CN101223150B - (s)-1-氰基丁-2-基(s)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(*唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型 - Google Patents

(s)-1-氰基丁-2-基(s)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(*唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型，其药物组合物，制备它们的方法及其用途。

Description

(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(*唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型
技术领域
本发明涉及(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600012
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型，制备它们的方法，其药物组合物及其使用方法。 
背景技术
本发明涉及具有如下结构的(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600013
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型(下文的″化合物1″)： 
本发明还涉及制备化合物1的多晶型的方法。 
化合物1为用于治疗IMPDH-介导的疾病的有效IMPDH抑制剂。化合物1，其组合物及其使用方法披露在美国专利US6,498,178中((下文的″′178专利″)，将该文献的全部披露内容引入本文作为参考。 
本发明提供了化合物1的两种多晶型，即晶型A1和晶型B2。本发明还涉及制备这些多晶型的方法。本发明还涉及这些多晶型在治疗方法和在制备包含这类多晶型的药物组合物中的应用。本发明还涉及化合物1的非晶形和生产这类非晶形的方法。 
附图说明
附图1为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的晶型A1的x射线粉末衍射图样(XRPD)。 
附图2为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的晶型B2的XRPD。 
附图3为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600023
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的非晶形的XRPD。 
附图4为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600024
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的晶型A1的差示扫描量热法(DSC)的热分析图。 
附图5为非晶形(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的DSC热分析图。 
发明内容
(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯(化合物1)为用于治疗IMPDH-介导的疾病的有效IMPDH抑制剂。已经鉴定了化合物1的游离碱的两种多晶型(晶型A1和晶型B2)。 
本发明的多晶型可以作为包括在本发明中的外消旋物，外消旋混合物和具有所有可能的异构体的非对映异构体混合物及其混合物存在。 
本发明的一个实施方案提供了具有如本文化合物1的结构中所示的(S)立体化学的多晶型A1和晶型B2。 
本发明的一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型A1。 
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基 (S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600031
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约5％重量的非晶形。 
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600032
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约4％重量的非晶形。 
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600033
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约3％重量的非晶形。 
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600034
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约5％重量的非晶形或晶型B2。 
本发明的另一个实施方案提供了化合物1的多晶型A1，其中该多晶型在使用Cu Kα放射获得的x射线粉末衍射图样中的约20.7度2-θ处具有峰位。 
本发明的另一个实施方案提供了化合物1的多晶型A1，其中该多晶型在使用Cu Kα放射获得的x射线粉末衍射图样中的约12.2，15.2，19.8或23.2度2-θ处具有至少一个另外的峰位。 
本发明的另一个实施方案提供了化合物1的多晶型A1，其中该多晶型展示出通过差示扫描量热计(DSC)测定的在约160℃-约176℃之间的吸热过程。根据进行DSC分析的加热速率或扫描速率，使用的校正标准曲线，相对湿度和化学纯度的不同，相应的晶型A1，B2和非晶形的吸热谱线可以在高于或低于附图中所示吸热谱线约0.01-100℃之间改变。就任何给定的样品而言，观察到的吸热谱线在仪器与仪器之间也不同；然而，一般在本文确定的范围内，只要这些仪器类似地经过了校准。 
本发明的另一个实施方案提供了如下文例举的制备晶型A1的方法。 
本发明的另一个实施方案提供了将多晶型B2转化成晶型A1的方法，该方法通过使晶型B2在甲醇或丙酮中自发结晶而得到晶型A1来进行。 
本发明的另一个实施方案提供了制备(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1的方法，包括在合适的溶剂或合适的溶剂混合物中缓慢蒸发，快速蒸发，缓慢冷却，骤冷，蒸汽扩散或搅拌成淤浆或其组合。 
在一个实施方案中，通过在丙酮中缓慢蒸发制备基本上纯的多晶型A1。 
在另一个实施方案中，通过在约85∶15甲苯-四氢呋喃的混合物中快速蒸发制备基本上纯的多晶型A1。 
在另一个实施方案中，通过在丙酮中缓慢冷却制备基本上纯的多晶型A1。 
在另一个实施方案中，通过在丙酮或甲醇中骤冷制备基本上纯的多晶型A1。 
在另一个实施方案中，通过在甲醇和水中蒸汽扩散制备基本上纯的多晶型A1。 
在另一个实施方案中，通过在甲醇，甲基叔丁基醚或甲苯或丙酮和水的混合物中搅拌成淤浆制备基本上纯的多晶型A1。 
在另一个实施方案中，通过在丙酮中缓慢冷却和快速蒸发制备基本上纯的多晶型A1。 
在另一个实施方案中，通过中基本上纯的多晶型A1。 
本发明的另一个实施方案提供了包含晶型A1和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。 
本发明的另一个实施方案提供了配制包含化合物1的晶型A1的药物组合物的方法，包括将所述晶型A1与一种或多种合适的药用载体或 辅料混合的步骤。 
本发明的另一个实施方案提供了治疗患者IMPDH-介导的疾病的方法，包括下列步骤：对该患者给予治疗有效量的基本上纯的晶型A1或包含基本上纯的晶型A1的药物组合物。 
本发明的另一个实施方案提供制备晶型A1的基本上纯的多晶型的方法，该方法包括下列步骤中的至少一种： 
a)在合适的温度与适当搅拌下将(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600051
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯溶于合适的溶剂而得到合适的溶液； 
b)将该溶液冷却至约室温而得到悬浮液； 
c)过滤或离心该悬浮液而得到多晶型A1； 
d)使用合适的溶剂将所述的晶型A1冲洗适当次数；和 
e)在合适的温度和适当减压下将所述的晶型A1干燥适当的一段时间以达到恒重。 
按照另一个实施方案，用于步骤a)的合适的溶剂包括下文表1中所列的那些溶剂。 
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600052
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型B2。 
本发明的另一个实施方案提供了多晶型B2，其中该多晶型在使用Cu Kα放射获得的x射线粉末衍射图样中的约4.1度2-θ处具有峰位。 
本发明的另一个实施方案提供了多晶型B2，其中该多晶型在使用Cu Kα放射获得的x射线粉末衍射图样中的约12.6，14.4，16.4，22.1或27.1度2-θ处具有至少一个另外的峰位。 
本发明的另一个实施方案提供了如下文例举的制备晶型B2的方法。 
本发明的另一个实施方案提供了包含晶型B2和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。 
本发明的另一个实施方案提供了配制包含化合物1的非晶形的药 物组合物的方法，包括下列步骤： 
(i)将晶型A1转化成非晶形；和 
(i i)将所述的非晶形与一种或多种合适的药用载体或辅料混合。 
本发明的另一个实施方案提供了治疗患者IMPDH-介导的疾病的方法，包括下列步骤：对该患者给予治疗有效量的晶型B2或包含晶型B2的药物组合物。 
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600061
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的非晶形，其中该非晶形包含低于5％重量的晶型A1。 
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600062
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的非晶形。 
本发明的另一个实施方案提供了非晶形，其中该非晶形展示出如通过差示扫描量热计测定的在约168℃下的吸热过程和在约214℃下的宽吸热过程。 
本发明的另一个实施方案提供了制备(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-( 
Figure BYZ000002294391600063
唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的非晶形的方法，包括将多晶型A1在合适的溶剂或合适的溶剂混合物中的溶液缓慢冷却，缓慢蒸发，骤冷或快速蒸发或其组合。 
在另一个实施方案中，通过在2-丁酮中缓慢蒸发制备该非晶形。 
在另一个实施方案中，通过在无水乙醇或乙腈与正-丙醇的混合物中快速蒸发制备该非晶形。 
在另一个实施方案中，通过在甲醇中缓慢冷却和快速蒸发制备该非晶形。 
在另一个实施方案中，通过在四氢呋喃中骤冷和快速蒸发制备该非晶形。 
本发明的另一个实施方案提供了包含本文任意实施方案所述的非晶形的药物组合物，其中通过将所述的非晶形与一种或多种合适的药 用载体或辅料混合来生产该组合物。 
本发明的另一个实施方案提供了包含化合物1的非晶形和药学上可接受的辅料或载体的药物组合物。 
本发明的另一个实施方案提供了治疗患者IMPDH-介导的疾病的方法，包括对该患者给予治疗有效量的非晶形或包含非晶形的药物组合物的步骤。 
本文所用的术语″合适的″描述了溶剂，温度，滤液，搅拌，溶液，介质，量，时间阶段等。这类合适的剂，温度，滤液，搅拌，溶液，介质，量，时间阶段等易于由本领域技术人员知晓。 
术语″药学上可接受的载体或辅料″指的是不会破坏所配制的化合物的药理学活性的无毒性载体，辅料或媒介物。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体，辅料或媒介物包括，但不限于：离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯类；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇；和羊毛脂。 
本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸与碱衍生的那些。合适的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀 酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸，诸如草酸可以用于制备用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成的盐的中间体的盐，而它们自身并非药学上可接受的。 
从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散的产物。 
本发明的组合物可以通过口服、非肠道、吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、口含、阴道内或通过植入的贮器方式给药。本文所用的术语″非肠道″包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予所述的组合物。本发明组合物中的无菌可注射剂型可以为水或油悬浮液。可以按照本领域公知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。 
为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二-甘油酯类。在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物，因为它们是天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似的常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的分散剂。其它常用的表面活性剂，诸如常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的Tweens、Spans和其它乳化剂或生物可利用促进剂也可以用于配制目的。 
可以以任意口服可接受的剂型给予本发明的药物组合物，包括，但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。就口服使用的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂，诸如硬脂酸镁。 就以胶囊剂口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液进行口服使用时，将活性组分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以加入某些增甜剂、矫味剂或着色剂。 
或者，可以以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明的药物组合物。可以通过将活性剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述的合适的无刺激性赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体且由此在直肠中熔化而释放药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。 
尤其是在治疗靶标包括易于通过局部施用接近的区域或器官时，还可以通过局部给予本发明的药物组合物，所述的治疗区域或器官包括眼、皮肤或下肠道疾病。很容易制备用于这些区域或器官中的每一种的合适的局部用制剂。 
用于下肠道的局部施用可以使用直肠栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。 
为了进行局部施用，可以将药学上可接受的组合物配制成包含悬浮于或溶于一种或多种载体的活性成分的合适的软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药学上可接受的组合物配制成包含悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性成分的洗剂或霜剂。合适的载体包括，但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯类蜡、十六醇十八醇混合物(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。 
就眼部应用而言，可以使用或不使用防腐剂，诸如苯扎氯铵，将药学上可接受的组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液。或者，为了进行眼部应用，可以将药学上可接受的组合物配制成软膏剂，诸如凡士林。 
还可以通过鼻用气溶胶或吸入剂给予本发明的药学上可接受的组 合物。按照药物制剂领域众所周知的技术制备这类组合物并且可以使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常用增溶剂或分散剂将它们制成在盐水中的溶液。 
在一个实施方案中，配制用于口服给药的本发明药学上可接受的组合物。 
可以与载体物质混合以产生单一剂型的本发明化合物的量根据所治疗的宿主，特定给药方式的不同而改变。优选应将这些组合物配制成可以对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的化合物的剂量。 
还应理解用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案依赖于各种因素，包括所用具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，膳食，给药时间，排泄率，药物组合以及治疗的临床医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还取决于组合物中的特定化合物。 
根据所治疗或预防的特定疾患或疾病的不同，本发明组合物中还可以存在通常为治疗或预防该病给予的另外治疗剂。本文所用的通常为治疗或预防特定疾病或疾患给予的另外治疗剂称作″对所治疗的疾病或疾患而言是合适的″。 
当本发明的组合物包含本发明的IMPDH抑制剂与一种或多种另外治疗剂或预防剂，诸如本文披露的那些的联合用药时，IMPDH抑制剂和另外活性剂二者的存在剂量水平应约为10-100％，并且更优选约10-80％的通常在单一疗法方案中给予的剂量。作为多剂量方案的组成部分，可以将另外的活性剂与本发明的化合物分开给予。或者，那些活性剂可以为在单一组合物中混合了本发明化合物的单一剂型中的组成部分。 
当本发明的组合物包含本发明的IMPDH抑制剂与一种或多种另外的治疗剂或预防剂的联合用药时，化合物和另外活性剂两者的存在剂量水平应为通常在单一疗法方案中给予的剂量的约10-100％，而在另一个实施方案中，为约10-80％。 
按照一个实施方案，本发明的药物组合物包含另外的免疫抑制剂。另外的免疫抑制剂的实例包括，但不限于：环孢菌素A；FK506；雷帕霉素；来氟米特；脱氧精胍菌素；泼尼松；硫唑嘌呤；麦考酚酸吗乙酯；OKT3；ATAG；咪唑立宾；和干扰素，包括α-干扰素，诸如PEG- 
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和 
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本文所用的术语″干扰素″意旨高度同源种类-特异性蛋白家族中的成员，所述的蛋白抑制病毒复制和细胞增殖并且调节免疫应答，诸如干扰素α、干扰素β或干扰素γ。The Merck Index，entry 5015，Twelfth Edition。 
按照本发明的一个实施方案，干扰素为a-干扰素。按照另一个实施方案，本发明的治疗联合用药使用了天然α干扰素2a。或者，本发明的治疗联合用药使用了天然α干扰素2b。在另一个实施方案中，本发明的治疗联合用药使用了重组α干扰素2a或2b。在另一个实施方案中，干扰素为聚乙二醇化α干扰素2a或2b。适合于本发明的干扰素包括： 
(a)Intron(干扰素-α2B，Schering Plough)； 
(b)Peg-Intron； 
(c)Pegasys； 
(d)Roferon； 
(e)Berofor； 
(f)Sumiferon； 
(g)Wellferon； 
(h)购自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的组合α干扰素； 
(i)Alferon； 
(j) 
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(k) 
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按照一个备选的实施方案，本发明的药物组合物还可以包含抗癌药。抗癌药的实例包括，但不限于顺铂、放线菌素D、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷(tenipaside)、 泰素、秋水仙碱、环孢菌素A、酚噻嗪类、干扰素和thioxantheres。 
在另一个实施方案中，本发明的组合物还包含另外的抗病毒药，包括抗-HCV剂。这类抗病毒药包括，但不限于：免疫调节剂，诸如α-，β-和γ-干扰素，聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物和胸腺肽；其它抗病毒药，诸如利巴韦林(和利巴韦林与聚乙二醇化干扰素 
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的联合疗法)，d4T，ddI，AZT，安泼那韦，福沙那韦，阿昔洛韦，NS3-NS4A蛋白酶抑制剂，诸如披露在PCT公开号WO02/018369中的那些，金刚烷胺，赛美维，更昔洛韦，利托那韦(ritonivir)，磷酸三钠甲酸盐和telbivudine；其它丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其它靶标的抑制剂，包括，但不限于螺旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；和广谱病毒抑制剂，诸如IMPDH抑制剂(例如披露在美国专利US5,807,876和US6,498,178中的IMPDH抑制剂，麦考酚酸及其衍生物)。 
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含另一种活性剂，包括细胞色素P-450抑制剂。这类细胞色素P-450抑制剂包括，但不限于利托那韦。CYP抑制剂可以用于增加被CYP抑制的化合物的肝浓度和/或血液水平。 
如果本发明的实施方案包括CYP抑制剂，那么改善IMPDH抑制剂的药代动力学特性的任意CYP抑制剂均可以用于本发明的方法。这些CYP抑制剂包括，但不限于利托那韦(WO94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、那非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。就优选的利托那韦剂型而言，参见美国专利US6,037,157和其中引述的对比文件：美国专利US5,484,801；美国申请US08/402,690和国际申请WO95/07696和WO95/09614)。 
用于测定化合物抑制细胞色素P450单加氧酶活性的能力的方法 为公知的(参见US6,037,157和Yun等Drug Metabolism &Disposition，vol.21，pp.403-407(1993)。 
按照另一个备选的实施方案，本发明的药物组合物还可以包含抗血管过度增殖剂。抗血管过度增殖剂的实例包括，但不限于HMG Co-A还原酶抑制剂，诸如洛伐他汀，血栓烷A2合成酶抑制剂，二十二碳五烯酸，西前列烯，曲匹地尔，ACE抑制剂，低分子量肝素，麦考酚酸，雷帕霉素和5-(3′-吡啶基甲基)苯并呋喃-2-甲酸酯。 
在患者病情改善时，如果必要，可以给予维持剂量的本发明化合物，组合物或联合用药。作为症状的函数，随后可以将给药剂量或频率降至这些症状缓解至所需水平时保持改善情况的水平，治疗应停止。然而，在任何疾病症状复发时，患者需要基于长期的间歇治疗。 
按照一个实施方案，本文所用的术语″IMPDH-介导的疾病″包括：免疫系统相关疾病，诸如移植物排斥(例如肾、肝、心脏、肺、胰腺(胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠和皮肤同种异体移植物和心脏瓣膜异种移植物)；移植物抗宿主病和自身免疫病，诸如类风湿性关节炎、多发性硬化、青少年糖尿病、哮喘、炎症性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、狼疮、糖尿病、重症肌无力、银屑病、皮炎、湿疹、皮脂溢、肺炎、眼色素层炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、黑奇特或斯耶格仑综合征(干眼/口干燥)、恶性或免疫溶血性贫血、原发性肾上腺机能不全、多腺性自身免疫综合征、肾小球肾炎、硬皮病、扁平苔癣、白斑(viteligo)(皮肤色素减退)、自身免疫性甲状腺炎和肺泡炎。 
按照另一个实施方案，本文所用的术语″IMPDH-介导的疾病″包括：病毒性疾病，诸如因例如由如下病毒感染导致的DNA和RNA病毒性疾病：正黏病毒(流感病毒A和B型)、副黏病毒(呼吸道合胞病毒(RSV)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)病毒)、麻疹和副流感3型)、疱疹病毒(HSV-1、HSV-2、HHV-6、HHV-7、HHV-8、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(HCMV)和水痘带状疱疹病毒(VZV))、逆转录病毒(HIV-1、HIV-2、HTLV-1、HTLV-2)、虫媒病毒和鼠疫病毒(黄热病病毒(YFV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、嗜肝病毒 (hepatotrophic viruses)(甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、己型肝炎病毒(hepatitis Gvirus)(HGV)、克里米亚刚果热出血热病毒(CCHF)、布亚病毒(庞塔托鲁病毒、立谷热病毒(RVFV)和白蛉热西西里病毒)、汉坦病毒、卡拉帕鲁病毒)、人乳头瘤病毒、脑炎病毒(拉克罗斯病毒)、嵌沙样病毒(胡宁病毒和塔卡里伯病毒)、呼肠病毒、疱疹性口腔炎病毒、鼻病毒、肠道病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒(EMC))、拉沙热病毒和披膜病毒(新培斯病毒和Semlike森林病毒)和痘病毒(痘苗病毒)、腺病毒、rubiola和风疹。 
按照另一个实施方案，本文所用的术语″IMPDH-介导的疾病″包括：血管细胞过度增殖性疾病，诸如再狭窄、狭窄、动脉粥样硬化和其它过度增殖性血管疾病。 
按照另一个实施方案，本文所用的术语″IMPDH-介导的疾病″包括肿瘤和恶性肿瘤，诸如淋巴瘤、白血病和其它形式的癌症，诸如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌等。 
按照另一个实施方案，本文所用的术语″IMPDH-介导的疾病″包括：炎性疾病，诸如骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合征。 
用于将晶型(诸如本发明的多晶型)转化成适合于制剂的非晶形的合适的方法为本领域众所周知的。例如，参见″Remington：The Science & Practice of Pharmacy″；Alfonso R.Gennaro，Editor，Mack Publishing，1995，19th Edition，Volume 2，将该文献的全部公开内容引入本文作为参考。 
具体实施方式
为了更完整地理解本文所述的本发明，列出了下列实验方法，试验和实施例。通过解释提供下列实验方法、试验和实施例，但不起限定作用。 
实验方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射计，应用Cu Kα放射进行XRPD分析。给该仪器安装细焦距X-射线管。将该管的能源和电流强度分别设定在40kV和40mA。将发散和散射狭缝设定在1°并且将接收狭缝设定在0.15mm。用NaI闪烁检测器检测衍射放射。使用从2.5-40°2θ以3°/分钟(0.4秒/0.02°间距)的θ-2θ连续扫描。每天分析硅标准品以便检查仪器的校准度。将样品填充在带有硅孔或硅插片的氯储器中。 
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments差示扫描量热计2920采集差示扫描量热数据。在氮气环境中以10℃/分钟的速率将每份样品加热至250或350℃的最终温度。将铟金属用作校准标准品。报导的DSC温度在跃迁最大值。将约2-5mg样品放入DSC托盘并且精确记录重量。用含激光针孔的罩密封托盘以使压力释放。 
热重分析法(TGA) 
使用TA Instruments 2050或2950热重分析仪进行热重(TG)分析。校准标准品为镍和AlumelTM。将约5-25mg样品放入托盘，插入TG加热炉并且精确称重。在氮气环境中以10℃/分钟的速率将样品加热至250℃的最终温度。 
为了研究非晶形物质的玻璃化温度(Tg)，在氮气环境中以20℃/分钟的速率将样品加热至100℃。将样品保持在该温度下1分钟且然后使其冷却并且在0℃下保持平衡。在等温保持5分钟后，再次以20℃/分钟的速率使样品再次加热通过相同的循环。然后在以20℃/分钟的速率将样品加热至200或250℃的最终温度。 
热重红外(TG/IR) 
使用如下仪器获得热重红外(TG/I R)分析：TA Instruments热重分析仪(TG)2050型，其接口处连接了安装了Ever-Glo中/远IR源、溴化钾(KBr)分光镜和氘化硫酸三甘氨酸酯(DTGS)检测器的Magna 
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傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Nicolet Instrument Corp.)。每个I R光谱代表在4cm-1光谱分辨率下获得的8个共同-添加的扫描。每隔8.1秒采集一次IR光谱，持续达10分钟。在开始本实验前采集背景扫描。在使用时使用聚苯乙烯校准IR(波长)。在氦流中分别以90和10cc/分钟操作TGA以便达到净化和平衡。将约14-20mg样品载入样品托盘并且以20℃/分钟的速率从25℃加热至225℃。首先启动TG仪器，随后即刻启动IR仪器。校准标准品为镍和AlumelTM。从RH Nicolet TGA气相光谱库中鉴定挥发性物质。 
红外光谱(IR) 
使用安装了Ever-Glo中/远IR源、扩展范围的溴化钾(KBr)分光镜和氘化硫酸三甘氨酸酯(DTGS)检测器的Magna 傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Nicolet Instrument Corp.)。将Spectra-Tech，Inc.扩散反射辅助设备(the CollectorTM)用于取样。每个光谱代表在4cm-1光谱分辨率下128共同-添加的扫描。药物物质的样品制备由将样品放入13-mm直径杯并用毛玻璃载玻片使该物质达到水平组成。使用校准镜在适当位置上获得背景数据组。该光谱代表样品单光束数据组与背景单光束数据组之比。在使用时使用聚苯乙烯校准分光光度计(波长)。 
拉曼光谱
使用Nicolet FT-Raman 960分光计获得拉曼光谱。该分光计使用1064nm的激发波长。将大约0.5W Nd:YVO4激光能源用于照射样品。使用砷化镓铟(InGaAs)检测器测定拉曼光谱。制备样品以便通过将其填充在NMR管中进行分析。将NMR管放入金-涂敷的NMR管储器。每个 光谱为在4cm-1溶液和自动获取设定下获得的128个共同-添加的扫描的结果。在使用时用硫和环己烷校准该分光计(波长)。 
1 H NMR光谱
在环境温度下使用Bruker Instruments AM-250分光计在5.87特斯拉磁场强度(1H拉莫尔频率＝250MHz)下获得溶液1H NMR光谱。将样品(5.9mg)溶于0.5mL NMR-级DMSO-d6。使用4μs1H脉冲宽度、5秒的扫描间延迟、具有8192个数据点的5000Hz谱宽和128个共同添加的扫描获得光谱。使用GRAMS/32A I软件v.6.00，应用等于使用0.1Hz的指数线增宽因子获得的点数2倍的傅里叶数处理每个自由感应衰减(FID)以便改善灵敏度。将该光谱与0.0ppm处的内标TMS参比。 
湿度平衡
使用VTI SGA-100湿度平衡系统采集吸湿/解吸数据。就吸收等温线而言，将以10％RH增加的5-95％相对湿度(RH)的吸湿范围和95-5％RH的解吸范围用于分析。在分析前不干燥样品。如果重量标准不满足，那么在使用3小时的最大平衡时间时用于分析的平衡标准在5分钟内低于0.0100％重量改变。数据未对样品的起始含湿量进行校准。 
快速蒸发(FE)
制备在不同溶剂中的溶液，将该溶液通过0.2μm尼龙滤膜过滤。使过滤的溶液在环境温度下在开放小瓶中蒸发。分离并且分析形成的固体。 
缓慢蒸发(SE)
制备在不同溶剂中的溶液并且等分试样添加之间进行声处理以便有助于溶解。一旦混合物达到如通过视觉观察判断的完全溶解，就将该溶液通过0.2μm尼龙滤膜过滤。使过滤的溶液在环境温度下在覆盖 有穿针孔的铝箔的小瓶中蒸发。分离并且分析形成的固体。 
缓慢冷却(SC)
在缓慢冷却实验中，在升温下使用测试溶剂溶解样品。将所得溶液快速过滤入保持在相同热板上的小瓶。然后盖紧小瓶并且关掉热源，使热板和小瓶缓慢冷却至环境温度。然后使小瓶在环境温度下稳定过夜。注意存在或不存在固体并且如果无固体存在或判断用于XRPD分析的固体量过少，那么将小瓶放入冷藏箱过夜。再次注意存在或不存在固体，并且如果无固体存在，那么将小瓶放入冷冻箱内过夜。通过过滤收集固体并且使其在空气中干燥。如果在缓慢冷却过程中小瓶保持开放，那么该技术称作具有快速蒸发的缓慢冷却。 
骤冷(CC)
在骤冷实验中，将样品在升温下溶于测试溶剂的等分试样。将所得溶液快速过滤入保持在相同热板上的小瓶。然后给小瓶加盖并且浸入冷却浴或转入冷冻箱以便使该系统从升温极为快速地冷却至零度以下的温度。通过过滤收集固体并且使其在空气中干燥。 
快速沉淀(CP)
还通过将药物分子的饱和溶液加入到相对大量的抗溶剂中或通过将抗溶剂加入到所述的饱和溶液中进行使用抗溶剂的结晶。在任一种方式中，过滤饱和溶液并且以滴加的方式进行添加。如果未观察到沉淀，那么给小瓶加盖并且转入冷藏箱。如果出现沉淀，那么通过过滤收集固体并且使其在空气中和环境或减压下干燥。这些实验称作在环境或亚环境温度下的快速沉淀。 
旋转蒸发
制备在不同溶剂中的溶液。然后将溶液过滤入圆底烧瓶并且通过旋转蒸发除去溶剂。回收固体并且分析。 
蒸汽扩散
蒸汽扩散沉淀包括在环境温度下将含有药物物质的饱和溶液的小瓶放入包含抗溶剂的较大密封瓶中。通过过滤回收存在的固体。 
自发结晶
在溶解的数秒或数分钟内发生结晶的实验称作自发结晶。通过过滤在减压下收集来自那些样品的固体，风干并且分析。 
为了更完整地理解本发明，以说明性方式提供下列试验和实施例，但不起限定作用。 
试验
IMPDH活性抑制试验 
按照首先由Magasanik.[B.Maga sanik等，J.Biol.Chem.，226，p.339(1957)，将该文献披露的内容引入本文作为参考]报导的方法的适当修改的方法检测IMP脱氢酶活性。通过分光光度法，通过监测在340nm处因NADH形成(□340为6220M-1cm-1)的吸收度增加测定酶活性。该反应混合物包含0.1M磷酸钾8.0，0.5mM EDTA，2mM DTT，200μMIMP和浓度在15-50nM的酶(IMPDH人II型)。将该溶液在37℃下温育10分钟。通过添加NAD至终浓度为200μM启动反应并且通过按照10分钟的在340nm处的吸收度线性增加测定起始速率。为了读取标准分光光度计(路径长度1cm)，比色杯中的最终体积为1.0ml。本试验还适合于96孔微量滴定板形式；在这种情况中，所有试剂的浓度均保持相同并且最终体积降至200μl。为了分析抑制剂，将所述化合物溶于DMSO至终浓度为20mM并且加入到起始试验混合物中以便与所述的酶在2-5％(v/v)最终体积下一起预温育。通过添加NAD启动该反应并且如上所述测定起始速率。通过在有不同量抑制剂存在下测定起始速率并且使用紧束缚等式(Henderson，P.J.F.(1972)Biochem.J.127，321)拟合数据进行Ki测定。 
细胞试验 
A.外周血单核细胞的分离(PBMC s)：使用肝素作为抗凝剂从正常的健康志愿者中抽取人静脉血。通过使用菲可帕克(Ficoll-paque)梯度或CPT管(Becton-Dickinson)，应用标准条件离心从血液中分离PBMCs。采集PBMCs，洗涤并且重新悬浮于完全RPMI中，计数并且稀释至1x106个细胞/mL。 
B.PBMC和脾细胞增殖试验：将5x104个细胞(人PBMC T细胞)或1x105个细胞(人PBMC B细胞)加入到96-孔平板的每个孔中。为了进行T-细胞试验，向每个孔细胞中加入植物凝集素(PHA)至终浓度为10-20μg/mL。为了进行B-细胞试验，每个孔中加入葡萄球菌属(Staphylococca1)蛋白A(SPAS)至终浓度为2μg/mL。制备在完全RPMI培养基中的连续4-倍稀释的抑制剂储备溶液并且加入到细胞中，使得化合物的终浓度为20μM-20nM，同时将DMSO维持终浓度为0.1％。然后将细胞温育3天。按照一式三份测试所有样品。加入氚化的，胸苷(0.4μCi/孔)，持续本试验的最后24小时。将细胞采集入Betaplate过滤器并且使用闪烁计数器计数。使用SoftMax ProTM(Molecular Devices)计算机软件包计算细胞增殖抑制达50％所需的化合物浓度(IC50值)。 
抗-病毒试验 
在各种体外和体内试验中评价化合物的抗-病毒功效。例如，在体外病毒复制试验中测试化合物。体外试验可以试验完整细胞或分离的细胞成分。体内试验包括病毒性疾病的动物模型。这类动物模型的实例包括，但不限于HBV或HCV感染的啮齿动物模型、HBV感染的旱獭模型和HCV感染的黑猩猩模型。 
用于如下和本说明书全文的实施例中的缩写和术语包括： 
EtOAc：乙酸乙酯 
i-BuOAc：乙酸异丁酯 
i-PrOAc：乙酸异丙酯 
MEK：甲基乙基酮 
MiBK：甲基异丁基酮 
TBME：叔丁基甲基醚 
MeOH：甲醇 
EtOH：乙醇 
TFE：2，2，2-三氟乙醇 
IPA：异丙醇 
HFIPA：六氟异丙醇 
ACN：乙腈 
THF：四氢呋喃 
NMP：N-甲基吡咯烷酮 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
DMSO：二甲亚砜 
HCl：盐酸 
N2：氮气 
L：升 
ml：毫升 
Tmax：最大温度 
g：克 
Kg：千克 
mg：毫克 
M：摩尔 
VT：可变温度 
PBMC：外周血单核细胞 
PHA：植物凝集素 
SPAS：葡萄球菌属蛋白A 
DTT：二硫苏糖醇 
EDTA：乙二胺四乙酸 
NAD：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 
CPT：细胞制备管 
RPMI：Roswell Park Memorial Institute 
HBV：乙型肝炎病毒 
HCV：丙型肝炎病毒 
实施例
实施例1：化合物1的制备
可以使用′178专利权中所述的方法合成用于制备本发明多晶型的化合物1。此外，可以通过本领域技术人员公知的标准操作方法制备本发明的化合物1。 
实施例2：通过重结晶制备晶型A1
按照′178专利中的操作步骤制备化合物1粗品并且通过从乙酸乙酯中旋转蒸发分离。通过使用下表1中所示的溶剂和条件从化合物1粗品中重结晶制备晶型A1。例如，在65℃下将约250mg化合物1溶于2ml甲醇。使该热溶液快速冷却至室温。在冷却的同时产生沉淀。通过过滤分离沉淀，用1ml甲醇洗涤并且在减压下风干，然后通过XRPD分析。每次实验中的XRPD图样均与晶型A1一致。 
表1：
Figure BYZ000002294391600221
Figure BYZ000002294391600231
缩写：endo＝吸热过程 
实施例3：在室温下化合物1的溶解度
在下表2中所示的不同溶剂和溶剂混合物中在室温下测定化合物1的溶解度。 
表2：
Figure BYZ000002294391600232
实施例4：化合物1在升温下的溶解度
在下表3中所示的不同溶剂中在升温下测定化合物1的溶解度。 
表3：
Figure BYZ000002294391600241
实施例5：制备晶型A1或非晶形的方法
下表4中提供了使用不同溶剂，条件和实验技术对化合物1进行的实验方法的概述。在真空中干燥所得晶型A1或获得的非晶形，然后通过XRPD分析。在每种情况中，XRPD分析与所示获得的晶型一致。 
表4：
Figure BYZ000002294391600242
Figure BYZ000002294391600251
缩写：CC＝骤冷；CP＝快速沉淀； 
FE＝快速蒸发；SC＝缓慢 
冷却；SE＝缓慢蒸发；VD＝蒸汽扩散；h＝小时；RT＝室温 
缩写：1.c.＝低结晶度； 
实施例6：通过缓慢冷却与同时快速蒸发制备晶型B2
从温热甲醇(约50℃)溶液中进行缓慢冷却与同时快速蒸发的实验。例如，在50℃下将约500mg化合物1溶于14ml甲醇。过滤该热溶液，使其缓慢冷却至室温，蒸发至干且然后通过XRPD分析。XRPD图样与晶型B2一致。 
实施例7：晶型A1由晶型B2制备
晶型B2从甲醇和丙酮中自发重结晶而得到晶型A1。过滤获得的固体，在真空中干燥，然后通过XRPD分析。XRPD图样与晶型A1一致。 

Claims (6)

1.(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于5％重量的非晶形，其中所述多晶型A1的特征在于附图1所示的x射线粉末衍射图样。
2.权利要求1所述的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型展示出使用差示扫描量热计测定的160℃-176℃的吸热过程。
3.药物组合物，包含：
(a)权利要求1-2中任意一项的基本上纯的多晶型A1；和
(b)药学上可接受的辅料。
4.从(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯制备权利要求1的(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1的方法，包括在合适的溶剂或合适的溶剂混合物中缓慢蒸发，快速蒸发，缓慢冷却，骤冷，蒸汽扩散或搅拌成淤浆或其组合，其中：
在快速蒸发步骤中，将溶液通过0.2μm尼龙滤膜过滤，使过滤的溶液在开放小瓶中在环境温度下蒸发；
缓慢蒸发步骤中，使溶液在等分试样添加之间进行声处理以便有助于溶解，一旦混合物达到完全溶解，就将该溶液通过0.2μm尼龙滤膜过滤，使过滤的溶液在环境温度下在覆盖有穿针孔的铝箔的小瓶中蒸发；
在缓慢冷却步骤中，在升温下使用测试溶剂溶解样品，将所得溶液快速过滤入保持在相同热板上的小瓶，然后盖紧小瓶并且关掉热源，使热板和小瓶缓慢冷却至环境温度，然后使小瓶在环境温度下稳定过夜，注意存在或不存在固体并且如果无固体存在或判断对于XRPD分析来说固体量过少，那么将小瓶放入冷藏箱过夜，再次注意存在或不存在固体，并且如果无固体存在，那么将小瓶放入冷冻箱内过夜；通过过滤收集固体并且使其在空气中干燥；
在骤冷步骤中，将样品在升温下溶于测试溶剂的等分试样，将所得溶液快速过滤入保持在相同热板上的小瓶，然后给小瓶加盖，并且浸入冷却浴或转入冷冻箱以便使该系统从升温极为快速地冷却至零度以下的温度，其中上述步骤是如下进行的：
(a)在丙酮中缓慢蒸发；
(b)在约85∶15甲苯-四氢呋喃的混合物中快速蒸发；
(c)在丙酮中缓慢冷却；
(d)在丙酮或甲醇中骤冷；
(e)在甲醇和水中蒸汽扩散；
(f)在甲醇、甲基叔丁基醚、或甲苯、或丙酮和水的混合物中搅拌成淤浆；或
(g)在丙酮中缓慢冷却和快速蒸发。
5.根据权利要求3的药物组合物，其用于治疗患者IMPDH-介导的疾病。
6.根据权利要求1-2任一项的基本上纯的多晶型A1或根据权利要求3的药物组合物在制备用于治疗患者IMPDH-介导的疾病的药物中的用途。
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