PL192628B1 - Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji - Google Patents

Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji

Info

Publication number
PL192628B1
PL192628B1 PL329639A PL32963997A PL192628B1 PL 192628 B1 PL192628 B1 PL 192628B1 PL 329639 A PL329639 A PL 329639A PL 32963997 A PL32963997 A PL 32963997A PL 192628 B1 PL192628 B1 PL 192628B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
mmol
compounds
impdh
composition
Prior art date
Application number
PL329639A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329639A1 (en
Inventor
David M. Armistead
Michael C. Badia
Guy W. Bemis
Randy S. Bethiel
Catharine A. Frank
Perry M. Novak
Steven M. Ronkin
Jeffrey O. Saunders
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/636,361 external-priority patent/US5807876A/en
Priority claimed from US08/832,165 external-priority patent/US6054472A/en
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL329639A1 publication Critical patent/PL329639A1/xx
Publication of PL192628B1 publication Critical patent/PL192628B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1. Pochodne mocznika o wzorze: w którym: A oznacza benzyl; D oznacza C(O); B oznacza fenyl; E oznacza O; a G i G' oznaczaj a H. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne mocznika, kompozycja farmaceutyczna i zastosowania związku i kompozycji. Wynalazek dotyczy nowej klasy związków, które hamują IMPDH. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki. Związki i kompozycje według wynalazku są szczególnie odpowiednie do hamowania aktywności enzymu IMPHD, w konsekwencji czego mogą być dogodnie stosowane jako środki terapeutyczne w procesach, w których bierze udział IMPDH. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków i kompozycji do wytwarzania leku do hamowania aktywności IMPDH.
Aby komórki w organizmach mogły dzielić się i replikować konieczna jest synteza nukleotydów. Synteza nukleotydów u ssaków może odbywać się dwoma drogami: na drodze syntezy de novo lub na drodze reakcji rezerwowych typu „salvage. Różne typy komórek wykorzystują te drogi w rozmaitym zakresie.
Dehydrogenaza Inozyno-5'-monofosforanowa (IMPDH; EC 1.1.1.205) jest enzymem związanym z syntezą de novo nukleotydów guanozyny. IMPDH katalizuje zależ ne od NAD utlenianie inozyno-5'-monofosforanu (IMP) do ksantozyno-5'-monofosforanu (XMP) [R.C. Jackson i in., Nature, 256, str. 331-333, (1975)].
IMPDH jest obecny w komórkach eukariotycznych, bakteriach i pierwotniakach [Y. Natsumeda i S.F. Carr, Ann. N.Y. Acad., 696, str. 88-93 (1993)]. Formy prokariotyczne mają sekwencje w 30-40% indentyczne z enzymem ludzkim. Niezależnie od gatunku, dla enzymów tych właściwa jest uporządkowana sekwencja Bi-Bi reakcji wiązania substratu i kofaktora i uwalniania produktu. Najpierw, IMP wiąże się z IMPDH. Następnie wiąże się kofaktor NAD. Potem zredukowany kofaktor, NADH, uwalnia się z produktu, po czym uwalnia się produkt, XMP [S.F. Carr i in., J. Biol. Chem., 268, str. 27286-90 (1993); E.W. Holmes i in., Biochim. Biophys. Acta, 364, str. 209-217 (1974)]. Mechanizm ten różni się od mechanizmu większości innych znanych NAD-zależnych dehydrogenaz, które albo charakteryzuje przypadkowy porządek dodawania substratu, albo wymagają związania NAD przed związaniem substratu.
Zidentyfikowano i zsekwencjowano dwie izoformy ludzkiego IMPDH, oznaczone jako typ l i typ II [F.R. Collart i E. Huberman, J. Biol. Chem., 263, str. 15769-15772 (1988); Y. Natsumeda i in., J. Biol. Chem., 265, str, 5292-5295 (1990)]. Każda z nich zawiera 514 aminokwasów i wykazują one 84% identyczności sekwencji. Obydwa typy IMPDH, I i II, tworzą aktywne tetramery w roztworze, z podjednostką o ciężarze cząsteczkowym 56 kDa [Y. Yamada i in., Biochemistry, 27 str. 2737-2745 (1988)].
Synteza de novo nukleotydów guanozyny, a tym samym aktywność IMPDH, jest szczególnie ważna w limfocytach B i T. Wytworzenie wystarczających poziomów nukleotydów koniecznych do zapoczątkowania odpowiedzi proliferacyjnej na mitogen lub antygen w tych komórkach zależy raczej od syntezy de novo niż od syntezy typu „salvage [A.C. Allison i in., Lancet II, 1179, (1975) i A.C. Allison i in., Ciba Found Symp. 48, 207 (1977)]. Tak więc, IMPDH stanowi atrakcyjny cel w selektywnym hamowaniu układu odpornościowego bez jednoczesnego hamowania proliferacji innych komórek.
Immunosupresję można osiągnąć przez hamowanie różnych enzymów obejmujących, na przykład, fosfatazę kalcyneurynową (hamowaną przez cyklosporynę i FK-506); dehydrogenazę dihydroorotanową, enzym uczestniczący w biosyntezie pirymidyn (hamowany przez leflunomid i brechinar); kinazę FRAP (hamowaną przez rapamycynę); oraz białko szoku termicznego hsp70 (hamowane przez deoksyspergualinę). [Patrz B.D. Kahan, Immunological Reviews, 136, str. 29-49 (1993); R.E. Morris The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), str. S275-S286 (1993)].
Znane są również inhibitory IMPDH. W opisach patentowych USA nr nr 5,380,879 i 5,444,072 i w publikacjach PCT WO 94/01105 i WO 94/12184 opisano kwas mykofenolowy (MPA) i niektóre jego pochodne jako silne, niekompetycyjne, odwracalne inhibitory ludzkiej IMPDH typu I (Ki = 33 nM) i typu II (Ki = 9 nM). Wykazano, że MPA blokuje odpowiedź limfocytów B i T na mitogen lub antygen [A. C. Allison i in., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63 (1993).
PL 192 628 B1
Immunosupresanty, takie jak MPA, są lekami użytecznymi w leczeniu odrzucania przeszczepu i chorób autoimmunizacyjnych. [R. E. Morris, Kidney Intl., 49, Suppl. 53, S-26 (1996)]. Jednakże, MPA charakteryzuje się niepożądanymi własnościami farmakologicznymi, takimi jak toksyczność żołądkowo-jelitowa i zła biodostępność. [L. M. Shaw, i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995)].
IMPDH hamują również analogi nukleozydowe, takie jak tiazofuryna, rybawiryna i mizorybina [L. Hedstrom i in., Biochemistry, 29, str. 849-854 (1990)]. Związki te, będące kompetycyjnymi inhibitorami IMPDH, wykazują brak swoistości wobec tego enzymu.
Dowiedziono ostatnio, że mykofenolan mofetilu, prolek który szybko uwalnia wolny MPA in vivo, zapobiega ostremu odrzucaniu alloprzeszczepu nerkowego po transplantacji nerek [L. M. Shaw i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995); H. W. Sollinger, Transplantation, 60, str. 225-232 (1995)]. Jednakże niektóre obserwacje kliniczne ograniczają terapeutyczne oddziaływanie tego leku. [L. M. Shaw i in., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699 (1995)]. MPA szybko metabolizuje in vivo do nieaktywnego glukuronidu [A. C. Allison i E. M. Eugui, Immunological Reviews, 136, str. 5-28 (1993)]. Następnie glukuronid zawraca do układu jelitowo-wątrobowego, powodując akumulację MPA w przewodzie pokarmowym, gdzie nie może wywierać na układ odpornościowy działania hamującego IMPDH. Obniża to skutecznie działanie leku in vivo, przy jednoczesnym zwiększeniu jego niepożądanych skutków ubocznych w układzie pokarmowym.
Wiadomo również, że IMPDH odgrywa rolę w innych działaniach metabolicznych. Obserwowano zwiększoną aktywność IMPDH w szybko proliferujących liniach komórkowych ludzkiej białaczki i liniach komórkowych innych nowotworów, co wskazuje na IMPDH jako cel w chemioterapii przeciwnowotworowej, jak również immunosupresyjnej [M. Nagai i in., Cancer Res., 51, str. 3886-3890, 1991)]. Wykazano również, że IMPDH odgrywa rolę w proliferacji komórek mięśni gładkich, co wskazuje, że inhibitory IMPDH, takie jak MPA lub rapamycyna, mogą być użyteczne w zapobieganiu restenozie lub innym hiperproliferacyjnym chorobom naczyń [C.R. Gregory i in., Transplantation, 59, str. 655-61 (1995); publikacja PCT WO 94/12184; oraz publikacja PCT WO 94/01105].
Wykazano ponadto, że IMPDH odgrywa rolę w replikacji wirusów w niektórych wirusowych liniach komórkowych. [S.F. Carr i in., J. Biol. Chem., 268, str. 27286-27290 (1993)]. Analogicznie do limfocytów i linii komórek nowotworowych, wniosek jest taki, że w procesie replikacji wirusowej krytyczny jest raczej szlak de novo, a nie „salvage.
W leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i (HCV) i wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) bada się obecnie inhibitor IMPDH, rybawirynę. Rybawiryna zwiększa przedłużoną skuteczność interferonu w leczeniu HBV i HCV. Jednakże, działanie terapeutyczne rybawiryny jest ograniczone, gdyż nie wykazuje ona przedłużonej odpowiedzi w monoterapii, jak również ma szeroką toksyczność komórkową.
Tak więc, nadal istnieje zapotrzebowanie na silne inhibitory IMPDH o ulepszonych własnościach farmakologicznych. Inhibitory takie miałyby działanie terapeutyczne jako środki immunosupresyjne, przeciwnowotworowe, środki przeciw nadmiernej proliferacji naczyń, przeciwłuszczycowe i przeciwwirusowe.
Przedmiotem wynalazku są związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, które są użyteczne jako inhibitory IMPDH. Związki te mogą być stosowane same lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, takimi jak środki przeciwwirusowe, przeciwzapalne, antybiotyki i środki immunosupresyjne, do leczenia i w profilaktyce odrzucania przeszczepów i chorób autoimmunizacyjnych. Związki te, same albo w kombinacji z innymi środkami, są ponadto użyteczne jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne o działaniu przeciwwirusowym, przeciwnowotworowym,
PL 192 628 B1 przeciwrakowym, jako środki przeciwzapalne, przeciwgrzybicze, przeciwłuszczycowe, w chemioterapii immunosupresyjnej i w leczeniu restenozy.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku, jak również kompozycje wieloskładnikowe, które zawierają dodatkowe związki hamujące IMPDH razem ze środkiem immunosupresyjnym. Wynalazek dotyczy również zastosowania związków według wynalazku do wytwarzania leków do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z IMPDH.
Związki według wynalazku wykazują inny profil metaboliczny niż MPA i jego pochodne. Z uwagi na te róż nice, zwią zki wedł ug wynalazku mogą przynieść korzyś ci jako ś rodki terapeutyczne dla leczenia chorób związanych z IMPDH. Korzyści te obejmują lepsze ogólne wyniki terapeutyczne i zmniejszenie szkodliwych działań ubocznych.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku poni ż ej przedstawiono nastę pują cy szczegół owy opis. W opisie stosuje się następujące skróty:
Oznaczenie Reagent lub fragment
Ac acetyl
Me metyl
Et etyl
Bn benzyl
CDI karbonylodiimidazol
DIEA diizopropyloetyloamina
DMAP dimetyloaminopirydyna
DMF dimetyloformamid
DMSO sulfotlenek dimetylu
EDC chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-
etylokarbodiimidu
EtOAc octan etylu
THF tetrahydrofuran
W opisie stosuje się nastę pują ce okreś lenia:
Jeżeli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, stosowane tu określenia, „-SO2- i „-S(O)2- odnoszą się do sulfonu lub pochodnych sulfonu (tzn. obydwie przyłączone grupy są związane z S), a nie do sulfinianów (estrów).
Określenia „chlorowco lub „chlorowiec odnoszą się do rodników fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „immunosupresant odnosi się do związku lub leku, który wykazuje aktywność hamującą odpowiedź odpornościową. Przykłady takich środków obejmują cyklosporynę A, FK5D6, rapamycynę, leflunomid, deoksyspergualinę, prednison, azatioprynę, mykofenolan mofetilu, OKT3, ATAG, interferon i mizorybinę.
Określenie „interferon odnosi się do wszystkich form interferonu, obejmujących, ale nie wyłącznie, formy alfa, beta i gamma.
Określenie „choroby związane z IMPDH odnosi się do każdego stanu chorobowego, w którego szlaku metabolicznym enzym IMPDH odgrywa regulatorową rolę. Przykłady chorób związanych z IMPDH obejmują odrzucanie przeszczepów i choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodzieńcza, astma i zapalenie jelita grubego, jak również stany zapalne, nowotwory, choroby związane z replikacją wirusów i choroby naczyniowe.
Przykładowo, związki, kompozycje i ich zastosowania według niniejszego wynalazku mogą być wykorzystane do leczenia odrzucania przeszczepów (np. nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki (komórki wysp trzustkowych), szpiku kostnego, rogówki, jelita cienkiego oraz alloprzeszczepów skóry, jak również ksenoprzeszczepów zastawek serca), chorób autoimmunizacyjnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodzieńcza, astma, choroba zapalna jelita grubego (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), toczeń, cukrzyca, miastenia gravis, łuszczyca, zapalenie skóry, egzema, łojotok, zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie wątroby, choroba Grave'a, zapalenie tarczycy Hashimoto, zespół Behceta lub Sjorgen'a (suche oczy/usta), anemia złośliwa lub immunohemolityczna, idiopatyczna niewydolność nadnerczy, wielogruczołowy zespół autoimmunizacyjny, twardzina skóry, liszaj płaski, viteligo (depigmentacja skóry), autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy, zapalenie zębodołu, chorób zapalnych, takich jak zapalenie
PL 192 628 B1 kostno-stawowe, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, astma i zespół niewydolności oddechowej u dorosłych, jak również w leczeniu raka i nowotworów, takich jak guzy lite, chłoniaki i białaczka, chorób naczyniowych, takich jak restenoza, stenoza i miażdżyca tętnic, oraz chorób związanych z replikacją DNA i RNA wirusa, takich jak choroby retrowirusowe i zakażenia wirusami herpes.
Wiadomo ponadto, że enzymy IMPDH występują również w bakteriach, tak więc mogą regulować wzrost bakterii. Tak więc, opisane tu związki będące inhibitorami IMPDH, same lub w kombinacji z innymi antybiotykami, kompozycje i zastosowania mogą być uż yteczne w leczeniu lub zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym.
Stosowane tu określenie „leczenie odnosi się do łagodzenia objawów konkretnego zaburzenia u pacjenta lub do dającej się stwierdzić pomiarem poprawy związanej z konkretnym zaburzeniem. Stosowane tu określenie „pacjent odnosi się do ssaka, z człowiekiem włącznie.
Określenie „tiokarbaminiany odnosi się do związków zawierających grupę funkcyjną N-SO2-O.
Określenia „HBV, „HCV i „HGV odnoszą się do zapalenia wątroby typu B, typu C i typu G, odpowiednio.
Przedmiotem wynalazku są związki, które są użyteczne w hamowaniu IMPDH. Zgodnie z jednym z wykonań, związki będące inhibitorami IMPDH są przedstawione wzorem (III):
w którym:
A oznacza benzyl;
D oznacza C(O);
B oznacza fenyl;
E oznacza O; a
G i G' oznaczają H.
Zgodnie z alternatywnym wykonaniem, wynalazek dostarcza związku o wzorze (IV):
w którym
B jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 3-chlorofenyl, 3-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl, 3-bromofenyl, 3-metylofenyl, 3-karbometoksyfenyl, 3-acetoksyfenyl, 3-hydroksymetylofenyl, 3-aminofenyl i 2-metoksyfenyl;
B' jest wybrany z grupy obejmującej podstawniki oznaczone jako „B' w tabeli IB oraz grupę -fenylen-CH2-L, w której L ma znaczenie podane w tabeli IC;
D oznacza C(O);
E oznacza O; a
G i G' są niezależnie wybrane spośród CH3 lub H.
Z zakresu niniejszego wynalazku wykluczono związki o wzorze (IV), w którym B i B' jednocześnie oznaczają niepodstawiony fenyl.
W tabelach IA, IB i IC wymieniono poszczególne korzystne związki według wynalazku i korzystne związki stosowane w kompozycjach i zastosowaniach według wynalazku.
PL 192 628 B1
T a b e l a IA
Nr G K A
1 H H benzyl
Nr G K B'
1 2 3 4
2 H H 3-metoksyfenyl
3 H H 3-tienyl
4 H H 3,4-difluorofenyl
5 H H 2,5-dimetoksyfenyl
6 H H 3-metylotiofenyl
7 H H 3-bromofenyl
8 H H 3-cyjanofenyl
9 H H 3-trifluorometylo-4-chlorofenyl
10 H H 2-metylo-3-chlorfenyl
11 H H 2-metoksy-5-metylofenyl
12 H H 2-metoksyfenyl
13 H H 3-metoksyfenyl
14 H H 2,5-dimetoksyfenyl
15 H H 3-nitrofenyl
16 H H 4-nitrofenyl
PL 192 628 B1
c.d. tabeli IB
1 2 3 4
17 H H 3-metylofenyl
18 H H 3-trifluorometylofenyl
19 H H 2-trifluorometylofenyl
20 H H 3-flurofenyl
21 H H 4-fenoksyfenyl
22 H H 3-chlorofenyl
23 H H 3-chloro-4-fluorofenyl
24 H H 3-aminofenyl
25 H H 3-(hydroksymetylo)fenyl
26 H H 3-acetylenylofenyl
27 H H 3-hydroksyfenyl
29 H H 3-pirydynyl
30 H H 4-pirydynyl
31 H H 2-(5-metylo)tiazolil
39 H H 3,4-etylenodioksyfenyl
40 H H 3-metylo-4-nitrofenyl
41 H H 3-trifluorometylo-4-nitrofenyl
42 H 3-chloro fenyl
43 H 3-chloro 3-metylofenyl
45 H 3-fluoro fenyl
46 H 3-fluoro 3-metylofenyl
47 H H 3-karbometoksymetylofenyl
48 H H 3-karboksyetylofenyl
49 H H 3-dimetyloaminofenyl
50 H H 3-[2-(2-metylo)dioksolanylo]fenyl
51 H H 3-aminokarbonylofenyl
53 H H 3-(3-furanylo)fenyl
54 H H 3-karboksymetylofenyl
PL 192 628 B1
c.d. tabeli IB
1 2 3 4
55 H 3-metoksy 3-metylofenyl
56 H 3-metoksy 3-nitrofenyl
57 H 3-chloro 3-karbometoksymetylofenyl
58 H H 3-amino-5-metylofenyl
59 H 3-metoksy 3-aminofenyl
60 H 3-bromo 3-metylofenyl
61 H 3-chloro 3-chloro-4-(5-oksazolilo)fenyl
62 H 3-chloro 4-(2-metylopirydyl)
63 H 3-chloro 3-karboksymetylofenyl
64 H 3-bromo 3-nitrofenyl
65 H 3-bromo 3-aminofenyl
66 H H 3-[5-(2-metylopirymidynylo)]fenyl
67 H H 3-(5-oksazolilo)fenyl
68 H 3-chloro 2-tienyl
69 H 3-chloro 3-tienyl
71 H 3-chloro 3-metoksykarbamoilofenyl
72 H 3-chloro 3-acetamidofenyl
73 H 3-chloro 3-jodofenyl
74 H 3-metyl fenyl
75 H 3-metyl 3-metylofenyl
76 metyl 3-chloro 3-metylofenyl
77 metyl H 3-metylofenyl
78 H 3-chloro 3-nitrofenyl
79 H 3-chloro 3-aminofenyl
80 H H 3-(cykloheksylosulfamoilo)fenyl
81 H H 3-(metylosulfamoilo)fenyl
82 H H 3-(fenylosulfamoilo)fenyl
83 H 3-metoksy 3-benzyloksykarbamoilofenyl
PL 192 628 B1
c.d. tabeli IB
1 2 3 4
84 H 3-metoksy 3-acetamidofenyl
85 H 3-chloro 4-(2-metylo)furanyl
86 H 3-chloro 5-(2-metylo)tienyl
88 H 3-karbometoksy 3-metylofenyl
89 H 3-karbometoksy 3-nitrofenyl
91 H 3-chloro 4-(2-nitro)tienyl
92 H 3-chloro 4-(2-hydroksyamino)tienyl
93 H 3-chloro 3-(N-metylo)trifluoroacetamidofenyl
94 H 3-chloro 3-(metyloamino)fenyl
95 H 3-chloro 4-(2-amino)tienyl
96 H 3-metoksy 3-trifluoroacetamidofenyl
97 H 3-metoksy 3-(N-metylo)trifluoroacetamidofenyl
98 H 3-metoksy 3-(3'-pikoliloksykarbamoilo)fenyl
99 H 3-metoksy 3-(fenoksykarbamoilo)fenyl
100 H 3-metoksy 3-difluoroacetamidofenyl
101 H 3-acetoksymetyl 3-metylofenyl
102 H 3-hydroksymetyl 3-metylofenyl
104 H H 3-nitro-4-fluorofenyl
105 H 3-metoksy 3-(aminometylo)fenyl [.TFA]
106 H 3-metoksy 5-(N-acetoksy)indolinyl
107 H 3-metoksy 3-(N-metylo)acetamidofenyl
108 H 3-metoksy 3-[(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino]fenyl
109 H 3-amino 3-metylofenyl
110 H 3-metoksy 3-benzamidofenyl
111 H 3-metoksy 3-fenyloacetamidofenyl
112 H 3-metoksy 3-fenyloureidofenyl
113 H 3-metoksy 3-(t-butoksykarbamoilo)metylo)fenyl
114 H 3-metoksy 3-(cyklopentyloacetamido)fenyl
115 H 3-metoksy 3-metylofenyl
PL 192 628 B1
T a b e l a IC
Związek L
1 2
116 NHC(O)O-t-butyl
117 NCHaC(O)O-t-butyl
118 NHC(O)O-metyl
119 NHC(O)O-fenyl
120 NHC(O)O-(S)-3-tetrahydrofuranyl
121 NHC(O)O-2-pikolinyl
122 NHC(O)O-(S)-5-oksazolidynonylometyl
123 NHC(O)O-4-karbometoksyfenyl
124 NHC(O)O-izobutyl
125 NHC(O)O-allil
126 NHC(O)O-5-(1,3-dioksanyl)
127 NHC(O)O-4-acetamidofenyl
128 NHC(O)O-2-furfuryl
129 NHC(O)O-2-tiofurfuryl
130 NHC(O)O-2-metoksyetyl
131 NHC(O)O-4-tetrahydropiranyl
132 NHC(O)O-cykloheksyl
133 NHC(O)O-cyklopentyl
134 NHC(O)O-2-hydroksyetyl
135 NHC(O)O-cykloheksylometyl
136 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrofuranyl
137 NHC(O)O-3-pirydyl
PL 192 628 B1
c.d. tabeli IC
1 2
138 NHC(O)O-benzyl
139 NHC(O)-3-(tBOC-amino)propyl
140 NHC(O)O-4-hydroksybutyl
141 NHC(O)O-5-hydroksypentyl
142 NHC(O)O-(R,S)-2-piranyl
143 NHC(O)O-3-(N-tBOC)-piperydynyl
144 NHC(O)O-(R)-3-(2-okso-4,4-dimetylo)furanyl
145 NHC(O)O-3-metylotiopropyl
146 NHC(O)O-4-[(2,2-dimetylo)-1,3-dioksanylo]metyl
147 NHC(O)O-2-di-(hydroksymetylo)etyl
148 NHC(O)O-4-(N-tBOC)-piperydynylometyl
149 NHC(O)O-3-(N-tBOC)-piperydynylometyl
150 NHC(O)O-(dibenzyloksymetylo)metyl
151 NHC(O)O-di-(hydroksymetylo)metyl
152 NHC(O)O-2-(N-tBOC)-piperydynylometyl
153 NHC(O)O-3-piperydynylo-TFA
154 NHC(O)O-(R,S)-(2-tetrahydropiranylo)metyl
155 NHC(O)O-4-piperydynylometylo-TFA
156 NHC(O)O-(R,S)-tetrahydrofuranylometyl
157 NHC(O)O-3-metylosulfonylopropyl
158 NHC(O)O-3-piperydynylometylo-TFA
159 NHC(O)O-2-piperydynylometylo-TFA
160 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrotiofenyl
161 NHC(O)O-(R,S)-3-tetrahydrotiopiranyl
162 NHC(O)O-3-metoksypropyl
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, tak więc mogą występować jako racematy i mieszaniny racemiczne, pojedyncze enancjomery, mieszaniny diastereomerów i pojedyncze diastereomery. Każdy stereogeniczny atom węgla może występować w konfiguracji R lub S.
PL 192 628 B1
W zakresie wynalazku przewidziano jedynie takie kombinacje podstawników, które prowadzą do wytworzenia trwałych związków. Stosowane tu określenie „trwały odnosi się do związków, które wykazują trwałość wystarczającą do ich wytworzenia i utrzymują integralność w czasie wystarczającym, aby można go było stosować w opisanych tu celach (np. terapeutyczne lub profilaktyczne podawanie ssakom lub do stosowania w chromatografii powinowactwa). Związki takie są zazwyczaj trwałe przez przynajmniej jeden tydzień w temperaturze 40°C lub poniżej, przy braku wilgoci lub innych chemicznie reaktywnych warunków.
Związki według wynalazku obejmujące związki o wzorach III i IV obejmują również ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna oznacza dowolną dopuszczalną farmaceutycznie sól, ester, sól tego estru, lub inną pochodną związku według wynalazku, która po podaniu pacjentowi jest zdolna do dostarczenia mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku według wynalazku. Szczególnie korzystnymi pochodnymi są te, które zwiększają biodostępność podawanych ssakom związków według wynalazku (np. sprawiając, że związek podawany doustnie jest lepiej wchłaniany do krwioobiegu) lub poprawiają dostarczanie związku macierzystego do układu biologicznego (np. mózgu lub układu limfatycznego) w porównaniu z samymi związkami macierzystymi. Korzystne pochodne obejmują pochodne, w których do struktury wzorów III i IV przyłączona jest grupa zwiększająca rozpuszczalność w wodzie bądź aktywny transport przez błonę jelitową.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami. Przyk ł ady odpowiednich soli z kwasami obejmują octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzensulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, mrówczan, fumaran, glikoheptanian, glicerofosforan, glikolan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftaleno-sulfonian, nikotynian, azotan, szczawian, palmitynian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, fosforan, pikrynian, piwalinian, propionian, salicylan, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Do wytwarzania soli użytecznych jako produkty pośrednie do wytwarzania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami mo żna również stosować inne kwasy, takie jak szczawiowy, które same nie są farmaceutycznie dopuszczalne.
Sole utworzone z odpowiednimi zasadami obejmują sole metali alkalicznych (np. sodu), metali ziem alkalicznych (np. magnezu), amonu i sole N-(C1-C4alkil)4+. Wynalazkiem objęto również czwartorzędowanie dowolnych grup zawierających zasadowy azot ujawnionych tu związków.
Związki według wynalazku można syntetyzować konwencjonalnymi sposobami. Korzystnie związki te wytwarza się z dostępnych na rynku substancji wyjściowych.
Związki o wzorach III i IV dogodnie wytwarza się sposobami zilustrowanymi na ogólnych schematach syntezy 1-3.
Jak przedstawiono na poniższym ogólnym schemacie 1, X-podstawioną anilinę w standardowych warunkach poddaje się reakcji z Y-podstawionym izocyjanianem fenylu, z wytworzeniem żądanego mocznika. W sposobie tym, X i Y mogą oznaczać jeden lub więcej niezależnych podstawników (lub ich odpowiednio chronionych odmian), których przykłady jako podstawników pierścieniowych wymieniono dla związków o wzorach III i IV powyżej w dowolnej pozycji pierścienia aromatycznego.
PL 192 628 B1
Jak przedstawiono na ogólnym schemacie syntezy 2 (patrz powyżej), podstawiony benzaldehyd (tu 2-metoksy-4-nitropodstawiony) traktuje się kolejno izocyjankiem tosylometylu, z wytworzeniem oksazolu, który następnie redukuje się przez katalityczne uwodornienie z wytworzeniem żądanej aniliny. Anilinę tę poddaje się reakcji z izocyjanianem (tutaj: z izocyjanianem m-tolilu) w standardowych warunkach i otrzymuje się żądany mocznik.
Alternatywną drogę syntezy zilustrowano na ogólnym schemacie syntezy 3 (patrz powyżej). Podstawiony benzaldehyd (tutaj: 4-nitropodstawiony) przeprowadza się w odpowiednią oksazoliloanilinę, jak przedstawiono na ogólnym schemacie syntezy 2. Anilinę tę, w standardowych warunkach reakcji, poddaje się działaniu podstawionego kwasu benzoesowego (tutaj: 3-metylopodstawionego) i środka aktywującego grupę kwasu karboksylowego, takiego jak azydek difenylofosforylu, i otrzymuje się żądany mocznik.
PL 192 628 B1
Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki zrozumiałe będzie, że powyższe schematy syntezy nie wyczerpują wszystkich środków, za pomocą których można zsyntetyzować związki opisane i zastrzeżone w niniejszym zgłoszeniu. Inne sposoby będą oczywiste dla fachowców. Ponadto, w celu wytworzenia żądanych związków różne opisane powyżej etapy syntezy można prowadzić w alternatywnej kolejności.
W celu poprawienia selektywnych wł asnoś ci biologicznych zwią zki wedł ug wynalazku moż na modyfikować przez przyłączanie odpowiednich grup funkcyjnych. Modyfikacje te są znane w technice i obejmują takie modyfikacje, które zwię kszają przenikanie do danego układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają biodostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, co umożliwia podawanie przez wstrzykiwanie, zmieniają metabolizm lub zmieniają szybkość wydalania.
Nowe związki według wynalazku są doskonałymi Ligandami dla IMPDH. Tak więc, związki te są zdolne do osiągania i hamowania enzymu IMPDH. Hamowanie można zmierzyć różnymi sposobami, na przykład w teście z dehydrogenazą IMP metodą HPLC (pomiar enzymatycznej produkcji XMP i NADH z IMP i NAD) oraz w teś cie spektrofotometrycznym z dehydrogenazą IMP (pomiar enzymatycznej produkcji NADH z NAD). [Patrz C. Montero i in., Clinica Chimica Acta, 238, str. 169-178 (1994)].
Kompozycje według wynalazku zawierają związek o wzorze III lub IV lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. Kompozycje te mogą ewentualnie zawierać dodatkowy środek wybrany spośród środków immunosupresyjnych, przeciwnowotworowych, przeciwwirusowych, przeciwzapalnych, przeciwgrzybiczych, antybiotyków, i środków przeciw nadmiernej proliferacji naczyń.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancja pomocnicza odnosi się do nośnika lub substancji pomocniczej, które mogą być podawane pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku bez szkody dla jego aktywności farmakologicznej i są nietoksyczne przy podawaniu w dawkach wystarczających do dostarczenia terapeutycznej ilości związku.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze i rozcieńczalniki, które mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonów, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, samoemulgujące układy do dostarczania leków (SEDDS), takie jak da-tokoferol, bursztynian poliglikolu etylenowego 1000, środki powierzchniowo czynne w farmaceutycznych postaciach użytkowych, takie jak Tween'y lub inne podobne matryce polimeryczne, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje na bazie celulozy, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę. W celu zwiększenia dostępności związków o wzorach III i IV korzystnie można również stosować cyklodekstryny, takie jak α-, β- i γ-cyklodekstryna, lub ich chemicznie modyfikowane pochodne, takie jak hydroksyalkilocyklodekstryny, obejmujące 2- i 3-hydroksypropylo-e-cyklodekstryny, albo ich inne solubilizowane pochodne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub ze wszczepionych zbiorników. Korzystne jest podawanie doustne lub przez wstrzykiwanie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki. W niektórych przypadkach, w celu zwiększenia trwałości związku lub jego postaci użytkowej, pH kompozycji można regulować dodatkiem farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, zasad lub buforów. Stosowane tu określenie „pozajelitowo obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, dotętnicze, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, do miejsca zmienionego zapalnie i doczaszkowe lub infuzje.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych nadających się do wstrzyknięć preparatów, na przykład, w postaci sterylnych nadających się do wstrzyknięć wodnych lub olejowych zawiesin. Zawiesiny te można wytwarzać zgodnie ze znanymi technikami, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak, na przykład, Tween 80) i substancje zawieszające. Sterylne preparaty do wstrzyknięć mogą być również w postaci sterylnego nadającego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku
PL 192 628 B1 lub rozpuszczalniku, na przykład w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu. Dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki, które mogą być stosowane, obejmują mannitol, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający można również dogodnie stosować, sterylne oleje. W tym celu można stosować dowolny delikatny olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć są również użyteczne kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, a zwłaszcza ich polietoksylowane odmiany. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać dlugołańcuchowy alkohol jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący, jak opisane w Parmacopeia Helvetica, Ph. Helv., albo podobny alkohol lub karboksymetylocelulozę lub podobne substancje dyspergujące, które są powszechnie stosowane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie postaci użytkowych, takich jak emulsje i/lub zawiesiny. Do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych stałych, ciekłych lub innych postaci użytkowych można również stosować inne powszechnie używane środki powierzchniowo czynne, takie jak Tween lub Span i/lub inne podobne substancje emulgujące lub zwiększające biodostępność.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w dowolnej nadającej się do podawania doustnego postaci, obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, emulsje i wodne zawiesiny, dyspersje i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego, powszechnie stosowanymi nośnikami są laktoza i skrobia kukurydziana. Zazwyczaj dodaje się również środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i wysuszoną skrobię kukurydzianą. W przypadku wodnych zawiesin i/lub emulsji do podawania doustnego, składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w fazie olejowej łączy się z substancjami emulgującymi i/lub zawieszającymi. W razie potrzeby można również dodać substancje słodzące i/lub smakowo-zapachowe i/lub barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Kompozycje takie wytwarza się przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu, tak więc topi się w odbycie, uwalniając składnik czynny. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Gdy żądane leczenie obejmuje obszary lub narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym, szczególnie użyteczne są kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego na skórę powinna być sporządzona z odpowiednią maścią zawierającą składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, ciekłą naftę, wazelinę, glikol propylenowy, polioksyetylen-polioksypropylen, emulgujące woski i wodę. Alternatywnie, kompozycję farmaceutyczną można sporządzić z odpowiednim lotionem lub kremem zawierającym związek czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku z odpowiednimi środkami emulgującymi. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski w postaci estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również stosować miejscowo do dolnych odcinków przewodu pokarmowego jako kompozycje w postaci czopków lub w postaci odpowiedniego wlewu. W zakres wynalazku wchodzą również plastry do podawania miejscowego przez skórę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać donosowo w postaci preparatów w aerozolu lub przez inhalację. Kompozycje takie wytwarza się sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie wytwarzania preparatów farmaceutycznych i można je sporządzać w postaci roztworów w soli fizjologicznej, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie substancje konserwujące, substancje zwiększające absorpcję w celu poprawienia biodostępności, fluorowęglowodory i/lub inne środki solubilizujące lub dyspergujące, które są znane w tej dziedzinie techniki.
W monoterapii lub w leczeniu skojarzonym do zapobiegania i leczenia chorób związanych z IMPDH stosuje się poziomy dawkowania w zakresie 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie, korzystnie w zakresie 0,5 do 75 mg opisanych tu związków hamujących IMPDH na kg wagi ciała dziennie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zazwyczaj podaje się od 1 do 5 razy dziennie, lub alternatywnie, w postaci ciągłego wlewu. Takie podawanie stosuje się w przewlekłej lub ostrej terapii. Ilość składnika czynnego, którą łączy się z nośnikami w celu uzyskania dawki jednostkowej, będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta i konkretnego sposobu podawania. Typowa
PL 192 628 B1 kompozycja zawiera zwykle od 5% do 95% składnika czynnego (wag./wag.). Korzystnie kompozycje takie zawierają od 20% do 80% składnika czynnego.
Gdy kompozycje według wynalazku zawierają kombinację inhibitora IMPDH o wzorze III lub IV oraz jednego lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych lub profilaktycznych, zarówno inhibitor IMPDH, jak i inny środek, powinien być obecny w ilości 10% do 100%, a bardziej korzystnie 10 do 80% dawki normalnie podawanej pacjentowi przy monoterapii. Dodatkowe środki i związki według wynalazku można podawać oddzielnie, jako odrębne postaci użytkowe, według schematu wielokrotnego dozowania. Alternatywnie, środki te, zmieszane razem ze związkami według wynalazku w jednej kompozycji, mogą stanowić część dawki pojedynczej.
Zgodnie z jednym z wykonań, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dodatkowy środek immunosupresyjny. Przykłady dodatkowych środków immunosupresyjnych obejmują, ale nie wyłącznie, cyklosporynę A, FK506, rapamycynę, leflunomid, deoksyspergualinę, prednison, azatioprynę, mykofenolan mofetilu, OKT3, ATAG, interferon oraz mizorybinę.
Według alternatywnego wykonania, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać środek przeciwnowotworowy. Przykłady środków przeciwnowotworowych obejmują, ale nie wyłącznie, cis-platynę, aktynomycynę D, doksorubicynę, winkrystynę, winblastynę, etopozyd, amsakrynę, mitoksantron, tenipazyd, taksol, kolchicynę, cyklosporynę A, fenotiazyny, interferon i tioksantery.
Zgodnie z innnym alternatywnym wykonaniem, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać środek przeciwwirusowy. Przykłady środków przeciwwirusowych obejmują, ale nie wyłącznie, cytowen, gancyklowir, fosfonomrówczan trisodu, rybawirynę, d4T, ddl, AZT i acyklowir.
Zgodnie z kolejnym alternatywnym wykonaniem, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać środek przeciwko nadmiernej proliferacji naczyń. Przykłady środków przeciwko nadmiernej proliferacji naczyń obejmują, ale nie wyłącznie, inhibitory reduktazy HGM Co-A, takie jak lowastatyna, inhibitory syntetazy tromboksanu A2, kwas ejkozapentanowy, ciprosten, trapidil, inhibitory ACE, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, kwas mykofenolowy, rapamycynę i 5-(3'-pirydynylometylo)benzofurano-2-karboksylan.
Po poprawie stanu zdrowia pacjenta, w razie potrzeby można podawać podtrzymującą dawkę związku, kompozycji lub kombinacji według wynalazku. Następnie, dawkę lub częstotliwość podawania, albo obydwa te elementy, można zmniejszyć, w zależności od objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się stan poprawy, a gdy objawy zostały złagodzone do żądanego poziomu leczenie można przerwać. Jednakże po ponowym pojawieniu się objawów choroby, pacjenci mogą wymagać dalszego długotrwałego leczenia.
Dla specjalisty w tej dziedzinie zrozumiałe będzie, że stosowane mogą być dawki niższe lub wyższe od tu podanych. Konkretne dawkowanie i schemat leczenia konkretnego pacjenta zależeć będzie od wielu czynników, obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leków, zaawansowanie i przebieg zakażenia, podatność pacjenta na zakażenie i osąd lekarza prowadzącego.
Wynalazek dotyczy też zastosowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku opisanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z IMPDH u ssaków.
W korzystnym wykonaniu leki te są użyteczne w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej u ssaków. Leki takie nadają się do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom obejmującym odrzucanie przeszczepów (np. nerek, wątroby, serca, płuc, trzustki (komórki wysp trzustkowych), szpiku kostnego, rogówki, jelita cienkiego oraz alloprzeszczepów skóry, jak również ksenoprzeszczepów zastawek serca), choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, choroby autoimmunizacyjne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodzieńcza, astma, choroba zapalna jelita grubego (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), toczeń, cukrzyca, miastenia gravis, łuszczyca, zapalenie skóry, egzema, łojotok, zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie wątroby, choroba Grave'a, zapalenie tarczycy Hashimoto, zespół Behceta lub Sjorgen'a (suche oczy/usta), anemia złośliwa lub immunohemolityczna, idiopatyczna niewydolność nadnerczy, wielogruczołowy zespół autoimmunizacyjny, twardzina skóry, liszaj płaski, viteligo (depigmentacja skóry), autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy i zapalenie zębodołu.
Korzystnie, leki te są użyteczne do hamowania replikacji wirusa u ssaków. Takie leki nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom wywoływanym przez wirusowy DNA lub RNA, na przykład,
PL 192 628 B1
HTLV-1 i HTLV-2, HIV-1 i HIV-2, wirus raka nosogardzieli, HBV, HCV, HGV, wirus żółtej febry, wirus dengi, wirus japońskiego zapalenia mózgu, ludzki wirus brodawczaka, rynowirusy i wirusy Herpes, takie jak wirus Epstein-Barra, wirusy cytomegalii i wirusy Herpes Simplex, Typu 1 i 2 lub Typu 6 [patrz, patent USA nr 5,380,879].
W następnym korzystnym wykonaniu leki te są użyteczne do hamowania nadmiernej proliferacji komórek naczyń u ssaków. Leki takie nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom obejmującym restenozę, stenozę, miażdżycę tętnic i inne choroby związane z nadmierną proliferacją naczyń.
W następnym korzystnym wykonaniu leki te są użyteczne w hamowaniu nowotworów i guzów u ssaków. Leki takie nadają się do leczenia i zapobiegania chorobom obejmującym nowotwory i guzy złośliwe, takie jak chłoniak, białaczka i inne postaci raka.
W kolejnym wykonaniu, leki te są użyteczne do hamowania zapaleń i chorób zapalnych u ssaków. Leki takie nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom obejmującym zapalenie kostnostawowe, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki i zespół niewydolności oddechowej u dorosłych.
W celu lepszego zrozumienia niniejszego wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te mają jednak charakter wyłącznie ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Ogólne materiały i metody
Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. Chromatografię cienkowarstwową prowadzono stosując płytki z żelem krzemionkowym 60 F254 grubości 0,25 mm z firmy E. Merck z eluowaniem wskazanym układem rozpuszczalników.
Związki wykrywano traktując płytkę odpowiednim środkiem obrazującym, takim jak 10% roztwór kwasu fosfomolibdenowego w etanolu lub 0,1% roztwór ninhydryny w etanolu, a następnie przez ogrzewanie i/lub ekspozycję na światło UV lub, w razie potrzeby, na pary jodyny. Analityczną HPLC prowadzono stosując kolumnę z odwróconymi fazami Rainin Microsorb-MV, 5 μ Cyano, o wymiarach 3,9 mm x 150 mm, z szybkością przepływu 1,0 ml/minutę i gradient rozpuszczalnika 5-100% acetonitrylu (0,1% TFA) w wodzie (0,1% TFA). Czasy retencji HPLC zapisywano w minutach. Dane widm NMR mierzono stosując aparat Bruker AMX we wskazanym rozpuszczalniku.
Test z dehydrogenazą IMP metodą HPLC prowadzono w warunkach standardowych dla produkcji enzymatycznej XMP i NADH z IMP i NAD, ale stosując wysokociśnieniową chromatografię cieczową par jonowych na kolumnie C18 w celu wyodrębnienia wszystkich czterech składników. Następnie wyznaczano zakres reakcji z powierzchni pików dla wytworzonych produktów. Badanie to jest szczególnie przydatne do określenia profili hamowania dla związków, które wykazują znaczną absorbancję w widzialnym w UV regionie pomiędzy 290 i 340 nM.
Mieszanina reakcyjna zawiera zwykle 0,1 M KPi; pH 8,0, 0,1M KCl, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT oraz po 0,2 mM IMP i NAD. Roztwór ten inkubuje się w temperaturze 37°C przez 10 minut. Reakcję rozpoczyna się dodatkiem enzymu do końcowego stężenia 20 do 100 nM i mieszaninę pozostawia się na 10 minut. Po wyznaczonym czasie reakcję przerywa się dodatkiem kwasu mykofenolowego do końcowego stężenia 0,01 nM.
Zakres konwersji monitoruje się metodą HPLC, stosując kolumnę C18-200 Rainin Microsorb ODS o wymiarach 4,6 x 10 mm i układ rozpuszczalników zawierający siarczan tetrabutyloamoniowy (5 mM) w 0,1 M KPi o pH 6 z gradientem 0-30% metanolu w ciągu 15 minut. Podobny układ rozpuszczalników stosowano uprzednio do oczyszczania pochodnych chlorowcowych IMP. [L.C. Antionio i J.c. Wu, Biochemistry, 33, 1753-1759 (1994)]. Do wykrywania czterech składników stosowano zestaw UV-monitor nastawiony na 254 nM, a piki produktów całkowano w celu określenia stopnia konwersji substratów.
W celu analizy inhibitorów badany związek rozpuszczano w DMSO do końcowego stężenia 20 mM i dodawano do początkowej mieszaniny do badań w żądanym stężeniu w objętości 2-5% (obj./obj.). Reakcję rozpoczęto dodatkiem enzymu i po 10 minutach przerwano, jak opisano powyżej. Po analizie metodą HPLC, powierzchnie produktów wykorzystano do wyznaczenia stopnia konwersji w stosunku do próby kontrolnej zawierającej tylko DMSO bez badanego związku. Wartości IC50 i Ki wyznaczono przez dopasowanie nieliniową metodą najmniejszych kwadratów krzywych konwersji w funkcji stężenia do równań Hendersona („tight-binding equations) [P.J.H. Henderson, Biochem J., 127, 321 (1972)].
PL 192 628 B1
Stałe hamowania IPMDH dla każdego związku mierzono stosując adaptację metody opisanej najpierw przez Magasanik. [B. Magasanik, H.S. Moyed i L.B. Gehring, J. Biol. Chem., 226, str. 339 (1957)].
Zdolność związków o wzorach I-IX do hamowania IMPDH jest dowodem na ich skuteczność kliniczną w leczeniu chorób związanych z IMPDH. Badania te zapowiadają zdolność związków do hamowania IMPDH in vivo.
Część eksperymentalna
Synteza reprezentatywnych związków:
P r z y k ł a d 1
Synteza związku 1
(1)
Do roztworu 25 mg (156 μmoli) 4-(5-oksazolilo)-aniliny w 250 μl CH2Cl2 w temperaturze otoczenia dodano 50 μl (400 μmoli) izocyjanianu benzylu. Po mieszaniu przez noc, przesączeniu i przemyciu mieszaniną 3:1 heksany/CH2Cl2 wyodrębniono związek 1 w czystej postaci. Wydajność 21 mg (46%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s), 7,55 (d), 7,38 (d), 7,22-7,35 (m), 6,39 (s), 5,0 (br s), 4,43 (s). Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 2
Synteza związku 43
Do roztworu lodowatego kwasu octowego (46 ml), bezwodnika octowego (46 ml, 485 mmoli) i 2-chloro-4-nitrotoluenu (5 g, 29,1 mmola) w temperaturze 0°C wkroplono stężonego H2SO4 (6,9 ml). Po zakończeniu dodawania porcjami w ciągu 60 minut dodano CrO3 (8,08 g, 80,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym przelano do lodu i wytworzony osad oddzielono przez odsączeniu przepłukując zimną H2O. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii z eluowaniem gradientem 15-50% ETOAc w heksanach otrzymano 2,02 g (24%, 40% w przeliczeniu na odzyskany materiał wyjściowy) związku B1 w postaci białej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
PL 192 628 B1
Związek B1 rozpuszczono w mieszaninie etanol/woda, 1:1, (20 ml), potraktowano stężonym H2SO4 (2 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 3 razy eterem dietylowym. Roztwór eterowy przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zateżono pod próżnią, otrzymując żółtą substancję stałą. Produkt oczyszczono rekrystalizując dwa razy z mieszaniny Et2O/heksany i otrzymano 620 mg (47,6%) związku B2 w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą .
Mieszaninę związku B2 (200 mg, 1,2 mmola), izocyjanku tosylometylu (236 mg, 1,2 mmola) i sproszkowanego K2CO3 (172 mg, 1,2 mmola) w metanolu (13 ml) ogrzewano do wrzenia pod ch ł odnicą zwrotną przez 90 minut, a następnie mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Po zatężeniu do suchości mieszaninę rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę. Substancje organiczne oddzielono, przemyto 0,5N HCl, wodą i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surową żółtą substancję stałą. Produkt B3 oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując gradientem 0-2,5% CH3OH w CH2Cl2 i po rekrystalizacji (CH2Cl2/heksany) uzyskano 3,3 g (68%) jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Roztwór związku B3 (150 mg, 0,67 mmola) w etanolu (7,5 ml) potraktowano SnCl2.2H2O (nadmiar; około 5 równoważników) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, rozcieńczono eterem dietylowym i rozdzielono, stosując 2N roztwór NaOH. Substancje organiczne oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Oczyszczony produkt B4 otrzymano stosując szybką chromatografię z eluowaniem gradientem 0-0,5% CH3OH w CH2Cl2, z wydajnością 54 mg (41,5%) w postaci jasnożó łtego oleju. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
PL 192 628 B1
Do roztworu 20 mg (103 μmole) związku B4 w 1 ml CH2Cl2 w temperaturze otoczenia dodano 20 μl izocyjanianu m-tolilu. Po mieszaniu przez noc, przesączeniu i przepłukaniu mieszaniną EtOAc/heksany wyodrębniono związek 43 w czystej postaci z wydajnością 25 mg (74%).
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,06 (s), 8,73 (s), 8,50 (s), 7,89 (s), 7,73 (d), 7,67 (s), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,23 (d), 7,18 (t), 6,82 (d), 2,27 (s). Rf 0,28 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 3
Synteza związku 56
Związek C1 (8,14 g, 51%) wytworzono z 2-metylo-5-nitroanizolu (10,0 g, 60,0 mmola) w sposób analogiczny do wytwarzania związku B1, jak opisano powyżej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Zawiesinę związku C1 (81,94 g, 307 mmoli) w dioksanie (100 ml) podczas mieszania potraktowano stężonym HCl (20 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu do temperatury otoczenia wytrącił się produkt C2 w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej z wydajnością 40,65 g (73,1%). Przesącz zatężono do objętości około 80 ml i po dodaniu heksanów z roztworu odciągnięto drugi rzut produktu w postaci kryształów z wydajnością 8,91 g (16,0%). Indentyczność obydwu rzutów i zgodność z żądanym materiałem potwierdzono analizą 1H NMR i TLC. Całkowita wydajność związku C2 wynosiła 49,56 g (89,1%).
Roztwór związku C2 (456 mg, 2,51 mmola), izocyjanku tosylometylu (490 mg, 2,51 mmola) i K2CO3 (347 mg, 251 mmoli) rozpuszczono w metanolu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę produktu zatężono pod próżnią, rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i ponownie zatężono pod próżnią. Po rekrystalizacji (Et2O/heksany) otrzymano oczyszczony produkt C3 z wydajnością 375 mg (68%). 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
PL 192 628 B1
Roztwór związku C3 (4,214 g, 19,1 mmola) w EtOAc (150 ml) potraktowano 10% Pd/C (1,05 g, 25% wag. związku C3) i poddano uwodornieniu pod ciśnieniem 40 psi (g) (aparat do uwodorniania Parra) przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem gradientem 30-40% EtOAc/heksany otrzymano czysty produkt C4 z wydajnością 3,4 g (93%). 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Do roztworu związku C4 (25 mg, 0,131 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) w temperaturze otoczenia dodano izocyjanianu tolilu (25 μ!, 0,197 mmola). Po mieszaniu przez noc, przesączeniu i przepłukaniu
CH2Cl2 wyodrębniono czysty związek 56 z wydajnością 42 mg (74%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ
8,87 (s), 8,64 (s), 8,37 (s), 7,60 (d), 7,46 (d), 7,42 (s), 7,33 (s), 7,23 (d), 7,16-7,19 (t), 7,05 (dd), 6,80 (d), 3,92 (s), 2,28 (s). Rf 0,46 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 4 Synteza związku 59
Do roztworu związku C4 (75 mg, 0,394 mmola) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze otoczenia dodano izocyjanianu 3-nitrofenylu (97 mg, 0,591 mmola). Po mieszaniu przez noc, przesączeniu i przepłukaniu CH2Cl2 wyodrębniono związek D1 w czystej postaci z wydajnością 110,3 mg (79%).1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
PL 192 628 B1
Do zawiesiny związku D1 (95 mg, 0,268 mmola) w EtOH (20 ml) podczas mieszania dodano SnCl2^2H2O (302 mg, 1,34 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, po którym to czasie nastąpiło rozpuszczenie. Roztwór oziębiono do temperatury otoczenia, rozcieńczono EtOAc, przemtyo 2N roztworem NAOH i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii (z eluowaniem gradientem 2,5-5% MeOH w CH2Cl2) i selektywnej krystalizacji żądanego materiału z nieznacznie zanieczyszczonych frakcji otrzymano czysty produkt 59 z wydajnością 15,7 mg (18%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,83 (s), 8,44 (s), 8,35 (s), 7,59 (d), 7,48 (d), 7,40 (s), 6,97-7,04 (dd), 6,86-6,92 (t), 6,83 (d), 6,54 (dd), 6,20 (dd), 5,05 (br s), 3,92 (s). Rf 0,20 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 5
Synteza związku 113
Do roztworu 3-aminobenzyloaminy (826 mg, 6,87 mmola) i trietyloaminy (2,39 ml, 17,18 mmola) dodano diwęglanu di-t-butylu (1,50 g, 6,87 mmola) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2, przemyto roztworem NaHCO3 (wodnym), wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii z eluowaniem 25% roztworem EtOAc w heksanach otrzymano czysty związek E1 z wydajnością 200 mg (46%). 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
(113)
Roztwór związku C4 (150 mg, 0,789 mmola) i 1,1-dikarbonyloimidazolu (160 mg, 0,986 mmola) w THF (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Zaobserwowano wytrącenie się imidazolu. Następnie dodano związku E1 (351 mg, 1,58 mmola) i N,N-dimetyloaminoaminopirydyny (97 mg, 0,789 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, co spowodowało wytworzenie się jednorodnego roztworu. Po oziębieniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto roztworem KHSO4 (wodnym), wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Po szybkiej chromatografii z eluowaniem gradientem 20-30-35%
PL 192 628 B1 acetonu w heksanach otrzymano czysty związek 113 z wydajnością 164 mg (47%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,90 (s), 8,75 (s), 8,38 (s), 7,60 (d), 7,51 (s), 7,3-7,46 (m), 7,21-7,27 (t), 7,05 (dd), 6,87 (d), 4,12 (d), 3,93 (s), 1,44 (s). Rf 0,21 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 6 Synteza związku 70
Roztwór 3-chloro-4-cyjanoaniliny (500 mg, 7,76 mmola) i izocyjanianu m-tolilu (1,0 ml, 3,17 mmola) w CH2Cl2 (3 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i po MPLC z eluowaniem 1% MeOH w CH2Cl2 otrzymano czysty związek 70 z wydajnością 285 mg (31%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,36 (s), 8,88 (s), 7,94 (s), 7,83 (d), 7,44 (d), 7,30 (s), 7,24 (d), 7,15-7,20 (t), 6,82 (d), 2,29 (s). Rf 0,36 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 7
Synteza związku 108
Do roztworu 3,4,5-trimetoksycetofenonu (9,2 g, 43,4 mmola) w pirydynie (35 ml) dodano ditlenku selenu (6,3 g, 56,7 mmola) i wytworzony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono przez celite i zatężono. 0trzymano ciemnobrązowy olej, który rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1,0 N HCl, a następnie nasyconym roztworem NaHCO3. Zasadową warstwę wodną rozcieńczono eterem i zakwaszono stężonym HCl. Rozdzielono warstwy i fazę organiczną przemyto solanką, a następnie wysuszono (Na2SO4). Uzyskano 8,4 g ciemnożółtej substancji stałej. Po rekrystalizacji tej substancji z mieszaniny octan etylu-heksan otrzymano związek G1 (6,8 g) w postaci bladożółtej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Mieszaninę związku 59 (64 mg, 0,20 mmola), związku G1 (300 mg, 1,20 mmola) i EDC (300 mg, 1,6 mmola) w THF (5 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną
PL 192 628 B1 rozcieńczono EtOAc (150 ml), przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po MPLC z eluowaniem gradientem układu rozpuszczalników 0-1% MeOH w CH2Cl2, otrzymano czysty związek 108 z wydajnością 37,4 mg (35%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,83 (s), 8,23 (s), 8,18 (s), 7,65 (s), 7,61 (s), 7,35 (d), 7,33 (s), 7,29 (s), 7,27 (s), 7,11 (s), 7,06-7,10 (t), 6,94-6,99 (t), 6,52 (d), 3,68 (s), 3,63 (s), 3,61 (s). Rf 0,26 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 8 Synteza związku 115
(115)
Roztwór związku 59 (300 mg, 1,58 mmola) i izotiocyjanianu m-tolilu (2,0 ml, 14,7 mmola) w CH2Cl2 (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Aby zakończyć reakcję dodano jeszcze izotiocyjanianu m-tolilu (1,0 ml, 7,4 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i po MPLC, z eluowaniem 0-5% EtOAc w CH2Cl2 otrzymano związek 115 w czystej postaci z wydajnością 210 mg (39%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,90 (s), 7,89 (s), 7,82 (s), 7,75 (d), 7,64 (s), 7,44 (s), 7,32-7,37 (t), 7,27 (s), 7,13-7,21 (m), 6,91 (dd), 3,98 (s), 2,40 (s). Rf 0,36 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 9
Synteza związku 97
Do roztworu nitroaniliny (1,0 g, 7,13 mmola) w CH2Cl2 (25 ml) dodano pirydyny (2,9 ml, 36 mmoli) i bezwodnika trifluorooctowego (5 ml, 36 mmoli) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono jeszcze CH2Cl2, przemyto 1N HCl i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano związek I1 (1,61 g, 95%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Do zawiesiny NaH (60% dyspersja w oleju; 34 mg, 1,42 mmola) w THF (10 ml) w temperaturze 0°C dodano roztworu związku I1 (200 mg, 0,85 mmola) w THF (10 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano jodku metylu (100 gl, 1,7 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano EtOAc. Oddzielono substancje organiczne, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii z eluowaniem 5% roztworem EtOAc w heksanach otrzymano czysty związek I2 z wydajnością 163 mg (66%) w postaci żółtej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
PL 192 628 B1
Roztwór związku I2 (163 mg, 0,66 mmola) w etanolu (5 ml) potraktowano Pd/C (20 mg) i poddawano uwodornieniu (1 atm.) przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek I3 (120 mg, 84%) w postaci woskowatej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Do roztworu trifosgenu (31 mg, 0,104 mmola) w dichloroetanie (1 ml) wkroplono roztwór związku B4 (50 mg, 0,260 mmola) i diizopropyloetyloaminy (67 mg, 518 mmoli) w dichloroetanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, potraktowano związkiem I3 (50 mg, 0,230 mmola) i mieszano przez noc. Całą mieszaninę reakcyjną poddano szybkiej chromagrafii, eluując 1% MeOH w CH2Cl2 i otrzymano czysty związek 97 z wydajnością 8 mg (7%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,20 (s), 8,98 (s), 8,39 (s), 7,67 (s), 7,63 (d), 7,48 (s), 7,38-7,45 (m), 7,04-7,10 (t), 3,95 (s), 3,31 (s). Rf 0,37 (5% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d 10
Synteza związku 111
Do roztworu związku 59 (0,154 mmola) i trietyloaminy (31 mg, 0,308 mmola) w DMF (0,5 ml) wkroplono chlorek fenyloacetylu (25 mg, 0,169 mmola) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2, przemyto roztworem NaHCO3 (wodnym) i wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem 2% roztworem MeOH w CH2Cl2 wyodrębniono czysty związek 111 z wydajnością 42 mg (62%). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 10,20 (s), 8,90 (s), 8,79 (s), 8,39 (s), 7,88 (s), 7,63 (d), 7,53 (d), 7,44 (s), 7,25-7,40 (m), 7,22 (t), 7,14 (d), 7,05 (dd), 3,96 (s), 3,66 (s). Rf 0,31 (5% MeOH/CH2Cl2).
PL 192 628 B1
P r z y k ł a d 11 Synteza związku 102
Roztwór kwasu 2-metylo-5-nitrobenzoesowego (15 g, 82,8 mmola) w DMF (75 ml) potraktowano jodkiem metylu (6,7 ml, 107,64 mmola), a następnie sproszkowanym K2CO3 (17,2 g, 124,2 mmola) (reakcja silnie egzotermiczna) i zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę, oddzielono substancje organiczne i przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano związek K1 (15,86 g, 98%) w czy1 stej postaci jako białawą substancję stałą. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Związek K2 (4,09 g, 16,2%) wytworzono ze związku K1 (15,86 g, 81,3 mmola) w sposób analogiczny do opisanego powyżej dla wytwarzania związku B1. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Do roztworu związku K2 (2,5 g, 8,03 mmola) w dioksanie (10 ml) dodano stężonego HCl (0,5 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Dodano jeszcze stężonego HCl (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii z eluowaniem gradientem 20-30-50% Et2O w heksanach otrzymano czysty związek K3 z wydajnością 1,14 g (68%). Wyodrębniono również 215 mg (11,8%) uwodnionego aldehydu. 1H NMR były zgodne z żądanymi strukturami.
Do roztworu związku K3 (300 mg, 1,43 mmola) w benzenie (5 ml) dodano 1,3-propanodiolu (114 μ!, 1,573 mmola) i p-TsOH.H2O (27 mg, 0,14 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody za pomocą aparatu Deana-Starka przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy EtOAc i rozcieńczony
PL 192 628 B1 roztwór NaHCO3. Substancje organiczne oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem gradientem 20-25% Et2O w heksanach, otrzymano czysty związek K4 z wydajnością 324 mg (84,5%) w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Do roztworu związku K4 (289 mg, 1,08 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C wkroplono roztwór DIBAL (1,0 m w CH2Cl2; 2,7 ml, 2,7 mmola) i całość mieszano przez 40 minut. Reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu soli Rochelle'a (10 ml), mieszaninę rozcieńczono EtOAc i mieszano przez 30 minut. Substancje organiczne zebrano, przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, otrzymując 250 mg (97%) związku K5 w postaci białej krystalicznej substancji 1 stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Do roztworu związku K5 (250 mg, 1,05 mmola) w CH2Cl2 (4 ml) w temperaturze 0°C dodano pirydyny (100 μ!, 1,37 mmola), chlorku benzoilu (146 μ], 1,26 mmola) i 4-DMAP (w ilości katalitycznej) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2, przemyto 0,5N HCl, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem 10% EtOAc w heksanach, otrzymano czysty związek K6 z wydajnością 340 mg (99%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Do roztworu związku K6 (326 mg, 0,99 mmola) w dioksanie (7 ml) dodano 2,0N HCl (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (wodnym), wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem 30% EtaO w heksanach, otrzymano czysty związek K7 z wydajnością 208 mg (77,5%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
PL 192 628 B1
Do roztworu związku K7 (208 mg, 0,729 mmola) w MeOH (6 ml) dodano K2CO3 (101 mg, 0,765 mmola) i TosMIC (149 mg, 0,765 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto 1,0N roztworem NaOH (rozcieńczonym nasyconym roztworem NaHCO3). Część wodną ponownie ekstrahowano CH2Cl2, połączone substancje organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem gradientem 10-50% acetonu w heksanie, otrzymano czysty związek K8 z wydajnością 70 mg (44%). 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Roztwór związku K8 (70 mg, 0,318 mmola) w bezwodniku octowym (1,5 ml) i pirydynie (1,0 ml) potraktowano 4-DMAP (w ilości katalitycznej) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2, przemyto 1,0N HCl, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, uzyskując związek K9 z wydajnością 82 mg (98%) w postaci bladożółtej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Roztwór związku K9 (80 mg, 0,305 mmola) w suchym EtOH (4 ml) potraktowano SnCl2^2H2O (241 mg, 1,07 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem gradientem 20-30% acetonu w heksanie, otrzymano czysty związek K10 z wydajnością 52 mg (73,4%) w postaci bladożółtego oleju. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
PL 192 628 B1
Roztwór związku K10 (52 mg, 0,224 mmola) w dichloroetanie (2 ml) potraktowano izocyjanianem m-tolilu (43 μ!, 0,336 mmola) i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono mieszaniną CH2Cl2:heksany (2:1), przesączono i przepłukano tym samym układem rozpuszczalników. Otrzymano związek K11 (67 mg, 82%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
OH
(102)
Roztwór związku K11 (33 mg, 0,09 mmola) w MeOH (2 ml) potraktowano 1,0N roztworem NaOH (135 μ^ 0,135 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodatkiem 1,0N HCl (135 μθ i zatężono pod próżnią. Białą substancję stałą przepłukano wodą i mieszaniną CH2Cl2:heksany (2:1) i wysuszono pod próżnią. Otrzymano związek 102 (20 mg, 68%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,29 (s), 9,00 (s), 8,42 (s), 7,69 (s), 7,55 (m), 7,37 (s), 7,33 (s), 7,27 (d), 7,16 (t), 6,80 (d), 5,39 (t), 4,58 (s), 2,28 (s). Rf 0,13 (1:1, heksany/aceton).
P r z y k ł a d 12
Synteza związku 106
Roztwór związku C4 (50 mg, 0,263 mmola) w THF (2 ml) potraktowano CDI (53 mg, 0,330 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Do roztworu tego dodano 1-acetylo-6-aminoindolu (93 mg, 0,526 mmola, Sigma Chemical Co.) i 4-DMAP (35 mg, 0,289 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto 5% roztworem KHSO4, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Następnie mieszaninę ponownie rozpuszczono w EtOAc, przesączono, aby usunąć nierozpuszczone substancje, i ponownie zatężono pod próżnią. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem gradientem 50-60%
PL 192 628 B1 acetonu w heksanach, otrzymano czysty związek 106 z wydajnością 37 mg (36%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,79 (s), 8,74 (s), 8,37 (s), 8,11 (s), 7,62 (d), 7,47 (s), 7,43 (s), 7,30 (d), 7,13 (d), 7,14 (d), 4,11 (t), 3,94 (s), 3,07 (t), 2,17 (s). Rf 0,14 (1:1 heksany/aceton).
P r z y k ł a d 13 Synteza związków 168 i 120
Do zawiesiny związku 113 (z przykładu 5) (250 mg, 5,76 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) wkroplono w temperaturze otoczenia kilka równoważników kwasu trifluorooctowego i całość mieszano przez 90 minut. Wytworzony roztwór odpędzono pod próżnią i roztarto z CH2Cl2 i metanolem. Po przesączeniu wyodrębniono czysty produkt 168 z wydajnością 258 mg (99%). 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
Zawiesinę związku 168 (250 mg, 0,55 mmola) w 21 ml mieszaniny CH2Cl2/DMF (20:1, objętościowo) potraktowano trietyloaminą (193 gl, 1,38 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia, aż stała się jednorodna. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C, dodano węglanu (S)-3-tetrahydrofuranylo-N-oksysukcynimidylu (635 mg, 0,608 mmola) i mieszano przez noc, ogrzewając do temperatury otoczenia. Mieszaninę przelano do octanu etylu (500 ml), przemyto roztworem NaHCO3 (wodnym) (2x), wodą (2x) i solanką (2x), wysuszono nad Na2SO4 i odpędzono pod próżnią. Po roztarciu (30 ml CH2Cl2, 100 ml eteru) wyodrębniono czysty produkt 120 z wydajnością 212 mg (85%). 1H NMR było zgodne z żądaną strukturą.
P r z y k ł a d 14
Badanie działania hamującego IMPDH
Stałe hamowania dla związków wymienionych w tabeli II mierzono stosując następującą procedurę:
Aktywność dehydrogenazy IMP badano stosując adaptację metody opisanej najpierw przez Magasanik. [B. Magasanik, H.S,. Moyed i L.B. Gehring (1957), J. Biol. Chem. 226, 339]. Aktywność enzymu mierzono spektrofotometrycznie, monitorując wzrost absorbancji przy długości fali 340 nm w odniesieniu do wytworzenia NADH (ε340 oznacza 6220 M-1 cm-1). Mieszanina reakcyjna zawierała 0,1 M Tris, pH 8,0, 0,1 KCl, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,1 M IMP i enzym (ludzką IMPDH typu II) w stężeniu 15 do 50 nM. Roztwór ten inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Reakcję rozpoczęto dodatkiem NAD do końcowego stężenia 0,1 M i początkową szybkość mierzono liniowym wzrostem absorbancji przy długości fali 340 nm przez 10 minut. Do odczytu w standardowym
PL 192 628 B1 spektrofotometrze (długość ścieżki 1 cm) końcowa objętość w kuwecie wynosi 1,0 ml. Badanie to dostosowano również do 96-studzienkowej płytki do mikromianowania; w tym przypadku stężenia wszystkich reagentów pozostały takie same, a końcową objętość zmniejszono do 200 gl.
W celu analizy inhibitorów badane związki rozpuszczono w DMSO do końcowego stężenia 20 mM i dodano do początkowej mieszaniny testowej w celu preinkubowania z enzymem w końcowej objętości 2-5% (obj./obj.). Reakcję rozpoczęto dodatkiem NAD, a końcowe szybkości mierzono, jak opisano powyżej. Stałe KI wyznaczano przez pomiar początkowych szybkości w obecności różnych ilości inhibitora i dopasowanie danych, stosując równania Hendersona („tight-binding equations) [P.J.F. Henderson (1972) Biochem. J., 127, 321].
Wyniki przedstawiono w tabeli II. Wartości Ki wyrażono w nM. Kategoria „A oznacza 0,01 do 50 nm aktywności, kategoria „B oznacza 51-1000 nn aktywności, kategoria „C oznacza 1001 do 10 000 nm aktywności, kategoria „D wskazuje aktywność większą niż 10 000 nm. Oznaczenie „ND stosuje się, gdy danego związku nie badano.
T a b e l a II
Nr związku Ki (nM) Nr związku Ki (nM) Nr związku Ki (nM)
1 2 3 4 5 6
1 C 61 D 115 B
2 C 62 C 116 A
3 B 63 C 117 B
4 D 64 B 118 C
5 C 65 B 119 A
6 C 66 C 120 A
7 B 67 C 121 A
8 C 68 B 122 A
9 C 69 B 123 A
10 C 71 C 124 A
11 C 72 C 125 A
12 C 73 B 126 A
13 C 74 B 127 A
14 C 75 B 128 A
15 C 76 C 129 A
16 C 77 B 130 A
17 B 78 B 131 A
18 C 79 B 132 A
19 C 80 C 133 A
PL 192 628 B1
c.d. tabeli II
1 2 3 4 5 6
20 C 81 C 134 A
21 C 82 C 135 A
22 C 83 B 136 A
23 C 84 B 137 B
24 B 85 B 138 A
25 C 86 C 139 B
26 C 88 C 140 A
27 C 89 C 141 A
29 D 91 C 142 A
30 C 92 C 143 B
31 D 93 A 144 B
39 D 94 B 145 A
40 C 95 C 146 A
41 C 96 B 147 A
42 B 97 A 148 A
43 B 98 B 149 A
45 C 99 A 150 A
46 B 100 B 151 B
47 B 101 C 152 B
48 C 102 C 153 A
49 C 104 C 154 A
50 D 105 B 155 A
51 D 106 B 156 A
53 C 107 A 157 B
54 C 108 B 158 B
55 A 109 B 159 A
56 B 110 B 160 A
57 B 111 A 161 A
PL 192 628 B1
c.d. tabeli II
1 2 3 4 5 6
58 C 112 B 162 A
59 A 113 A
60 B 114 B
P r z y k ł a d 15
Badanie przeciwwirusowe
Działanie przeciwwirusowe związków oceniono w różnych testach in vitro i in vivo. Przykładowo, związki można badać w testach na replikację wirusów in vitro. W testach in vitro stosować można całe komórki lub wyodrębnione składniki komórek. Badania in vivo obejmują zwierzęce modele chorób wirusowych. Przykłady takich zwierzęcych modeli obejmują, ale nie wyłącznie, modele zakażeń HBV lub HCV na gryzoniach, model Woodchuck zakażenia HBV i model szympansi zakażenia HCV.
Aczkolwiek opisano tu wiele wykonań niniejszego wynalazku, oczywiste jest, że ten podstawowy opis można zmieniać, co prowadzi do innych wykonań z zastosowaniem produktów i sposobów według wynalazku. Tak więc, zakres wynalazku nie jest ograniczony konkretnymi podanymi w przykładach wykonaniami, a jedynie załączonymi zastrzeżeniami.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne mocznika o wzorze:
    w którym:
    A oznacza benzyl;
    D oznacza C(O);
    B oznacza fenyl;
    E oznacza O; a
    G i G' oznaczają H.
  2. 2. Pochodne mocznika o wzorze w którym:
    B jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 3-chlorofenyl, 3-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl, 3-bromofenyl, 3-metylofenyl, 3-karbometoksyfenyl, 3-acetoksyfenyl, 3-hydroksymetylofenyl, 3-aminofenyl i 2-metoksyfenyl;
    B' jest wybrany z grupy obejmującej podstawniki oznaczone jako ,,B' w tabeli IB oraz grupę -fenylen-CH2-L, w której L ma znaczenie podane w tabeli IC;
    D oznacza C(O);
    PL 192 628 B1
    E oznacza O; a
    G i G' są niezależnie wybrane spośród CH3 lub H.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, wybrane z grupy obejmującej związki 2-27, 29-31, 39-43, 45-51, 53-69, 71-86, 88-89, 91-102 i 104-162 zamieszczone w tabelach IB i IC.
  4. 4. Związek według zastrz. 2 o wzorze:
  5. 5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-4 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie autoimmunizacyjnej, rakowi lub chorobie wirusowej u ssaka.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-4.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera:
    a. związek określony w zastrz. 1-4; oraz
    b. dodatkowy środek wybrany spośród środka immunosupresyjnego, środka przeciwnowotworowego oraz środka przeciwwirusowego.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że dodatkowym środkiem jest środek przeciwwirusowy.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że środkiem przeciwwirusowym jest rybawiryna.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że dodatkowym środkiem jest środek immunosupresyjny.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że środkiem immunosupresyjnym jest interferon.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że interferonem jest alfa-interferon.
  13. 13. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 6 albo 7 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie autoimmunizacyjnej, rakowi lub chorobie wirusowej u ssaka.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że dodatkowym środkiem w kompozycji, gdy jest on obecny, jest środek immunosupresyjny.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że dodatkowym środkiem w kompozycji, gdy jest on obecny, jest środek przeciwwirusowy.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że dodatkowym środkiem w kompozycji, gdy jest on obecny, jest środek przeciwnowotworowy.
PL329639A 1996-04-23 1997-04-21 Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji PL192628B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/636,361 US5807876A (en) 1996-04-23 1996-04-23 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/801,780 US6344465B1 (en) 1996-04-23 1997-02-14 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/832,165 US6054472A (en) 1996-04-23 1997-04-02 Inhibitors of IMPDH enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329639A1 PL329639A1 (en) 1999-04-12
PL192628B1 true PL192628B1 (pl) 2006-11-30

Family

ID=27417590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329639A PL192628B1 (pl) 1996-04-23 1997-04-21 Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6541496B1 (pl)
EP (1) EP0902782A1 (pl)
CN (2) CN1116288C (pl)
AP (1) AP813A (pl)
AU (1) AU723730B2 (pl)
BG (1) BG64507B1 (pl)
BR (1) BR9708735A (pl)
CA (1) CA2252465C (pl)
CZ (1) CZ298463B6 (pl)
EA (1) EA004771B1 (pl)
HU (1) HUP0004421A3 (pl)
ID (1) ID16664A (pl)
IL (1) IL126674A (pl)
IN (1) IN190508B (pl)
NO (1) NO312963B1 (pl)
NZ (1) NZ332405A (pl)
OA (1) OA10902A (pl)
PL (1) PL192628B1 (pl)
SK (1) SK286662B6 (pl)
TR (1) TR199802136T2 (pl)
WO (1) WO1997040028A1 (pl)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA001915B1 (ru) * 1996-10-18 2001-10-22 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, в частности ns3 протеазы вируса гепатита c (hvc)
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
EP1366766A1 (en) * 1997-03-14 2003-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
IL135836A0 (en) * 1997-10-31 2001-05-20 Aventis Pharma Ltd Substituted anilides
DE69836563T2 (de) * 1997-12-22 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
NZ505844A (en) * 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
AU3665199A (en) * 1998-04-29 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
DE69915472T2 (de) * 1998-06-04 2004-08-19 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenylacetylenderivate und bakterizide für landwirtschaft und gartenbau
SK5222001A3 (en) * 1998-10-22 2002-05-09 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
AU1707700A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
CA2348234A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
EP1137645B1 (en) * 1998-12-09 2004-05-26 Wyeth Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
HUP0104763A3 (en) * 1998-12-09 2005-04-28 Wyeth Corp Thiourea inhibitors of herpes viruses
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
EP1142868A4 (en) * 1998-12-22 2004-09-29 Mitsubishi Chem Corp amide derivatives
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
KR100709497B1 (ko) * 1999-03-12 2007-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법
EE200100492A (et) * 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
AU5031200A (en) * 1999-05-28 2000-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for preparing 5-substituted oxazoles
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
MXPA02000294A (es) * 1999-06-25 2002-06-21 Vertex Pharma Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh.
JP2001011060A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 新規オキサゾール化合物及びその製造方法
JP2001011059A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
AU2001255538B2 (en) 2000-04-24 2006-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6423849B1 (en) 2000-09-01 2002-07-23 The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, novel oxazole compound, and process of preparing the same
US6593362B2 (en) * 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
CN1318404C (zh) 2002-02-11 2007-05-30 拜耳制药公司 作为激酶抑制剂的芳基脲类化合物
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
CA2510006C (en) * 2002-12-06 2012-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising a combination of diphenyl urea impdh inhibitors and apoptosis-inducing anti-cancer agents
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
DE602004011340T2 (de) 2003-05-20 2008-11-06 Bayer Healthcare Llc Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
UA84156C2 (ru) 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
RU2006115558A (ru) 2003-10-10 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы
AR045870A1 (es) * 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
JP4890254B2 (ja) 2003-10-27 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼ耐性突然変異体
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
CA2554999A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1568696A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
US7317030B2 (en) 2004-02-26 2008-01-08 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
MX2007001759A (es) 2004-08-12 2007-04-20 Pfizer Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhbidores de proteina quinasa activada por mitogenos.
KR20070061570A (ko) * 2004-10-01 2007-06-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
JP2008526988A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド キナーゼ活性モジュレーターとしての１，３−ジアリール置換尿素
PL1858877T3 (pl) * 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
US20060235009A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Richard Glickman Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors
WO2006086500A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Aspreva Pharmaceuticals Sa Compositions and methods for treating vascular, autoimmune and inflammatory diseases
BRPI0608840B8 (pt) 2005-03-07 2021-05-25 Batyer Healthcare Ag composição farmacêutica compreendendo uma difenil uréia substituída por ômega-carboxiarila, e seu processo de preparação
WO2007024294A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
MX2007014187A (es) * 2005-05-09 2008-01-24 Vertex Pharma Procesos para preparar biaril ureas y analogos de las mismas.
CN101175752A (zh) * 2005-05-09 2008-05-07 沃泰克斯药物股份有限公司 3－(3－(3－甲氧基－4－(唑－5－基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(s)－四氢呋喃－3－基酯的多晶型
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
RU2437886C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614621A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
AU2006274861B2 (en) 2005-07-29 2012-11-08 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
CN101282978B (zh) 2005-07-29 2012-07-11 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
EP1919899B1 (en) 2005-07-29 2011-01-19 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
EP2402331A1 (en) * 2005-08-02 2012-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
NZ568324A (en) 2005-11-11 2012-01-12 Vertex Pharma Hepatitis C virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
NZ571280A (en) 2006-03-16 2011-10-28 Vertex Pharma Deuterated hepatitis C protease inhibitors
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
JP2010504362A (ja) * 2006-09-25 2010-02-12 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
ES2535212T3 (es) 2006-10-04 2015-05-06 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamido-4-[(4-piridil)amino]-pirimidinas para el tratamiento de la hepatitis C
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
NZ579295A (en) * 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
AU2008219607B2 (en) * 2007-02-27 2013-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EA200970700A1 (ru) * 2007-04-20 2010-02-26 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний
CA2686051A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection
ATE530546T1 (de) * 2007-08-30 2011-11-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
BRPI0821836A2 (pt) 2007-12-24 2015-06-16 Tibotec Pharm Ltd Indóis macrocíclicos como inibidores do vírus da hepatite c
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8357687B2 (en) 2008-08-14 2013-01-22 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indole derivatives useful as hepatitis C virus inhibitors
US8865756B2 (en) 2008-12-03 2014-10-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
US8969342B2 (en) 2009-03-20 2015-03-03 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
MX2011010132A (es) 2009-03-27 2011-10-14 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c.
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
JP2013518124A (ja) 2010-01-29 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置のための治療法
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2585438B1 (en) 2010-06-24 2014-08-20 Janssen R&D Ireland PREPARATION OF 13-CYCLOHEXYL-3-METHOXY-6-[METHYL-(2-{2-[METHYL-(SULPHAMOYL)-AMINO]-ETHOXY}-ETHYL)-CARBAMOYL]-7H-INDOLO-[2,1-a]-[2]-BENZAZEPINE-10-CARBOXYLIC ACID
EP2593105A1 (en) 2010-07-14 2013-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
CN102985104A (zh) 2011-02-25 2013-03-20 麦德托尼克公司 在干扰素-α治疗方案中使用药代动力学分布和药效动力学分布的方法和系统
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN103732242A (zh) 2011-06-23 2014-04-16 迪格纳生物技术公司 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
JP5808496B2 (ja) 2011-10-10 2015-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
KR20140104030A (ko) 2011-12-16 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hcv ns5a의 억제제
MX350809B (es) 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados nucleósidos con sustitución 2',4'-difluoro-2'-metilo como inhibidores de la replicación del arn del vhc.
MX350810B (es) 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4 '-azido, 3 '-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc.
CN104203940B (zh) 2011-12-28 2017-01-18 爱尔兰詹森科学公司 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
CN104185624B (zh) 2012-02-24 2016-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
BR112015017414A2 (pt) 2013-01-23 2017-07-11 Hoffmann La Roche derivados de triazol antivirais
KR20150114566A (ko) 2013-03-05 2015-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
NZ714927A (en) 2013-05-16 2020-09-25 Riboscience Llc 4’-fluoro-2’-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014193663A1 (en) 2013-05-16 2014-12-04 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
TWI617309B (zh) 2013-10-25 2018-03-11 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS
AU2019242628A1 (en) 2018-03-26 2020-09-24 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
EP3810613B1 (en) 2018-06-19 2023-01-11 Novartis AG N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN110590535A (zh) * 2019-10-12 2019-12-20 重庆医药高等专科学校 用二氧化硒氧化芳香乙酮制备芳香乙醛酸的方法
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171904A (en) 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
IL39336A0 (en) 1971-05-04 1972-07-26 Lilly Co Eli Substituted 2-anilinobenzoxazoles
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AP813A (en) 2000-02-28
NO312963B1 (no) 2002-07-22
HUP0004421A3 (en) 2002-10-28
US7329681B2 (en) 2008-02-12
EP0902782A1 (en) 1999-03-24
ID16664A (id) 1997-10-30
CZ298463B6 (cs) 2007-10-10
SK286662B6 (sk) 2009-03-05
WO1997040028A1 (en) 1997-10-30
BG102945A (en) 1999-08-31
CZ338098A3 (cs) 1999-02-17
AU723730B2 (en) 2000-09-07
US20050282876A1 (en) 2005-12-22
BG64507B1 (bg) 2005-05-31
EA004771B1 (ru) 2004-08-26
US6541496B1 (en) 2003-04-01
NO984917D0 (no) 1998-10-22
NO984917L (no) 1998-12-23
CN1116288C (zh) 2003-07-30
CA2252465A1 (en) 1997-10-30
IL126674A0 (en) 1999-08-17
EA199800943A1 (ru) 1999-04-29
TR199802136T2 (xx) 2001-06-21
IN190508B (pl) 2003-08-02
IL126674A (en) 2005-08-31
BR9708735A (pt) 1999-08-03
US6967214B2 (en) 2005-11-22
PL329639A1 (en) 1999-04-12
SK146198A3 (en) 1999-07-12
CN1219929A (zh) 1999-06-16
AU2678597A (en) 1997-11-12
US20030195202A1 (en) 2003-10-16
HUP0004421A2 (hu) 2001-04-28
AP9700973A0 (en) 1997-07-31
CA2252465C (en) 2007-07-03
NZ332405A (en) 2000-06-23
OA10902A (en) 2001-10-11
CN1515248A (zh) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192628B1 (pl) Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji
US6344465B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6518291B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6498178B2 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6653309B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US5932600A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
KR100643057B1 (ko) Impdh효소억제제로서의우레아유도체
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors
EP1366766A1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100421