JP2022549346A - マイコバクテリア感染症の処置のためのインドールカルボキサミド化合物およびその使用 - Google Patents

マイコバクテリア感染症の処置のためのインドールカルボキサミド化合物およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022549346A
JP2022549346A JP2022519215A JP2022519215A JP2022549346A JP 2022549346 A JP2022549346 A JP 2022549346A JP 2022519215 A JP2022519215 A JP 2022519215A JP 2022519215 A JP2022519215 A JP 2022519215A JP 2022549346 A JP2022549346 A JP 2022549346A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
indole
carboxamide
methyl
dimethylsilynan
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2022519215A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021062319A5 (ja
Inventor
卓史 金子
ナデル フトゥヒ，
Original Assignee
ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド filed Critical ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド
Publication of JP2022549346A publication Critical patent/JP2022549346A/ja
Publication of JPWO2021062319A5 publication Critical patent/JPWO2021062319A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0816—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring comprising Si as a ring atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩が本明細書で提供され、それらの置換基は、本明細書に開示される通りである。これらの化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、結核の処置に有用である。本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその化合物を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に開示される化合物および組成物は、抗菌薬であり、結核および他のマイコバクテリア感染症の処置に有用である。本発明はまた、前述の化合物を含有する医薬組成物、および結核などの微生物感染症を処置する方法を対象とする。TIFF2022549346000116.tif2539

Description

発明の分野
本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022549346000002
 およびその化合物を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に開示される化合物および組成物は、抗菌薬であり、結核および他のマイコバクテリア感染症の処置に有用である。
本願に引用されているすべての刊行物、特許、特許出願、および他の参考文献は、あらゆる目的で、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許、特許出願、または他の参考文献があらゆる目的でその全体が参照により組み込まれることが具体的に個々に示されているのと同程度に、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書における参考文献の引用は、このような参考文献が本発明の先行技術であることを認めると解釈されるものではない。
発明の背景
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（「Ｍ．ｔｂ」）は、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核（「ＴＢ」）の原因病原体である。毎年、世界的に約２００万人のＴＢ患者が死亡していると推定される。薬物感受性ＴＢの処置は、現在、４０年より前に導入された４つの抗生物質、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、およびピラジナミドを軸としている（Ｆｒａｎｚ ２０１７）。結核を適切に処置できないと、Ｍｔｂの薬物耐性が世界的に引き起こされ、したがって、一部の医薬品が効かなくなってしまう。したがって、当技術分野では、ＴＢを処置するための新しい化学実体を特定する必要がある。
Franz, Nicholas D., et al. "Design, Synthesis and Evaluation of Indole-2-Carboxamides with Pan Anti-Mycobacterial Activity." Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 25, no. 14, 15 2017, pp. 3746-55. PubMed, doi:10.1016/j.bmc.2017.05.015.
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする
Figure 2022549346000003
 。
本発明はまた、前述の化合物を含有する医薬組成物、および結核などの微生物感染症を処置する方法を対象とする。
図面の簡単な説明
下記の図は、単に例示する目的のためであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
図１は、選択化合物の心血管への負担（liabilities）を図示する。
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明する目的のものであり、制限することを意図しないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載されるものに同様のまたは等価な任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは、ある特定の方法、デバイスおよび材料を記載する。
本発明は、結核および他のマイコバクテリア感染症を処置するための、新規なインドールカルボキサミド化合物、それらの調製物、および薬物としてのそれらの使用に関する。化合物は、ある特定の実施形態では、以下の一般構造を有する
Figure 2022549346000004
 ［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、低級アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはカルボキサミドであり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、低級アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくはカルボキサミドであり、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－（Ｏ（ＣＨ２）ｍｍ）ｎｎ－モルホリニル、ピペリジニル、（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）ＮＨ－もしくは（フェニル）ＮＨ－（ここで、ｍｍは、１または２であり、ｎｎは、０または１である）もしくはカルボキサミドであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している芳香族炭素原子と一緒になって、縮合１，３－ジオキソロを形成し、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ６は、
Figure 2022549346000005
 であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、１、２、３または４である］。
ｍがｎに等しくない場合、アミンおよび得られたアミドには立体中心が存在する。生成物は混合物であってよく、またはアミドの個々の立体異性体が分割されていてよいが、絶対立体化学帰属は行われない。このような場合の下で、接尾語ＡまたはＢなしの数（ＭＰＬ－ｘｘｘ）は、ラセミ混合物を意味し、接尾語ＡおよびＢ（例えば、ＭＰＬ－ｘｘｘＡおよびＭＰＬ－ｘｘｘＢ）は、分割されたエナンチオマーを示すことを意味するが、絶対配置は各エナンチオマーに帰属されない。立体異性体の分離は、キラルカラムを備えた超流体（Super Fluid）クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の使用によって、最も有効に達成される。
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、他の抗ＴＢ剤と併用して、ＴＢを処置することができる。抗ＴＢ剤には、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン（rifapentene）、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンが含まれるが、それらに限定されない。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１～２０個の炭素原子、一実施形態では１～１６個の炭素原子、別の実施形態では１～１０個の炭素原子の分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
「低級アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１～９個の炭素原子、一実施形態では１～６個の炭素原子、別の実施形態では１～４個の炭素原子、さらなる実施形態では４～６個の炭素原子の分岐または直鎖のアルキルラジカルを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－エチルブチルなどのラジカルによってさらに例示される。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル－Ｏ－－を意味し、「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル－ＣＯ－－を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１つまたは複数のアルキルまたはハロ基によって置換されていてよい。「低級アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、既に定義されている「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素ラジカルを意味し、または一部の実施形態では、フッ素、塩素もしくは臭素ラジカルを意味する。
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式炭素環ラジカルを指す。このような基の例として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、１Ｈ－インデニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換または非置換であってよい。置換されている場合、一般に、例えば１～４個の置換基が存在する。これらの置換基は、必要に応じて、それらが連結しているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と共に環を形成することができる。置換基には、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、他の実施形態では、例えば、メトキシおよびエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ－またはジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１つまたは複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル（naphthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）が含まれ得る。
本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、一般的な基に該当する基への任意の言及は、同様に置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、フェニル基は、アリール基と同様に置換されていてよい。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、または３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する、５～１２個の原子の芳香族の単環式または多環式ラジカルを指す。このような基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
一部の場合、ある用語には「（Ｃ＃～Ｃ＃）」が先行する。本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、これは、その用語と関連する炭素原子の数を定義する。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルが１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、すべての置換の定義は、これらの構造に等しく適用される。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、アルキルが置換されるのと同様に置換されていてよい。
本明細書に開示される任意の範囲によって、その範囲内のすべての整数単位の量が、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、例えば、１～１２単位は、１単位、２単位、３単位、・・・１２単位が、本発明の実施形態として含まれることを意味する。
本明細書で使用される場合、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）は、イソニアジドおよびリファンピンに対する耐性を有しており、他の薬物に対する耐性を有するまたは有していない、ＴＢの一形態である。本明細書で使用される場合、プレ超多剤耐性（pre-extensively drug resistant）（Ｐｒｅ－ＸＤＲ－ＴＢ）は、イソニアジドおよびリファンピン、ならびにフルオロキノロンまたは注射可能な薬物のいずれか（両方ではない）に対して耐性を有する、ＴＢの一形態である。本明細書で使用される場合、超多剤耐性結核（extensively drug resistant tuberculosis）（ＸＤＲ－ＴＢ）は、イソニアジド、リファンピン、フルオロキノロンおよび少なくとも１つの注射可能な薬物（例えば、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン）に対して耐性を有する、ＴＢの一形態である。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物などの形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
一実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物と少なくとも１つの他の治療剤の併用治療を提供する。対象を処置するための治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するために、その他の薬剤を調製することができる。
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つまたは本発明の化合物のいずれかの組合せは、当技術分野で公知の通常の許容される方法のいずれかを介して、単独でまたは組合せのいずれかで投与される。したがって、化合物または組成物は、例えば、眼内投与、経口（例えば、頬側口腔）投与、舌下投与、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与、直腸内（例えば、坐剤または洗浄剤によって）投与、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）投与され得るか、または吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、そして固体、液体または気体の投与形態（錠剤および懸濁剤を含む）で投与され得る。投与は、適宜、単回単位お剤形で連続治療により、または単回投与治療で実施され得る。治療組成物はまた、パモ酸などの親油性の塩と合わされた油状エマルションもしくは分散液の形態であってよく、または皮下もしくは筋肉内投与のための生分解性の徐放組成物の形態であってよい。
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体または気体であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティング製剤または他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、または脂質－タンパク質小胞に封入されている）、徐放製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含めた様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射可能な溶液のための代表的な液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分（複数可）を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することによって調製される、活性成分（複数可）の滅菌水溶液剤を含む。適切な医薬添加剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物には、従来の医薬添加物質、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などを添加することができる。適切な医薬担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれにしても、このような組成物は、レシピエントに適切に投与するのに適した剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
本発明の化合物の用量は、例えば、投与方式、対象の年齢および体重、ならびに処置を受ける対象の状態などのいくつかの要因に応じて決まり、最終的には、担当医または獣医によって決定される。担当医または獣医によって決定される活性化合物のこのような量は、本明細書および特許請求の範囲において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的に、１日当たり約１～約１０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量である。
本発明の化合物を、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に戻るように変換することができる誘導体を提供できることを理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理的に許容される代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、商業的に利用可能な出発材料を用いて出発し、当業者に公知の一般的な合成技術および手順を利用して調製することができる。例えば、国際公開第２０１４／０３１３７９６８号に開示された一般的な合成技術は、当業者に公知である。化学物質は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲおよびＬａｎｃａｓｔｅｒなどの会社から購入することができる。クロマトグラフィー用品および装置は、例えば、ＡｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｗｉｓ．；Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ．；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒ．；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、Ｎ．Ｊ．；Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．、およびＭｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ．などの会社から購入することができる。Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＣＯおよびＡｎａｌｏｇｉｘカラムは、標準クロマトグラフィーで使用されるプレパック済みシリカゲルカラムである。
本発明の代表的な化合物の合成
本発明の化合物は、一般法ＡおよびＢを示す以下のスキームに従って調製することができる。
Figure 2022549346000006
本開示を、以下の実施例によってさらに例示するが、それらの実施例は、本開示の範囲または趣旨を、本明細書に記載される具体的な手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本開示の範囲を制限することを意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る他の様々な実施形態、改変形態、およびその均等物を行使しなければならない場合があることを理解されたい。
使用した略語：ＡＢＰＲ、自動背圧調節器；ＡＣＮ、アセトニトリル；ａｑ．、水溶液；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ｍ－ＣＰＢＡ、メタ－クロロ過安息香酸；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＥＡ、ジエチルアミン；ＤＭＥ、ジメトキシエタン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ｅｑ、当量；ＦＡ、ギ酸；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ、イソプロピルアルコール；ＬＡＨ、水酸化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ、液体クロマトグラフィー－質量分析；ＬＤＡ、リチウムジイソプロピルアミド；ｍｉｎ、分；ｍ／ｚ、質量電荷比；ＮＣＳ、Ｎ－クロロスクシンイミド；ｎｍ、ナノメートル；ＮＭＲ、核磁気共鳴；１Ｈ ＮＭＲ、プロトンＮＭＲ；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、分取ＨＰＬＣ；ｐｒｅｐ－ＴＬＣ、分取ＴＬＣ；ｐｓｉ、重量ポンド毎平方インチ；ｓａｔ．、飽和；ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＦ、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン：ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＭＥＤＡ、テトラメチルエチレンジアミン；ＴＭＳ、トリメチルシリル；ＴＭＳＣｌ、クロロ（トリメチル）シラン；Ｔｏｓ、ｐ－トリルスルホニル；ＴｏｓＣｌ、塩化４－トルエンスルホニル；ＴＯｓＯＨ、ｐ－トルエンスルホン酸；ｕｌ、マイクロリットル；ｕｍｏｌ、マイクロモル；ｕｍ、マイクロメートル；δ、化学シフト（ｐｐｍ）。
反応を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによってモニタリングし、化合物を、ＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって特徴付けた。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０－ＭＳ２０１０またはＬＣ２０－ＭＳ２０２０を、ＬＣ／ＭＳ分析のために使用した。Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚを、ＮＭＲ測定のために使用した。
分取ＨＰＬＣ精製のための一般条件：機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；流量：２５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２２０およびＵＶ２５４
「［水（Ｘ）－Ｙ］；Ｂ％：Ｊ％～Ｋ％、Ｌ分」は、移動相Ａ：水中Ｘ；Ｂ：Ｙ；Ｌ分にわたって勾配Ｊ％～Ｋ％Ｂを表す。例えば、「［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１１分」は、移動相：Ａ：水中０．０２５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル；勾配：１１分にわたって３６％～６６％Ｂを意味する。
（実施例１）
ＭＰＬ－１９６
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000007
６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１６０ｍｇ、７６４．９１μｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１４８．８４ｍｇ、９１７．９０μｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１３１．５４ｍｇ、９１７．９０μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料を示さなかった。ＴＬＣによって、１つのスポットが観察されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍｌ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを水１０ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。残留物を、ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。生成物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４１．９ｍｇ、４２１．３０μｍｏｌ、収率５５．０８％、純度９９．３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.57 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.3, 9.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=1.8, 12.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例２）
ＭＰＬ－２０３
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000008
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、６５２．０４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１３７．４５ｍｇ、８４７．６５μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１２１．４７ｍｇ、８４７．６５μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、２０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次にさらなる精製なしに凍結乾燥させた。化合物である４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１２７．３ｍｇ、３５１．０９μｍｏｌ、収率５３．８５％、純度９８．００１％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ= 12.03 (br s, 1H), 8.44 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.11 - 0.01 (m, 6H).
（実施例３）
ＭＰＬ－２０４
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000009
４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．８１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１．６０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキを底フラスコに移した。粗製生成物を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）と３０℃で４５分間にわたって研和した。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２．７４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、収率８０．２９％、純度９５．７５２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (br s, 1H), 8.30 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m,1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H), 0.61 (dt, J=4.6, 14.1 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例４）
ＭＰＬ－２５１
４，６－ジフルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000010
４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５３．６３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４９．３５ｍｇ、３０４．３６μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次に、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（５１．５４ｍｇ、３０４．３６μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、次に濾過し、濾過ケーキを水５ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。残留物を、ＡＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。生成物である４，６－ジフルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３９ｍｇ、１０７．５０μｍｏｌ、収率４２．３９％、純度９６．０５２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (br s, 1H), 8.30 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 6.87 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 3.76 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 2.06 (br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 6H), 0.84 - 0.70 (m, 4H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H).
（実施例５）
ＭＰＬ－２５２
４，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000011
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（３５７．８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＨＯＢｔ（３５２．４１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（４９９．９８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（４３９．８７ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、６０５．０４ｕＬ、２．５当量）を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＡＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。混合物を再び濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、生成物を得た。化合物である４，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率６５．６０％、純度９５．６％）を、ベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =7.41 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.81 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m,6H), 0.87 - 0.77 (m, 4H), 0.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 0.58 (br t, J=6.9 Hz, 2H).
（実施例６）
ＭＰＬ－２６２
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン（dimethylsilepan）－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000012
４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５８．５５μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（５０ｍｇ、３１７．８１μｍｏｌ、２当量）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ＨＯＢｔ（３２．１４ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１．５当量）およびＥＤＣＩ（４５．５９ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１．５当量）の混合物を添加し、続いてＴＥＡ（４８．１３ｍｇ、４７５．６６μｍｏｌ、６６．２１μＬ、３当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液をＡＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６７％～９２％、１１分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、９１．１４μｍｏｌ、収率５７．４９％、純度９９．８１％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.14 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.09 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 4.09 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.85 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 0.83 - 0.65 (m, 4H), 0.06 (d, J=2.3 Hz, 6H).
（実施例７）
ＭＰＬ－２６４
スキーム：
Figure 2022549346000013
ステップ１． エチル４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000014
ディーン－スタークトラップを嵌めたフラスコ中、Ｔｏｌ（１５０ｍＬ）中（３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジン（１５ｇ、８６．８８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、エチル２－オキソプロパノエート（１０．０９ｇ、８６．８８ｍｍｏｌ、９．６１ｍＬ、１当量）およびＴｏｓＯＨ（２９．９２ｇ、１７３．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、１４０℃で１２時間加熱還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．８）によって、出発材料が存在せず、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配の溶出剤、８０ｇのシリカゲルカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物であるエチル４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（８ｇ、３４．９８ｍｍｏｌ、収率４０．２６％、純度９５％）を白色の固体として得、それをＴＬＣによって確認した。
ステップ２． ４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000015
エチル４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（８ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．６４ｇ、１１０．４７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が存在せず、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。化合物である４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５．９ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ、収率８０．４５％、純度９５％）を白色の固体として得、それをＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲによって確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３． ４，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000016
４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５８．５５μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（３５．８９ｍｇ、１７４．４１μｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ＥＤＣＩ（４５．５９ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（３２．１４ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１．５当量）の混合物を添加し、続いてＴＥＡ（４８．１３ｍｇ、４７５．６６μｍｏｌ、６６．２１ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、１つの主要な生成物が検出されたことが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。さらなる精製なしに残留物を得た。化合物である４，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４９．７ｍｇ、１４１．５５μｍｏｌ、収率８９．２８％、純度９６．９９％）を白色の固体として得、それをＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲによって確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.04 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.05 - 5.98 (m, 1H), 3.96 (br d, J=7.8Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 6H), 0.87 - 0.80 (m, 4H), 0.66 - 0.56 (m, 4H).
（実施例８）
ＭＰＬ－２６５
４，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000017
４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５８．５５μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（３８．３４ｍｇ、１７４．４１μｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ＥＤＣＩ（４５．５９ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（３２．１４ｍｇ、２３７．８３μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に続いてＴＥＡ（４８．１３ｍｇ、４７５．６６μｍｏｌ、６６．２１ｕＬ、３当量）。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料と主要な所望の化合物が存在しないことが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。さらなる精製なしに残留物を得た。化合物である４，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５７．２ｍｇ、１５４．９９μｍｏｌ、収率９７．７５％、純度９６．０７％）を白色の固体として得、それをＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲによって確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.96 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.00 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.89(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 0.91 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.74 - 0.67(m, 4H), 0.65 - 0.61 (m, 2H).
（実施例９）
ＭＰＬ－２８６
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000018
ＥＤＣＩ（７２．９３ｍｇ、３８０．４４μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（５１．４１ｍｇ、３８０．４４μｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５３．６３μｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（９８．３０ｍｇ、５０７．２６μｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に撹拌しながら添加した。次に、ＴＥＡ（７６．９９ｍｇ、７６０．８９μｍｏｌ、１０５．９１μＬ、３当量）を先の溶液に添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９２％、１１分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３１ｍｇ、９１．２９μｍｏｌ、収率３５．９９％、純度９９．０８２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.27 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m,1H), 1.95 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.00 (d, J=11.1 Hz, 6H).
（実施例１０）
ＭＰＬ－２９６、ＭＰＬ－２９６ＡおよびＭＰＬ－２９６Ｂ
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、およびＮ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000019
４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５８．５５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２６．２８ｍｇ、１５８．５５ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９１．１８ｍｇ、４７５．６６ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（６４．２７ｍｇ、４７５．６６ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（４８．１３ｍｇ、４７５．６６ｕｍｏｌ、６６．２１ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分間にわたって６０％～９０％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２８．８ｍｇ、９５．３９ｕｍｏｌ、収率６０．１６％、純度９９．５２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.16 (br s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.07 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=6.9, 11.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.29 (dddd, J=2.4, 5.3, 7.5, 10.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 0.86 (ddd, J=2.4, 7.2, 15.0 Hz, 1H), 0.66 (ddd, J=8.0, 11.8, 15.0 Hz, 1H), 0.54 (dd, J=10.9, 14.1 Hz, 1H), 0.21 (d, J=2.0 Hz, 6H).
反応を５２８．５ｕｍｏｌにおいても実施した。分取ＨＰＬＣ精製からの生成物（ＭＰＬ－２９６）を、分取ＳＦＣによって分離した（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ８０Ｑ、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ ＣＯ２、勾配：均一濃度の１５％Ｂ；流量：６０ｍＬ／分）。２つのピーク（２つのエナンチオマー）、Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドおよびＮ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－２９６Ａ）：３８．５ｍｇ、１２７．０５ｕｍｏｌ、収率２４．０４％、純度９９．１５８％、白色の固体。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.30 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.03 (dq, J=6.8, 11.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.43 (dq, J=7.2, 12.2 Hz, 1H), 1.10 (ddd, J=1.8, 6.7, 14.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.65 (dd, J=11.2, 14.1 Hz, 1H), 0.53 (ddd, J=8.0, 12.7, 14.5 Hz, 1H), 0.23 - 0.12 (m, 6H).
ピーク２（ＭＰＬ－２９６Ｂ）：３８．２ｍｇ、１２７．１３ｕｍｏｌ、収率２４．０６％、純度１００％、白色の固体。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.30 (br s, 1H), 8.18 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.03 (br dd, J=7.2, 11.4 Hz,1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 1.43 (dq, J=7.5, 12.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 1H), 0.80 (br dd, J=6.0, 14.5 Hz, 1H), 0.65 (dd, J=11.4, 14.1 Hz, 1H), 0.59 - 0.46 (m, 1H), 0.18 (s, 6H).
ＭＰＬ－２９６ＡおよびＭＰＬ－２９６Ｂを、分析用ＳＦＣによっても分析した。
条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣＣとＰＤＡ検出器
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３ｕｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール中０．０５％ＤＥＡ
勾配：５分で５％～４０％Ｂ、０．５分で４０％～５％Ｂとし、５％Ｂで１．５分間保持
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
ＭＰＬ－２９６Ａ：保持時間２．８４分、９９．８％ｅｅ
ＭＰＬ－２９６Ｂ：保持時間２．９８分、８７．７％ｅｅ
（実施例１１）
ＭＰＬ－３０３
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン（dimethylsilocan）－５－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000020
４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３２．７８ｍｇ、１７３．２３ｕｍｏｌ、１．２当量）および１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（３０ｍｇ、１４４．３６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８３．０２ｍｇ、４３３．０８ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（５８．５２ｍｇ、４３３．０８ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（８７．６５ｍｇ、８６６．１５ｕｍｏｌ、１２０．５６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分間にわたって７５％～１００％Ｂ）。生成物を、分取ＳＦＣによってさらに精製した（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＯ２、勾配：２５％Ｂ、均一濃度、流量：６０ｍＬ／分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１３．３ｍｇ、３８．８３ｕｍｏｌ、収率２６．９０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４３．１［Ｍ＋１］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.04 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.45 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.77 - 1.51 (m, 8H), 0.81 - 0.64 (m, 4H), 0.08 - -0.04 (m, 6H).
（実施例１２）
ＭＰＬ－３１７
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000021
４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２．３０ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２．４０ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４．９２ｇ、３６．３９ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（６．９８ｇ、３６．３９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら添加し、続いてＴＥＡ（６．１４ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ、８．４４ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。残留物をＮａＨＣＯ３溶液（飽和ＮａＨＣＯ３：Ｈ２Ｏ＝２：１、２７０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物が形成された。混合物を、２５℃で１０分間撹拌し、次に濾過した。ケーキを水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、収集し、次に水（５０ｍＬ）と２５℃で３０分間にわたって研和し、濾過した。収集したケーキを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次にＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）と２５℃で３０分間にわたって研和し、次に濾過した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、収集した。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３．９６０ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、収率８６．３１％、純度９９．７８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.30 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.70 (dt, J=8.2, 11.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 1.98 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.06 - 0.00 (m, 3H).
（実施例１３）
ＭＰＬ－３２４
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000022
４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（２３．４８ｍｇ、１２１．１５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５８．０６ｍｇ、３０２．８８ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（４０．９３ｍｇ、３０２．８８ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（５１．０８ｍｇ、５０４．８０ｕｍｏｌ、７０．２６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１１分にわたって勾配７５％～１００％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２０．７ｍｇ、４７．４３ｕｍｏｌ、収率４６．９８％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 12.53 (br s, 1 H) 8.63 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 3.79 - 3.95 (m, 1 H) 1.72 - 1.93 (m, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.36 - 1.51 (m, 2 H) 0.65 - 0.79 (m, 2 H) 0.52 - 0.62 (m, 2 H) -0.01 (d, J=12.66 Hz, 6 H).
（実施例１４）
ＭＰＬ－３２５
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000023
４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロカン－４－アミン（２０．９８ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５８．０６ｍｇ、３０２．８８ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（４０．９３ｍｇ、３０２．８８ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（５１．０８ｍｇ、５０４．８０ｕｍｏｌ、７０．２６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１１分にわたって勾配７５％～１００％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２１．８ｍｇ、４７．７２ｕｍｏｌ、収率４７．２７％、純度９８．６１５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.58 (s, 1 H) 8.61 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1H) 7.65 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 3.90 - 4.12 (m, 1 H) 1.31 - 1.94 (m, 8 H) 0.46 - 0.89 (m, 4 H) -0.12 - 0.16 (m, 6 H).
（実施例１５）
ＭＰＬ－３２６
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000024
４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、１６８．２６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（２８．８３ｍｇ、１６８．２６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９６．７７ｍｇ、５０４．７９ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（６８．２１ｍｇ、５０４．７９ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（８５．１３ｍｇ、８４１．３２ｕｍｏｌ、１１７．１０ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって７８％～１００％Ｂ）。分取ＨＰＬＣからの生成物を、分取ＳＦＣによってさらに精製した（Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＩＰＡ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＯ２、勾配：１５％Ｂ、均一濃度）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１３．４ｍｇ、２９．３５ｕｍｏｌ、収率１７．４４％、純度９８．６５６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ = 0.24 - 0.23 (m, 6 H) 0.58 - 0.91 (m, 4 H) 1.65 (br s, 8 H) 4.07 (br s, 1 H) 7.50 (br s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.71 (br d, J=7.82 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H).
（実施例１６）
ＭＰＬ－３２７
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000025
４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（１６．７３ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５８．０６ｍｇ、３０２．８７ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（４０．９２ｍｇ、３０２．８７ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（５１．０８ｍｇ、５０４．７９ｕｍｏｌ、７０．２６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６６％～９４％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１７．１ｍｇ、４１．７９ｕｍｏｌ、収率４１．３９％、純度９９．８１％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1 H) 8.54 (br d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.85 (br s, 1 H) 7.49 (br s, 1 H) 7.33 (br s, 1 H) 3.89 (br d, J=5.19 Hz, 1 H) 1.89 (br s, 1 H) 1.20 - 1.35 (m, 1 H) 0.96 (br dd, J=13.66, 6.03 Hz, 1 H) 0.64 (br dd, J=14.19, 6.56 Hz, 1 H) 0.49 (br t, J=12.74 Hz, 1 H) 0.30 - 0.41 (m, 1 H) 0.00 (s, 6 H).
（実施例１７）
ＭＰＬ－３３４
スキーム
Figure 2022549346000026
ステップ１． エチル４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000027
（３，５－ジクロロフェニル）ヒドラジン（１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびメチル２－オキソブタノエート（５４３．８８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１２Ｍ、０．５ｍＬ、純度９８％、１．２８当量）を添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分けた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。エチル４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１．２ｇ、粗製）を褐色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２． ４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000028
エチル４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７４０．１９ｍｇ、１７．６４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ４に調整し、次に濾過した。ケーキを水（３０ｍＬ）で２５℃において３０分間洗浄し、濾過した。ケーキを収集し、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率６５．３２％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.298 (br, s, 1H), 11.855 (s, 1H), 7.365 (s, 1H), 7.134 (s, 1H), 2.764 (s, 3H).
ステップ３． ４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000029
４，６－ジクロロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４０９．７１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（８８．３８ｍｇ、４９１．６５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８３．０４ｍｇ、６１４．５７ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＥＤＣＩ（１１７．８１ｍｇ、６１４．５７ｕｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（２０７．２９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２８５．１３ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１１分にわたって勾配８５％～１００％Ｂ）。４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２５．７ｍｇ、６９．５８ｕｍｏｌ、収率１６．９８％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.64 (s, 1H), 7.94 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.71 (dt, J=7.9, 10.7 Hz, 1H),2.65 (s, 3H), 2.01 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.7 Hz, 2H), 0.60 (dt, J=4.6, 13.8 Hz, 2H), 0.07 (s, 6H).
（実施例１８）
ＭＰＬ－３３５
スキーム
Figure 2022549346000030
ステップ１． エチル４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000031
（３，５－ジフルオロフェニル）ヒドラジン（１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびメチル２－オキソブタノエート（６４３．００ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１２Ｍ、０．５ｍＬ、純度９８％、１．０８当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。残留物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）。エチル４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率５０．３１％、純度９８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２． ４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000032
エチル４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７１５．７１ｍｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。溶液を真空中で濃縮した。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を、ｐＨが４になるまで残留物に添加した。混合物を濾過し、ケーキを収集した。粗製生成物を、水（３０ｍＬ）から２５℃で３０分間再結晶化することによって精製し、次に石油エーテル（２０ｍＬ）から２５℃で３０分間再結晶化することによってさらに精製した。４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率８３．３０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ３． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000033
４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４７３．５６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１０２．１５ｍｇ、５６８．２８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（９５．９８ｍｇ、７１０．３５ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＥＤＣＩ（１３６．１７ｍｇ、７１０．３５ｕｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（２３９．６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３２９．５７ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１１分間にわたって７０％～９７％Ｂ）。Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１１９．１ｍｇ、３５３．９９ｕｍｏｌ、収率７４．７５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.51 (s, 1H), 7.76 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.0, 9.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.56 (s,3H), 2.01 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.7 Hz, 2H), 0.60 (dt, J=4.8, 13.9 Hz, 2H), 0.06 (d, J=17.1 Hz, 6H).
（実施例１９）
ＭＰＬ－３３６
スキーム
Figure 2022549346000034
ステップ１． Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミドの合成
Figure 2022549346000035
３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１０．４９ｇ、４５．７８ｍｍｏｌ、７．０９ｍＬ、１当量）およびＴＥＡ（９．２７ｇ、９１．５７ｍｍｏｌ、１２．７４ｍＬ、２当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（８．２８ｇ、６８．６８ｍｍｏｌ、８．４５ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下添加した。混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるＮ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（１４ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ、収率９２．７４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２． Ｎ－［２－ヨード－３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミドの合成
Figure 2022549346000036
Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（５．９４ｇ、５１．０８ｍｍｏｌ、７．７１ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、２５．５４ｍＬ、２．５当量）を－７８℃においてＮ２下で添加した。混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、Ｉ２（７．７８ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、６．１７ｍＬ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら－７８℃で３０分間にわたって添加した。ＴＬＣによって、出発材料が残存し、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるＮ－［２－ヨード－３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（４．４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、収率３１．０６％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ステップ３． Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－２－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミドの合成
Figure 2022549346000037
Ｎ－［２－ヨード－３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（４．４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１当量）およびエチニル（トリメチル）シラン（９．８４ｇ、１００．２０ｍｍｏｌ、１３．８８ｍＬ、１０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＴＥＡ（１４．５４ｇ、１４３．６９ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、１４．３４当量）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０３．２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＩ（１９０．８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって所望の生成物が示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるＮ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－２－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（２．８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率６４．８４％、純度９５％）を、褐色の液体として得た。化合物であるＮ－［２－エチニル－３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率１４．０６％、純度９５％）を、褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ４． ４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドールの合成
Figure 2022549346000038
Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－２－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド（２．８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．５２ｍＬ、３当量）をＮ２下で添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物である４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール（１．７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、収率９３．２９％、純度９５％）を、黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ５． １－（ｐ－トリルスルホニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）インドールの合成
Figure 2022549346000039
４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２３７．００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を撹拌しながら０℃で３０分間にわたって添加し、続いてＴｏｓＣｌ（９０３．７４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）。化合物である１－（ｐ－トリルスルホニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）インドール（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率３５．４２％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ６． メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000040
１－（ｐ－トリルスルホニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）インドール（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．１０ｍＬ、１．５当量）をＮ２下で－６０℃において滴下添加した。混合物を、－６０℃で３０分間撹拌した。次に、メチルカルボノクロリデート（６９４．５５ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、５６９．３１ｕＬ、５当量）（０．８６０ｇ）を、－６０℃で３０分間にわたって撹拌しながら溶液に滴下添加した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるメチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、６４４．６５ｕｍｏｌ、収率４３．８５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ７． メチル４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000041
メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、６４４．６５ｕｍｏｌ、１当量）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、７７３．５９ｕＬ、１．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を、超音波処理を用いて３０分間にわたって水（１０ｍＬ）に注いだ。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、収集した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるメチル４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３２１．３６ｕｍｏｌ、収率４９．８５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.47 (br, s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
ステップ８． メチル４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000042
メチル４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３２１．３６ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３４．８４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１０当量）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶液を、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ２に調整し、次に濾過して固体を収集した。化合物である４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９０ｍｇ、粗製）を、白色の固体として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。
ステップ９． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000043
４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２１．７８ｍｇ、１２１．１５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５８．０６ｍｇ、３０２．８７ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（４０．９３ｍｇ、３０２．８７ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（５１．０８ｍｇ、５０４．７９ｕｍｏｌ、７０．２６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２４．１ｍｇ、５７．０５ｕｍｏｌ、収率５６．５１％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.51 (s, 1 H) 8.57 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 3.57 - 3.72 (m, 1 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 1.44 - 1.62 (m, 2 H) 0.68 (br d, J=14.50 Hz, 2 H) 0.53 (td, J=14.27, 4.73 Hz, 2 H) -0.12 - 0.05 (m, 6 H).
（実施例２０）
ＭＰＬ－３３７
スキーム
Figure 2022549346000044
ステップ１． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549346000045
ＮａＨ（６０２．８２ｍｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで２０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－ブロモ－４－メチル－ベンズアルデヒド（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（１．９５ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、反応物が消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエート（４０４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率２５．９３％）を、黄色の油状物として得た。
ステップ２． エチル４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000046
キシレン（２ｍＬ）中エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエート（４０４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１４０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～７％酢酸エチル）。化合物であるエチル４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１１７ｍｇ、３９３．９６ｕｍｏｌ、収率３０．２４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ３． ４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000047
エチル４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１１７ｍｇ、４１４．７０ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０４．４１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性残留物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で３～４に調整し、次に濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７３ｍｇ、２５８．５８ｕｍｏｌ、収率６２．３５％、純度９０％）を、白色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.11 (br s, 1H), 12.01 (br s, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
ステップ４． ４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000048
４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７３ｍｇ、２８７．３１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（６１．９８ｍｇ、３４４．７７ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１６５．２３ｍｇ、８６１．９３ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１１６．４７ｍｇ、８６１．９３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１７４．４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２３９．９４ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって７５％～１００％Ｂ）。化合物である４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３２．３ｍｇ、８５．１４ｕｍｏｌ、収率２９．６３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (br s, 1H), 8.35 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 3.71 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.3 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.0, 14.0 Hz, 2H), 0.13 - 0.04 (m, 6H).
（実施例２１）
ＭＰＬ－３３８
スキーム
Figure 2022549346000049
ステップ１． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549346000050
ＮａＨ（１．８１ｇ、４５．２２ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。４－ブロモ－２－メチル－ベンズアルデヒド（３ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（５．８４ｇ、４５．２２ｍｍｏｌ、６．３５ｍＬ、３当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、１つの新しいスポットが検出されたことが示された。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエート（４ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。
ステップ２． エチル６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000051
キシレン（１０ｍＬ）中エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエート（４ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、１当量）を、１５０℃で２０分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、濾過して、ケーキを収集した。化合物であるエチル６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（９９０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率２５．８５％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ３． ６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000052
エチル６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３５４．４４ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５９．４９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、４当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性残留物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ２に調整し、次に濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。化合物である６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８８ｍｇ、３２９．０３ｕｍｏｌ、収率９２．８３％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。
ステップ４． ６－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000053
６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８８ｍｇ、３４６．３５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（７４．７１ｍｇ、４１５．６２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（１４０．４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１９９．１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１７５．２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２４１．０４ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって７０％～９５％Ｂ）。化合物である６－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（７２．７ｍｇ、１９１．６４ｕｍｏｌ、収率５５．３３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.55 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.05 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 3H), 2.22 (td, J=3.8, 9.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 0.89 - 0.68 (m, 4H), 0.09 (d, J=17.4 Hz, 6H).
（実施例２２）
ＭＰＬ－３３９
スキーム
Figure 2022549346000054
ステップ１． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549346000055
ＮａＨ（１．５８ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（５．１０ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ、５．５５ｍＬ、５当量）の混合物を、０℃未満の温度で滴下添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（１．２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率２５．０２％、純度６０％）を、薄黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２． エチル４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000056
エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（１．２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、１５０℃で０．５時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、反応が乱れたことが示された。反応溶液を、徐々に１０℃に冷却した。反応混合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）。化合物であるエチル４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２６１．８２ｕｍｏｌ、収率７．９４％、純度８０％）を、薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ３． ４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000057
エチル４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、３２７．２８ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４７．０３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物４が完全に消費されたことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、ベースライン上に１つのスポットが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（水中６Ｍ）でｐＨ３に調整した。固体を濾過によって収集し、水（５ｍＬ）で洗浄した。化合物である４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６５ｍｇ、２００．４５ｕｍｏｌ、収率６１．２５％、純度９５％）を、薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).
ステップ４． ４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000058
４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６０ｍｇ、１９４．７７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４２．０１ｍｇ、２３３．７２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７４．６８ｍｇ、３８９．５４ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（５２．６４ｍｇ、３８９．５４ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（７８．８３ｍｇ、７７９．０８ｕｍｏｌ、１０８．４４ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物５が完全に消費されたことと、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物を、透明溶液が形成されるまでＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって７５％～１００％Ｂ）。化合物である４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２９ｍｇ、６６．５２ｕｍｏｌ、収率３４．１５％、純度９９．４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.32 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.00 (s, 3H), -0.06 (s, 3H).
（実施例２３）
ＭＰＬ－３４０
スキーム
Figure 2022549346000059
ステップ１． エチル６－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000060
ＤＭＦ（５ｍＬ）中エチル６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３５４．４４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６２．４３ｍｇ、５３１．６６ｕｍｏｌ、３３．７５ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８１．９２ｍｇ、７０．８９ｕｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水中３％ＬｉＣｌ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル６－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、１６２．９８ｕｍｏｌ、収率４５．９８％、純度９３％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２． ６－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000061
エチル６－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、１７５．２５ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４．１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（水中６Ｍ）でｐＨ２に調整し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。化合物である６－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１３４．８７ｕｍｏｌ、収率７６．９６％、純度９０％）を、白色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.49 - 13.27 (m, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 3H)
ステップ３． ６－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000062
６－シアノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１４９．８６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２９．６３ｍｇ、１６４．８４ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６０．７５ｍｇ、４４９．５７ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（８６．１８ｍｇ、４４９．５７ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら添加し、続いてＴＥＡ（７５．８２ｍｇ、７４９．２８ｕｍｏｌ、１０４．２９ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。化合物である６－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３７．１ｍｇ、１１３．９９ｕｍｏｌ、収率７６．０６％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.05 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.12 - 0.00 (m, 6H).
（実施例２４）
ＭＰＬ－３４４
スキーム
Figure 2022549346000063
ステップ１． エチル４－シアノ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000064
ＤＭＦ（３ｍＬ）中エチル４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３５７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２３７．７４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１２８．５１ｕＬ、１．６当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９２．４４ｍｇ、２５３．０７ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃において１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、反応物１が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を濾過して、濾液を得た。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）および水中３％ＬｉＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）。化合物であるエチル４－シアノ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（８４ｍｇ、３４９．６２ｕｍｏｌ、収率２７．６３％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ステップ２． ４－シアノ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000065
エチル４－シアノ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（８４ｍｇ、３６８．０２ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９２．６６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（水中６Ｎ）でｐＨ３～４に調整し、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である４－シアノ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５７ｍｇ、２５６．２５ｕｍｏｌ、収率６９．６３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.32 (br s, 1H), 12.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.06 (d, J=1.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ３． ４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000066
４－シアノ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５７ｍｇ、２８４．７３ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４８．９６ｍｇ、３４１．６７ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１６３．７５ｍｇ、８５４．１８ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１１５．４２ｍｇ、８５４．１８ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１７２．８７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２３７．７８ｕＬ、６当量）を添加した。反応混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過して濾液を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０５％ＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：９分にわたって６２％～８２％Ｂ）。化合物である４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１２．３ｍｇ、３７．７９ｕｍｏｌ、収率１３．２７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例２５）
ＭＰＬ－３６０
スキーム
Figure 2022549346000067
ステップ１． ４－トリメチルシリルブタ－３－イン－２－オンの合成
Figure 2022549346000068
ＡｌＣｌ３（３．９１ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、１当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。トリメチル（２－トリメチルシリルエチニル）シラン（５ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ、６．６５ｍＬ、１当量）および塩化アセチル（２．３０ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を、添加漏斗から４０分にわたって懸濁液に滴下添加した。暗褐色がかった赤色の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。次に、氷浴を除去した。混合物を、１５℃で５０分間撹拌した。ＴＬＣによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応を０℃に冷却し、水中１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。酸性溶液をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である４－トリメチルシリルブタ－３－イン－２－オン（４ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、収率９２．３３％、純度９５％）を、褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２．４－トリメチルシリルブタン－２－オンの合成
Figure 2022549346000069
４－トリメチルシリルブタ－３－イン－２－オン（１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１当量）のペンタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、９３．９７ｕｍｏｌ、純度１０％、１．３２当量－２当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１０℃において１２時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせた。化合物である４－トリメチルシリルブタン－２－オン（１．０３ｇ、粗製）を、ＭｅＯＨおよびペンタン中で黄色の液体として得、それを次のステップのために直接使用した。
ステップ３． ４－トリメチルシリルブタン－２－アミンの合成
Figure 2022549346000070
ＮＨ３．ＭｅＯＨ（７Ｍ、１０．２０ｍＬ、５当量）を、先のステップからの４－トリメチルシリルブタン－２－オン（２．０６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨおよびペンタン溶液に添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．０５ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水溶液を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×２）の混合溶媒で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を濾液に添加し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物を、超音波処理を用いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と３０分間にわたって研和した。化合物である４－トリメチルシリルブタン－２－アミン（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率１４．６４％、純度９５％、ＨＣｌ）を、白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ=-0.07-0.09 (m, 9H), 0.41-0.56 (m, 2H), 1.16-1.18 (m, 3H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 1H), 2.51 (br s, 4H), 3.03 (sxt, J=6.47 Hz, 1H), 8.03 (br s, 3H)
ステップ４：４，６－ジクロロ－Ｎ－（１－メチル－３－トリメチルシリル－プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000071
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２１７．３５ｕｍｏｌ、１当量）および４－トリメチルシリルブタン－２－アミン（３７．９０ｍｇ、２６０．８２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６２．５０ｍｇ、３２６．０２ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（４４．０５ｍｇ、３２６．０２ｕｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１３１．９６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８１．５１ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって８０％～１００％Ｂ）。化合物である４，６－ジクロロ－Ｎ－（１－メチル－３－トリメチルシリル－プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３８．７ｍｇ、１０７．１１ｕｍｏｌ、収率４９．２８％、純度９８．９％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 (s, 9 H) 0.37 - 0.63 (m, 2 H) 1.17 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 1.36 - 1.65 (m, 2 H) 3.96 (dt, J=14.08, 7.08 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 12.07 (br s, 1 H).
（実施例２６）
ＭＰＬ－３８３
スキーム
Figure 2022549346000072
ステップ１． ４－フルオロ－２－イソプロポキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022549346000073
４－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９５ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、２当量）および２－ブロモプロパン（３．５１ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を、水およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物に注いだ。水層および有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３％酢酸エチル）。化合物である４－フルオロ－２－イソプロポキシ－ベンズアルデヒド（２．２３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、収率８１．４２％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２．エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549346000074
ＮａＨ（１．５１ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで２０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、４－フルオロ－２－イソプロポキシ－ベンズアルデヒド（２．３ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（４．８９ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ、５．３２ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、化合物３が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応をＨＣｌ（水中１Ｎ、６０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）プロパ－２－エノエート（２．４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率３２．４１％、純度５０％）を黄色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。
ステップ３． エチル６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000075
エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）プロパ－２－エノエート（９４５．６６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１５０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２％酢酸エチル）。化合物であるエチル６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６０２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率６６．８６％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ４． ６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000076
エチル６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６９．４７ｍｇ、１３．５７ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（水中６Ｎ）でｐＨ３～４に調整し、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率８４．９９％、純度９５％）を白色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.84 (br s, 1H), 11.79 (br s, 1H), 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=1.7, 12.2 Hz, 1H), 4.74 (spt, J=6.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.1 Hz, 6H).
ステップ５． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000077
６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２１０．７７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４５．４７ｍｇ、２５２．９２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１２１．２１ｍｇ、６３２．３１ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８５．４４ｍｇ、６３２．３１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１２７．９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７６．０２ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過して濾液を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６２％～９２％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４７．１ｍｇ、１２９．９３ｕｍｏｌ、収率６１．６４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.4, 9.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=1.8, 12.3 Hz, 1H), 4.75 (spt, J=6.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.76 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.12 - -0.02 (m, 6H).
（実施例２７）
ＭＰＬ－３８４
スキーム
Figure 2022549346000078
ステップ１． ４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022549346000079
４－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（７４４．００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、５０２．７０ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油（Petroeluem）エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、反応物１が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（水中３％、２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。化合物である４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（６９５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率９３．３５％、純度９５％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２．エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549346000080
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を、温度計を備えた、Ｎ２でパージした十分に乾燥させた三つ口フラスコに入れ、ＮａＨ（７０１．２８ｍｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで撹拌した。次に、混合物を－１０℃に冷却し、４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（６９５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（２．２６ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃未満の温度で滴下添加した。反応溶液を、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］プロパ－２－エノエート（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率６３．０６％、純度９５％）を、薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ３． エチル６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000081
エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］プロパ－２－エノエート（７２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（１０ｍＬ）溶液を、１５０℃で２０分間にわたって加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を、徐々に２０℃に冷却し、次に濾過した。濾過ケーキをキシレン（５ｍＬ×２）で洗浄し、収集した。化合物であるエチル６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率５８．０３％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ４． ６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000082
エチル６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３Ｍ、２．８５ｍＬ、６．０１当量）（水溶液）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次にＨＣｌ（水中３Ｎ）を添加して、ｐＨを４に調整した。生成物を濾過によって収集した。化合物である６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率７６．５１％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) = 12.90 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H), 7.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.9, 12.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.74 (dd, J=3.7, 5.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H).
ステップ５． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000083
６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７０ｍｇ、２７６．４３ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５９．６３ｍｇ、３３１．７２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１０５．９９ｍｇ、５５２．８７ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（７４．７０ｍｇ、５５２．８７ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１１１．８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５３．９０ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物７が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって５２％～８２％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（７１．３ｍｇ、１８７．５４ｕｍｏｌ、収率６７．８４％、純度９９．５６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) = 11.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=1.4, 9.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=1.9, 12.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 3H), 3.26 (br s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 0.68 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.51 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.02 - -0.08 (m, 6H).
（実施例２８）
ＭＰＬ－３９９、ＭＰＬ－３９９ＡおよびＭＰＬ－３９９Ｂ
４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；（Ｒ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドおよび（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000084
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１３０．４１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２３．７７ｍｇ、１４３．４５ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５０．００ｍｇ、２６０．８２ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３５．２４ｍｇ、２６０．８２ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（５２．７８ｍｇ、５２１．６３ｕｍｏｌ、７２．６０ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分間にわたって７０％～１００％Ｂ）。化合物である４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２４．３ｍｇ、６９．９２ｕｍｏｌ、収率５３．６２％、純度９８．２１３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.86 (br s, 1H), 8.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.26 (dq, J=7.2, 12.2 Hz, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.48 (dd, J=11.4, 14.1 Hz, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 1H), 0.00 (s, 6H).
後に、同じ反応を３４７．７５ｕｍｏｌのスケールで実施した。ラセミであるＭＰＬ－３９９を、ＳＦＣによってさらに精製して（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ ＣＯ２、勾配１５％Ｂ、均一濃度、流量：６０ｍＬ／分）、２つのピーク（２つのエナンチオマー）、（Ｒ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドおよび（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－３９９Ａ）：３０．２ｍｇ、８８．４８ｕｍｏｌ、収率２５．４４％、純度１００％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br s, 1H), 8.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.44 (dq, J=7.1, 12.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.66 (dd, J=11.3, 14.2 Hz, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 1H), 0.18 (s, 6H).
ピーク２（ＭＰＬ－３９９Ｂ）：３１．８ｍｇ、９１．３１ｕｍｏｌ、収率２６．２６％、純度９８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (s, 1H), 8.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.44 (dq, J=7.2, 12.2 Hz, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.81 (dd, J=6.5, 14.0 Hz, 1H), 0.66 (dd, J=11.3, 14.2 Hz, 1H), 0.53 (ddd, J=7.9, 12.7, 14.5 Hz, 1H), 0.22 - 0.13 (m, 6H).
ＭＰＬ－３９９ＡおよびＭＰＬ－３９９Ｂも、分析用ＳＦＣによって分析した。
条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣＣとＰＤＡ検出器
カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径５ｕｍ。
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中０．０５％ＤＥＡ
勾配：５分で５％～４０％Ｂとし、４０％Ｂで２．５分間保持、次に５％Ｂで２．５分間保持。
流量：２．５ｍＬ／分。
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
ＭＰＬ－３９９Ａ：保持時間、４．１３分；１００％ｅｅ；ＭＰＬ－３９９Ｂ：保持時間、４．３５分；８９．４％ｅｅ
（実施例２９）
ＭＰＬ－４００
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000085
４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５２．１８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２７．７４ｍｇ、１６７．４０ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５８．３４ｍｇ、３０４．３６ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（４１．１２ｍｇ、３０４．３６ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（６１．６０ｍｇ、６０８．７１ｕｍｏｌ、８４．７３ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６２％～９２％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３３．２ｍｇ、１０６．７５ｕｍｏｌ、収率７０．１５％、純度９９．１５８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (br s, 1H), 8.17 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.3, 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dt, J=2.1, 10.5 Hz,1H), 3.85 (dq, J=6.6, 11.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.26 (dq, J=7.2, 12.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 1H), 0.47 (dd, J=11.2, 14.2 Hz, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 1H), 0.00 (d, J=1.0 Hz, 6H).
（実施例３０）
ＭＰＬ－３８５
スキーム
Figure 2022549346000086
ステップ１． メチル（Ｚ）－２－アジド－３－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549346000087
ＮａＨ（３．９５ｇ、９８．８１ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次に、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（１２．７６ｇ、９８．８１ｍｍｏｌ、１３．８７ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を０℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるメチル（Ｚ）－２－アジド－３－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（６．９ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。
ステップ２．メチル６－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000088
キシレン（２０ｍＬ）中メチル（Ｚ）－２－アジド－３－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（６．９ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次にＮ２雰囲気下で１５０℃において１時間撹拌した。ＴＬＣによって、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるメチル６－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、６７８．４１ｕｍｏｌ、収率３．４４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ３． メチル６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000089
メチル６－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７１４．１１ｕｍｏｌ、１当量）およびメチルボロン酸（１２８．２４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０４．５０ｍｇ、１４２．８２ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２９６．０９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、Ｎ２下で１１０℃において１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるメチル６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、４４３．２２ｕｍｏｌ、収率６２．０７％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, METHANOL-d4) δ = 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
ステップ４． ６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000090
メチル６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、４６６．５５ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５６．６２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、８当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、３０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ２０ｍｌで希釈し、水中３ＭのＨＣｌでｐＨを４に調整し、次にＥｔＯＡｃ ｍＬ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９０ｍｇ、２９６．０８ｕｍｏｌ、収率６３．４６％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000091
６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９０ｍｇ、３７０．０９ｕｍｏｌ、１当量）、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（６６．５３ｍｇ、３７０．０９ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１５０．０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（２１２．８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（２２４．７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、３０９．０７ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０５％ＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：９分間にわたって６９％～８９％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２３．１ｍｇ、６１．３０ｕｍｏｌ、収率１６．５６％、純度９７．７８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.43 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.74 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), 0.72 - 0.59 (m, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
（実施例３１）
ＭＰＬ－３８６
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000092
６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０５．６１ｕｍｏｌ、１．４２当量）、１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（３０ｍｇ、１４４．３６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５８．５２ｍｇ、４３３．０８ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（８３．０２ｍｇ、４３３．０８ｕｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（８７．６５ｍｇ、８６６．１５ｕｍｏｌ、１２０．５６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）および５％ＬｉＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０５％ＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：９分間にわたって７８％～９８％Ｂ）。分取ＨＰＬＣから単離された生成物を、ＳＦＣによってさらに精製した（Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ＩＰＡ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＯ２；２５％Ｂの均一濃度；流量：６０ｍＬ／分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（７．７ｍｇ、１９．４０ｕｍｏｌ、収率１５．３９％、純度９９．９２３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.49 (s, 1H), 7.24 (br s, 2H), 4.21 (br s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 8H), 0.82 (br s, 4H), 0.04 (d, J=6.3 Hz, 6H).
（実施例３２）
ＭＰＬ－４７０
スキーム
Figure 2022549346000093
ステップ１． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549346000094
ＮａＨ（４３４．３０ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－フルオロ－４－メチル－ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（１．４０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、５当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、０℃未満の温度で滴下添加し、混合物を－１０℃～０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）によって抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエート（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率７０．２０％、純度９５％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２．エチル４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549346000095
エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）プロパ－２－エノエート（７００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（１４ｍＬ）溶液を、１５０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、反応物３が完全に消費され、いくつかの新しいスポットが形成されたことが示された。溶液を、２５℃に冷却し、沈殿物が生じ、その５時間後にそれを濾過によって収集した。ケーキを石油エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、次にフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１５２ｍｇ、６５２．７２ｕｍｏｌ、収率２３．２４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを収集した。
ステップ３． ４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549346000096
エチル４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６７８．０４ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中３Ｍ、７．５ｍＬ、３３．１８当量）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、反応物４が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。ＥｔＯＨを、減圧下で除去した。得られた混合物を、ＨＣｌ（水中６Ｎ）でｐＨ約５へと酸性化した。懸濁液を濾過によって収集した。ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥器によって乾燥させた。化合物である４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９０ｍｇ、４４２．６１ｕｍｏｌ、収率６５．２８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 - 11.89 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
ステップ４：Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000097
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４５ｍｇ、２３２．９５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５０．２５ｍｇ、２７９．５４ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６２．９５ｍｇ、４６５．９０ｕｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣＩ（８９．３１ｍｇ、４６５．９０ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（９４．２９ｍｇ、９３１．８０ｕｍｏｌ、１２９．６９ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物５が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１５分間にわたって６５％～９５％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５５．６ｍｇ、１７４．５９ｕｍｏｌ、収率７４．９５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.69 (br s, 1H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m,1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.66 -1.52 (m, 2H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.61 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.12 - 0.00 (m, 6H).
（実施例３３）
ＭＰＬ－２５６
４，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000098
４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５３．６３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４９．３５ｍｇ、３０４．３６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（５５．８１ｍｇ、３０４．３６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、少量の出発材料が存在することが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。沈殿物を濾過によって収集し、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）。化合物である４，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４７ｍｇ、１２８．０８ｕｍｏｌ、収率５０．５０％、純度９８．７８１％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.94 (br s, 1H), 8.30 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 6.87 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.67(m, 1H), 2.00 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 6H), 1.38 (br s, 2H), 0.90 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 4H).
（実施例３４）
ＭＰＬ－２５７
４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549346000099
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２１７．３５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４２．２９ｍｇ、２６０．８２ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（４７．８２ｍｇ、２６０．８２ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）によって、少量の出発材料とより高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが存在することが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。沈殿物を濾過によって収集し、次にカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）。化合物である４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、２４．９１ｕｍｏｌ、収率１１．４６％、純度９８．４９％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 10.18 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.95 (br d, J=9.6 Hz, 1H),2.21 (br s, 2H), 1.68 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.42 (br s, 2H), 0.93 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 4H), 0.64 (br s, 2H).
（実施例３５）
ＮＩＴＤ－３０４およびＮＩＴＤ－３４９は、Ｍｔｂの薬物感受性および多剤耐性臨床分離株の両方に対して強力な活性を示し、Ｒａｏら（２０１３）によって主力候補として同定された。しかし、出願人らは、ＮＩＴＤ－３０４およびＮＩＴＤ－３４９の両方を有するイヌにおいて、それらのｈＥＲＧ ＩＣ５０値のそれぞれが５０μＭを超えたにもかかわらず、劇的な補正ＱＴ（ＱＴｃ）の延長を観察した（表１および図１）。ＱＴｃ延長は、心血管障害と関連している（Ｂｅｉｎａｒｔ ２０１４）。ＮＩＴＤ－３０４およびＮＩＴＤ－３４９は、共にｈＫＣＮＱ１チャネルを阻害することが発見された（表２）。出願人らは、アミン部分内にケイ素原子を有する化合物、例えば表３に図示されているＭＰＬ－２０３およびＭＰＬ－２０４が、ｈＫＣＮＱ１チャネルを阻害しないことを発見した。
Figure 2022549346000100
Figure 2022549346000101
Figure 2022549346000102
 ＮＩＴＤ－３４９およびＮＩＴＤ－３０４は、強力なｈＫＣＮＱ１阻害を示した。
Figure 2022549346000103
ジメチルシラシクロヘキシル（silacyclohexyl）は、心臓チャネルに対して著しい効果を示した。
（実施例３６）
抗結核薬物のＭＩＣ（最小阻害濃度）の決定
Ｍ．ｔｂ Ｈ３７Ｒｖに対する各化合物の抗結核活性を、緑色蛍光タンパク質レポーターアッセイによって測定した（Collins、１９９８年）。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ＤＭＳＯで２倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、７Ｈ９ブロスに添加した。Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地で成長させた２×１０５ＣＦＵ／ｍｌのＭｔｂ Ｈ３７Ｒｖ－ＧＦＰの初期接種物を、化合物に１０日間曝露した。蛍光を、Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａマイクロプレート蛍光光度計（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定し、ＭＩＣを、細菌だけのウェルの蛍光と比較して蛍光を９０％阻害した化合物の最少濃度と定義した。ＣＦＵ＝コロニー形成単位。表４の１列目および３列目は、本発明の代表的な化合物の抗Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ活性を示す。Ｃｏｌｌｉｎｓ １９９７に記載されている手順を使用して、１列目に示されるデータを作製した。Ｃｈｏ ２００７に記載されている手順を使用して、３列目に示されるデータを作製した。
Ｆａｌｚａｒｉ ２００５に記載されている手順を使用して、表４の２列目に示されるデータを作製した。
表４の５列目は、本発明の代表的な化合物の抗Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ活性を示す。Ｆｒａｎｚ ２０１７に記載されている手順を使用して、表４の５列目に示されるデータを作製した。
Figure 2022549346000104
凡例： ＭＩＣ：最小阻害濃度；ＭＡＢＡ：マイクロプレートベースのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイ；ＬＯＲＡ：低酸素回収アッセイ；Ｍａｂ：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ；ＡＴＣＣ：アメリカンタイプカルチャーコレクション。ＮＤ：決定されず。
要約すると、本発明の化合物は、強力な抗マイコバクテリウム活性を示し（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびツベルクローシスではないマイコバクテリウムの感染症に対して）、公知の化合物によって示される有害な心血管副作用が少ない。
参考文献
Beinart, Roy, et al. “The QT Interval Is Associated with Incident Cardiovascular Events in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis.” Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, no. 20, Nov. 2014, pp. 2111-19. PubMed Central, doi:10.1016/j.jacc.2014.08.039.
Cho, Sang Hyun, et al. “Low-Oxygen-Recovery Assay for High-Throughput Screening of Compounds against Nonreplicating Mycobacterium Tuberculosis.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 51, no. 4, Apr. 2007, pp. 1380-85. PubMed Central, doi:10.1128/AAC.00055-06.
Collins, L. Torrero M.. and Franzblau, S. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 344-347.
Collins, L., and S. G. Franzblau. “Microplate Alamar Blue Assay versus BACTEC 460 System for High-Throughput Screening of Compounds against Mycobacterium Tuberculosis and Mycobacterium Avium.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 41, no. 5, May 1997, pp. 1004-09.
Falzari, Kanakeshwari, et al. “In Vitro and in Vivo Activities of Macrolide Derivatives against Mycobacterium Tuberculosis.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 49, no. 4, Apr. 2005, pp. 1447-54. PubMed, doi:10.1128/AAC.49.4.1447-1454.2005.
Franz, Nicholas D., et al. “Design, Synthesis and Evaluation of Indole-2-Carboxamides with Pan Anti-Mycobacterial Activity.” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 25, no. 14, 15 2017, pp. 3746-55. PubMed, doi:10.1016/j.bmc.2017.05.015.
Kondreddi, Ravinder Reddy, et al. “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indole-2-Carboxamides: A Promising Class of Antituberculosis Agents.” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 56, no. 21, Nov. 2013, pp. 8849-59. PubMed, doi:10.1021/jm4012774.
Rao Srinivasa P. S., et al. “Indolcarboxamide Is a Preclinical Candidate for Treating Multidrug-Resistant Tuberculosis.” Science Translational Medicine, vol. 5, no. 214, Dec. 2013, p. 214ra168. PubMed, doi:10.1126/scitranslmed.3007355.
Stec, Jozef, et al. “Indole-2-Carboxamide-Based MmpL3 Inhibitors Show Exceptional Antitubercular Activity in an Animal Model of Tuberculosis Infection.” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 59, no. 13, July 2016, pp. 6232-47. ACS Publications, doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00415.
特定の実施形態の変更を加えることができ、それらの変更が依然、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る通り、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。
本発明を、以下の番号付き段落によって、それらに限定することなくさらに記載する。
１．
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022549346000105
 ［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、低級アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはカルボキサミドであり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、低級アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくはカルボキサミドであり、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－（Ｏ（ＣＨ２）ｍｍ）ｎｎ－モルホリニル、ピペリジニル、カルボキサミド、（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）ＮＨ－もしくは（フェニル）ＮＨ－（ここで、ｍｍは、１または２であり、ｎｎは、０または１である）であるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している芳香族炭素原子と一緒になって、縮合１，３－ジオキソロを形成し、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ６は、
Figure 2022549346000106
 であり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、１、２、３または４である、あるいは、
Ｒ６は、
Figure 2022549346000107
 であり、ｍは、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩。
２．
Ｒ１が、水素またはメチル、または薬学的に許容されるその塩である、段落１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
３．
Ｒ１が、水素である、段落２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
４．
Ｒ２が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、段落１～３のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
５．
Ｒ２が、メチル、ハロゲン、シアノまたはメトキシである、段落４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
６．
Ｒ３が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
７．
Ｒ３が、水素、メチルまたはメトキシである、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
８．
Ｒ３が、水素である、段落７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
９．
Ｒ４が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１０．
Ｒ４が、メチルまたはハロゲンである、段落９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１１．
Ｒ４が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、－（Ｏ（ＣＨ２）ｍｍ）ｎｎ－モルホリニル、ピペリジニル、（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）ＮＨ－または（フェニル）ＮＨ－であり、ｍｍが、１または２であり、ｎｎが、０または１である、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１２．
Ｒ４が、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドである、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１３．
Ｒ５が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、段落１～１２のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１４．
Ｒ５が、水素である、段落１３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１５．
Ｒ６が、
Figure 2022549346000108
 である、段落１～１４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１６．
Ｒ６が、
Figure 2022549346000109
 である、段落１～１４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１７．
Ｒ６ＮＨが、
Figure 2022549346000110
 である、段落１～１４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１８．
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジフルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
エチルＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
メチルＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－（１－メチル－３－トリメチルシリル－プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（Ｒ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；または
４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
である、段落１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
１９．
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジフルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（Ｒ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；または
４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
である、段落１に記載の化合物。
２０．
段落１～１９のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
２１．
１つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、段落２０に記載の医薬組成物。
２２．
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、段落２１に記載の医薬組成物。
２３．
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の段落１～１９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
２４．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、段落２３に記載の方法。
２５．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、段落２３に記載の方法。
２６．
前記患者が、結核（ＴＢ）、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）、プレ超多剤耐性（Ｐｒｅ－ＸＤＲ－ＴＢ）または超多剤耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）に罹患している、段落２３～２５のいずれか一つに記載の方法。
特定の実施形態の変更を加えることができ、それらの変更が依然、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る通り、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022549346000111
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、低級アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはカルボキサミドであり、
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、低級アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくはカルボキサミドであり、
    Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－（Ｏ（ＣＨ２）ｍｍ）ｎｎ－モルホリニル、ピペリジニル、（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）ＮＨ－もしくは（フェニル）ＮＨ－（ここで、ｍｍは、１または２であり、ｎｎは、０または１である）もしくはカルボキサミドであるか、または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している芳香族炭素原子と一緒になって、縮合１，３－ジオキソロを形成し、
    Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
    Ｒ６は、
    Figure 2022549346000112
     であり、
    ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３または４である］
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１が、水素またはメチル、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１が、水素である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ２が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ２が、メチル、ハロゲン、シアノまたはメトキシである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ３が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ３が、水素、メチルまたはメトキシである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ３が、水素である、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ４が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ４が、メチルまたはハロゲンである、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ４が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、－（Ｏ（ＣＨ２）ｍｍ）ｎｎ－モルホリニル、ピペリジニル、（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）ＮＨ－または（フェニル）ＮＨ－であり、ｍｍが、１または２であり、ｎｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ４が、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ５が、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ５が、水素である、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ６が、
    Figure 2022549346000113
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ６が、
    Figure 2022549346000114
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ６ＮＨが、
    Figure 2022549346000115
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジフルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    エチルＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    メチルＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ６－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（１－メチル－３－トリメチルシリル－プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－イソプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；または
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジフルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ６－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４，６－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；または
    ４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  20. 請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
  21. １つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
  24. 前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記患者が、結核（ＴＢ）、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）、プレ超多剤耐性（Ｐｒｅ－ＸＤＲ－ＴＢ）または超多剤耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）に罹患している、請求項２３に記載の方法。
JP2022519215A 2019-09-26 2020-09-25 マイコバクテリア感染症の処置のためのインドールカルボキサミド化合物およびその使用 Withdrawn JP2022549346A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962906424P 2019-09-26 2019-09-26
US62/906,424 2019-09-26
PCT/US2020/052938 WO2021062319A1 (en) 2019-09-26 2020-09-25 Indole carboxamide compounds and use thereof for the treatment of mycobacterial infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022549346A true JP2022549346A (ja) 2022-11-24
JPWO2021062319A5 JPWO2021062319A5 (ja) 2023-08-22

Family

ID=75166324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022519215A Withdrawn JP2022549346A (ja) 2019-09-26 2020-09-25 マイコバクテリア感染症の処置のためのインドールカルボキサミド化合物およびその使用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230040909A1 (ja)
EP (1) EP4034103A4 (ja)
JP (1) JP2022549346A (ja)
KR (1) KR20220069969A (ja)
CN (1) CN114746088A (ja)
AU (1) AU2020353687A1 (ja)
BR (1) BR112022005723A2 (ja)
CA (1) CA3151407A1 (ja)
WO (1) WO2021062319A1 (ja)
ZA (1) ZA202203108B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4296674A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 Université Toulouse III - Paul Sabatier Innovative molecules decreasing virulence of mycobacterium for the treatment of tuberculosis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1637529A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
RU2696278C2 (ru) * 2012-07-18 2019-08-01 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак 5,5-гетероароматические противоинфекционные соединения
US9447039B2 (en) * 2012-09-07 2016-09-20 Novartis Ag Indole carboxamide derivatives and uses thereof
TWI507628B (zh) 2013-03-04 2015-11-11 Johnson Controls Tech Co 模組化液體式加熱和冷卻系統
US20170044100A1 (en) * 2014-04-22 2017-02-16 The Johns Hopkins University Inhibitors of drug-resistant mycobacterium tuberculosis
US10383848B2 (en) * 2016-08-04 2019-08-20 Creighton University Indole-based therapeutics
CN109748927A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
EP3793976A4 (en) * 2018-05-17 2022-04-20 Council of Scientific & Industrial Research INDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020353687A1 (en) 2022-03-31
WO2021062319A1 (en) 2021-04-01
KR20220069969A (ko) 2022-05-27
CN114746088A (zh) 2022-07-12
EP4034103A1 (en) 2022-08-03
ZA202203108B (en) 2024-01-31
BR112022005723A2 (pt) 2022-08-23
EP4034103A4 (en) 2023-10-25
CA3151407A1 (en) 2021-04-01
US20230040909A1 (en) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2938280C (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds
TWI573790B (zh) 作為活化激酶抑制劑之經取代吲唑衍生物
CA2839675C (en) Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2016041489A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
EA004141B1 (ru) Ингибиторы фермента impdh
JP6031122B2 (ja) 抗微生物療法のための三環式ホウ素化合物
TW201725207A (zh) 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
CA2901770A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
KR20210046717A (ko) Ccr6 억제제로서 유용한 n-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드
JP2022549346A (ja) マイコバクテリア感染症の処置のためのインドールカルボキサミド化合物およびその使用
JP2005530691A (ja) 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法
AU2017209023A1 (en) 2-oxindole compounds
WO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
JP2022549881A (ja) マイコバクテリア感染症の処置のためのチアゾールカルボキサミド化合物およびその使用
WO2023284159A1 (zh) 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
RU2817349C1 (ru) Производные аминопиримидинила
EP0409163A2 (en) Novel cyclic vinylogous N-hydroxy-N-methylureas useful as 5-lipoxygenase inhibitors
RU2803284C1 (ru) Производные бензимидазола
RU2784831C2 (ru) N-замещенные диоксоциклобутениламино-3-гидроксипиколинамиды, пригодные в качестве ингибиторов ccr6
JP7071969B2 (ja) マイコバクテリア感染症の処置のためのヘテロアリールトリフルオロボレート化合物
EP2411364A1 (fr) Composés anticancéreux, leur préparation et leur application en thérapeutique
CN110818713A (zh) 苦参碱α-酮胺类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230814

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230814

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20240501