CN115819407A - 一种Ensitrelvir类似物及其制备方法和抗新冠用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Ensitrelvir类似物及其制备方法和抗新冠用途。所述Ensitrelvir类似物的结构式如式I所示,其中,所述R1、R2、R3各自独立的选自氢、甲基、三氟甲基或F,且要求R1、R2、R3中至少有一个基团选自甲基或三氟甲基。本发明所得的新的候选化合物普遍具有抗病毒活性,其中部分优选化合物的抗病毒活性高于原研。本发明通过在苯环上引入甲基或者其电子等排体三氟甲基,可以使候选化合物与靶点目标蛋白结合更为紧密,并且有报道称甲基或三氟甲基在体内能够优先被氧化,因而该类化合物有望降低毒性。
Description
技术领域
本发明涉及一种Ensitrelvir类似物及其制备方法和抗新冠用途,属于新药发现及合成技术领域。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的一种新发病毒性传染病。SARS-CoV-2在人与人之间主要通过呼吸途径或者接触感染者分泌物传播,且无症状感染者也可传播。由于其具有高度传染性,可导致迅速广泛的人类感染。截止目前仍然在全球范围内大规模流行。
SARS-CoV-2-3CL蛋白酶(3C-like protease,也被称为3CL)抑制剂是目前开发口服抗新冠病毒药物的重要靶点。Pfizer公司针对该靶点开发的复方抗病毒药物,由ritonavir(利托纳韦)和Nirmatrelvir(主要活性成分)组合而成。已经在多个国家上市销售。
而日本盐野义公司针对同一靶点开发的新药Ensitrelvir(代号S-217622)临床数据显示出非常出色的疗效,已经在日本获得紧急批准。Ensitrelvir的结构式如下所示:
寻找Ensitrelvir的衍生物或类似物可以扩大备选的药物范围,这对于进一步筛选性能更加优良的药物是具有重要研究意义的工作,例如进一步筛选抗病毒活性提高的药物。此外,公开资料显示Ensitrelvir有潜在毒性,这一缺陷可能限制其临床应用,因此扩大备选药物范围,对于筛选低毒性的药物也具有研究意义。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷,提供一种Ensitrelvir类似物及其制备方法,本发明寻找了系列Ensitrelvir类似物,这些类似物具有抗病毒活性,其中部分化合物可以进一步提高药物抗病毒活性,同时这类化合物有望降低药物毒性,有望缩短原药的半衰期。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的,一种Ensitrelvir类似物,其结构式如下式I所示:
其中,所述R1、R2、R3各自独立的选自氢、甲基、三氟甲基或F,且R1、R2、R3中至少有一个基团选自甲基或三氟甲基。
本发明通过在苯环上引入甲基或者其电子等排体三氟甲基,可以使候选化合物与靶点目标蛋白结合更为紧密,并且有报道称甲基或三氟甲基在体内能够优先被氧化,因而降低了毒性,同时也能够缩短原药的半衰期。提示在进行这些分子改造后,所得的新的候选化合物可能具有更好的抗病毒活性,并且同时可能降低毒性。
进一步的,所述的R1、R2、R3各自独立的选自甲基、三氟甲基或F,且R1、R2、R3中至少有一个基团选自甲基或三氟甲基。
更进一步的,所述Ensitrelvir类似物为如下化合物之一:
上述结构式的Ensitrelvir类似物具有更好的药效活性,使在抗新冠病毒活性方面具有明显的提高,且有可能降低毒性,有利于提高用药的安全性。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的,一种式I所示Ensitrelvir类似物的制备方法,包括以下步骤:
A、在缩合剂的存在下,使如下中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行偶联反应,得到中间体式Ⅳ化合物;
其中,式Ⅱ化合物中所述R1、R2、R3各自独立的选自氢、甲基、三氟甲基、F;
B、使中间体式Ⅳ化合物进行脱保护基反应脱去叔丁基基团,得到中间体式Ⅴ化合物;
C、使中间体式Ⅴ化合物与式VI化合物进行偶联反应,得到式VII化合物;
D、使中间体式VII化合物与式VIII化合物进行偶联反应,得到式I化合物;
根据本发明的优选方案,在上述Ensitrelvir衍生物的制备方法中,作为优选,步骤A中关键中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的用量按照化学合成领域中的相应摩尔当量进行加料即,最好使关键中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1:1~1.2左右,如可以使摩尔比为1:1或1:1.05或1:1.1或1:1.15或1:1.2均可。
所述缩合剂选自碳酸钾、三乙胺、碳酸钠中的一种或多种,缩合剂与关键中间体式Ⅱ化合物摩尔比为2:1左右。使反应能够更好的形成缩合反应,提高反应的效率。
根据本发明的优选方案,在上述Ensitrelvir衍生物的制备方法中,步骤A中所述缩合反应一般在有机溶剂中反应即可,使反应能够温和进行。作为优选,所述的有机溶剂选自非极性有机溶剂,如选自DMF、二氯甲烷等。当然对于溶剂的用量通常并没有具体的限制要求,一般根据本领域一般的用量均可实现。更进一步的,所述缩合反应的温度为50℃-60℃。
根据本发明的优选方案,在上述Ensitrelvir衍生物的制备方法中,作为优选,步骤B中所述脱保护反应在酸存在的条件下进行。优选,所述酸选自乙酸或盐酸,同时所用的酸也作为反应溶剂,酸的一般用量为中间体式IV化合物的10倍重量,无需额外溶剂,反应温度一般室温下(20℃-30℃)即可进行。目的是为了脱除氨基上的叔丁基保护基,且易于去除,使保证下一步偶联反应的进行。
根据本发明的优选方案,在上述Ensitrelvir衍生物的制备方法中,作为优选,步骤C所述偶联反应在缩合剂存在下进行,缩合剂选自碳酸钾、三乙胺、碳酸钠中的一种或多种,缩合剂与关键中间体式Ⅴ化合物摩尔比为2:1左右。使反应能够更好的形成缩合反应,提高反应的效率。步骤C中所述偶联反应一般在有机溶剂中反应即可,使反应能够温和进行。作为优选,所述的有机溶剂选自极性有机溶剂,如选自乙腈、甲基四氢呋喃等。当然对于溶剂的用量通常并没有具体的限制要求,一般根据本领域一般的用量均可实现。更进一步的,所述偶联反应的温度为50℃-60℃。
在上述Ensitrelvir衍生物的制备方法中,作为优选,步骤D所述偶联反应在缩合剂存在下进行,缩合剂选自乙酸、盐酸中的一种或多种,使反应能够更好的形成缩合反应,提高反应的效率,缩合剂与关键中间体式VII化合物摩尔比为2:1左右。步骤D中所述偶联反应一般在有机溶剂中反应即可,使反应能够温和进行。作为优选,所述的有机溶剂选自极性有机溶剂,如选自甲醇、乙醇等。当然对于溶剂的用量通常并没有具体的限制要求,一般根据本领域一般的用量均可实现。步骤D反应的温度为60℃-70℃。
更进一步的,还可使关键中间体式VIII化合物与式VII化合物的用量按照化学合成领域中的相应摩尔当量进行加料即,最好使关键中间体式VIII化合物与式VII化合物的摩尔比为1:1~1.2左右,如可以使摩尔比为1:1或1:1.05或1:1.1或1:1.15或1:1.2均可。
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的,一种Ensitrelvir衍生物的应用,其特征在于,上述Ensitrelvir衍生物用于制备抗病毒的药物,尤其是抗COVID-19新冠病毒的药物。本发明的Ensitrelvir衍生物对于治疗人类感染COVID-19新冠病毒而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药,但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用,给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药等等。作为优选,所述药物包括活性成分Ensitrelvir衍生物和药学上可接受的载体。
综上所述,本发明与现有技术相比,具有以下优点:
1、本发明通过在苯环上引入甲基或者其电子等排体三氟甲基,既可以使候选化合物与靶点目标蛋白更好的结合,又可以使候选化合物在体内代谢的样式发生很大变化,表现为甲基或三氟甲基优先被氧化。提示在进行这些分子改造后,所得的新的候选化合物可能具有更好的抗病毒活性,有望降低毒性,缩短原药的半衰期。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。所述实施例仅是本公开内容的示范且不圈定限制范围。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下,均可进行相应组合。
A.中间体式Ⅳ化合物的制备
在缩合剂的存在下,使如下中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行偶联反应,得到中间体式Ⅳ化合物。
对于具体的合成过程中可以目标化合物中间体式Ⅳ化合物的不同,对相应的化合物Ⅲ分子结构中的取代基R1R2R3进行选择性替换即可。
当然,本实施例中的缩合剂也可采用碳酸钠或者三乙胺代替碳酸钾,同样能够达到相应的效果。
更进一步的,最好使缩合反应温度在50℃~60℃,缩合反应时间在3~24小时内均可,可根据反应的转化效率进行适当的调整。
更进一步的,还可使关键中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的用量按照化学合成领域中的相应摩尔当量进行加料即,最好使关键中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1:1~1.2左右,如可以使摩尔比为1:1或1:1.05或1:1.1或1:1.15或1:1.2均可。
更进一步的,最好使该步的缩合反应在有机溶剂中进行,加入有机溶剂是为了使反应能够温和的进行,可以有利于避免反应局部过于剧烈,提高反应效率和质量,这里最好使有机溶剂采用非极性溶剂如DMF、氯仿或二氯甲烷等。
B.中间体式V化合物的制备
使中间体式Ⅳ化合物进行脱保护基反应脱去叔丁基基团,得到中间体式Ⅴ化合物。
对于具体的合成过程中可以目标化合物中间体式V化合物的不同,对相应的化合物IV分子结构中的取代基R1R2R3进行选择性替换即可。
当然,本实施例中的乙酸也可采用盐酸代替,同样能够达到相应的效果。
更进一步的,最好使反应温度在20℃~30℃,反应时间在13~24小时内均可,可根据反应的转化效率进行适当的调整。
C.中间体式VII化合物的制备
使中间体式Ⅴ化合物与式VI化合物进行偶联反应,得到式VII化合物。
对于具体的合成过程中可以目标化合物中间体式VII化合物的不同,对相应的化合物V分子结构中的取代基R1R2R3进行选择性替换即可。
本实施例的步骤C在缩合剂存在下进行偶联反应,缩合剂也可采用碳酸钠或者三乙胺代替碳酸钾,同样能够达到相应的效果。
更进一步的,最好使偶联反应温度在50℃~60℃,偶联反应时间在4~12小时内均可,可根据反应的转化效率进行适当的调整。
更进一步的,还可使关键中间体式VI化合物与式V化合物的用量按照化学合成领域中的相应摩尔当量进行加料即,最好使关键中间体式VI化合物与式V化合物的摩尔比为1:1~1.2左右,如可以使摩尔比为1:1或1:1.05或1:1.1或1:1.15或1:1.2均可。
更进一步的,最好使该步的偶联反应在有机溶剂中进行,加入有机溶剂是为了使反应能够温和的进行,可以有利于避免反应局部过于剧烈,提高反应效率和质量,这里最好使有机溶剂采用极性溶剂如四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙腈等。
D.目标产物式I化合物的制备
使中间体式VII化合物与式VIII化合物进行偶联反应,得到式I化合物。
对于具体的合成过程中可以目标化合物式I化合物的不同,对相应的化合物VII分子结构中的取代基R1R2R3进行选择性替换即可。
当然,本实施例中的酸也可采用乙酸代替盐酸,同样能够达到相应的效果。
更进一步的,最好使偶联反应温度在60℃~70℃,偶联反应时间在4~12小时内均可,可根据反应的转化效率进行适当的调整。
更进一步的,还可使关键中间体式VIII化合物与式VII化合物的用量按照化学合成领域中的相应摩尔当量进行加料即,最好使关键中间体式VIII化合物与式VII化合物的摩尔比为1:1~1.2左右,如可以使摩尔比为1:1或1:1.05或1:1.1或1:1.15或1:1.2均可。
更进一步的,最好使该步的偶联反应在有机溶剂中进行,加入有机溶剂是为了使反应能够温和的进行,可以有利于避免反应局部过于剧烈,提高反应效率和质量,这里最好使有机溶剂采用极性溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇等。
根据目标产物I-1至I-10中R1、R2、R3的具体结构,对化合物III中的R1、R2、R3进行选择,按照本发明的方法进行目标产物I-1至I-10的合成。以下实施例1-4示意了目标化合物合成过程中各个步骤的一个典型而非限定的具体实施例。
实施例1:
选取关键中间体式Ⅱ化合物(3.4mmol)加入反应瓶中,然后,再加入相应的式Ⅲ化合物(3.4mmol),再加入溶剂DMF,搅拌下加入缩合剂碳酸钾(6.8mmol),搅拌条件下缓慢升温至50℃~60℃,加热反应约24h,反应结束后,浓缩该化合物,经硅胶柱层析,纯的组分合并后再减压浓缩至干,得到类白色固体中间体式Ⅳ化合物。
实施例2:
选取上述实施例1中得到的关键中间体式IV化合物(3mmol)加入反应瓶中,然后,再加入50ml的乙酸,室温下(20℃~30℃)搅拌反应14小时,反应结束后,浓缩该反应液,得到相应的剩余物,经硅胶柱层析,纯的组分合并后再减压浓缩至干,得到类白色固体中间体式V化合物。
实施例3:
选取关键中间体式VI化合物(4mmol)加入反应瓶中,然后,再加入相应的式V化合物(4mmol),再加入溶剂乙腈100ml,搅拌下加入缩合剂碳酸钾(8mmol),搅拌条件下缓慢升温至50℃~60℃,加热反应12h,反应结束后,浓缩该化合物,经硅胶柱层析,纯的组分合并后再减压浓缩至干,得到类白色固体中间体式VII化合物。
实施例4:
选取关键中间体式VIII化合物(1mmol)加入反应瓶中,然后,再加入相应的式VII化合物(1mmol),再加入溶剂甲醇50ml,搅拌下加入20ml盐酸,搅拌条件下缓慢升温至60℃~70℃,加热反应12h,反应结束后,浓缩该化合物,经硅胶柱层析,纯的组分合并后再减压浓缩至干,得到类白色固体目标产物式I化合物。
根据实施例4,可以顺利的合成目标产物I-1至I-10,我们对这10个目标产物分别进行了结构表征(核磁共振H谱以及高分辨质谱)及HPLC分析,具体结果如下。
目标产物I-1:
HPLC纯度:98.6%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.63(s,1H),8.32(s,1H),7.72(s,1H),7.51-7.59(m,2H),7.39(s,1H),5.23(s,2H),4.95(s,2H),4.14(s,3H),3.82(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 581.11;found:[M+H]+582.09。
目标产物I-2:
HPLC纯度:98.8%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.61(s,1H),8.39(s,1H),7.77(s,1H),7.41-7.54(m,2H),7.33(s,1H),5.24(s,2H),4.97(s,2H),4.15(s,3H),3.84(s,3H),3.12(s,3H)。
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目标产物I-3:
HPLC纯度:98.9%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.68(s,1H),8.29(s,1H),7.67(s,1H),7.31-7.44(m,2H),7.23(s,1H),5.27(s,2H),4.77(s,2H),4.19(s,3H),3.64(s,3H),3.02(s,3H),2.82(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 523.16;found:[M+H]+524.14。
目标产物I-4:
HPLC纯度:98.1%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.68(s,1H),8.38(s,1H),7.74(s,1H),7.50-7.57(m,2H),7.34(s,1H),5.28(s,2H),4.85(s,2H),4.24(s,3H),3.73(s,3H)。
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目标产物I-5:
HPLC纯度:98.1%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.64(s,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.51-7.58(m,2H),7.32(s,1H),5.25(s,2H),4.86(s,2H),4.20(s,3H),3.75(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 631.11;found:[M+H]+622.09。
目标产物I-6:
HPLC纯度:98.2%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.84(s,1H),8.55(s,1H),7.67(s,1H),7.31-7.48(m,2H),7.62(s,1H),5.24(s,2H),4.88(s,2H),4.22(s,3H),3.74(s,3H)。
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目标产物I-7:
HPLC纯度:98.4%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.74(s,1H),8.75(s,1H),7.97(s,1H),7.61-7.74(m,2H),7.42(s,1H),5.20(s,2H),4.84(s,2H),4.26(s,3H),3.76(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 581.11;found:[M+H]+582.09。
目标产物I-8:
HPLC纯度:98.6%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.44(s,1H),8.55(s,1H),7.57(s,1H),7.21-7.38(m,2H),7.02(s,1H),5.25(s,2H),4.86(s,2H),4.20(s,3H),3.75(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 631.11;found:[M+H]+622.09。
目标产物I-9:
HPLC纯度:99.0%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.61(s,1H),8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.41-7.55(m,3H),7.36(s,1H),5.15(s,2H),4.57(s,2H),4.25(s,3H),3.66(s,3H),3.23(s,3H)。
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目标产物I-10:
HPLC纯度:98.8%
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ:
8.71(s,1H),8.42(s,1H),7.68(s,1H),7.31-7.44(m,2H),7.25(s,1H),5.04(s,2H),4.67(s,2H),4.05(s,3H),3.64(s,3H),3.16(s,3H)。
MS(ESI)m/z calcd for 527.14;found:[M+H]+528.16。
应用实施例1
本发明的化合物用于制备抗新冠病毒的药物,该药物包括活性成分上述实施例得到的相应产物I-1至I-10中任一种或多种、以及药学上可接受的载体组成。
对于该应用实施中的相应药物组合物的具体制备可以使用标准和常规的技术均可。一般根据药物的剂型要求,可以使本发明化合物与药学上可接受载体(固体或液体)载体结合,以及使之任意地与药学上可接受的载体如辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。也可以是固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。这里药学上可接受的载体如固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。还可以是液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉针等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。活性成分化合物的用量范围为组合物的0.5%~90%(重量),最好使在1.0%~70%的范围内。
随机选取上述实施例4中得到的10个相应目标产物进行具体的测试。具体通过下面的对新型冠状病毒主蛋白酶的抑制作用实验进一步说明本发明化合物的抗病毒活性。
实验方法:基于荧光共振能量转移方法,采用新型冠状病毒Mpro/3CLpro抑制剂筛选试剂盒(增强型)进行SARS-CoV-2Mpro抑制活性评价。将化合物I溶解在DMSO中配置成待测样品(浓度200uM)。依次将Bufer、SARS-CoV-2Mpro/3CLpro、5uL待测化合物I样品、2uL底物依次加入孔板中,混匀。孵育后在多功能酶标仪上读取相对荧光值,然后再计算每个样品的抑制百分率。
按上述方法将化合物I-1~I-10、Ensitrelvir阳性对照(Ensitrelvir原料药)分别溶解在DMSO中,配置成不同浓度的待测样品。以上述方法检测不同浓度的化合物对SARS-CoV-Mpro的抑制率。再用分析软件,通过非线性回归法拟合剂量反应曲线,计算出化合物对新型冠状病毒SARS-CoV-Mpro抑制作用的IC50值。
结果见下表1所示(本发明的相应化合物对新型冠状病毒SARS-CoV-Mpro抑制作用的IC50值)。
表1:
从上述表1中的数据可以看出,本发明的相应化合物对新型冠状病毒SARS-CoV-Mpro均有不同程度的抑制活性,其中化合物I-1、I-4、I-8有显著的抑制活性,甚至活性超过了Ensitrelvir阳性对照。此外,本发明通过在苯环上引入甲基或者其电子等排体三氟甲基,其既可以使候选化合物与靶点目标蛋白更好的结合,又可以使候选化合物在体内代谢的样式发生很大变化,表现为甲基或三氟甲基优先被氧化,因而降低了毒性,同时也缩短了原药的半衰期。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的Ensitrelvir类似物,其特征在于,所述的R1、R2、R3各自独立的选自甲基、三氟甲基或F,且R1、R2、R3中至少有一个基团选自甲基或三氟甲基。
5.根据权利要求1所述Ensitrelvir类似物的制备方法,其特征在于,步骤A中,式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的的摩尔比为1:1~1.2;所述步骤A的偶联反应的温度为50℃-60℃。
6.根据权利要求1所述Ensitrelvir类似物的制备方法,其特征在于,步骤A中,所述缩合剂选自碳酸钾、三乙胺、碳酸钠中的一种或多种;缩合剂与关键中间体式Ⅱ化合物摩尔比为1.5-2.5:1;所述步骤A在非极性有机溶剂中进行。
7.根据权利要求1所述Ensitrelvir类似物的制备方法,其特征在于,步骤B中所述脱保护基反应在酸存在的条件下进行;所述酸选自乙酸或盐酸,同时所用的酸也作为反应溶剂,反应温度20℃-30℃。
8.根据权利要求1所述Ensitrelvir类似物的制备方法,其特征在于,步骤C所述偶联反应在缩合剂的存在下进行,缩合剂选自碳酸钾、三乙胺、碳酸钠中的一种或多种,缩合剂与式Ⅴ化合物摩尔比为1.5-2.5:1;所述步骤C的偶联反应的温度为50℃-60℃;步骤C在极性有机溶剂中进行。
9.根据权利要求1所述Ensitrelvir类似物的制备方法,其特征在于,步骤D偶联反应在缩合剂的存在下进行,所述缩合剂选自乙酸、盐酸中的一种或多种;缩合剂与式VII化合物摩尔比为1.5-2.5:1;步骤D的偶联反应的温度为60℃-70℃,步骤D在极性有机溶剂中进行。
10.权利要求1-3任一项所述的Ensitrelvir类似物在制备抗COVID-19新冠病毒的药物中的应用。
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