacetátu v dichlormethanu se získá sloučenina 115 ve výtěžku 210 Mg (39 %) .
:H NMR (500MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 7,90 (s) , 7,89 (s) , 7,82 (s) , 7,75 (d) , 7,64 (s), 7,44 (s) , 7,32-7,37 (t) , 7,27 (s) , 7,13-7,21 (m) , 6,91 (dd) , 3,98 (s) , 2,40 (s) .
Rf 0,36 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 9
Příprava sloučeniny 97
-CRs
Roztok nitroanilinu (1,0 g, 7,13 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se reaguje s pyridinem (2,9 ml, 36 mmol) a anhydridem kyseliny trifluoroctové (5 ml, 36 mmol) a směs se míchá při teplotě • · • · místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za získánísloučeniny II (1,61 g, 95 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
K suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji; 34 mg, 1,42 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0 °C přidá roztok sloučeniny II (200 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá 1 hodinu. K této směsi se přidá methyljodid (100 μΐ, 1,7 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina 12 se získá po velmi rychlé chromatografií za eluce směsí 5 % ethylcetátu v hexanu ve výtěžku 163 mg (66 %) jako žlutá pevná látka. XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny 12 (163 mg, 0,66 mmol) v ethanolu (5 ml) se reaguje s palladiem na uhlí (20 mg) a při tlaku vodíku 100 kPa 3 hodiny. Reakční směs se filtruje a odpaří ve vakuu za získání sloučeniny 13 (120 mg, 84 %) jako voskovité pevné látky. LH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
• ·
(97)
K roztoku trifosgenu (31 mg, 0,104 mmol) v dichlorethanu (1 ml) se přikape roztok sloučeniny B4 (50 mg, 0,260 mmol) a diisopropylethylaminu (67 mg, 518 mmol) v dichlorethanu (5 ml). Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě místnosti, reaguje se se sloučeninou 13 (50 mg, 0,230 mmol) a míchá se přes noc. Celá reakční směs se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 1 % methanolu v dichlormethanu za získání čisté sloučeniny 97 ve výtěžku 8 mg (7 %).
XH NMR (500MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,20 (s) , 8,98 (s) , 8,39 (s) , 7,67 (s) , 7,63 (d) , 7,48 (s), 7,38-7,45 (m) , 7,04-7,10 (t) , 3,95 (s) , 3,31 (s) .
Rf 0,37 (5 % methanol/dichlormethan).
Příklad 10
Příprava sloučeniny 111
MeC
O
Cj
N-(lil)
Roztok sloučeniny 59 (50 mg, 0,154 mmol) a triethylaminu (31 mg, 0,308 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) se po kapkách reaguje s fenylacetylchloridem (25 mg, 0,169 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se nasyceným vodným roztokem • · hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina 111 se izoluje pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu ve výtěžku 42 mg (62 %) .
:H NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,20 (s), 8,90
(s) , 8,79 (s), 8,39 (s) , 7,88 (s) , 7,63 (d) , 7,53 (d)
7,44 (s) , 7,25-7,40 (m) , 7,22 (t) , 7,14 (d) , 7,05 (dd)
3,96 (s) , 3,66 (s) .
Rf 0,31 (5% methanol/dichlormethan).
Příklad 11
Příprava sloučeniny 102
Roztok kyseliny 2-methyl-5-nitrobenzoové (15 g, 82,8 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) se reaguje s methyljodidem (6,7 ml, 107,64 mmol) potom s práškovým uhličitanem draselným (17,2 g, 129,2 mmol) (silně exotermní reakce) a suspenze se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání sloučeniny K1 (15,86 g 98 %) v čisté formě jako bílá pevná látka. 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
MeO2C ,NO2 (AcO)2HC
K2
5Ί
Sloučenina K2 (4,09 g, 16,2 %) se připraví ze sloučeniny Kl(15,86 g, 81,3 mmol) analogickým způsobem jako je popsáno pro přípravu sloučeniny Bi výše. ΧΗ NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K2 (2,5 g, 8,03 mmol) v dioxanu (10 ml) se reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu. Přidá se další koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a reakční směs se zahřívá k varu další 3 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K3 se získá po velmi rychlé chromatografií za eluce gradientem směsi rozpouštědel 20-30-50 % diethyletheru v hexanu ve výtěžku 1,14 g (68 %) . Také se izoluje 215 mg (11,8 %) hydratovaného aldehydu. XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K3 (300 mg, 1,43 mmol) v benzenu (5 ml) se reaguje s 1,3-propandiolem (114 μΐ, 1,573 mmol) a hydrátem kyseliny p-toluensulfonové (27 mg, 0,14 mmol) a směs se zahřívá k varu za odstraňování vody Dean-Stárkovou metodou 4,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, extrahuje se mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad
• ·· · ··· · • · · * · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· ·· síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K4 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce gradientem směsi rozpouštědel 20-25 % dithyletheru v hexanu ve výtěžku 324 mg (84,5 %) bílé krystalické pevné látky. 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K4 (289 mg, 1,08 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0 °C přikape k DIBAL (l,0M v dichlormethanu; 2,7 ml,
Reakce se ukončí přidáním soli (10 ml), zředí se
2,7 mmol) a míchá se 40 minut, nasyceného roztoku Rochellovy ethylacetátem a míchá se 30 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání 250 mg (97 %) sloučeniny K5 jako bílé krystalické pevné látky. XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K5 (250 mg, 1,05 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C reaguje s pyridinem (110 μΐ, 1,37 mmol), benzoylchloridem (196 μΐ, 1,26 mmol) a 4-DMAP (katalytické množství), a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a • · zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K6 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce 10 % ethylacetátu v hexanu ve výtěžku 340 mg (99 %) ve formě bílé pevné látky. XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
O8z
K7
Roztok sloučeniny K6 (326 mg, 0,99 mmol) v dioxanu (7 ml) se reaguje s 2, ON kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a směs se zahřívá přes noc na 80 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K7 se získá po kolonové chromatografií za eluce směsí 30 % diethyletheru v hexanu ve výtěžku 208 mg (77,5 %) ve formě bílé pevné látky. NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K7 (208 mg, 0,729 mmol) v methanolu (6 ml) se reaguje s uhličitanem draselným (141 mg, 0,765 mmol) and TosMIC (199 mg, 0,765 mmol) a roztok se zahřívá 1 hodinu na 60 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, rozpustí se v dichlormethanu a promyje se l,0N roztokem hydroxidu sodného (zředěný nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného). Vodná vrstva se znovu extrahuje dichlormethanem, organické vrstvy se spojí a promyji • · • · · · · · • · · * · · • · · ···· · • · * · · φ · · · · · se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Cista sloučenina K8 se získá po velmi rychlé chromatografíí za eluce gradientem směsi rozpouštědel 10-50 % acetonu v hexanu ve výtěžku 70 mg (44 %) . XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Roztok sloučeniny K8 (70 mg, 0,318) v anhydridu kyseliny octové (1,5 ml) a pyridinu (1,0 ml) se reaguje s 4-DMAP (katalytické množství) a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se 1,ON kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za získání sloučeniny K9 ve výtěžku 82 mg (98 %) jako žluté pevné látky, požadované struktuře.
XH NMR spektrum odpovídá
Roztok sloučeniny K9 (80 mg, 0,305 mmol) v suchém ethanolu (4 ml) se reaguje s dihydrátem chloridu cínatého (241 mg, 1,07 mmol) a směs se zahřívá 50 minut na 60 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Čistá sloučenina K10 se získá pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí • · • · • · • · · · • · rozpouštědel při gradientu 20-30 % acetonu v hexanu ve výtěžku 52 mg (73,4 %) jako nažloutlý olej. 1H NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Kil
Roztok sloučeniny K10 (52 mg, 0,229 mmol) v dichlorethanu (2 ml) se reaguje s m-tolyl isokyanátem (43 μΐ, 0,336 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí směsí dichlormethan:hexan (2:1), filtruje se a promyje stejným systémem rozpouštědel za získání sloučeniny Kil (67 mg, 82 %) jako bílé pevné látky. NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
(102)
Roztok sloučeniny Kil (33 mg, 0,09 mmol) v methanolu (2 ml) se reaguje s 1, ON hydroxidem sodným (13 5 μΐ, 0,13 5 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se neutralizuje přidáním l,0N roztoku kyseliny chlorovodíkové (13 5 μΐ) a zahustí se ve vakuu. Bílá pevná látka se promje vodou a směsí dichlormethan:hexan (2:1) a suší se ve vakuu za získání sloučeniny 102 (20 mg, 68 %) jako bílé pevné látky.
'Ή NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulf oxid) δ 9,29 (s) , 9,00 (s) , 8,42 (s) , 7,69 (s) , 7,55 (m) , 7,37 (s) , 7,33 (s) , • ·
7,27 (d) , 7,16 (t) , (s) .
6,80 (d),
5,39 (t) , 4,58 (s) , 2,28
R; 0,13 (1:1 hexan/aceton).
Příklad 12
Příprava sloučeniny 106
Roztok sloučeniny C4 (50 mg, 0,263 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se reaguje s CDI (53 mg, 0,330 mmol) a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. K této směsi se přidá l-acetyl-6aminoindol (93 mg, 0,526 mmol, Sigma Chemical Co.) a 4-DMAP (35 mg, 0,289 mmol) a směs se zahřívá k varu přes noc. Zředí se ethylacetátem (100 ml), promyje se 5% roztokem hydrogensiranu draselného, vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Rozpustí se v ethylacetátu a nerozpustné podíly se odfiltrují a roztok se znovu zahustí ve vakuu. Čistá sloučenina 106 se získá po velmi rychlé chromatografií za eluce směsí rozpouštědel o gradientu 50-60 % acetonu v hexanu ve výtěžku 37 mg (36 %) jako bílá pevná látka.
ΤΗ NMR (500 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,79 (s) , 8,74 (s), 8,37 (s) , 8,11 (s) , 7,62 (d) , 7,47 (s) , 7,43 (s) , 7,30 (d) , 7,13 (d) , 7,14 (d) , 4,11 (t) , 3,94 (s) , 3,07 (t) , 2,17 (s) .
Rř 0,14 (1:1 hexan/aceton).
Příklad 13
NrVCkCC (168)
Suspenze sloučeniny 113 (z příkladu 5) (250 mg, 5,76 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se po kapkách reaguje s několika ekvivalenty kyseliny trifluoroctové a míchá se 90 minut. Vzniklý roztok se odpaří ve vakuu a trituruje se dichlormethanem a methanolem. Čistý produkt 168 se izoluje pomocí filtrace ve výtěžku 258 mg (99 %) . LH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Suspenze sloučeniny 168 (250 mg, 0,55 mmol) v 21 ml směsi dichlormethan/dimethylformamid (20:1 objemově) se reaguje s triethylaminem (193 μΐ, 1,3 8 mmol) a míchá se při teplotě místnosti, dokud se nedosáhne homogenity. Roztok se ochladí na 0 °C, reaguje se s (S)-3-tetrahydrofuranyl-N-oxysukcinimidylkarbonátem (635 mg, 0,608 mmol) a nechá se míchat přes noc a ohřát na teplotu místnosti. Směs se nalije do ethylacetátu (500 ml) , dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou a dvakrát solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Čistý produkt 120 se izoluje pomocí triturace (30 ml dichlormethan, 100 ml • · • · ether) ve výtěžku 212 mg (65 %) .XH NMR spektrum odpovídá požadované struktuře.
Příklad 14
Test IMPDH inhibiční aktivity
Za ' použití následujícího postupu jsme měřili inhibiční konstanty sloučenin uvedených v tabulce III:
IMP dehydrogenázová aktivita se testovala podle upraveného způsobu, který byl poprvé uveřejněn Magasanikem. [Magasanik, B. Moyed, H. S. a Gehring L. B. (1957) J. Biol. Chem. 226, 339].
Aktivita enzymu se měřila spektrofotometricky, pomocí sledování vzrůstu absorbance při 340 nm způsobené vznikem NADH (ε340 je 6220 M^cm'1) . Reakční směs obsahovala 0,1 M Tris pH 8,0, 0,1 M chlorid draselný, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,1 M IMP a enzym (IMPDH humánního typu II) při koncentraci 15 až 50 nM. Tento roztok se inkuboval 10 minut při 37 °C. Reakce se zahájila přidáním NAD do konečné koncentrace 0,1 M a počáteční rychlost se měřila podle lineárního vzrůstu absorbance při 340 nm 10 minut. Při stanovení na standardním spektrofotometru (délka dráhy 1 cm) je konečný objem v kyvetě 1,0 ml. Tento test byl také upraven pro 96jamkovou mikrotitrační desku; v tomto případě koncentrace všech reagentů zůstávají stejné a konečný objem se sníží na 200 μΐ.
Pro analýzu inhibitorů se příslušná sloučenina rozpustí v dimethylsulfoxidu do konečné koncentrace 20 mM a přidá se k počáteční testovací směsi a předběžně se inkubuje s enzymem při konečném objemu 2 až 5 % objemových. Reakce se zahájí přidáním NAD a počátční rychlost se měří tak, jak je uvedeno výše. Určení Kx se provede pomocí měření počátečních rychlostí v přítomnosti různého množství inhibitoru a vyhodnocením údajů za použití Hendersonovy rovnice (Henderson, P. J. F. (1972) Biochem. J. 127, 321].
··· · · · · · · .... .. ... ·· ·* ·*
Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce III. Hodnoty K± jsou vyjádřeny v nM. Skupina „A znamená aktivitu 0,01 až 50 nm, skupina „B znamená aktivitu 51 až 1000 nm, skupina „C znamená aktivitu 1001 až 10 000 nm, skupina „D znamená aktivitu vyšší než 10 000 nm. Označení „ND se použilo, pokud daná sloučenina nebyla testovaná.
«
.. . ... · ··.
r. ·♦ · * * * * ’ »»· ·· ·· ·'
Tabulka III
SI. Ki SI. Ki SI . Ki
# (nM) # (nM) # (nM)
1 C 40 C 78 B
2 C 41 C 79 B
3 B 42 B 80 C
4 D 43 B 81 C
5 C 44 - 82 C
6 C 45 C 83 B
7 B 46 B 84 B
8 C 47 B 85 B
9 C 48 C 86 C
10 C 49 C 87 D
11 c 50 D 88 C
12 c 51 D 89 C
13 c 52 C 90 c
14 c 53 C 91 c
15 c 54 C 92 c
16 c 55 A 93 A
17 B 56 B 94 B
18 C 57 B 95 C
19 c 58 C 96 B
20 c 59 A 97 A
21 c 60 B 98 B
22 c 61 D 99 A
23 c 62 C 100 B
24 B 63 C 101 C
25 C 64 B 102 C
26 C 65 B 103 c
27 C 66 C 104 c
28 C 67 C 105 B
29 D 68 B 106 B
30 C 69 B 107 A
31 D 70 C 108 B
32 D 71 C 109 B
33 D 72 c 110 B
34 C 73 B 111 A
35 C 74 B 112 B
36 c 75 B 113 A
37 c 76 C 114 B
38 D 77 B 115 B
39 D
• · • · ··· · · · ·
........ ··· · • · · · · · Λ · · ···· ·· ··· ·· ··
SI. # Kx (nM) SI . # K, (nM) SI . # Κχ (nM) Sl . # Κχ (nM)
116 A 129 A 142 A 155 A
117 B 130 A 143 B 156 A
118 C 131 A 144 B 157 B
119 A 132 A 145 A 158 B
120 A 133 A 196 A 159 A
121 A 134 A 147 A 160 A
122 A 135 A 148 A 161 A
123 A 136 A 149 A 162 A
124 A 137 B 150 A 163 B
125 A 138 A 151 B 164 B
126 A 139 B 152 B 165 A
227 A 140 A 153 A 166 D
128 A 141 A 154 A 167 B
168 Β
Příklad 15
Antivirové testy
Antivirová účinnost sloučenin může být hodnocena pomocí různých in vitro a in vivo testů. Například mohou být sloučeniny testovány in vitro virovými replikačními testy. Při in vitro testech se mohou používat celé buňky nebo se mohou izolovat buněčné složky. In vivo testy zahrnují živočišné model virových onemocnění. Mezi příklady takových živočišných modelů patří pro infekce HBV nebo HCV modely hlodavců, pro infekci HBV model sviště lesního a pro infekci HCV model šimpanze, tyto příklady však vynález neomezují.
Protože jsme popsali několi provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že naše základní konstrukce mohou být pozměněny, čímž vzniknou jiná provedení, která využívají produkty a způsoby podle předkládaného vynálezu. Proto bude oceněno, že rozsah předkládaného vynálezu je definován v přiložených nárocích, spíše než pomocí specifických provedení, která jsou uvedena pouze jako příklady.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Způsob inhibice aktivity IMPDH u savců vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání sloučeniny obecného vzorce I těmto savcům:
    Η H kde:
    A. je vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
    přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; a A popřípadě obsahuje až dva substituenty, kde:
    první z j menovaných substituentů, pokud j e přítomen, je vybrán z R1 nebo R3, a druhý ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je
    R1;
    B je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je vybrán z následujících vzorců:
    X nebo potřebný pro kde každé X je počet atomů vodíku, který je dosažení úplné valence;
    a B popřípadě obsahuje až 3 substituenty, kde:
    první ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 nebo Rs, druhý ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R4 a třetí ze jmenovaných substituntů, pokud je přítomen, je
    R1; a
    D je je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0), skupina C(S), nebo skupina S(0)2;
    kde :
    každá skupina R1 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří 1,2-methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina, skupina R6 nebo skupina (CH2)n-Y;
    kde n j e 0, 1 nebo 2; a
    Y je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina SRs, skupina S(O)R6, skupina SO2Rs, aminoskupina, skupina NHRS, skupina N(RS)2, skupina NRSR8, karboxylová skupina, skupina COORS nebo skupina 0Rs;
    každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina R2 popřípadě obsahuje až 2 substituenty, kde:
    • · ·· ·· ·· ·· ···· · ·«· · · · ··· ···· ·· ··· φ· ·· ·· první ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R4 a R5, a druhý ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je R:;
    skupina RJ je vybrána z monocyklického nebo bicyklického systému obsahujícího 5 až 6 členů na kruh, kde jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry, a kde skupina CH2 sousedící s jakýmkoli dusíkovým, kyslíkovým nebo sírovým hetroatomem je popřípadě substituovaná skupinou C (O) ; a každá skupina R3 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, kde:
    první ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, ktewrou tvoří R1, R2, R4 nebo R5, druhý ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R4 a třetí ze jmenovaných substituentů, pokud je přítomen, je R1;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina OR5, skupina OC(O)R6, skupina OC(O)RS, skupina OC(O)ORS, skupina OC(O)ORS, skupina OC(O)N(RS)2, skupina OP(O)(OR6)2, skupina SR°, skupina SR5, skupina S(O)R6, skupina S(O)R5, skupina SO2Rs, skupina SO2R5, skupina SO,N(R6)2, skupina SO2NRsRs, skupina SO3Rs, skupina C(O)RS, skupina C(O)ORS, skupina C(O)R6, skupina C(O)ORS, skupina NC(O)C(O)R6, skupina NC(O)C(O)RS, skupina NC (O) C (O) ORS, skupina NC (O) C (O) N (Rs) 2, skupina C(O)N(R6)2, skupina C (O) N (OR6) R6, skupina C (O) N (OR6) R5, skupina C(NORS)R6, skupina C(NORS)R5, skupina N(R6)2, skupina NR6C(O)RX, skupina NR6C(O)RS, skupina NRSC(O)RS, skupina NR6C(O)OR6, skupina NR6C(O)OR5, skupina NRSC (0) N (R6) 2, skupina NRSC (0) NR5R6, skupina
    NRsSO2R5, skupina
    NR6SO2R5, skupina NR6SO2N (R6) 2, skupina • ·
    NR6SO2NR5Rs, skupina N(ORS)RS, skupina N(ORS)R5, skupina P(0) (ORs)N(R6)2, a skupina P(O)(ORS)2;
    každá skupina R5 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů v kruhu, kde jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a kde skupina CH2 sousedící se jmenovaným atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(0); a každá skupina R5 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, přičemž každý z nich, pokud je přítomen, je R1,každá skupina Rs je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a každá skupina Rs popřípadě obsahuje substituent, kterým je R7;
    R7 je monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a kde skupina CH2 sousedící se jmenovaným atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry může být substituována skupinou C(0); a každá skupina R7 popřípadě obsahuje až 2 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, 1,2-methylendioxyskupina, 1,2-ethylendioxyskupina, nebo skupina (CH2)n-Z;
    kde n j e 0, 1 nebo 2; a
    Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina
    S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, SO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina N(-alkyl)2 obsahující v alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, skupina N(alkyl)R8 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupina, C(0)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a
    Ra je skupina chránící aminoskupinu; a kde jakýkoli atom uhlíku v jakékoli skupině A, R2 nebo Rs je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, skupinou S02, skupinou NH, nebo N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
    2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že ve jmenované sloučenině obsahuje skupina B 0 až 2 substituenty.
    . Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že ve jmenované sloučenině skupina B obsahuje alespoň první substituent, a kde jmenovaným prvním substituentem je skupina R5.
    . Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že ve jmenované sloučenině je skupina B monocyklický aromatický kruh a jmenovaný první substituent skupiny B je monocyklický aromatický kruh.
    5. Způsob inhibice aktivity IMPDH u savců vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání sloučeniny obecného vzorce:
    • · kde :
    D a každá skupina B je definována v nároku 1, savcům.
    6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že ve jmenované sloučenině nejméně jedna skupina B obsahuje 0 až 2 substituenty.
    7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 5 nebo 6 vyznačující se tím, že ve jmenované sloučenině jedna skupina B obsahuje alespoň první substituent, a kde jmenovaným prvním substituentem je skupina R5.
    8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že ve jmenované sloučenině jmenovaná skupina B je monocyklický aromatický kruh a jmenovaný první substituent jmenované skupiny B je monocyklický aromatický kruh.
    9. Sloučenina obecného vzorce:
    A, D a B jsou stejné, jakéo bylo definováno v nároku 1;
    E je atom kyslíku nebo atom síry; a
    G a G jsou nezávisle na sobě skupina R1 nebo atom vodíku.
    10. Sloučenina obecného vzorce:
    .0.
    • · kde :
    B a D jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 5;
    E, G a G' jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 9;
    B' je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a je vybrán z následujících obecných vzorců:
    a B' popřípadě obsahuje až 3 substituenty, kde:
    první ze jmenovaných substituentů je, pokud je přítomen, vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1, R2, R4 nebo R5, druhý ze jmenovaných substituentů je, pokud je přítomen, vybrán ze skupiny, kterou tvoří R1 nebo R4, a třetí ze jmenovaných substituentů je, pokud je přítomen, skupina R1;
    kde X, R1, R2, R4 a Rs jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 5;
    kde pokud B je nesubstituovaná fenylová skupina a všechny jmenované substituenty přítomné na B' jsou skupina R1, potom nejméně jeden ze jmenovaných substituentů R1 není atom chloru, • · ·· ·· ·· ···· · ··· ··· · · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· atom bromu nebo atom jodu; a kde B a B nejsou současně nesubstituovaná fenylová skupina.
    11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce:
    kde:
    K je vybrána ze skupiny R1 a R2; a
    J je vybrána ze skupiny R1, R2 a R4'
    12 . Sloučenina podle nároku 11, kde D je skupina -C(O) - . 13 . Sloučenina podle nároku 11, kde E je atom kyslíku. 14 . Sloučenina podle nároku 11, kde J je skupina NR6C(0) nebo skupina NRe !C (0) Rs 15 . Sloučenina podle nároku 14, kde J je skupina NRSC (0) R5. 16 . Sloučenina podle nároku 15, kde J je skupina N(CH3) C (0) Rs 17 . Sloučenina podle nároku 11, kde K je skupina (CH2)n-Y. 18 . Sloučenina podle nároku 17, kde K je methoxylová skupina 19 . Sloučenina podle nároku 11, kde G je atom vodíku. 20 . Sloučenina podle nároku 16, kde:
    D je skupina -C(O)-;
    E je atom kyslíku;
    • · ·”··· ·· · : : :· .·*: : · : : : ’ ’*’· · : ,ζ.. .. ··· ·· ·· ··
    K je methoxylová skupina; a
    G je atom vodíku.
    21. Sloučenina podle nároku 11, kde J je skupina R2.
    22. Sloučenina podle nároku 21, kde E je atom kyslíku.
    23. Sloučenina podle nároku 21, kde J je skupina R2 substituovaná skupinou R4.
    24. Sloučenina podle nároku 23, kde kde R4 je skupina
    NRsC(O)0Rs nebo skupina NRSC(O)ORS.
    25 . Sloučenina podle nároku 21, kde 26. Sloučenina podle nároku 25, kde 27 . Sloučenina podle nároku 21, kde
    K je skupina (CH2)n-Y.
    K je methoxylová skupina.
    D je skupina -C(0)~;
    E je atom kyslíku;
    K je methoxylová skupina; a
    G je atom vodíku.
    28. Sloučenina obecného vzorce:
    X kde K je vybrána ze skupin R1 a R2; a B, D, R1 a R4 jsou nezávisle na sobě definovány v nároku 1.
    29. Sloučenina podle nároku 28, kde D je skupina -C(0)~.
    30. Sloučenina podle nároku 28, kde A je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina NRSC(O)RS, skupina NRSC(O)R5, skupina CH2NR6C (0) ORS, a skupina CH2NRSC (0) OR5.
    31. Sloučenina podle nároku 30, kde A je monocyklický aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2NR6C (O) OR6, a skupina CH2NR5C(O)OR5.
    32. Sloučenina podle nároku 28, kde K je skupina (CH2)n-Y.
    33. Sloučenina podle nároku 32, kde K je methoxylová skupina.
    34. Sloučenina obecného vzorce:
    kde:
    D je vybráno ze skupiny C(0), skupiny C(S) a skupiny S(0)2;
    K je vybráno ze skupiny R1 a skupiny R4; a
    J je vybráno ze skupiny R1, skupiny R2 a skupiny R4.
    35. Sloučenina podle nároku 34, kde D je skupina -C(O)-.
    36. Sloučenina podle nároku 34, kde J je skupina NRSC(O)R5, skupina NRSC(O)RS.
    37. Sloučenina podle nároku 34, kde K je skupina (CH2)„-Y.
    38. Sloučenina podle nároku 37, kde K je methoxylová skupina.
    • ·
    35. Sloučenina podle nároku 10 vybraná ze skupiny obsahující sloučeniny 2 až 27, 29 až 31, 39 až 51, 53 až 69, 71 až 86, 88 až 89, 91 až 102 a 104 až 162 v tabulkách IB a IC.
    40. Sloučenina podle nároku 34 vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny 163 až 168 v tabulce IIB.
    41. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuj e:
    a. sloučeninu obecného vzorce:
    A\ /°\ /S N N Η H nebo y /°\ /3
    N N
    Η H v množství účinném pro inhibicí aktivity IMPDH, kde A, B a D jsou definovány v nároku 1;
    b. další činidlo vybrané z imunosupresív, činidel proti rakovině, antivirových činidel, protizánětlivých činidel, antifungálních činidel, antibiotik nebo činidel proti cévní hyperproliferaci;
    c. farmaceuticky přijatelnou přísadu.
    42. Prostředek podle nároku 41 vyznačující se tím, že ve jmenované sloučenině nejméně jedna skupina B obsahuje alespoň první substituent, a kde jmenovaným prvním substituentem je skupina R5.
    43. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:
    • · • · • « · · ·· · · ···· · « · · ··· · · · ···· ·· · » · · · · · ··
    a. sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 9 až 40 v množství účinném pro inhibicí aktivity IMPDH; a
    b. farmaceuticky přijatelnou přísadu.
    44. Farmaceutický prostředek podle nároku 43 vyznačující se tím, že dále obsahuje další činidlo vybrané z imunosupresiv, činidel proti rakovině, antivirových činidel, protizánětlivých činidel, antifungálních činidel, antibiotik nebo činidel proti cévní hyperproiiferaci.
    45. Způsob léčby nebo prevence onemocnění zprostředkovaných IMPDH u savců vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání prostředku podle nároku 41 savcům.
    46. Způsob léčby nebo prevence onemocnění zprostředkovaných IMPDH u savců vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání prostředku podle nároku 43 savcům.
    47. Způsob podle nároku 46 vyznačující se tím, že jmenovaný prostředek dále obsahuje činidlo vybrané ze skupiny, kterou tvoří imunosupresiva, činidla proti rakovině, antivirová činidla, protizánětlivá činidla, antifungální činidla, antibiotika nebo Činidla proti cévní hyperproiiferaci.
    48. Způsob podle kteréhokoli z nároků 45 až 47 vyznačující se tím, že jmenovaný způsob se použije pro potlačení imunitní odpovědi, a kde jmenovaným dalším činidlem, pokud je přítomno, je imunosupresivum.
    49. Způsob podle nároku 48vyznačující se tím, že jmenovaným onemocněním zprostředkovaným IMPDH je autoimunní onemocnění .
    50. Způsob podle kteréhokoli z nároků 45 až 47 vyznačující se tím, že onemocnění zprostředkované IMPDH ·«· · · · t * »· • ·· ··· ««· ···· ·· ··· ·* ·· · · je virové onemocnění, a kde dalším jmenovaným činidlem, pokud je přítomno, je antivirové činidlo.
    51. Způsob podle kteréhokoli z nároků 45 až 47 vyznačující se tím, že onemocnění zprostředkované IMPDH je cévní onemocnění, a kde dalším jmenovaným činidlem, pokud je přítomno, je činidlo proti cévní hyperproliferaci.
    52. Způsob podle kteréhokoli z nároků 45 až 47 vyznačující se tím, že onemocnění zprostředkované IMPDH je rakovina, a kde dalším jmenovaným činidlem, pokud je přítomno, je činidlo proti rakovině.
    53. Způsob podle kteréhokoli z nároků 45 až 47 vyznačující se tím, že onemocnění zprostředkované IMPDH je zánětlivé onemocnění, a kde dalším jmenovaným činidlem, pokud je přítomno, je protizánětlivé činidlo.
CZ0338098A 1996-04-23 1997-04-21 Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ298463B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/636,361 US5807876A (en) 1996-04-23 1996-04-23 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/801,780 US6344465B1 (en) 1996-04-23 1997-02-14 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/832,165 US6054472A (en) 1996-04-23 1997-04-02 Inhibitors of IMPDH enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ338098A3 true CZ338098A3 (cs) 1999-02-17
CZ298463B6 CZ298463B6 (cs) 2007-10-10

Family

ID=27417590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0338098A CZ298463B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-21 Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6541496B1 (cs)
EP (1) EP0902782A1 (cs)
CN (2) CN1116288C (cs)
AP (1) AP813A (cs)
AU (1) AU723730B2 (cs)
BG (1) BG64507B1 (cs)
BR (1) BR9708735A (cs)
CA (1) CA2252465C (cs)
CZ (1) CZ298463B6 (cs)
EA (1) EA004771B1 (cs)
HU (1) HUP0004421A3 (cs)
ID (1) ID16664A (cs)
IL (1) IL126674A (cs)
IN (1) IN190508B (cs)
NO (1) NO312963B1 (cs)
NZ (1) NZ332405A (cs)
OA (1) OA10902A (cs)
PL (1) PL192628B1 (cs)
SK (1) SK286662B6 (cs)
TR (1) TR199802136T2 (cs)
WO (1) WO1997040028A1 (cs)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66767C2 (uk) * 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
EP1366766A1 (en) * 1997-03-14 2003-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
EP1027328B1 (en) 1997-10-31 2006-08-23 Aventis Pharma Limited Substituted anilides
ATE300299T1 (de) * 1997-12-22 2005-08-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
ES2155817T3 (es) * 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
WO1999055663A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
WO1999062869A1 (fr) * 1998-06-04 1999-12-09 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives de phenylacetylene et bactericides a usage agricole ou horticole
AP2001002103A0 (en) * 1998-10-22 2001-03-31 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use.
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
EP1127054A4 (en) * 1998-10-29 2006-11-02 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF IMPDH ENZYME
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
DK1137645T3 (da) * 1998-12-09 2004-08-09 Wyeth Corp Alfa-methylbenzylholdige thiourinstofinhibitorer af herpesvira indeholdende en phenylendiamingruppe
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
ES2224733T3 (es) * 1998-12-09 2005-03-01 Wyeth Tioureas onhibidoras de los virus del herpes.
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
CN1337941A (zh) * 1998-12-22 2002-02-27 三菱化学株式会社 酰胺衍生物
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
KR100709497B1 (ko) * 1999-03-12 2007-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법
CZ301802B6 (cs) 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
AU5031200A (en) * 1999-05-28 2000-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for preparing 5-substituted oxazoles
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
JP4773010B2 (ja) * 1999-06-25 2011-09-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈのカーバメート阻害剤のプロドラッグ
JP2001011059A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法
JP2001011060A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 新規オキサゾール化合物及びその製造方法
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
CA2407370A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6423849B1 (en) * 2000-09-01 2002-07-23 The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, novel oxazole compound, and process of preparing the same
US6593362B2 (en) * 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
WO2004052349A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising a combination of diphenyl ura impdh inhibitors and apoptosis-inducing anti-cancer agents
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
RU2006115558A (ru) 2003-10-10 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы
AR045870A1 (es) * 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
AU2004285019B9 (en) 2003-10-27 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
US7683033B2 (en) 2004-02-04 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7317030B2 (en) 2004-02-26 2008-01-08 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
EP1568696A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
NZ552868A (en) 2004-08-12 2009-07-31 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as P38 MAP kinase inhibitors
EP2374464A3 (en) 2004-10-01 2011-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV N3S-NS4A protease inhibition
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
PL1858877T3 (pl) * 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
WO2006076593A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
US20060235070A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Hayden Michael R Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases
WO2006086498A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Aspreva Pharmaceuticals Sa Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of impdh inhibitors
UA93673C2 (ru) 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka
US7777040B2 (en) * 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
AU2006244173A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof
AU2006244204A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Polymorphic forms of (S)- tetrahydrofuran-3-yl-3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl) phenyl) ureido) benzylcarbamate
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
WO2007014921A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
MY142972A (en) 2005-07-29 2011-01-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP1919899B1 (en) 2005-07-29 2011-01-19 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
EP1919898B1 (en) 2005-07-29 2011-01-26 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
NZ565540A (en) * 2005-08-02 2011-06-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
NZ568324A (en) 2005-11-11 2012-01-12 Vertex Pharma Hepatitis C virus variants
US8039475B2 (en) 2006-02-27 2011-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
JP5167244B2 (ja) 2006-04-11 2013-03-21 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖ／ｈｉｖ阻害剤およびそれらの使用
EP2066642A1 (en) * 2006-09-25 2009-06-10 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
JP2010510192A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
CN101903392A (zh) * 2007-02-27 2010-12-01 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶的抑制剂
JP2010519330A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
EP2146718A4 (en) * 2007-04-20 2010-08-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc KINASEHEMMER FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE AND OTHER PROLIFERATIVE DISEASES
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
CN101835774B (zh) * 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
EP2238142B1 (en) 2007-12-24 2012-07-04 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
AU2009281138B2 (en) 2008-08-14 2014-03-27 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indole derivatives useful as hepatitis C virus inhibitors
CN104163816A (zh) 2008-12-03 2014-11-26 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
CA2750577A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
WO2010108187A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
EP2410843A4 (en) 2009-03-27 2012-08-08 Presidio Pharmaceuticals Inc FUSIONED CORE INHIBITORS OF HEPATITIS C
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
EP2528605A1 (en) 2010-01-29 2012-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating hepatitis c virus infection
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
WO2011149856A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EA031737B1 (ru) 2010-06-03 2019-02-28 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk) для лечения лейкоза и лимфомы
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
CN103097356B (zh) 2010-06-24 2016-01-13 爱尔兰詹森科学公司 13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂*-10-羧酸的制备
AR082215A1 (es) 2010-07-14 2012-11-21 Vertex Pharma Composicion farmaceutica agradable al paladar
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
CN102985104A (zh) 2011-02-25 2013-03-20 麦德托尼克公司 在干扰素-α治疗方案中使用药代动力学分布和药效动力学分布的方法和系统
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
RU2014102102A (ru) 2011-06-23 2015-07-27 Дигна Байотек, С.Л. КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИНТЕРФЕРОНА-а5 С ИНТЕРФЕРОНОМ-а2 И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
JP5808496B2 (ja) 2011-10-10 2015-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
MX2014006745A (es) 2011-12-16 2014-10-15 Hoffmann La Roche Inhibidores de hcv ns5a.
MX350810B (es) 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4 '-azido, 3 '-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc.
CN104011061B (zh) 2011-12-20 2017-06-13 里博科学有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的2‘,4’‑二氟‑2‘‑甲基取代的核苷衍生物
WO2013098313A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Janssen R&D Ireland Hetero-bicyclic derivatives as hcv inhibitors
US20130195797A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
CA2857262A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
WO2014018567A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US9447134B2 (en) 2012-08-17 2016-09-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
RU2015132550A (ru) 2013-01-23 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные производные триазола
MX2015011193A (es) 2013-03-05 2015-11-13 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
KR102241198B1 (ko) 2013-05-16 2021-04-15 리보사이언스 엘엘씨 4'-플루오로-2'-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
CN105307661A (zh) 2013-05-16 2016-02-03 里博科学有限责任公司 4’-叠氮基,3’-脱氧基-3’-氟取代的核苷衍生物
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
AU2014339816B2 (en) 2013-10-25 2020-05-28 Pharmacyclics Llc Treatment using Bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US10682369B2 (en) 2017-09-21 2020-06-16 Riboscience Llc 4′-fluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EP3773579A4 (en) 2018-03-26 2022-03-09 Clear Creek Bio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
AU2019291488B2 (en) 2018-06-19 2022-02-24 Novartis Ag N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
CN110590535A (zh) * 2019-10-12 2019-12-20 重庆医药高等专科学校 用二氧化硒氧化芳香乙酮制备芳香乙醛酸的方法
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Compositions of amorphous kinase inhibitors and methods of using them
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171904A (en) 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
CA985286A (en) 1971-05-04 1976-03-09 Charles J. Paget (Jr.) (substituted anilino) benzoxazoles useful in the prophylaxis of mareks disease
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
PL192628B1 (pl) 2006-11-30
AP813A (en) 2000-02-28
US20030195202A1 (en) 2003-10-16
SK146198A3 (en) 1999-07-12
NO984917D0 (no) 1998-10-22
AP9700973A0 (en) 1997-07-31
HUP0004421A3 (en) 2002-10-28
BG102945A (en) 1999-08-31
US6967214B2 (en) 2005-11-22
CN1515248A (zh) 2004-07-28
NO984917L (no) 1998-12-23
BR9708735A (pt) 1999-08-03
TR199802136T2 (xx) 2001-06-21
US20050282876A1 (en) 2005-12-22
CA2252465C (en) 2007-07-03
SK286662B6 (sk) 2009-03-05
AU2678597A (en) 1997-11-12
AU723730B2 (en) 2000-09-07
IL126674A (en) 2005-08-31
HUP0004421A2 (hu) 2001-04-28
EP0902782A1 (en) 1999-03-24
NO312963B1 (no) 2002-07-22
CA2252465A1 (en) 1997-10-30
ID16664A (id) 1997-10-30
IL126674A0 (en) 1999-08-17
EA004771B1 (ru) 2004-08-26
WO1997040028A1 (en) 1997-10-30
EA199800943A1 (ru) 1999-04-29
CZ298463B6 (cs) 2007-10-10
NZ332405A (en) 2000-06-23
US7329681B2 (en) 2008-02-12
PL329639A1 (en) 1999-04-12
US6541496B1 (en) 2003-04-01
CN1116288C (zh) 2003-07-30
IN190508B (cs) 2003-08-02
BG64507B1 (bg) 2005-05-31
CN1219929A (zh) 1999-06-16
OA10902A (en) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ338098A3 (cs) Deriváty močoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje
US5807876A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6518291B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6653309B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
CZ20013349A3 (cs) Inhibitory IMPDH enzymu
EP1076641A1 (en) Inhibitors of impdh enzyme
US5932600A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
KR100643057B1 (ko) Impdh효소억제제로서의우레아유도체
EP1366766A1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110421