CN101175752A - 3－(3－(3－甲氧基－4－(唑－5－基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(s)－四氢呋喃－3－基酯的多晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3－(3－(3－甲氧基－4－(唑－5－基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)－四氢呋喃－3－基酯的多晶型、其制备方法、其药物组合物及其用途。

Description

3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)－四氢呋喃-3-基酯的多晶型
技术领域
本发明涉及3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的多晶型、其制备方法、其药物组合物及其使用方法。
发明背景
本发明涉及具有以下结构的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(在下文中称为“化合物1”)的多晶型：
Figure S2006800160803D00011
本发明还涉及制备化合物1的多晶型的方法。
化合物1是可用于治疗IMPDH-介导的疾病的强效IMPDH抑制剂。美国专利第5,807,876、6,054,472、6,344,465和6,541,496号(在下文中称为“化合物1专利”)中公开了化合物1、其组合物及其使用方法，通过参考将上述专利的全部公开内容并入本文。
发明概述
本发明提供化合物1的五种多晶型，即A1型、B2型、C3型、D4型及E5型。本发明还涉及制备这些多晶型的方法。本发明还涉及这些多晶型在治疗方法和在制备包含该多晶型的药物组合物中的用途。本发明还涉及化合物1的无定形形式，以及制备该无定形形式的方法。
附图简要说明
图1是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1型的x-射线粉末衍射图(XRPD)。
图2是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的B2型的XRPD。
图3是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的C3型的XRPD。
图4是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的D4型(盐酸盐)的XRPD。
图5是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的E5型(盐酸盐)的XRPD。
图6是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的D4型(盐酸盐)的差示扫描量热法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)的组合。
图7是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的E5型(盐酸盐)的DSC热分析图。
图8是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1型的DSC热分析图。
图9是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的B2型的DSC热分析图。
图10是3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的C3型的DSC热分析图。
图11是无定形的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的XRPD。
图12是无定形的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的DSC热分析图。
发明详述
3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物1)是可用于治疗IMPDH-介导的疾病的强效IMPDH抑制剂。已经鉴定了化合物1游离碱的三种多晶型(A1型、B2型和C3型)。也已经鉴定了化合物1盐酸盐的两种多晶型(D4型和E5型)。
本发明的多晶型可以外消旋体、外消旋混合物及非对映体混合物的，所有可能的异构体及其混合物被包含于本发明内。
根据一个实施方案，本发明提供化合物1的A1多晶型、B2多晶型、C3多晶型、D4多晶型和E5多晶型，其具有如本文中化合物1结构中所示的(S)立体化学。
根据一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1多晶型。
根据另一个实施方案，本发明提供实质上纯的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1多晶型，其中该多晶型包含少于约5％重量的无定形形式。
根据另一个实施方案，本发明提供化合物1的A1多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约21.8度2-θ处的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供化合物1的A1多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约11.8、16.0、18.5、20.1或23.6度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供化合物1的A1多晶型，其中通过差示扫描量热计(DSC)测量，该多晶型在约215℃表现出熔化/分解吸热现象。根据进行DSC分析所用的加热速率或扫描速率、所用校正标准品、相对湿度和化学纯度，A1型、B2型、C3型、D4型、E5型和无定形形式各自的吸热谱线可以变化约0.01至100℃，高于或低于图中描绘的吸热谱线。就任何给定的样品而言，观察到的吸热还可能因仪器的不同而变化；然而，假如类似地校准仪器，它通常在本文限定的范围之内。
根据另一个实施方案，A1型是无水晶型，具有约215℃的熔化/分解温度。DSC显示在约215℃处的单吸热谱线，其对应于热重量分析(TGA)中显著重量损失的开始。直到此温度，观察到约0.4％重量损失。A1型是不吸湿性的，在25℃90％相对湿度(RH)下具有少于0.5％的水摄取。A1型的显微镜分析显示其含有大小30-75μm的粒子，而且显示双折射。
根据另一个实施方案，本发明提供如下文所举例说明的制备A1型的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供一种通过如下步骤制备A1型的方法：将无定形的化合物1加热至其熔点以上以形成熔化的物质，然后冷却该物质，于是在约120℃至约160℃该物质重结晶形成A1型。
根据另一个实施方案，本发明提供一种通过如下步骤将B2多晶型或C3多晶型转化成A1型的方法：使纯的B2型或C3型暴露于适当升高的温度一段适宜的时间，然后冷却得到A1型。
在另一个实施方案中，提高温度加速B2型或C3型向A1型的转化速率。在另一个实施方案中，转化速率是在约20℃至约200℃的温度范围内加速。还在另一个实施方案中，温度范围是约30℃至约100℃。
根据另一个实施方案，本发明提供一种通过如下步骤将B2多晶型或C3多晶型转化成A1型的方法：使B2型或C3型在适合溶剂或溶剂混合物中的溶液或於浆暴露于适合的温度持续一段适合的时间，然后冷却该於浆或溶液，最后收集固体形式A1。在另一个实施方案中，该适合的溶剂或溶剂的混合物选自下文表1中显示的那些溶剂。
根据另一个实施方案，本发明提供一种通过如下步骤将A1型和B2型的混合物，或A1型和C3型的混合物，或B2型和C3型的混合物转化成A1型的方法：在适合的搅动下，在适合的溶剂或溶剂混合物中，在适合的温度下加热持续适合的时间段。在一个实施方案中，所述适合的溶剂包括乙酸乙酯、10％水/二烷、25％水/乙醇或四氢呋喃，所述适合的时间段是约24小时，并且所述适合的搅动包括振摇。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，它含有A1型和药学上可接受的载体或助剂。
根据另一个实施方案，本发明提供一种配制含有无定形的化合物1的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
(i)将A1型转化成无定形形式；并且
(ii)将所述无定形形式和一种或多种适合的药用载体或助剂混合。
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗患者中IMPDH-介导的疾病的方法，它包括向该患者给予治疗上有效量的A1型或含有A1型的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供一种制备A1型多晶型的方法，该方法包括以下步骤的至少一个：
a)在适合的温度下，在适宜的搅动下，将3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯溶解在适合的溶剂中，以得到适合的溶液；
b)在搅拌下，在适合的温度下，在一段适合的时间内添加适合量的适合溶剂，以产生於浆；
c)将所述於浆冷却至适合的温度；
d)向所述於浆中加入适合量的与步骤(b)相同的溶剂；
e)将所述於浆冷却至大约室温；
f)过滤或离心所述於浆，以得到A多晶型；
g)用适合的溶剂漂洗所述A型适合的次数；并且
h)在适合的减压下，在适合的温度下干燥所述A型一段适合的时间至恒重。
根据另一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的B2多晶型。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约20.9度2-θ处的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约5.3、15.7、18.4或20.0度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约80℃至约100℃之间表现出宽的吸热现象。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约146℃至约150℃之间表现出熔化/重结晶现象。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约215℃表现出熔化/分解吸热现象。
根据另一个实施方案，B2多晶型是含有不同溶剂水平的晶型。DSC分析显示三个现象；80℃-100℃之间的宽的、弱吸热谱线，其与样品的溶剂丧失或固相转变一致；在约146℃至约150℃处的熔化/重结晶现象；以及约215℃开始的最终熔化/分解吸热。B2型的显微镜分析显示其含有30-75μm大小的粒子，并且显示双折射。
根据另一个实施方案，本发明提供一种如下文所举例说明的制备B2型的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，它包含B2型和药学上可接受的载体或助剂。
根据另一个实施方案，本发明提供一种配制含有无定形的化合物1的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
(i)将B2型转化成无定形形式；并且
(ii)将所述无定形形式和一种或多种适合的药用载体或助剂混合。
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗患者中IMPDH-介导的疾病的方法，它包括向该患者给予治疗上有效量的B2型或含有B2型的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的B2多晶型。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约20.9度2-θ处的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约5.3、15.7、18.4或20.0度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约80℃至约100℃之间表现出宽的吸热现象。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约146℃至约150℃之间表现出熔化/重结晶现象。
根据另一个实施方案，本发明提供B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约215℃表现出熔化/分解吸热现象。
根据另一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的C3多晶型。
根据另一个实施方案，本发明提供C3多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约20.7度2-θ处的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供C3多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约5.2、15.5、17.5或22.5度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供C3多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约145℃至约160℃之间表现出熔化/重结晶现象。
根据另一个实施方案，C3型是化合物1的无水晶型。样品的热分析显示，其在约145℃-160℃经历熔化/重结晶转变。可变温度XRPD证实在约140℃至约160℃之间从C3型转化成A1型。C3型是适度吸湿性的且在25℃90％相对湿度下显示3％重量摄取。
根据另一个实施方案，本发明提供一种如下文所举例说明的制备C3型的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，它包含C3型和药学上可接受的载体或助剂。
根据另一个实施方案，本发明提供一种配制含有无定形的化合物1的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
(i)将C3型转化成无定形形式；并且
(ii)将所述无定形形式和一种或多种适合的药用载体或助剂混合。
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗患者中IMPDH-介导的疾病的方法，它包括向该患者给予治疗上有效量的C3型或含有C3型的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的D4多晶型，盐酸盐。
根据另一个实施方案，本发明提供D4多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约24.94度2-θ处的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供D4多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约11.1、15.7、16.9、18.8或27.4度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供D4多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约100℃至约170℃之间表现出宽的吸热现象。
根据另一个实施方案，D4型是化合物1的弱结晶盐酸盐形式。D4型的显微镜分析显示弱结晶样品典型的很少双折射，并且加热样品后，观察到熔化/分解，接着观察到物质重结晶。可变温度XRPD分析证实了这种变化，其显示在约140℃至160℃之间所述图案变化为类似于游离碱的A1型的XRPD图案。这与HCl从盐中损失并且游离碱从熔化物中重结晶是一致的。该盐的热重量分析显示直到170℃有6.5％的重量损失，其大约是(理论上7.4％)HCl从所述盐中损失的预期重量损失。HCl从样品中的这种损失自身表现为在DSC中从约100℃至约170℃的宽吸热谱线。
根据另一个实施方案，本发明提供一种如下文所举例说明的制备D4型的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，它含有D4型盐酸盐和药学上可接受的载体或助剂。
根据另一个实施方案，本发明一种配制包含无定形的化合物1(盐酸盐)的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
(i)将D4型转化成无定形形式；并且
(ii)将所述无定形形式和一种或多种适合的药用载体或助剂混合。
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗患者中IMPDH-介导的疾病的方法，它包括向该患者给予治疗上有效量的D4型盐酸盐或含有D4型盐酸盐的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的E5多晶型，盐酸盐。
根据另一个实施方案，本发明提供E5多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约14.8度2-θ处的峰位置。
根据另一个实施方案，本发明提供E5多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约19.4、21.4、22.5或25.4度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
根据另一个实施方案，盐酸盐形式的E5多晶型是化合物1的弱结晶盐形式。E5型的显微镜分析显示弱结晶样品典型的很少双折射，并且加热样品后，观察到熔化/分解，接着观察到物质重结晶。显示在约120℃至约150℃之间所述图案变化的可变温度XRPD分析证实了这种变化。这与HCl从盐中损失并且游离碱从熔化物中重结晶是一致的。E5型盐酸盐是高度吸湿性的，在90％相对湿度下具有22％w/w的吸收。样品的DSC分析显示初始水/溶剂从样品中损失，接着熔化和损失HCl。热载物台(hot stage)显微镜检查和热重量法/可变温度-XRPD证实了后面两个现象。
根据另一个实施方案，本发明提供一种如下文所举例说明的制备E5型盐酸盐的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，它含有E5型盐酸盐和药学上可接受的载体或助剂。
根据另一个实施方案，本发明提供一种配制含有无定形的化合物1的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
(i)将E5型盐酸盐转化成无定形形式；并且
(ii)将所述无定形形式和一种或多种适合的药用载体或助剂混合。
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗患者中IMPDH-介导的疾病的方法，它包括向该患者给予治疗上有效量的E5型盐酸盐或含有E5型盐酸盐的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供实质上纯的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的无定形形式，其中该无定形形式含有少于5％重量的A1型。
根据另一个实施方案，本发明提供3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的无定形形式。
根据另一个实施方案，本发明一种通过如下步骤从B2型或C3型制备化合物1的无定形形式的方法：蒸发在适合的溶剂或适合的溶剂混合物中的B2多晶型或C3多晶型的溶液。
根据另一个实施方案，本发明提供一种通过如下步骤从D4型盐酸盐或E5型盐酸盐制备化合物1的无定形盐酸盐的方法：蒸发在适合的溶剂或适合的溶剂混合物中的D4型盐酸盐或E5型盐酸盐的溶液。
根据另一个实施方案，本发明提供一种通过蒸发A1型在2，2，2-三氟乙醇或六氟异丙醇或其混合物中的溶液，从A1多晶型制备化合物1的无定形形式的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供一种通过冷却3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的晶型的熔化样品，制备化合物1的无定形形式的方法。根据一个实施方案，通过将化合物1的晶型，例如A1型，转化成化合物1的无定形形式，来生产化合物1的无定形形式。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，它含有根据本文任何一个实施方案的无定形形式，其中该组合物是通过将该无定形形式和一种或多种适合的药用载体或助剂混合来制得的。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，它含有化合物1的无定形形式及药学上可接受的助剂或载体。
根据一个实施方案，本发明提供一种治疗哺乳动物中IMPDH-介导的疾病或病症的方法，它包括向该哺乳动物给予含有A1型、B2型、C3型、D4型、E5型或无定形形式的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗哺乳动物中IMPDH-介导的疾病或病症的方法，它包括向该哺乳动物给予含有A1型、B2型、C3型、D4型、E5型或无定形形式的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供一种抑制哺乳动物中病毒复制的方法，它包括向该哺乳动物给予含有A1型、B2型、C3型、D4型、E5型或无定形形式的药物组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗遭受由病毒引起的病毒感染的哺乳动物的方法，所述病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、正黏病毒、副黏病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、黄病毒、瘟病毒、亲肝性(hepatotrophic)病毒、布尼亚病毒、汉坦病毒、卡拉帕鲁(Caraparu)病毒、人乳头瘤病毒、脑炎病毒、沙粒病毒、呼肠病毒、泡疹性口腔炎病毒、鼻病毒、肠病毒、拉沙热病毒、披膜病毒、痘病毒、腺病毒、麻疹(rubiola)或风疹。
可用于制备化合物1，A1型、B2型、C3型和无定形形式的盐形式以及用于制备除D4型和E5型的盐酸盐以外的盐的具体酸盐可以选自本领域已知的酸。参见，例如“Practical Process，Research&Development，”Anderson，Neal G.，Academic Press，2000年，其内容在此引入作为参考。
如本文所用的术语“适合的”描述溶剂、温度、滤液、搅动、溶液、介质、数量、时间段等。这种适合的溶剂、温度、滤液、搅动、溶液、介质、数量、时间段等对本领域的技术人员来说是容易知道的。
术语“药学上可接受的载体或助剂”是指不破坏配制所用的化合物的药理学活性的无毒载体、助剂或赋形剂。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂包括，但不限于离子交换剂、铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲剂物质如磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物类、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明化合物的药学上可接受的盐类包括由药学上可接受的无机酸和有机酸以及碱得到的那些。适合的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其他酸如草酸，尽管自身不是药学上可接受的，但可以用于制备可用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间体的盐。
由适合的碱得到的盐包括碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过该季铵化可以获得水或油溶性或可分散的产物。
本发明的组合物可以经口、胃肠外、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的储库给药。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选地，该组合物经口、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质的悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的胃肠外给药可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以被使用的是水、林格溶液及等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发油被常规用作溶剂或悬浮介质。
就此目的而言，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物在制备注射剂中是有用的，也可以使用天然的药物可接受的油类如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常规使用的类似分散剂。其他常规使用的表面活性剂如吐温类、司盘类及在制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型中常规使用的其他乳化剂或生物利用度增强剂，也可用于配制的目的。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，该剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、含水混悬剂或溶液。在口服使用的片剂情况下，常规使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地也加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当口服使用需要含水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，本发明的药物组合物可以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合制得，所述赋形剂在室温下是固体而在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这类物质包括可可酯、蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明的药物组合物还可以局部给药，特别是当治疗的靶包括局部施用可易于接近的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道的疾病时。适合的局部制剂是易于制得的，用于这些区域或器官中的每一个。
下肠道的局部应用可以直肠栓剂(参见上文)或以适合的灌肠剂的形式实现。还可以使用局部透皮贴剂。
就局部应用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成含有混悬于或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合的软膏剂。用于局部给予本发明化合物的载体包括，但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可以将药学上可接受的组合物配制成含有混悬于或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合的洗液或乳膏。适合的载体包括，但是不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼用而言，可以将药学上可接受的组合物配制为在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选地配制为等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，含有或不合有防腐剂如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。可替代地，对于眼用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成软膏剂如矿脂。
本发明药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物是根据药物制剂领域中熟知的技术制得的，并且可以制备为盐水中的溶液，使用苯甲醇或其他适合防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常用的增溶剂或分散剂。
在一个实施方案中，将本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。
可以与载体物质组合以生产单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据治疗的宿主、特殊的给药模式而变化。优选地，应这样配制该组合物，使得可以0.01-100mg/kg体重/天的化合物的剂量给予接受这些组合物的患者。
还应当理解，用于任何特殊患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合及治疗医生的判断和治疗的特殊疾病的严重性。组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特殊化合物。
根据治疗或预防的特殊病症或疾病，在本发明的组合物中还可以存在通常被给药以治疗或预防所述病症的另外的治疗剂。如本文所用的，通常给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外治疗剂被称为“适合于要治疗的疾病或病症”。
当本发明的组合物包含本发明的IMPDH抑制剂和一种或多种另外的治疗剂或预防剂(如本文公开的那些)的组合时，IMPDH抑制剂和另外的药剂应当以约10至100％的剂量水平存在，更优选是单一疗法方案中通常给予的剂量的约10至80％。可以单独于本发明的化合物、作为多次给药方案的一部分给予另外的药剂。可替代地，那些药物可以是在单一组合物内与本发明的化合物混合在一起的单一剂型的一部分。
当本发明的组合物包含本发明的IMPDH抑制剂和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和另外的药剂应当以约10至100％的剂量水平存在，并且在另一个实施方案中，在单一疗法方案中通常给予的剂量的约10至80％。
根据一个实施方案，本发明的药物组合物含有另外的免疫抑制剂。另外的免疫抑制剂的实例包括，但不限于环孢菌素A、FK506、雷帕霉素、来氟米特、脱氧精胍菌素、泼尼松、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯、OKT3、ATAG、咪唑立宾及干扰素包括α-干扰素如PEG-Intron和Pegasys。
如本文所用的术语“干扰素”意指抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫应答的高度同源的物种特异性蛋白质家族的成员，如干扰素α、干扰素β或干扰素γ。Merck索引，条目5015，第12版。
根据本发明的一个实施方案，干扰素是α-干扰素。根据另一个实施方案，本发明的治疗组合利用天然的α干扰素2a。或者，本发明的治疗组合利用天然的α干扰素2b。在另一个实施方案中，本发明的治疗组合利用重组α干扰素2a或2b。还在另一个实施方案中，干扰素是聚二乙醇化α干扰素2a或2b。适合于本发明的干扰素包括：
(a)Intron(干扰素-α2B，Schering Plough)、
(b)Peg-Intron、
(c)Pegasys、
(d)Roferon、
(e)Berofor、
(f)Sumiferon、
(g)Wellferon、
(h)共有α干扰素(可从Amgen，Inc.，Newbury Park，CA获得)、
(i)Alferon、
(j)Viraferon、以及
(k)Infergen。
根据可替代的实施方案，本发明的药物组合物可以另外地含有抗癌剂。抗癌剂的实例包括，但不限于顺铂、放线菌素D、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷、紫杉醇、秋水仙碱、环孢菌素A、吩噻嗪类、干扰素及硫杂蒽类(thioxantheres)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物另外地含有另一种抗病毒剂，包括抗-HCV剂。这类抗病毒剂包括，但不限于免疫调制剂如α-、β-和γ-干扰素、聚二乙醇化衍生的干扰素-α化合物及胸腺素；其他抗病毒剂如利巴韦林(及利巴韦林与聚二乙醇化干扰素[Rebetrol]的联合治疗)、d4T、ddI、AZT、安泼那韦、膦沙那韦、阿昔洛韦、NS3-NS4A蛋白酶抑制剂如PCT公开第WO 02/018369号中公开的那些、金刚烷胺、赛美维、更昔洛韦、利托那韦(ritonivir)、膦酰甲酸三钠及telbivudine；丙型肝炎蛋白酶的其他抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶的抑制剂，包括但不限于解旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；及广谱的病毒抑制剂如IMPDH抑制剂(例如，美国专利5,807,876和6,498,178中公开的IMPDH抑制剂，霉酚酸及其衍生物)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物额外地含有选自α-干扰素、聚二乙醇化α-干扰素或利巴韦林的另外的抗病毒剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物另外地含有另一种药剂，包括细胞色素P-450抑制剂。这类细胞色素P-450抑制剂包括，但不限于利托那韦。CYP抑制剂可用于增加受CYP抑制的化合物的肝浓度和/或增加受CYP抑制的化合物的血液水平。
如果本发明的实施方案包括CYP抑制剂，在发明的方法中可以使用改善IMPDH抑制剂的药物动力学的任何CYP抑制剂。这些CYP抑制剂包括，但不限于利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西米替汀、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、那非那韦、安泼那韦、膦沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944及VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。关于利托那韦的优选剂型，参见美国专利6,037,157及其中引用的文献：美国专利5,484,801、美国申请08/402,690和国际申请WO 95/07696和WO 95/09614)。
测量化合物抑制细胞色素P450单加氧酶活性的能力的方法是已知的(参见US 6,037,157和Yun等人Drug Metabolism&Disposition，第21卷，第403-407页(1993年)。
根据再另一个可替代的实施方案，本发明的药物组合物可以另外含有抗血管高度增生的药剂。抗血管高度增生的药剂的实例包括，但不限于HMG Co-A还原酶抑制剂如洛伐他汀、血栓烷A2合成酶抑制剂、廿碳五烯酸、西前列烯、曲匹地尔、ACE抑制剂、低分子量肝素、霉酚酸、雷帕霉素及5-(3′-吡啶基甲基)苯并呋喃-2-甲酸酯。
当病人的病症改善时，如果需要，可以给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。随后，作为症状的函数，给药的剂量或次数或者两者可以减少至包持改善的病症的水平，此时症状已经减轻至期望的水平，治疗应当停止。然而，当疾病症状的任何复发时，在长期基础上患者可能需要间断性的治疗。
根据一个实施方案，如本文所用的术语“IMPDH-介导的疾病”包括免疫系统相关的疾病如移植物排斥(例如，肾、肝、心、肺、胰(胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠和皮肤的同种异体移植物及心瓣膜异种移植物)、移植物抗宿主病和自身免疫疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、青少年糖尿病、哮喘、炎性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(ulcerative colitus))、狼疮、糖尿病、重症肌无力(mellitus myastheniagravis)、银屑病、皮肤炎、湿疹、皮脂溢出、肺炎、眼色素层炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、贝赫切特综合征或斯耶格伦(Sjorgen’s)综合征(干眼/干口)、恶性贫血或免疫溶血性贫血、特发性肾上腺皮质功能不全、多(内分泌)腺性自身免疫综合征、肾小球肾炎、硬皮病、扁平苔藓、白斑(皮肤的色素脱失)、自身免疫性甲状腺炎和肺泡炎。
根据另一个实施方案，如本文所用的术语“IMPDH-介导的疾病”包括病毒疾病如由感染引起的DNA和RNA病毒疾病，例如由正黏病毒(A和B型流感病毒)、副黏病毒(呼吸合胞体病毒(RSV)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)病毒)麻疹和3型副流感)、疱疹病毒(HSV-1、HSV-2、HHV-6、HHV-7、HHV-8、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(HCMV)及水痘带状疱疹病毒(VZV))、逆转录病毒(HIV-1、HIV-2、HTLV-1、HTLV-2)、黄病毒和瘟病毒(黄热病毒(YFV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、亲肝性病毒(甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、G型肝炎病毒(HGV)、克里米亚-刚果出血热病毒(CCHF)、布尼亚病毒(庞塔托鲁病毒、裂谷热病毒(RVFV)及白蛉热西西里岛病毒)、汉坦病毒、卡拉帕鲁病毒)、人乳头瘤病毒、脑炎病毒(拉克罗斯病毒)、沙粒病毒(胡宁和塔卡里伯病毒)、呼肠病毒、泡疹性口腔炎病毒、鼻病毒、肠道病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒(EMC))、拉沙热病毒及披膜病毒(辛德比斯病毒和Semlike病毒)及痘病毒(痘苗病毒)、腺病毒、麻疹和风疹。
根据另一个实施方案，如本文所用的术语“IMPDH-介导的疾病”包括血管细胞高度增生性疾病如再狭窄、狭窄、动脉粥样硬化及其他高度增生性血管疾病。
根据另一个实施方案，如本文所用的术语“IMPDH-介导的疾病”包括肿瘤和恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病及其他形式的癌症如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌等。
根据另一个实施方案，如本文所用的术语“IMPDH-介导的疾病”包括炎性疾病如骨性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合征。
将晶型如本发明的多晶型转化成适合于配制的无定形形式的适合方法是本领域熟知的。参见例如，“Remington：The Science&Practiceof Pharmacy”；Alfonso R.Gennaro，Editor，Mack Publishing，1995年，第19版，第2卷，其全部公开内容在此引入作为参考。
为了可以更充分地理解在此描述的本发明，提出以下实验方法、测定法及实施例。提供以下实验方法、测定法及实施例是作为举例说明，而不是限制。
实验方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
在Bruker AXS/Siemens D5000衍射仪上，使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、θ-θ测角计、自动发散和接受狭缝、石墨二级单色器及闪烁计数器，获得样品的X-射线粉末衍射图。在2°至42° 2θ角度范围内，以连续扫描模式，使用0.02°2θ的步长和1秒的步间时间(steptime)收集数据。使用刚获得的没有研磨的粉末，将在环境条件运转的样品制备为平板样本。将大约25-50mg的样品轻轻地填充于12毫米直径、0.5毫米深的空腔中，其被切入磨光的零背景(510)硅晶片(GemDugout，1652 Princeton Drive，Pennsylvania State College，PA 16803，USA)。分析期间，所有样本在其自身平面固定和旋转运转。进一步的样本使用硅粉末作为内标运转以校正任何峰值位移。将在非环境条件下运转的样品填充于装有用于温度监测的Pt 100热电偶的不锈钢空腔样品夹具中。使用连接于Bruker AXS/Siemens D5000衍射仪的AntonPaar TTK450可变温度照相机记录低温数据。低温扫描的仪器条件类似于上文关于平板样品所述的那些。使用Diffrac Plus XRDCommander软件v2.3.1进行所有XRPD分析。使用Cu Kα1(λ＝1.5406)报告衍射数据，在Kα2组件使用EVA剥离之后，通过使用WIN-INDEX的ITO方法和使用WIN-METRIC的精制的原点阵常数索引粉末图案。
可替代地，使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、自动化XYZ载物台、用于自动加样定位的激光视频显微镜及HiStar 2-维区域检测器，在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上获得样品的X-射线粉末衍射图。X-射线光学仪器是由连接了0.3毫米的针孔准直管的单个Gbel多层镜组成的。射束发散性，即X-射线光束在样品上的有效尺寸大约是4毫米。使用θ-θ连续扫描模式，样品与检测器相距20厘米，其产生3.2-29.8°的有效2θ范围。样品的典型暴露时间是120秒。使用没有研磨的刚接受的粉末，将在环境条件运转的样品制备为平板样本。将大约1-2mg的样品轻轻地压在玻璃载玻片上以得到平的表面。将在非环境条件下运转的样品与热传导化合物一起安装在硅晶片上。然后将样品以约20℃/分加热至适当温度，随后在开始数据采集前等温保持约1分钟。
差示扫描量热法(DSC)
在装配有50个位置自动加样器的TA仪器Q1000上采集差示扫描量热法数据。能量和温度校正标准品是铟。以10℃/分在10至230℃之间加热样品。对样品保持30毫升/分的氮气吹扫。除非另外指出，否则使用1至3mg的样品，将所有样品卷在牢牢密封的铝盘中。
热载物台显微镜检查
使用组合有Mettler-Toledo MTFP82HT热载物台的LeicaLM/DM偏振化显微镜，在25-230℃的温度范围内，用10-20℃/分范围内的典型加热速率，研究热载物台显微镜检查。将少量的样品分散在玻璃载玻片上，尽可能地使单个粒子分离。在正常光或交叉偏振光(连接至λ假色过滤器)下，使用x20物镜观察样品。
热重量分析(TGA)
使用Nickel/Alumel校准的TA Instrument Q500 TGA，以10℃/分的扫描速率运转，来采集TGA数据。在样品上保持60毫升/分的氮气吹扫。典型地，将10-20mg的样品装载到预先校准的铂坩埚上。
FT-IR红外光谱法(IR)
在装配有Universal ATR取样附件的Perkin-Elmer SpectrumOne上研究样品。使用Spectrum V5.0.1软件采集和分析数据。
快速蒸发(FE)
在不同的溶剂中制备溶液，并在等分样添加之间将其声处理以有助于溶解。一旦混合物达到完全溶解(如通过肉眼观察判断)，通过0.2微米尼龙滤器过滤溶液。让滤过的溶液在环境温度下在开口小瓶中蒸发。分离并分析所形成的固体。
缓慢蒸发(SE)
在不同的溶剂中制备溶液，并在等分样添加之间将其声处理以有助于溶解。一旦混合物达到完全溶解(如通过肉眼观察判断的)，通过0.2微米尼龙滤器过滤溶液。让滤过的溶液在环境温度下在小瓶中蒸发，所述小瓶用穿有针孔的铝箔覆盖。分离并分析所形成的固体。
缓慢冷却(SC)
在升高的温度(约60℃)下，在不同的溶剂中制备饱和溶液，并在仍然温热时通过0.2微米尼龙过滤器将其过滤到开口小瓶中。覆盖该小瓶，并让其缓慢冷却至室温。记录固体的存在或不存在。如果没有固体存在，或如果认为固体的量对于XRPD分析太少，将小瓶放置在冰箱中过夜。再次记录固体的存在或不存在，如果没有，管形瓶放置于冷藏器中过夜。通过过滤分离所形成的固体，并在分析之前让其干燥。
旋转蒸发
在不同的溶剂中制备溶液。然后将溶液过滤到圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发除去溶剂。回收并分析固体。
冷沉淀
在升高的温度(大约60℃)下在不同的溶剂中制备溶液，并通过0.2微米尼龙过滤器将其过滤到低于环境(sub-ambient)温度的抗溶剂(使用水时，大约℃的冰水浴；对于所有其他溶剂，约-78℃的干冰/丙酮浴)。通过过滤分离所产生的固体，并在分析之前将其干燥。
於浆实验(SE)
通过向给定的溶剂中加入足够的固体，以便存在未溶解的固体，来制备溶液。然后，在给定温度下在密封小瓶中搅动混合物。在给定量的时间之后，通过吸滤分离并分析固体。
为了更加充分理解本发明，提供以下实施例作为说明，而不是限制。
试验
IMPDH活性抑制试验
依据Magasanik首先报道方法的修改方法，测定IMP脱氢酶活性。[B.Magasanik等人，J.Biol.Chem.，226，339页(1957年)，其公开在此并入作为参考]。通过监测由于形成NADH(λ340是6220 M-1cm-1)而引起的340nm处吸光度的增加，采用分光光度法测量酶活性。反应混合物包含0.1M磷酸钾8.0、0.5mM EDTA、2mM DTT、200μM IMP和15-50nM浓度的酶(IMPDH人类II型)。将该溶液在37℃孵育10分钟。通过添加NAD至200μM的最终浓度来开始反应，并通过跟踪在340nm处吸光度的线性增加10分钟，来测量初始速率。为了在标准分光光度计(程长1厘米)中读数，比色皿中的最终体积是1.0毫升。还将试验修改为96孔微量滴定板格式；在这种情况下，所有试剂的浓度保持相同，并将最终体积减少至200微升。对于抑制剂的分析而言，将讨论的化合物溶解于DMSO至20mM的最终浓度，并以2-5％(v/v)的最终体积加至初始测定混合物中，用于与所述酶预孵化。通过加入NAD开始反应，并如上测量初始速率。通过在变化量抑制剂的存在下测量初始速度并使用Henderson的紧束缚(tight-binding)方程(Henderson，P.J.F.(1972)Biochem.J.127.，321)拟合数据，来进行Ki测定。
细胞试验
A.分离外周血单核细胞(PBMCs)：从正常健康的志愿者中抽取人静脉血，使用肝素作为抗凝血药。使用标准条件，通过菲科帕克(Ficoll-paque)梯度或CPT导管(Becton-Dickinson)离心，从血液中分离出PBMCs。收集PBMCs，在完全的RPMI中洗涤和再悬浮，计数并稀释至1×106细胞/毫升。
B.PBMC和脾细胞增殖试验：96-孔板的每个孔中加入5×104个细胞(对于人PBMC T细胞)或1×105个细胞(对于人PBMC B细胞)。对于T-细胞试验而言，对于细胞每孔加入植物血凝素(PHA)至10-20微克/毫升的最终浓度。对于B-细胞测定而言，每孔加入葡萄球菌(Staphylococcal)蛋白质A(SPAS)至2微克/毫升的最终浓度。在完全RPMI培养中进行抑制剂储液的连续4-倍稀释，并将其加入细胞中，以便化合物的最终浓度范围是20μM至20nM，同时DMSO保持在0.1％的最终浓度。然后，孵育细胞3天。一式三份测试所有样品。加入氚标记的胸腺嘧啶核苷(0.4μCi/孔)持续试验的最后24小时。将细胞收集到Betaplate过滤器上，并在闪烁计数器中计数。使用SoftMaxProTM(Molecular Devices)计算机软件包，计算抑制细胞增殖50％所需的化合物浓度(IC50值)。
抗病毒试验
可以在多种体外和体内试验中评价化合物的抗病毒功效。例如，可以在体外病毒复制试验中测试化合物。体外试验可以使用全细胞或分离的细胞组分。体内试验包括病毒疾病的动物模型。这类动物模型的实例包括，但不限于HBV或HCV感染的啮齿动物模型、HBV感染的旱獭模型和HCV感染的黑猩猩模型。
以下实施例和整个说明书中所用的缩写和术语包括：
EtOAc：  乙酸乙酯
i-BuOAc：乙酸异丁酯
i-PrOAc：乙酸异丙酯
MEK：    甲基乙基酮
MIBK：   甲基异丁基酮
TBME：   叔丁基甲基醚
MeOH：   甲醇
EtOH：   乙醇
TFE：    2，2，2-三氟乙醇
IPA：    异丙醇
HFIPA：  六氟异丙醇
ACN：    乙腈
THF：    四氢呋喃
NMP：    N-甲基吡咯烷酮
DMF：    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：   二甲亚砜
HCl：    盐酸
N2：     氮气
L：      升
ml：     毫升
Tmax：   最大温度
g：      克
Kg：     千克
mg：     毫克
M：      摩尔浓度
VT：     可变温度
PBMC：   外周血单核细胞
PHA：    植物血凝素
SPAS：   葡萄球菌蛋白质A
DTT：    二硫苏糖醇
EDTA：   乙二胺四乙酸
NAD：    烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
CPT：    细胞制备管
RPMI：   Roswell Park Memorial Institute
HBV：    乙型肝炎病毒
HCV：    丙型肝炎病毒
实施例
实施例1：使用化合物1专利中所述的方法，可以合成用于制备本发明多晶型的化合物1。此外，通过本领域技术人员已知方法的标准操作，可以制得本发明的化合物1。
实施例2：A1型的制备
将在50ml的圆底烧瓶中3.6ml N-甲基吡咯烷酮中的1.8g化合物1加热至60℃。在60℃加入四体积(7.2ml)的甲醇，结晶马上变得明显。将悬浮液冷却至50℃，加入另外的甲醇(14.4ml)，将混合物最后冷却至室温并过滤。滤液用甲醇洗两次(每次3.6ml)，然后真空下干燥获得1.65g的A1型(收率92％)。
实施例3：A1型的成熟研究
使大约10mg的A1型在500μl的溶剂中成於浆(参见下表1)，在25-30℃下振摇24小时。过滤除去过量的固体，并用XRPD进行分析。24小时后XRPD分析的结果显示在下表1中。从表1种筛选的所有31种溶剂中，观察到的XRPD图与A1型的所述图一致。
表1：
  实验号     溶剂     XRPD图
  12345678910111213141516171819202122232425262728293031     丙酮1-丁醇2-丁醇乙酸丁酯TBMEEtOHEtOAc甲酸乙酯庚烷i-BuOAci-PrOAc3-甲基-1-丁醇MEKMIBK2-甲基-1-丙醇1-戊醇1-丙醇IPA乙酸丙酯THFACN甲苯MeOH10％H2O/MeOH10％H2O/EtOH10％H2O/IPA10％H2O/ACN10％H2O/THF10％H2O/丙酮10％H2O/二噁烷10％H2O/丁醇     A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1A1
实施例4：使用化合物1的结晶实验
下表2提供了使用本文所述的各种溶剂和条件对化合物1进行的结晶实验的概括。真空下干燥所获得的A1型或所形成的无定形形式，然后用XRPD分析。
表2
 溶剂 条件a     习性/描述   XRPD结果b
 丙酮 於浆     白色固体   A1
 ACN 於浆     白色固体   A1
CH2Cl2 SC     白色双折射纤维   无定形
於浆     灰白色固体   A1
 二乙醚 於浆     白色固体   A1
DMF FE     白色残留物，没有消失   A1
SE     白色厚块，没有消失   A1
1，4-二烷 SC     无固体   -
於浆     白色固体   A1
EtOH SC     白色纤维   A1
於浆     白色固体   A1
 EtOAc 於浆     白色固体   A1
 HFIPA FE     白色残留物，没有消失   无定形
SE     白色残留物，没有消失   无定形
rotovap     灰白色固体   无定形
 己烷 於浆     白色固体   A1
IPA SC     白色不规则的小片，无双折射   A1
於浆     白色固体   A1
MeOH SC     连座状白色纤维   A1
於浆     白色固体   A1
 THF FE     白色枝晶，一些小时   A1(LC)
SE     -   -
    灰白色固体   A1
    -   -
 甲苯 於浆     白色固体   A1
2.2，2-TFE FE     -   -
    不规则物，没有消失   A1
SE     白色圆形的粒子，没有消失   A1
    -   -
    -   -
SC     白色厚块，无双折射   A1(LC)
 三氟甲苯 於浆     白色固体   A1
a.FE＝快速蒸发；SE＝缓慢蒸发；SC＝缓慢冷却；rotovap＝旋转蒸发
b.LC＝低结晶性；
实施例5：通过冷沉淀制备B2型
B2型是从冷沉淀实验中获得的，该实验包括DMF作为溶剂，甲苯或乙酸乙酯作为抗溶剂。其中，将约60℃的化合物1的DMF溶液通过0.2微米尼龙过滤器过滤到约-78℃的甲苯中。通过过滤分离所得到的固体，并干燥以得到B2型。XRPD分析是与B2型一致。
实施例6：通过冷沉淀制备B2型
在环境温度下，将500mg的A1型溶解于DMF(3.5m1)中，以获得澄清的溶液。过滤该澄清的溶液，以除去任何未溶解的A1型。在-78℃下，将该澄清的溶液加至乙酸乙酯(150ml)中。将得到的混合物在-20℃下放置5天。通过真空下过滤收集沉淀的固体，在40℃真空下干燥以得到B2型，为白色固体。XRPD分析与B2型一致。
实施例7：通过加热制备C3型
通过在100℃下将B2多晶型的样品加热1小时，来产生C3型的样品。XRPD分析与C3型一致。
实施例8：D4型(盐酸盐)的制备
在室温下，将30mg的化合物1溶解于2ml的异丙醇中的5M HCl和乙酸中1M HCl的50∶50混合物中。通过过滤除去少部分的残留固体。向澄清的溶液中加入叔丁基甲基醚(3ml)，并将样品在-20℃下放置过夜。通过过滤收集存在的白色固体，然后室温下真空干燥以得到D4型，为盐酸盐。XRPD分析与D4型盐酸盐一致。
实施例9：D4型(盐酸盐)的制备
在室温下，将30mg的化合物1溶解于2ml的异丙醇中的5M HCl和乙酸中的1M HCl的50∶50混合物中。通过过滤除去少部分的残留固体。向澄清的溶液中加入叔丁基甲基醚(3ml)，并将样品在-20℃下放置过夜。通过过滤收集存在的白色固体，然后室温下真空干燥以得到D4型，为盐酸盐。XRPD分析与D4型盐酸盐一致。
实施例10：E5型(盐酸盐)的制备
将200mg的化合物1溶解于10ml的37.5％重量HCl溶液中。加入水(10ml)，立刻出现白色沉淀。将於浆在0-5℃下放置并搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，真空下风干2小时，并在40℃真空下干燥3天以得到E5型，为盐酸盐。XRPD分析与E5型盐酸盐一致。
实施例11：从A1型制备无定形物质
在室温下，将130mg的化合物1(A1型)溶解于2，2，2-三氟乙醇(6ml)中以得到澄清的溶液。加入甲苯(1体积)，并将溶液在旋转蒸发器中浓缩至干燥，以得到无定形的固体。在40℃将样品真空下干燥24小时。烤箱干燥之后，用研钵和研棒将样品磨碎以增加无定形性(amorphicity)。XRPD分析与无定形形式一致。

Claims (31)

1.实质上纯的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的A1多晶型，其中该多晶型含有少于约5％重量的无定形形式。
2.根据权利要求1的A1多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约21.8度2-θ处的峰位置。
3.根据权利要求2的A1多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约11.8、16.0、18.5、20.1或23.6度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
4.根据权利要求1的A1多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约215℃表现出熔化/分解吸热现象。
5.3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的B2多晶型。
6.根据权利要求5的B2多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约20.9度2-θ处的峰位置。
7.根据权利要求6的B2多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约5.3、15.7、18.4或20.0度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
8.根据权利要求5的B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约80℃至约100℃之间表现出宽的吸热现象。
9.根据权利要求5的B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约146℃至约150℃之间表现出熔化/重结晶现象。
10.根据权利要求5的B2多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，多晶型在约215℃表现出熔化/分解吸热现象。
11.3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的C3多晶型。
12.根据权利要求11的C3多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约20.67度2-θ处的峰位置。
13.根据权利要求12的C3多晶型，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约5.2、15.5、17.5或22.5度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
14.根据权利要求11的C3多晶型，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约145℃至约160℃之间表现出熔化/重结晶现象。
15.3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的D4多晶型，盐酸盐。
16.根据权利要求15的D4多晶型盐酸盐，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约25.0度2-θ处的峰位置。
17.根据权利要求15的D4多晶型盐酸盐，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约11.1、15.7、16.9、18.8或27.4度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
18.根据权利要求15的D4多晶型盐酸盐，其中通过差示扫描量热计测量，该多晶型在约100℃至约170℃之间表现出宽的吸热现象。
19.3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的E5多晶型，盐酸盐。
20.根据权利要求19的E5多晶型盐酸盐，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约14.79度2-θ处的峰位置。
21.根据权利要求20的E5多晶型盐酸盐，其中在使用Cu Kα辐射获得的x-射线粉末衍射图中该多晶型具有位于约19.4、21.4、22.5或25.4度2-θ处的至少一个另外的峰位置。
22.一种药物组合物，包含：
(a)根据权利要求1-21任何一项的多晶型；以及
(b)药学上可接受的载体或助剂。
23.实质上纯的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的无定形形式，其中该无定形形式含有少于5％重量的A1型。
24.3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的无定形形式，其是通过蒸发多晶型A1在2，2，2-三氟乙醇或六氟异丙醇或它们的混合物中的溶液获得的。
25.3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的无定形形式，其是通过冷却3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯的晶型的熔化样品获得的。
26.一种药物组合物，它包含根据权利要求23-25任何一项的无定形形式，其中该组合物是通过将所述无定形形式和一种或多种适合的药用载体或助剂混合制得的。
27.一种治疗哺乳动物中IMPDH-介导的疾病或病症的方法，它包括向该哺乳动物给予权利要求22或权利要求26的药物组合物的步骤。
28.一种抑制哺乳动物中病毒复制的方法，它包括向该哺乳动物给予权利要求22或权利要求26的药物组合物的步骤。
29.根据权利要求28的方法，其中所述哺乳动物遭受病毒引起的病毒感染，该病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、正黏病毒、副黏病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、黄病毒、瘟病毒、亲肝病毒、布尼亚病毒、汉坦病毒、卡拉帕鲁病毒、人乳头瘤病毒、脑炎病毒、沙粒病毒、呼肠病毒、泡疹性口腔炎病毒、鼻病毒、肠病毒、拉沙热病毒、披膜病毒、痘病毒、腺病毒、麻疹或风疹。
30.根据权利要求29的方法，其中以单独的剂型或作为所述组合物的一部分给予所述哺乳动物另外的抗病毒剂。
31.根据权利要求30的方法，其中所述另外的抗病毒剂选自α-干扰素、聚二乙醇化α-干扰素或利巴韦林。
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