JP2016519653A - Ｉｄｏ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の酵素活性を調節または阻害する化合物、前記化合物を含む医薬組成物ならびに本発明の化合物を用いて増殖性障害（例えば、癌、ウイルス感染および/または炎症障害）を治療する方法を開示する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、2013年3月15日に提出された米国仮出願番号61/791,224号の利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
（発明の分野）
本発明は、一般的に、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の酵素活性を調節または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物ならびに本発明の化合物を用いる増殖性障害、例えば癌、ウイルス感染および/または自己免疫疾患の治療方法に関する。
本発明の背景
トリプトファンは、細胞増殖および生存のために重要なアミノ酸である。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼは、必須アミノ酸のL-トリプトファンをN-ホルミル-キヌレニンに分解する際に第1の律速段階を触媒する鉄含有細胞内酵素である。N-ホルミル-キヌレニンは、その後、複数過程を経て代謝され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)を最終的に産生する。N-ホルミル-キヌレニンから産生されたトリプトファン代謝物、例えばキヌレニンは、T細胞に対して特異的な細胞毒性であることが知られている。そのため、IDOの過剰発現は、腫瘍の微小環境において耐性増加をもたらす。IDO過剰発現は、患者、特に悪性黒色腫、膵臓癌、大腸癌および子宮内膜癌患者における生存性の低下に対する独立した予後因子であることが示されている。さらに、IDOは、IDO活性化およびトリプトファンの枯渇を特徴とする神経および精神障害（例えば、気分障害）ならびに他の慢性疾患、例えばウイルス感染（例えば、AIDS）、アルツハイマー病、癌（例えば、T細胞白血病および大腸癌）、自己免疫性疾患、眼病（例えば、白内障）、細菌感染（例えば、ライム病）および連鎖球菌感染症に関与することが判ってきた。
従って、IDOの産生を阻害する際に安全かつ有効である薬剤は、大いに歓迎される医師の治療手段となろう。
（本発明の要約）
本発明は、化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体、IDOの酵素活性を調節または阻害する方法、ならびに前記化合物を用いる様々な医学的症状を治療するための方法を提供する。
本発明は、本発明の化合物および/あるいその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体を製造するためのプロセスおよび中間体もまた提供する。
本発明は、医薬的に許容され得る担体、ならびに本発明の１以上の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩またはその立体異性体またはその互変異性体は、IDO阻害の酵素活性が関連する複数の疾患または障害、例えば、癌、ウイルス感染、自己免疫疾患およびその他の疾病の治療および/または予防に用いられ得る。
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容され得る塩またはその立体異性体またはその互変異性体は、治療に用いられ得る。
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容され得る塩またはその立体異性体またはその互変異性体は、IDO阻害の酵素活性が関連する複数の疾患または障害の医薬の製造に用いられ得る。
本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩またはその立体異性体またはその互変異性体は、単独で、あるいは他の本発明の化合物および/またはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体もしくはその互変異性体、または１もしくはそれ以上の別の薬剤（複数可）と組み合わせて用いられてもよい。
本発明の別の態様および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
（発明の詳細な説明）
I.本発明の化合物
第1態様において、本発明は、式(I)：
Figure 2016519653
 ［式中、
Xは、
Figure 2016519653
であり；
Eは、NHまたはCH2であり；
Wは、NまたはCR10であり；
Yは、NまたはCR11であり；
Vは、NまたはCR12であり；
Figure 2016519653
 は、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり；
R1は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C10-アルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルであり；
R2は、COOH、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは、所望により置換されていてもよい-CONHSO2R14であり；
R3は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたはハロであり；
R4は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたはハロであり；
R6は、Hであり；
R7およびR8は、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニル、所望により置換されていてもよいC2-C10アルキニルまたは所望により置換されていてもよいC4-C8シクロアルケニルから選択され；
R9は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルアリール、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは
Figure 2016519653
 であり；
R10は、Hまたはハロであり；
R11は、Hまたはハロであり；
R12は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたは所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニルであり；
R14は、CF3、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルである］
の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する。
第2態様、本発明は、第1態様の範囲内において、式(II)：
Figure 2016519653
 ［式中、
Xは、
Figure 2016519653
 であり；
Eは、NHまたはCH2であり；
Figure 2016519653
 は、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり；
R1は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C10-アルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルであり；
R2は、COOH、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよい-CONHSO2R14であり；
R3は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたはハロであり；
R4は、H、C1-C10アルキルまたはハロであり；
R7およびR8は、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニル、所望により置換されていてもよいC2-C10アルキニルまたは所望により置換されていてもよいC4-C8シクロアルケニルから選択され、
各々R7およびR8基は、所望により、可能な場合には、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニル、ハロ、CNまたはOR20（ここで、R20は、Hであるか、または所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルである）から選択される1または2つの基により置換されており；
R9は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルアリール、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは
Figure 2016519653
 であり；
R10は、Hまたはハロであり；
R11は、Hまたはハロであり；
R12は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたは所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニルであり；
R14は、CF3、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルである］
の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する。
第3態様において、本発明は、第1または第2態様の範囲内において、EがNHである式(I)または(II)の化合物を提供する。
第4態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内における、EがCH2である式(I)または(II)の化合物を提供する。
第5態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内における、式(I)または(II)：
Figure 2016519653
 Xが、NR7R8であり；
Eが、NHであり；
R2が、COOH、
Figure 2016519653
 または-CONHSO2R14であり；
R3が、HまたはC1-C6アルキルであり；
R4が、H、C1-C6アルキルまたはハロであり；
R6が、Hであり；
R7およびR8が、独立して、C1-6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
R9が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルアリール、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルアリール、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルヘテロアリールまたは
Figure 2016519653
 であり；
R10が、Hであり；
R11が、ハロまたはHであり；
R12が、Hであり；
R14が、CF3、所望により置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルである；
の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する。
第6態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内において、式(I)または(II)の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する：
R7およびR8は、独立して、
Figure 2016519653
 から選択され；ならびに
R9は、独立して、
Figure 2016519653
Figure 2016519653
Figure 2016519653
Figure 2016519653
から選択される。
別の態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内において、式(I)または(II)の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する：
Figure 2016519653
 が、
Figure 2016519653
 であり；
Eが、NHであり；
Xが、
Figure 2016519653
 であり；
R2は、COOHであり；
R3、R4、R5およびR6が、Hであり；
R7およびR8が、独立して、C1-C10アルキルから選択され；
R9が、C1-C10アルキルアリールである。
別の態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内において、
R7およびR8が、各々
Figure 2016519653
 であり、
R9が、
Figure 2016519653
 である、
式(I)または(II)の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する。
別の態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内において、式(I)または(II)の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する：
Figure 2016519653
 が、
Figure 2016519653
 であり；
Xが、OR1であり；
Eが、NHであり；
R2が、COOH、
Figure 2016519653
 または-CONHSO2R14であり；
R3、R4、R5およびR6が、Hであり；
R1が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C6-アルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
R9が、所望により置換されていてもよいアリールまたはC1-C6アルキルアリールであり；
R12が、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはハロである。
別の態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内において、式(I)または(II)の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する：
Eが、CH2であり；
Figure 2016519653
 が、
Figure 2016519653
 であり；
Xが、-NR7R8であり；
R2が、COOHであり；
R7およびR8が、独立して、C1-C6アルキルから選択され；
R9が、C1-C6アルキル5-〜7員の単環式ヘテロアリールまたはC1-C6アルキルアリールである。
別の態様において、本発明は、１以上の前記態様の範囲内において、式(I)または(II)の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩を提供する：
R2が、COOHであり；
R7およびR8が、独立して、
Figure 2016519653
 から選択され；
R9が、
Figure 2016519653
 である。
別の態様において、本発明は、第1態様の範囲内の実施例から選択された化合物、あるいはその医薬的に許容され得る塩、その互変異性体またはその立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様の任意の範囲内における化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトIDO IC50値 ＜ 250 nMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトIDO IC50値 ＜ 50 nMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトIDO IC50値 ＜ 20 nMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトIDO IC50値 ＜ 10 nMを有する。
II．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、１以上の本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体ならびに少なくとも１つの本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、種々のタイプの癌、ウイルス感染および/または自己免疫疾患の治療および/または予防方法を提供するものであり、治療上有効量の１以上の本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体を、前記処置および/または予防が必要な患者に、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも１つの別のタイプの治療薬、例えば化学療法剤またはシグナル伝達因子阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする。
別の実施態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療において同時、別個または連続的に使用するための、本発明の化合物、および/またはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体ならびに別の治療薬(複数含む)の合剤を提供する。
別の実施態様において、本発明は、IDOの酵素活性と関連のある疾患または障害において、同時、別個または連続的に使用するための、本発明の化合物および/あるいはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体ならびに別の治療薬(複数含む)の合剤を提供する。
別の態様において、本発明は、IDOの酵素活性に感受性がある医学的症状に罹患または罹患し易い患者を治療するための方法を提供する。多くの医薬的症状を処置できる。方法は、治療上有効量の本明細書に記載した化合物および/またはその医薬的に許容され得る塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を患者に投与することを含む。例えば、本明細書に記載した化合物は、ウイルス感染、増殖性疾患(例えば、癌)、ならびに自己免疫疾患を治療または予防するために使用され得る。
III．治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、IDOの酵素活性に感受性があるあらゆる疾患または症状を治療または予防する際に有用である。これらには、ウイルスおよびその他の感染(例えば、皮膚感染、GI感染、尿路感染、泌尿生殖器感染、全身性感染)、増殖性疾患(例えば、癌)、および自己免疫疾患(例えば、リウマチ関節炎、狼瘡)が挙げられる。化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳類(例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくはヒトに投与され得る。あらゆる投与方法は、患者に化合物または医薬組成物を送達するために使用され得る。特定の実施態様において、化合物または医薬組成物は、経口投与される。別の実施態様において、化合物または医薬組成物は、非経口投与される。
本発明の化合物は、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の酵素活性を調節できる。用語「調節」とは、酵素または受容体の活性を増強または低下させる能力を指すことを意味する。従って、本発明の化合物は、酵素を本明細書に記載した任意の１以上の化合物または組成物と接触させることにより、IDOを調節する方法において使用され得る。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として機能し得る。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、調節する(例えば、阻害する)量にて本発明の化合物を投与することにより、酵素の調節が必要な細胞または個人においてIDOの活性を調節するために使用され得る。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、該化合物が阻害する量にて投与することにより、酵素の調節が必要な細胞または個人においてIDOの活性を阻害するために使用され得る。
本発明は、IDOを発現する細胞を含む系、例えば、組織、生物または細胞培養物においてトリプトファンの分解を阻害する方法を更に提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書で提供される化合物または組成物を有効量にて投与することにより哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化させる(例えば、増加させる)方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当分野にて常法である。
本発明は、本明細書に係る有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより、患者における免疫抑制、例えばIDO媒介性免疫抑制を阻害する方法を更に提供する。IDO-媒介性免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染およびウイルス複製に関連がある。
本発明は、個人(例えば、患者)におけるIDOの活性または発現(IDOの異常な活性および/または過剰発現を含めた)と関連した疾患を、本発明の化合物またはその医薬組成物の治療上有効量または投薬量を、処置が必要な個人に投与することにより治療する方法をさらに提供する。疾患の例示には、IDO酵素の発現または活性と直接または間接的に関与するあらゆる疾患、障害または症状、例えば、過剰発現または異常活性が挙げられる。IDO関連疾患は、酵素活性を調節することにより予防、緩和または治癒され得るあらゆる疾患、障害または症状が挙げられる。IDO関連疾患の例示には、癌、ウイルス感染、例えばHIV感染、HCV感染、うつ病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、加齢性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植拒絶反応)および自己免疫疾患、例えば喘息、リウマチ関節炎、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスが挙げられる。
本明細書において使用されるとおり、用語「細胞」とは、インビトロ、エクソビボまたはインビボである細胞を指す。幾つかの実施態様において、エクソビボの細胞は、生物体、例えば哺乳類から切除された組織サンプルの一部であってもよい。幾つかの実施態様において、インビトロの細胞は、細胞培養中の細胞であってもよい。幾つかの実施態様において、インビボの細胞は、生物体内、例えば哺乳類において生存している細胞である。
本明細書において使用されるとおり、用語「接触する」は、インビトロ系またはインビボ系において所定成分を一緒にすることをいう。例えば、IDO酵素と本発明の化合物を「接触する」とは、本発明の化合物を、IDOを有する個体または患者、例えばヒトに投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、細胞を含むサンプルまたはIDO酵素を含有する精製調製物に導入することが挙げられる。
用語「IDO阻害剤」とは、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害し、それによりIDO介在性の免疫抑制を逆転させる(reversing)ことができる薬剤をいう。IDO阻害剤は、IDO1および/またはIDO2(INDOL1)を阻害し得る。IDO阻害剤は、可逆的または不可逆的IDO阻害剤であってもよい。「可逆的IDO阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位でIDO酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的IDO阻害剤」とは、酵素との共有結合を形成することによるIDO酵素活性を、付加逆的に失活させる化合物である。
本発明の化合物を用いて治療され得る癌の種には、脳腫瘍、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳房癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。かかる癌の型の例示には、神経芽細胞腫、腸癌、例えば直腸癌、大腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス、大腸癌、食道癌、唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、悪性腺腫、延髄甲状腺癌、乳頭の甲状腺癌、腎臓癌、腎臓 実質性癌、卵巣癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、睾丸癌、乳房癌、泌尿器癌、悪性黒色腫、脳腫瘍、例えばグリア芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支喘息癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜悪性黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
即ち、別の実施態様に従って、本発明は、本発明の化合物または組成物をそれが必要な患者に提供することにより自己免疫疾患を治療する方法を提供する。かかる自己免疫疾患の例示には、膠原病、例えばリウマチ関節炎、全身性エリテマトーデスが挙げられる。シャープ症候群、CREST症候群(石灰沈着症、レイノー症候群、食道運動障害、毛細血管拡張症)、皮膚筋炎、血管炎［ウェゲナー肉芽腫症(Morbus Wegener's)］およびシューグレン症候群、腎臓疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速に進行する糸球体腎炎および膜軟骨増殖性糸球体腎炎II型、内分泌疾患、例えばI型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌疾患I型(APECED)、自己免疫性副甲状腺症、悪性貧血、生殖腺不全、特発性副腎機能低下、甲状腺亢進、橋本病および原発性粘液水腫、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠ヘルペス、表皮水疱症および多形性紅斑メジャー、肝臓疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性1型肝炎、自己免疫性2型肝炎、原発性硬化性胆管炎、ニューロン疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群(フィッシャー症候群)、スティッフパーソン症候群、小脳変性、運動失調症、オプソクロヌス、感覚神経障害およびアカラシア、血液疾患、例えば、自己免疫性の溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病(Morbus Werlhof)、自己免疫反応関連感染症、例えばAIDS、マラリアおよびシャーガス疾患が挙げられる。
１以上の別の医薬的薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療(例えば、IL2およびGM-CSF)および/またはチロシンキナーゼ阻害剤は、所望により、IDO-関連疾患、障害または症状の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。薬剤は、単一の投薬形態にて本願化合物と組み合わせるか、または該薬剤を、同時、または逐次的に、別個の投与剤形として投与され得る。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えばアルキル化剤(例えば、窒素マスタード、エチレニミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンが挙げられるが、これに限定しない)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(CYTOXAN（登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドが挙げられるが、これに限定しない。
悪性黒色腫の処置において、本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な薬剤には、ダカルバジン(DTIC)、所望により、他の化学療法剤、例えば、カルムスチン(BCNU)およびシスプラチン；DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる"Dartmouth regimen"；シスプラチン、ビンブラスチンおよびDTIC、テモゾロマイドまたはYERVOY(登録商標)との組合せが挙げられる。本発明の化合物は、悪性黒色腫の処置において、免疫治療剤、例えばサイトカイン類、例えば、インターフェロンα、インターロイキン2および腫瘍壊死因子(TNF)と組み合わせてもよい。
本発明の化合物は、悪性黒色腫の治療においてワクチン治療と組み合わせて使用されてもよい。抗悪性黒色腫ワクチンは、幾つかの点で、ウイルス類、例えば、ポリオ、ミズルズ(measles)およびマンプス類(mumps)を原因とする疾患を予防するために使用され得る抗ウイルスワクチンと類似している。脆弱な悪性黒色腫細胞または悪性黒色腫細胞(いわゆる抗原)を、投与して、身体の免疫系を刺激して、悪性黒色腫細胞を破壊することもできる。
腕や脚に限られる悪性黒色腫は、体温上昇患肢灌流技術を用いる１以上の本発明の化合物を含む薬剤の組み合わせを用いて治療されてもよい。この治療プロトコールは、関連がある四肢を身体の残りの部分と一時的に分けて、高用量の化学療法剤を四肢動脈血流中へ注射により提供して、内部臓器に深刻な副作用をもたらし得るような投薬量に暴露することなく高い投薬量が腫瘍領域に提供される。通常、この液体は102°〜104°Fに温められる。メルファランは、この化学療法において最も頻繁に使用される薬剤である。これは、腫瘍壊死因子(TNF)と呼ばれる別の薬剤としても示され得る。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤は、例えば、代謝拮抗剤(例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤など)、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定しない。
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えば、ある天然の生成物およびその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍剤、抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシドおよびテニポシドが更に挙げられる。
他の細胞毒性剤には、ナベルビン、CPT-11、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサファイン(reloxafine)およびドロロキサファイン(droloxafine)が挙げられる。
適切な細胞毒性剤は、例えば、エピドフィロ(epidophyllo)毒素；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生体応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子である。
他の抗癌剤には、抗体治療剤（例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN（登録商標))）、共刺激分子（例えば、CTLA-4、4-1BBおよびPD-1）に対する抗体、またはサイトカイン類(IL-10またはTGF-β)に対する抗体が挙げられる。
他の抗癌剤もまた、免疫細胞移動、例えば、ケモカイン受容体（CCR2およびCCR4)に対するアンタゴニスト類を阻止するものが含まれる。
他の抗癌剤は、免疫系を増強するもの(例えば、アジュバンドまたは養子T細胞移入)が挙げられる。
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、所望により、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤(STI)を包含してもよい。「シグナル伝達阻害剤」とは、癌細胞の正常機能におけるシグナル伝達経路にて１以上の必須工程を選択的に阻害し、それによりアポトーシスに至らしめる剤である。適切なSTI類には、次のものが挙げられるが、これに限定するものではない：(i) bcr/abl キナーゼ阻害剤、例えばSTI 571(GLEEVEC（登録商標))；(ii) 上皮細胞成長因子(EGF)受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤(IRESSA（登録商標)、SSI-774)および抗体(Imclone：C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1：1311-1318(1995)]およびAbgenix：ABX-EGF)；(iii) her-2/neu 受容体阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、例えば、L-744,832(Kohl et al., Nat. Med., 1(8)：792-797(1995))；(iv) Akt ファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン(例えば、Sekulic et al.，Cancer Res., 60：3504-3513(2000)を参照されたい)；(v) 細胞周期キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドールおよびUCN-O1(例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3：47-56(2003)を参照されたい)；および(vi) フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えば、LY294002(例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269：5241-5248(1994)を参照されたい)。別法として、少なくとも１つのSTIおよび少なくとも１つのIDO阻害剤は、別々の医薬組成物中に存在していてもよい。本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのIDO阻害剤および少なくとも１つのSTIは、患者へ同時または逐次投与され得る。言い換えると、少なくとも１つのIDO阻害剤が、最初に投与されるか、少なくとも１つのSTIが最初に投与されるか、または少なくとも１つのIDO阻害剤および少なくとも１つのSTIが同時に投与されるかである。さらに、1以上のIDO阻害剤および/またはSTIが使用される場合、この化合物は、いずれの順序にて投与されてもよい。
本発明は、患者における慢性のウイルス感染の治療のために、医薬的に許容され得る担体中に、少なくとも１つのIDO阻害剤、所望により少なくとも１つの化学療法剤、所望により少なくとも１つの抗ウイルス剤を含む医薬組成物を更に提供する。医薬組成物は、本発明の少なくとも１つのIDO阻害剤と、さらに少なくとも１つの確立された(既知の)IDO阻害剤を含む。特定の実施態様において、医薬組成物の少なくとも１つのIDO阻害剤は、式(I)および(II)の化合物からなる群から選択される。
また、有効量の上記医薬組成物を投与することにより患者における慢性ウイルス感染の治療方法が提供される。
本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのIDO阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤は、患者に同時または逐次的に投与される。言い換えれば、少なくとも１つのIDO阻害剤が最初に投与されるか、少なくとも１つの化学療法剤が最初に投与されるか、または少なくとも１つのIDO阻害剤と少なくとも１つのSTIが同時に投与される。加えて、1以上のIDO阻害剤および/または化学療法剤が使用される場合、化合物は、いずれの順序でも投与される。同様に、任意の抗ウイルス剤またはSTIは、IDO阻害剤の投与と比較していずれの時点でも投与され得る。
本発明のコンビナトリアル治療を用いて治療され得る慢性ウイルス感染は、肝炎C型ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペス単純ウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘・帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を原因とする疾患であるが、これに限定するものではない。注目すべきは、寄生感染(例えば、マラリア)が上記方法にて治療され得ることである。寄生虫性の症状を治療することが知られる化合物を、適宜、抗ウイルス剤に代えて加えてもよい。
また別の実施態様において、本発明の少なくとも１つのIDO阻害剤を含む医薬組成物は、動脈再狭窄、例えば、バルーン内視鏡検査またはステント静置を防止するために患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、医薬組成物は、更に少なくとも１つのタキサン(例えば、パクリタキセル(タキソール)を更に含んでもよい；例えば、Scheller et al., Circulation, 110：810-814(2004)を参照されたい)。
本発明の化合物と組み合わせて使用するために考え得る適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス剤を含む。
適切なNRTIの例示は、ジドブジン(AZT)；ジダノシン(ddl)；ザルシタビン(ddC)；スタブジン(d4T)；ラミブジン(3TC)；アバカビル(1592U89)；アデフォビル・ジピボキシル[bis(POM)-PMEA]；ロブカビル(BMS-180194)；BCH-I0652；エムトリシタビン[(-)-FTC]；β-L-FD4(β-L-D4Cとも呼ばれ、β-L-2',3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチデンの名称である)；DAPD,((-)-β−Ｄ−2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン)；およびロデノシン(FddA)。代表的な適切なNNRTIには、ネビラピン(BI-RG-587)；デラビラジン(BHAP、U-90152)；エファビレンツ(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン)；および(+)-カラノリド A(NSC-675451)およびBが挙げられる。代表的な適切なプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル(Ro 31-8959)；リトナビル(ABT-538)；インジナビル(MK-639)；ナルフェナビル(AG-1343)；アンプレナビル(141W94)；ラシナビル(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；およびAG-1549が挙げられる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびイッサムプロジェクト(Yissum Project)番号11607が挙げられる。
本発明は、例えば、IDO-関連疾患または障害、肥満症、糖尿病および本明細書に言及された他の疾患の処置または予防において有用な医薬キットを包含し、これには治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を入れた１以上の容器が含まれる。そのようなキットは、必要であれば、１以上の様々な従来の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容し有る担体を入れた容器、追加の容器をさらに含むことができることは、当業者には容易に理解されよう。投与されるべき成分量、投与のためのガイドラインおよび/または成分を混合するためのガイドラインを示すインサートまたはラベルのような指示書も、そのキットに含まれてもよい。
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも2つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第１治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。別法として、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。組み合わせ治療には、他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)を更に組み合わせて、上記した治療薬の投与を行なうこともできる。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことができる。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
医薬組成物および投薬
本発明は、治療上有効量の１以上の式Ｉの化合物を含み、１以上の医薬上許容し有る担体(添加物)および/または希釈剤と共に、所望により上記した１以上の別の治療薬と共に製剤される医薬的に許容され得る組成物を提供する。
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれかの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤（それらの各々には、徐放性または持続放出製剤が含まれる）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤）、シロップおよび乳剤など；舌下により；口腔内により；非経口により［例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術（例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液）］；鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により；または直腸的に(例えば、坐剤の剤形で)、投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
フレーズ「医薬的に許容され得る」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
本明細書において使用されるフレーズ「医薬的に許容され得る担体」とは、医薬的に許容され得る物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固形増量剤、希釈剤、賦形剤、助剤(例えば、滑沢剤、タルク マグネシウム、カルシウムまたはステアリン酸亜鉛またはステアリン酸)、または目的の化合物を、1つの臓器または身体の一部分から、別の臓器または身体の別の部分へと運搬または送達することに関与する溶媒カプセル化材を意味する。各担体は、製剤中の他の成分と相溶し得るという意味において、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容され得る」ものである。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容され得る担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容され得る担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル(希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。
医薬的に許容され得る担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；および目的とする治療適応症である。医薬的に許容され得る担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる別の成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容され得る担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Allen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)などに見られる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに目的とする効果に依存して異なる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約0.001から約5000mg／日、好ましくは約0.01から約1000mg/日、もっとも好ましくは約0.1から約250mg／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約0.01から約10mg／kg／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、1日あたりの総用量を1日に2、3、または4回に分割した投与量にて投与されてもよい。
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ)との混合物において投与される。
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約2000ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約0.1〜95重量％の量にて存在する。
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物(250mg)、乳糖(75mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含む。該混合物を、60メッシュの篩に通して、No.１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物(250mg)を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、2ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物または１つまたはそれ以上の別の治療薬(複数可)、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質と組み合わせて用いることができる。
選択される投与経路に拘わらず、適切な水和形態にて使用され得る本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者には既知の従来方法により医薬的に許容され得る剤形にて製剤される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物および投与様式にとっての目的とする治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得ることができるように変更されてもよい。
選択された投薬レベルは、本発明の特定の化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、用いられる特定化合物の投与経路、投与時間、排泄または代謝経路、吸収の速度および程度、治療耐性、用いられる特定化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および/または材料、年齢、性別、体重、症状、健康状態および治療される患者の既往歴および医学分野では既知の因子を含めた様々なファクターに依存する。
当分野における通常技術常識を有する医師または獣医は、必要な有効量の医薬組成物を容易に決定でき、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医は、目的の治療効果を達成し、かつ目的の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増大させるために、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投薬量を、必要量よりもより低いレベルにて開始することができる。
一般的に、本発明の化合物の適切な一日用量は、化合物の量が治療効果をもたらす最低投薬効果である。そのような有効量は、一般的に、上記したファクターに依存している。一般的に、患者への本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下投薬は、約0.01〜約50 mg/kg体重/日である。
必要であれば、活性な化合物の有効な一日用量を、１日を通して、適切な間隔で、適宜、単一投薬形態にて、2、3、4、5、6またはそれ以上に分割した用量で別々に投与してもよい。発明の特定の態様において、投薬は、１回投与/日である。
本発明の化合物にとって、単独で投与されることが可能であれば、医薬的製剤(組成物)として化合物を投与することが好ましい。
（定義)
本明細書において、別段の記載が無ければ、単数で示したものにはその複数を包含し得る。例えば、「a」および「an」は、１または１以上いずれかを指し得る。
別段の記載が無ければ、不飽和の価数を有する任意のヘテロ原子は、価数を充たすのに十分な水素原子を有することが考えられる。
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
置換基が「所望により置換されていてもよい」として示される場合、別途規定されなければ、その置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2つのアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される)；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例えば-SO2NH2、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えば、-CONH2、置換カルバミル、例えば-CONHアルキル、-CONHアリール、-CONHアリールアルキルまたはアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される窒素上の2つの置換基がある場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノ、ヘテロシクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよび置換ヘテロシクリルなどの置換基から選択される。
明確性を目的として、また当分野における標準的な変換に従って、この記号
Figure 2016519653
は、式および表において、その部分または置換基と、構造のコア/核との結合点である結合を示すように使用される。
更に、明確性を目的として、置換基が、2文字または記号の間に存在しないダッシュ(-)を有する場合；これは、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合される。
さらに、明確性を目的として、実線の端部に置換基が存在する場合、これは、その結合と連結したメチル(CH3)基が存在することを示す。
本明細書において使用されるとおり、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の双方を包含することが意図される。例えば、「C1-C6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルをいう。アルキル基の例示には、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。
用語「アルケニル」は、１以上の二重結合および通常2〜20個の炭素原子の長さを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示す。例えば、「C2-C8アルケニル」は、2〜8個の炭素原子を有する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニルなどを包含するが、これに限定するものではない。
用語「アルキニル」は、１以上の三重結合および通常2〜20個の炭素原子の長さを含有する直鎖および分鎖の炭化水素基を示す。例えば、「C2-C8アルケニル」は、2〜8個の炭素原子を示す。代表的なアルキニル基は、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプテニル、オクチニルなどを包含するがこれに限定するものではない。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、-O-アルキル基を示す。「C1-6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基を包含する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)およびt-ブトキシが挙げられるが、これに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したようなアルキル基を意味し、例えばメチル-S-およびエチル-S-である。
用語「アリール」または、例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として、総数5〜15員環を有する単環式、二環式および三環式環系をいい、ここで環系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、各環系内の環は、3〜7つの環員を含む。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は、芳香環系をいい、これにはフェニル、ビフェニル、インダニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これに限定するものではない。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残部をいう。非限定的な例は、ベンジル、フェネチルなどである。この融合アリールは、シクロアルキル環または芳香環上で適切な位置で別の基に結合される。例えば：
Figure 2016519653
 である。
環系から延びる矢印の線は、この結合が任意の適切な環原子と結合され得ることを示す。
用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル基をいう。C3-6シクロアルキルは、C3、C4、C5およびC6シクロアルキル基を包含することが意図される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられるが、これに限定するものではない。分枝鎖シクロアルキル基、例えば、1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。用語「シクロアルケニル」とは、環化したアルケニル基をいう。C4-6シクロアルケニルは、C4、C5およびC6シクロアルケニル基を包含することが意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、これに限定するものではない。
用語「シクロアルキルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアと連結されるアルキル基に結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例には「フルオロアルキル」も包含され、即ち１またはそれ以上のフッ素原子で置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「C１−６ハロアルコキシ」は、C１、C２、C３、C４、C５およびC６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−S−、およびペンタフルオロエチル−S−である。
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全な不飽和であり、炭素原子、ならびにN、OおよびSからからなる群より独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含む安定な3、4、5、6、もしくは7員の単環式、または7、8、9、10、11、12、13もしくは14員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(即ち、N→OおよびS(O)ｐ、ここでpは0、1または2である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは、指定される場合、他の置換基である)。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるなら、いずれのヘテロ原子もしくは炭素原子でそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有する安定な9または10員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。2つの縮合環のうち、1つの環は、5員ヘテロアリール環、6員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む5または6員の単環式芳香族環であり、各々第2の環と縮合される。該第2の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ5員ヘテロ環、6員ヘテロ環または炭素環(但し、第2の環が炭素環である場合、第1の環はベンゾではない)を含む5または6員単環式環である。
二環ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環ヘテロ環式基は、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環内のSおよびO原子の総数が1を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のSおよびO原子の総数が１を超えないことが好ましい。
二環ヘテロ環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、1,２,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、NまたはNR、ここで、RはHであるか、または定義される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、N→OおよびS(O)p、ここでpは0、1または2である)。
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。1以上の、好ましくは1〜3個の原子(即ち、C、O、NまたはS)が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2つの窒素原子および炭素-窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアに連結されたアルキル基に連結されたヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルをいう。
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、アンモニウム(RnNHm+、ここでn=0−4であり、m=0−4である)などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
用語「電子吸引性基」(EWG)は、基自体に電子密度を引っ張って、別の結合原子から離して結合を二極化させる置換基をいう。EWGの例は、CF3、CF2CF3、CN、ハロゲン、ハロアルキル、NO２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、OH、C(O)アルキル、CO2H、フェニル、ヘテロアリール、-O-フェニルおよび-O-ヘテロアリールである。EWGの好ましい例は、CF3、CF2CF3、CN、ハロゲン、SO2(C1-4アルキル）、CONH（C1-4アルキル）、CON（C1-4アルキル）２およびヘテロアリールが挙げられるが、これに限定するものではない。より好ましくはEWGの例は、CF3およびCNが挙げられるが、これに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、R4-MおよびR7-M、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であるアミン基を保護するための、有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M. et al., and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007) および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York(1981)に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込む。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：(1)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；(2)芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)、置換ベンジルオキシカルボニル、１−(p−ビフェニル)−1−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)；(3)脂肪族カルバメート型、例えばtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(4)環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；(5)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；(6)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；(7)チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに(8)アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば2,2,2−トリクロロエチル、2-フェニルエチルおよびt-ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、C=C、C=N、またはN=N)。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、mCPBAおよび／または過酸化水素)の処理によりN-オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示された窒素原子および請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に1回以上現れる場合、各々の出現時における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、0〜3個のＲで置換される場合、該基は最大3個のR基で適宜置換されていてもよく、R基の各々はRの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより適切な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、そのような置換基はその環上のいずれの原子にも結合し得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分に結合する際に介する原子を指定することなく置換基が記載される場合、そのような置換基は、該置換基におけるいずれの原子を介しても結合し得る。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより適切な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
フレーズ「医薬的に許容され得る」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容され得る塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容され得る塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩である。医薬的に許容され得る塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩；および有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
本発明の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.；Pharmaceutical Press, London, UK(2012), に記載され、その開示内容を参照により本明細書に取り込む。
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a) Bundgaard、H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396、Academic Press(1985)；
b) Bundgaard、H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs" A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285(1988)；
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692(1984)；および
f) Rautio, J(Editor). Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH(2011)。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、C1-6アルキル、C1-6アルキルベンジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ−C1-6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1-6アルコキシカルボニルオキシ−C1-6アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(2nd Edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA(2008)に記載される。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはデュートリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は、当技術分野で周知である。
本明細書に使用したとおり、用語「患者」は、本発明の方法により治療される生物をいう。そのような生物、好ましくは哺乳類(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)が挙げられ、最も好ましくはヒトが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書において使用されるように、用語「有効量」とは、例えば研究員または医療従事者により想定される薬剤または医薬製剤、即ち組織、器官、動物またはヒトの生物学的または医薬的応答を誘起する本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語「治療上有効量」とは、そのような量が投与されなかった対応する患者と比較した時に、疾患、障害、不全または副作用の処置、治癒、予防または緩和の改善あるいは疾患、障害の進行速度の低下がもたらされる任意の量である。有効量は、１回以上の投与または投薬で投与され得て、製剤または投与経路を限定することを意図するものではない。この用語は、正常な生理学機能を増強するのに効果的な量も、その範囲に含む。
本明細書中で使用されるように、用語「治療する」とは、症状、疾患、障害などの改善あるいはその症状の緩和をもたらすあらゆる効果、例えば、減退、低下、調節、緩和または排除を含む。
本明細書において使用されるように、用語「医薬組成物」は、不活性または活性な、インビボまたはエクスビボ診断または治療的用途にとって特に適切な組成物を製造する、活性剤と担体との合剤をいう。
塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)ヒドロキシド、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、ヒドロキシド、アンモニアおよびNW４ +の化合物(式中、WはC1-4アルキルなどである）が挙げられるが、これに限定するものではない。
治療的用途のためには、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容され得るものとして考えられる。しかし、医薬的に許容され得ない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容され得る化合物の製造または精製の際に使用することが認められ得る。
製造方法
本発明の化合物は、例えば、当業者には既知の化学変換を用いる以下のスキームに示した方法により製造される。溶媒、温度、圧力およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は、購入しても、または簡単に選択され得る。これらのスキームは、説明を目的としたもので、本明細書に開示した化合物を製造するために使用できる当分野の可能な技術を制限することを意味ものではない。様々な方法は、当業者には明らかである。さらに、合成における様々な工程は、目的の化合物を得るために、別の工程または順序にて行ってもよい。また、これらのスキームにおける代表的なものは、同じ反応容器内での複数工程を集約すること、または精製または中間体の特徴付けを行なわずに複数の工程を実施することにより、それらを並行して行なうことを阻むものではない。さらに、以下の方法により製造される多くの化合物を、当業者にはよく知られている従来的化学を用いて更に改変できる。本明細書に引用される全ての文献は、その全てを本明細書に組み込まれる。
本明細書に用いられるこのような多くの化学変換に関する文献は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms、and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York(2001)またはその他の標準的な有機合成の専門書に見出される。ある変換は、反応性官能基を保護基によりマスクすることが必要とされるかもしれない。導入、除去するための条件およびこれらの基の反応条件に対する相対感受性を提供する適切な文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York(1999)である。
一般的実験方法
全ての反応を、連続的に磁力にて攪拌しながら、乾燥窒素またはアルゴン大気下において行なった。全てのエバポレーションおよび濃縮を、減圧下にてロータリーエバポレーター上で行なった。市販の試薬を、そのまま追加の精製をせずに用いた。溶媒は、市販の無水物グレードであり、更なる乾燥や精製をせずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、プレパックREDISEP（登録商標) Rf シリカゲルカラムを用いて、CombiFlash Companion機器にて行なった。
空気または湿度感受性の反応は、窒素またはアルゴンの大気下にて、無水溶媒(EMD DRISOLV（登録商標))中で行なった。ニトロ基還元のための亜鉛(-325 メッシュ)は、Alfa Aesarから入手した。表内および手順に示される反応濃度は、モル単位であり、かつ近似値である。温度は、摂氏にて示される。反応の完了は、薄層クロマトグラフィー(TLC)またはタンデム液体クロマトグラフィー/質量分光分析(LCMS)によりモニターした。TLCについては、Silica60/F254で被覆した0.25 mm プレートを、〜254 nMにてUV光による可視化を使用して、ヨウ素蒸気に暴露するか、またはPMA(リンモリブデン酸溶液)、ニンヒドリン/エタノール、アニスアルデヒド溶液またはセリウムモリブデンアンモニウム溶液と共に加熱する。
別段の記載が無ければ、「乾燥」とは、無水MgSO4の添加、その後の濾過および適切な有機溶媒を用いる残留固体の洗浄をいう。「ストリップ」とは、減圧濃縮、一般的にはロータリーエバポレーターでの減圧濃縮をいう。「シリカゲルクロマトグラフィー」、「フラッシュクロマトグラフィー」または「シリカゲルでのクロマトグラフィーに供した」とは、Still(J. Org. Chem., 43：2923(1978))により記載された手法と同様の手法で行なったガラスカラムクロマトグラフィーを指す。通常、シリカゲル60(EMD、230-400 メッシュASTM)を、JT BakerまたはMallinckrodtの溶媒と共に使用する。HPLCは、記載のカラムおよび移動相を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー精製を指す。分析用HPLCの実施は、記載のカラム、流速および移動相を用いて行なった。分析用HPLCの保持時間(Tr)が、温度、pHおよび他の因子に依存し得るということは理解されよう。ISCOは、Teledyne Iscoが販売している自動制御システムによる、プレパックのシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーを指す。全てのクロマトグラム精製については、周囲圧または周囲圧以下でのエバポレーション、適切な画分の濃縮による生成物の単離が含まれる。融点は、Thomas-Hoover Uni-Melt 装置にて測定され、かつ補正されない。一般的には、質量スペクトルの結果は、(M+H)+値として報告される。ハロゲン化合物について、2以上のピークが有意である場合、クラスター中の1つのピークとして、m/zは、一般的には最も強いピークが報告される。1H NMR スペクトルデータは、400または500 MHzで記載の希釈溶液について、VARIAN（登録商標)またはJEOL（登録商標)機器にて記録される。化学シフトは、内部のテトラメチルシラン(TMS)または重水素化NMR溶媒に干渉されるTMSの位置からのダウンフィールドされたパーツ/ミリオン(ppm)で報告される。見掛けの多重性は次のように報告される：シングレット-s、ダブレット-d、トリプレット-t、カルテット-q、または多重項-m。幅広に現されるピークは、brとして更に示される。積分は近似値である。積分強度、ピークの形状、化学シフトおよびカップリング定数は、溶媒、濃度、温度、pHおよび他のファクターに依存することに注目されたい。更に、NMRスペクトルにおいて水または溶媒のピークとオーバーラップまたは交換するピークは、信頼できる積分強度を提供しない。
分取逆相HPLCを、0.1%トリフルオロ酢酸または10 mM NH4OAcで緩衝されるH2O/MeOHまたはH2O/MeCNの混合液を用いる直線グラジエント溶出および以下のカラムの1つにて220 nmの検出にて行なった：Shimadzu Sunfire S10 30 x 250 mm(流速 = 40 mL/分)またはC18 PHENOMENEX（登録商標) Luna S5 ODS 21 x 100 mm(流速 = 20 mL/分)またはYMC S5 ODS 20 x 100 mm(流速 = 20 mL/分)またはWaters XBridge C18 19 x 250 mm(流速 = 20 mL/分)。分取超臨海液体クロマトグラフィー(SFC)は、78%CO2/MeOH 緩衝液(0.1%ジエチルアミンを含む)およびCHIRALPAK（登録商標) AS-H IDS 25 x 3 cm カラム(流速 = 85 mL/分) を用いて行なった。
別段の記載がなければ、本明細書で用いた化合物の種々の置換基は、本発明の式(I)の化合物と同じ手法である。
参照が容易となるように、以下の略称が本明細書に使用される。
略語
Figure 2016519653
Figure 2016519653
合成
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例ならびに当業者により使用される関連技術文献に記載された例示的方法により製造され得る。これらの反応のための試薬および方法の例は、後記および実施例において明らかである。以下の方法における保護および脱保護は、一般的には、当分野では既知の方法により実施され得る(例えば, Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley(1999)を参照されたい)。有機合成および官能基の変換に関する一般方法は、Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991)； March, J., Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechamisms, and Structure. 4th Edition, Wiley & Sons, New York, NY(1992)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1st Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(1995)； Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY(1989)およびそれらの引用文献に見出される。
エナンチオ純粋のcis-ヨードシクロプロピル酸の合成方法は、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359を参照のこと。
本発明の化合物Iは、有機/医療化学の分野において熟練の技術者には周知の化学変換を用いて以下のスキームに従って製造し得る。多くのこれらの変換に対する文献は、March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition by Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 2001またはその他の有機合成化学に関するトピックに対する標準参考書に見出される。
化合物(i)(式中、Zは、Cl、BrまたはIであり、かつQはハロゲンである）は、購入し得るか、または有機/医療化学の分野において通常の熟練した技術者には既知の標準的変換を用いて製造され得る。アルコールまたはフェノールR1OHおよびそれを脱プロトン化（理想的には、溶媒、例えば、THF、DMF、NMP中で）するために適切な強度の塩基、その後(i)の処理により、付加物(ii)を得る。アルコキシドの立体的条件および求核性の程度によって、加熱が必要とされ得る。アルコール類に対して適切な塩基には、水素化ナトリウムおよび有機金属、例えばグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬が挙げらるが、これに限定するものではない。通常、フェノールは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて脱保護される。アニリン(iii)を得るための化合物(ii)中のニトロ基の還元により、その種々の形態において触媒的水素化および溶解金属還元の双方を含めた様々な手段により実施され得る(Modern Synthetic Reactions, Second Edition by Herbert O. House, Benjamin Cummings, Menlo Park, California, 1972を参照されたい)。ハロゲン置換基Zを除去せずにこの還元を実施するための好ましい方法には、(ii)/湿性アルコール溶媒の溶液を酸(例えば、塩化アンモニウム）および微粉砕亜鉛と攪拌することが挙げられる。アニリン(iii)を、溶媒(例えばDMSO、ジオキサンまたはDMF)中で、塩基（例えば、酢酸カリウム）および触媒(例えば、Cl2Pd(dppf)）の存在下において加熱して、ボロン酸エステルダイマー、例えばビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロンとカップリングして、アリールボロネートエステル(iv)を得ることができる。ボロン酸またはエステル(iv)と、構造(v)の置換シクロプロピルヨージドとのカップリングにより、好ましくは鈴木カップリング条件下にて(Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58：9633-9695(2002)を参照)、一般構造(vi)の化合物を得る。通常、この反応は、ハライドおよびボロン酸またはエステルを、塩基（例えば、水性三塩基性ナトリウムまたはリン酸カリウムまたはナトリウムまたは炭酸カリウム）と共に、溶媒（例えば、ジオキサン、DMF、THFまたはNMP）中で、触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはCl2Pd(dppf)を用いて約95℃まで加熱して行われる。様々な温度、溶媒、塩基、無水条件、触媒、ボロネート誘導体およびハライド代替物（例えば、トリフラート）の使用を含めたこの反応についての多くのバリエーションは、有機/医療化学の当業者には周知である。最近、穏やかな反応条件が、感受性ボロン酸誘導体のカップリングについて報告された(Kinzel, T.； Zhang, Y.； Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(40), 14073-14075を参照されたい)。(iv)および後記スキームに記載したその他の中間体を本発明の化合物へと変換するために関連があるカップリング反応には、Heck(オレフィン；Heck, R. F. et al J. Org. Chem. 1979,(44), 4078を参照)、Stille(有機スタンナン； Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986,(25), 508を参照)、薗頭(アセチレン；Sonogashira, K.； Tohda, Y.； Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16(50), 4467-4470.を参照)および根岸カップリング反応(有機亜鉛)が挙げられる。アニリン(vi)をイソシアネートR9N=C=Oで処理することにより、本発明の化合物I(Z=OR1)のウレアを得る。通常、この反応は、溶媒中（例えば、THF）にて、周囲温度から溶媒の沸点までの温度で行なわれる。
Figure 2016519653
 スキーム2は、スキーム1の方法と類似した本発明の化合物Iの製造を記述するが、異なる順序で変換を行なってもよい。このスキームにおいて、鈴木カップリングまたは関連するカップリングを、中間体(vii)について行い、アニリン(viii)を得て、これをイソシアネートR9N=C=Oの反応により誘導体化して、本発明の化合物I(Z=OR1)を得る。
Figure 2016519653
 化合物(i)を、溶媒中(例えば、THF、DMF、NMPなど)において、アミンHNR7R8(スキーム4)および適切な塩基で処理することにより、中間体(ix)を得る。一般的に、加熱を要する。適切な塩基には、脂肪族三級アミンまたは過剰量の反応性一級または二級アミンHNR7R8が挙げられる。上記条件下において、ニトロ芳香族炭化水素(ix)の還元により、第一級アニリン(x)を得て、これをスキーム1にあるようにボロン酸および/またはエステル(xi)へと変換し得る。(xi)と適切なシクロプロピルヨージド(v)とのカップリングにより、化合物(xii)を得て、これをスキーム1に記載したようにイソシアネートと処理させて、本発明の化合物I(Z=NR7R8)を得る。
スキーム3は、意図せずに欠落された。
Figure 2016519653
 スキーム5において、合成工程の順序は、スキーム4に示される工程から変更される。従って、アニリン(x)を、R9N=C=Oを用いる処理により官能化し、ウレア(xiii)を得る。ウレア(xiii)を、前記した方法により、ボロン酸エステル(xiv)に変換できる。ボロン酸エステル(xiv)を、鈴木カップリング反応または関連があるカップリング反応を経て、ヨウ化物(v)とカップリングさせて、本発明の化合物Iを得る。
Figure 2016519653
スキーム6は、本発明の化合物Iを製造するための別の方法を記載している。別法として、(xv)を、過剰なまたは適切な塩基（例えば、脂肪族三級アミン）のいずれかで、適宜、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)の存在下において、高温で、一級または二級アミンHNR7R8と反応させて、付加物(xvi)を得ることができる。エステル(xvi)を、当業者には既知の様々な条件下において、対応するカルボン酸へと変換してもよい。一般的に、これは、水溶液、好ましくは有機共溶媒（例えば、メタノールまたはTHF)中で、水酸化アルカリ金属(MOH)を用いて行なわれる。カルボン酸(xvii)を、アシルアジドに変換して、これを加熱により再転位させて(クルチウス転位)、イソシアネートを形成させて、これをアルコールR'OHによりトラップし、カルバメート(xviii)を得ることができる。クルチウス転位に対する多くのバリエーションは、有機/医薬化学の当業者には十分知られており、これらは、カルボン酸の変換、例えば(xvii)をカルバメート(xviii)または関連アミン(x)への変換のために有用性がある。カルバメート(xviii)の対応するアニリン(x)への変換は、R'基の性質に拠って手法を変えて行なう。通常、酸性条件(〜4M HCl/ジオキサンまたは〜1：1 TFA-CH2Cl2)が、酸不安定性のカルバメート(R'=t-Bu)について使用される。ベンジルカルバメートは、一般的に、貴金属触媒(例えば、PdまたはPt)の存在下にて水素ガスへの暴露または相移行加水分解により、対応するアニリンに変換する。アニリン(x)を、本発明の化合物Iへと転換するための方法は、前記スキームに記載されている。
Figure 2016519653
 スキーム7は、スキーム6の方法と同様に本発明の化合物Iの製造を記載する。クルチウス転位にて形成した中間体イソシアネートは、アミンR9NH2によりインターセプトされて、ウレア中間体(xiii)を生成する。中間体(xiii)を、更に、鈴木カップリングまたは関連があるカプリング反応を用いて、本発明の化合物Iへと変換する。
Figure 2016519653
中間体(xii)は、スキーム8に示されるように本発明の別の化合物の製造に有用である。一般的に、溶媒中（例えば、ジクロロメタン）において、フェニルクロロホルメート誘導体および適切な塩基との処置により、フェニルカルバメート誘導体(xviii)を得る。購入できるものよりもフェニルクロロホルメート(R = H)の誘導体との高い反応性が必要な場合には、関連するカルバメート(Rは電子求引性置換基(例えば、p-ニトロ基)である))を用いてもよい。適切な塩基には、ピリジンおよび脂肪族三級アミンが挙げられるが、これに限定するものではない。これらの誘導体を、単離するか、または次の反応にて単離せずに使用してもよい。この場合、それらをアミンR9NH2と反応させて、本発明の化合物Iを得る。
Figure 2016519653
 上記スキームにおいて製造された中間体は、本発明の化合物へ変換するためにはさらなる工夫が必要である。この例は、以下のスキームにおいて示される。
スキーム9は、ニトリル(xix)のテトラゾールの本発明の化合物Iへの変換を図示するものである。通常、ニトリルは、上記した化学的手法により製造され、またアジド(例えば、トリブチル錫アジド)と共に、溶媒中(例えば、トルエン)にて、沸点または沸点付近で加熱される。この方法を使用して、種々のシクロアルキルテトラゾール誘導体を製造できた。
Figure 2016519653
 スキーム10は、本発明の中間体または化合物を、更に官能基の相互変換により本発明の別の中間体または化合物への変換を図示するものである。前記したボロン酸エステル(xxi)を、鈴木カップリングまたは関連があるカップリング反応を介して、ヨウ化物(xx)にカップリングさせて、エステル(xxi)を得る。このエステル(xxi)の加水分解により、水性溶媒または水性/有機性溶媒混合液中でヒドロキシドを用いる処理を行い、本発明の化合物Iを得ることができる。その他の条件(例えば、ベンジルエステルについての触媒的水素化、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解)も、当業者により選択することができる。この方法を使用して、ヘテロ芳香族炭化水素、シクロアルキルまたはシクロアルケニルあるいは脂肪族アシルスルホンアミド誘導体に加えて示されるフェニル誘導体を製造できる。
スキーム10
Figure 2016519653
 スキーム11に示されるとおり、化合物(xxii)(上記方法により製造される)を、ペプチドカップリング試薬(例えば、Bop、Pybop、HATUまたは類似の試薬)および適切な塩基を用いて、溶媒中(例えば、THF、DMF、NMPなど)において、カルボン酸とカップリングして、中間体(xxiii)を得る。かかるペプチドカップリング試薬の使用については、Han, S-Y et al., Tetrahedron, 60：2447-2467(2004)に概説される。適切な塩基には、脂肪族三級アミンが挙げられるが、これに限定するものではない。別法として、アミン(xxii)を、再度溶媒中で、塩基の存在下に、式R9CH2COClの酸塩化物と反応させて、アミド(xxiii)を得ることができる。(xxiii)の本発明の化合物Iへの変換は、前記した方法によるエステルの加水分解により達成され、本発明の化合物Iが得られる。
Figure 2016519653
スキーム12は、4〜7個の炭素のシクロアルキル誘導体を製造するための方法を記述するものである。当業者には既知の多くの方法により製造し得るか、または購入し得るシクロアルケン(xxiv)(式中、n = 1〜4である)を、標準的なHeckカップリング条件により前記したブロミド(x)にカップリングさせて、シクロアルケン(xxv)を得る。シクロアルケン(xxv)を、幾つかの既知の方法(例えば、Pd/Cおよび酢酸エチルなどのH2溶媒中)により還元して、シクロアルカン(xxvi)を得る。次いで、アニリン(xxvi)を、イソシアネートR9N=C=O、水溶性塩基(例えば、これに限定するものではないが前記LiOH)で順次処理して、本発明の化合物Iを得る。
Figure 2016519653
 スキーム13は、アリールハライド(ix)上にシクロプロピルを導入するための別法を示すものである。スキームにおいて、エチレン基は、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンおよびアリールハライド(ix)の鈴木カップリングを介して導入され、スチレンアナログ(xxxvii)を得る。シクロプロピルエステル(xxix)を、ジアゾアセテート(xxviii)およびRuまたはCu触媒(文献)を用いて生成したカルベンを介して合成する。こうして、cisおよびtransシクロプロピルエステルの分離可能な混合物を得る。ニトロアナログ(xxix)の還元により、前記アニリン(xxii)を得て、これを前記した方法により式Iの化合物に変換できる。
Figure 2016519653
 本発明の化合物Iであるカルボン酸(xxix)を、アシルスルホンアミドへと更に変換することができ、これもまた本発明の化合物Iである。カルボン酸からアシルスルホンアミドを製造するための幾つかの方法は、当業者には既知であり、これは溶媒(例えば、DCM)中で、カップリング試薬（例えば、EDC）および塩基（例えば、TEA）の存在下において、スルホンアミド(xxx)を用いる処理が挙げられる。
Figure 2016519653
実施例
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは同じ方法を用いて製造されてもよい。
実施例の特徴分析または精製に用いたHPLC／MSおよび分取／分析HPLC方法
分析用HPLC/MSを、以下の方法を用いて行なった：
方法A：
Shimadzu SCL-10A 液体クロマトグラフおよびWaters MICROMASS（登録商標) ZQ 質量分析器(脱溶媒和ガス：窒素；脱溶媒和温度250℃；イオン源温度：120℃；以下の方法を用いるポジティブエレクトロスプレー条件)：4分かけて0%〜100%溶媒Bの直線グラジエント；220 nmでUV可視化；カラム：Waters Sunfire C18 2.1 mm x 30 mm；2.5 um 粒子(温度40℃に加熱)；流速：1 ml/分；移動相A：10%MeOH, 90%水, 0.1%TFA；移動相B：90%MeOH, 10%水, 0.1%TFA；
方法B：以下の方法を用いるWaters Acquity SDS：1.6分かけて2%〜98%溶媒Bの直線グラジエント；220 nmでUV可視化；カラム：BEH C18 2.1 mm x 50 mm；1.7 um 粒子(50℃の温度に加熱)；流速：1 ml/分；移動相A：100%水, 0.05%TFA；移動相B：100%アセトニトリル, 0.05%TFA；
方法C：Phenomenex-Luna C18 3 um 4.6 x 30mm, 流速4 mL/分で0%B〜95%Bおよび2分間のグラジエント時間；移動相A：10%水/90%アセトニトリル(10 mM NH4OAcを含む)；移動相B：10%水/90%アセトニトリル(10 mM NH4OAcを含む), 波長 220 nM.
方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm 粒子；移動相A：水(0.05%TFAを含む)；移動相B：アセトニトリル（0.05%TFAを含む)；温度：50℃；グラジエント：1分かけて2〜98%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：0.8 mL/分.
方法E：Phenomenex Luna C18, 2.0 x 30 mm, 5μm粒子；移動相A：10：90 水：MeOH 0.1%TFA；移動相B：10：90 水：MeOH 0.1%TFA；温度：RT；グラジエント：2分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分間保持；流速：1.5 mL/分.
方法F：Phenomenex Luna C18, 2.0 x 30 mm, 5μm粒子；移動相A：10：90 水：MeOH 0.1%TFA；移動相B：10：90 水：MeOH 0.1%TFA；温度：RT；グラジエント：0.2分間0%Bで保持、次いで2.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで3分間保持；流速：1.5 mL/分.
方法G：YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm, 1.7μm 粒子；移動相A：10%MeOH-90%H2O-0.2%H3PO4；移動相B：90%MeOH-10%H2O-0.2%H3PO4；温度：40℃；グラジエント：4分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流速：4 mL/分.
分取キラルSFCクロマトグラフィーを、以下の方法を用いて実施した：
方法H：Berger SFC MGII, 220 nmでUV可視化；カラム：Chiral Whelk-O, 25 x 3 cm ID, 5 μm；流速：85.0 mL/分, 移動相：80/20, CO2/MeOH.
方法I：Thar 350, 220 nmでUV可視化；カラム：AD-H, 5 x 25 cm ID, 5 μm；BPR 圧力：100 bars, 温度：40℃, 流速：250 mL/分, 移動相：92/8, CO2/MeOH.
分析用キラルSFCクロマトグラフィーを、以下の方法を用いてBerger 分析用SFCで行なった：
方法J：220 nmでUV可視化；カラム：Chiral Whelk-O, 250 x 4.6 mm ID, 5 μm；流速：2 mL/分, 移動相：80/20, CO2/MeOH.
方法K：Thar 分析用SFC, 220〜400 nmでUV可視化；カラム：AD-H, 0.46 x 25 cm ID, 5 μm；BPR 圧力：100 bars, 温度：35℃, 流速：3 mL/分, 移動相：93/7, CO2/MeOH.
方法L：Waters Acquity UPLC カラム：BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持；流速：1.11 mL/分.
方法M：Waters Acquity UPLC カラム：BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05%TFAを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05%TFAを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分間保持；流速：1.11 mL/分.
実施例の特徴分析に用いたNMR
1H NMRスペクトル(別段の記載が無ければ)を、400 MHzまたは500 MHzで操作するJEOLまたはBruker FOURIER（登録商標)変換質量分析器により決定した。1H-nOe実験を、位置化学解析を行なう場合に400 MHzにてBruker FOURIER（登録商標)変換質量分析器を用いて実施した。
スペクトルデータは、化学シフト(多重度、水素の数、カップリング定数,Hz)として報告され、内部標準(テトラメチルシラン=0 ppm)と比較するか、または残留溶媒ピーク(2.49 ppm；CD3SOCD2H, 3.30 ppm；CD2HOD, 1.94；CHD2CN, 7.26 ppm；CHCl3, 5.32 ppm；CDHCl2)を参照して、1H NMRスペクトルとしてppm(δユニット)で報告される。
実施例1-方法A
エナンチオマー1およびエナンチオマー2
エナンチオマー1：(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 エナンチオマー2：(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
1A. 4-ブロモ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(7 g, 31.8 mmol)およびジイソブチルアミン(12.23 ml, 70.0 mmol)を、130℃で3時間加熱した。それを、次いで室温まで冷却して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1A(明赤色の固形物, 8.19 g, 24.88 mmol, 78 %収率)を得た。LC-MS分析．C14H21BrN2O2としての計算値328.08, 実測値[M+3] 331.03, Tr = 2.63 分(方法A).
1B. N,N-ジイソブチル-2-ニトロ-4-ビニルアニリン
エタノール(15.00 mL)およびトルエン(5 mL)(固体を破砕するためにソニック処理)中の溶液1A(1 g, 3.04 mmol)に、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンピリジン錯体(0.589 g, 3.64 mmol)、続いてK3PO4(1.289 g, 6.07 mmol)および水(2.000 mL)を加えた。反応混合液を、アルゴンで2分間パージして、次いでPd(PPh3)4(0.351 g, 0.304 mmol)を加えた。それを、次いで油浴中にて80℃で8時間加熱した。LC-MSにより、反応の完了が示された。それを、EtOAc(10 mL)および水(5 mL)で希釈して、Celiteパッドを通して濾過して、EtOAc(2x30 mL)で濯いだ。水層を、更にEtOAc(2x30 mL)で抽出して、抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1B(橙色油状物, 800 mg, 2.89 mmol, 95 %収率)を得た。LC-MS分析．C16H24N2O2としての計算値276.18, 実測値[M+H] 277.34, Tr = 2.41 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.73(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60(dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.63(dd, J=17.6, 0.4 Hz, 1H), 5.20(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.89(m, 4H), 1.99 - 1.85(m, 2H), 0.84(d, J=6.6 Hz, 12H)
1C. ラセミ体の(1R,2S)-エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3 ニトロフェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
DCM(15 mL)中の1B(800 mg, 2.61 mmol)溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(230 mg, 0.521 mmol)を加えて、その後CH2Cl2(5.00 mL)中のエチルジアゾアセテート(0.811 mL, 7.82 mmol)の溶液を、2時間かけてシリンジポンプを介してゆっくりと加えた。反応混合液は、暗赤色溶液に変わった。それを、室温で更に1時間攪拌した。LC-MSにより、目的の分子量を有する2つのピークが出現した事が示された。溶媒を真空で除去して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1C(シスアイソマー)(黄色油状物, 220 mg, 0.607 mmol, 23.30 %収率)およびトランスアイソマー(黄色油状物, 300 mg, 0.828 mmol, 31.8 %収率)を得た。LC-MS分析．C20H30N2O4としての計算値 362.22, 実測値[M+H] 363.27, Tr = 2.34 min(cis), 2.42 min(trans)(方法A)。シスアイソマー：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.62(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25(m, 1H), 7.02(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.86(m, 2H), 2.89(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.53 - 2.44(m, 1H), 2.07(ddd, J=9.2, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.87(dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.67(dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.30(m, 1H), 0.99(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 12H). トランスアイソマー：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.43(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.11(m, 1H), 7.08 - 7.03(m, 1H), 4.18(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.89(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.46(ddd, J=9.2, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.80(m, 3H), 1.62 - 1.54(m, 1H), 1.34 - 1.23(m, 4H), 0.83(d, J=6.6 Hz, 12H)
1D. ラセミ体の(1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
EtOAc(6 mL)中の1C(シスアイソマー)(220 mg, 0.607 mmol)の攪拌溶液に、パラジウム炭素(64.6 mg, 0.061 mmol)を加えて、懸濁液をRTで1時間水素化した(1 atm, バルーン)。LC-MSにより、反応の完了が示された。懸濁液を、Celiteパッドを通して濾過して、フィルターケーキをEtOAc(2x30 mL)で濯いだ。濾液と洗液を合わせて、真空でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1D(淡黄色油状物, 140 mg, 0.421 mmol, 69.4 %収率)を得た。LC-MS分析．C20H32N2O2としての計算値 332.25, 実測値[M+H] 333.34, Tr = 2.22 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 6.95(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59(m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.87(qd, J=7.1, 0.9 Hz, 2H), 2.56(d, J=7.0 Hz, 4H), 2.47(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.01(ddd, J=9.4, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.61(m, 3H), 1.24(ddd, J=8.6, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89(dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H)
ラセミ体の実施例1
ラセミ体の(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
THF(4mL)中の1D(140 mg, 0.421 mmol)の溶液に、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(0.079 mL, 0.632 mmol)を加えた。得られる溶液を、室温で3時間攪拌した。LC-MSにより、反応の完了が示された。反応混合液を濃縮して、次の工程で精製せずに使用した。粗製エステル(180 mg, 0.387 mmol)を、THF(4 mL)に溶解して、NaOH(1N 水溶液)(1.160 mL, 1.160 mmol)を加えた。次いで、MeOH(1 mL)を加えて、沈殿物を溶解させると、それは透明な黄色溶液へと変わった。60時間後に、反応の完了がLC-MSにより示された。大部分のMeOHおよびTHFを真空で除去して、粗製を、水(2 mL)で希釈して、pHを、1N HCl水溶液を用いて約2に調整した。水相を、EtOAc(3x10 mL)で抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ体の実施例1(黄色の泡沫物, 110 mg, 0.251 mmol, 65.0 %収率) を得た。LC-MS分析．C26H35N3O3としての計算値437.27, 実測値[M+H] 438.29, Tr = 4.22 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 10.15(br. s., 1H), 7.42 - 7.35(m, 3H), 7.22 - 7.14(m, 2H), 7.10(d, J=8.1 Hz, 2H), 3.22(d, J=6.6 Hz, 4H), 2.54(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 2.16 - 1.98(m, 3H), 1.61(dt, J=7.3, 5.6 Hz, 1H), 1.40(td, J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.01(br. s., 12H)
実施例1のエナンチオマー1およびエナンチオマー2
ラセミ体の実施例1(方法H)のキラル分離により、エナンチオマー1［Tr = 9.042 分(方法J). ［α］２４ Ｄ = -11.11(c 7.02 mg/mL, MeOH)］およびエナンチオマー2［Tr = 10.400 分(方法J).［α］２４ Ｄ = +11.17(c 7.02 mg/mL, MeOH)］を1つのエナンチオマーとして得た。絶対立体化学を実施例1の方法Bで確認した。
エナンチオマー1：LC-MS分析．C26H35N3O3としての計算値437.27, 実測値[M+H] 438.25, Tr = 4.19 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.12(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.07(m, 2H), 7.02(t, J=7.7 Hz, 2H), 6.89(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 2.60(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.50(d, J=7.0 Hz, 4H), 2.32(s, 3H), 2.13 - 2.04(m, 1H), 1.71 - 1.55(m, 3H), 1.35(td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.76(dd, J=6.6, 2.2 Hz, 12H)
エナンチオマー2：LC-MS分析．C26H35N3O3としての計算値437.27, 実測値[M+H] 438.24, Tr = 4.18 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.11(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.23 - 7.16(m, 2H), 7.13 - 7.07(m, 2H), 7.05 - 6.98(m, 2H), 6.89(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 2.59(q, J=8.7 Hz, 1H), 2.49(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.32(s, 3H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 1.70 - 1.53(m, 3H), 1.34(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.75(dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H)
実施例1−方法B
エナンチオマー1およびエナンチオマー2
エナンチオマー2：(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 1E. 4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2−イル)-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン
1A(10 g, 30.4 mmol)、5,5,5',5'-テトラメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)(7.55 g, 33.4 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.556 g, 0.759 mmol)および酢酸カリウム(8.94 g, 91 mmol)を、丸底フラスコ内で合わせて、DMSO(100 mL)を加えた。それを、真空にして、3回N2により再充填して、次いで80℃で8時間加熱した。LC-MSにより、反応の完了が示された。室温に冷却して、ショートプラグのシリカゲルを通して濾過して、ヘキサン/EtOAcの混合液(5：1)(3x100 mL)を用いて濯いだ。溶媒を真空除去した後に、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1E(橙色油状物, 9 g, 22.36 mmol, 73.6 %収率)を得た。LC-MS分析．C19H31BN2O4としての計算値362.24, 実測値[M+H] 295.18(ボロン酸の質量), Tr = 3.65 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.75(s, 4H), 3.00 - 2.92(m, 4H), 1.93(dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.02(s, 6H), 0.93 - 0.79(m, 12H)
1F.(1S,2R)-エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
丸底フラスコ(500 mL)内の1E(9 g, 22.36 mmol)に、1,4-ジオキサン(60 mL)を加えた。それを溶解させた後に、炭酸セシウム(15.30 g, 47.0 mmol)を加えた。次いで、この懸濁液に、水(30 mL)をゆっくりと加えた。その懸濁液は均質溶液となった。エナンチオ純粋(1R,2R)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(5.90 g, 24.59 mmol)(合成のためには、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359を参照されたい)を、次いで加えた。得られる混合液を、窒素で25分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.824 g, 2.236 mmol)を加えた。反応混合液を、更に10分間窒素を用いてパージした。それは暗褐色溶液となった。この混合液を、次いで窒素下にて87℃で22時間攪拌した。LC-MSにより、生成物の形成と出発物質の減少が示された。次いで、それを室温に冷却した。溶媒を減圧下にて除去した後に、EtOAc(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を、分離して、水層を、さらにEtOAc(3x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1F(暗橙色油状物, 3.2 g, 8.83 mmol, 39.5 %収率)を得た。LC-MS分析．C20H30N2O4としての計算値 362.22, 実測値[M+H] 363.3, Tr = 3.89 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ7.65 - 7.60(m, 1H), 7.29(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.84(m, 2H), 2.89(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.48(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.07(ddd, J=9.2, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.87(dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.67(dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.28(m, 1H), 0.99(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 12H
1G.(1S,2R)-エチル 2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
EtOAc(150 mL)中の攪拌した溶液1F(5.5 g, 15.17 mmol)に、パラジウム炭素(1.615 g, 1.517 mmol)を加えて、懸濁液を、1.5時間水素化した(1 atm, バルーン)。LC-MSにより、反応の完了が示された。懸濁液を、Celiteパッドを通して濾過して、フィルターケーキをEtOAc(2x50 mL)で濯いだ。濾液と洗液を合わせて、減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1G(黄色油状物, 4.5 g, 13.53 mmol, 89 %収率)を得た。LC-MS分析．C20H32N2O2としての計算値 332.25, 実測値[M+H] 333.06, Tr = 2.88 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 6.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.58(m, 2H), 4.06(s, 2H), 3.93 - 3.81(m, 2H), 2.57(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.47(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.01(ddd, J=9.4, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.59(m, 3H), 1.30 - 1.18(m, 1H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89(dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H)
実施例1のエナンチオマー2を、サポニン化を、RTの代わりに50℃で8時間実施したことを除いて、ラセミ体の実施例1の方法Aにおける、還元、尿素形成、塩基性のサポニン化の方法に従って製造した。キラル分析用分析により、それがエナンチオマー2［Tr = 10.646 分(方法J)］であることが実証された。絶対立体化学を、文献：Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359を参照することにより決定した。
エナンチオマー1の方法B：
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 1H. 1つのエナンチオマー(1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
1Hを、エナンチオ純粋(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレートを用いて、実施例1の方法Bのエナンチオマー2における方法に従って製造した。これを、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359の方法を修飾するキラル分割により、(S)-(−)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン)の代わりに(R)-(＋)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンを用いて得た。LC-MS分析．C20H32N2O2としての計算値332.25, 実測値[M+H] 333.06, Tr = 2.88 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 6.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.58(m, 2H), 4.06(s, 2H), 3.93 - 3.81(m, 2H), 2.57(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.47(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.01(ddd, J=9.4, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.59(m, 3H), 1.30 - 1.18(m, 1H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89(dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H).
注：1Hを、ラセミ体(1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートのキラル分離(方法I)を通じて得た。キラル解析の分析(方法K)により、1Hが1つのエナンチオマー(99 %ee)として示された。
実施例1のエナンチオマー1を、サポニン化を、RTの代わりに50℃で8時間実施したことを除いて、ラセミ体の実施例1の方法Aにおける還元、尿素形成および塩基性サポニン化の方法に従って、1Hを用いて製造した。キラル分析用分析により、それが97.8%ee(方法J)を有するエナンチオマー1であることが実証された。
実施例1-方法C
エナンチオマー1
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
1I．ジアステレオマー1：(R)-4-ベンジル-3-((1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボニル)オキサゾリジン-2-オン
ジアステレオマー2：(R)-4-ベンジル-3-((1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボニル)オキサゾリジン-2-オン：
1C(1.2 g, 3.31 mmol)を、THF(20 mL)に溶解して、NaOH(1N 水溶液)(8.28 mL, 8.28 mmol)を加えた。沈殿物の形成が見られた場合に、次いでMeOH(5.00 mL)を加えると、それは透明な黄色溶液となった。この反応をLC-MSによりモニターした。24時間後に、反応が完了した。大部分のMeOHおよびTHFを真空で除去して、粗生成物を、水(10 mL)で希釈して、pHを1N HCl水溶液を用いて約2に調整した。水相を、EtOAc(3x30 mL)で抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、橙色の泡沫物として目的の酸(1.1 g)を得た。これを、精製せずに次工程で使用した。氷水浴中で冷却したTHF(15 mL)中の先の工程(1132 mg, 3.39 mmol)に由来する粗製の酸の溶液に、N-メチルモルホリン(0.447 mL, 4.06 mmol)を加えて、次いでピバロイルクロリド(0.500 mL, 4.06 mmol)をゆっくりと加えた。氷水浴中で30分間攪拌した後に、反応混合液を、次いで-78℃に冷却した。別の反応フラスコにおいて、nBuLi(1.354 mL, 3.39 mmol)を、THF(15.00 mL)中の(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(600 mg, 3.39 mmol)の溶液に滴加した。-78℃で45分後に、この溶液を、-78℃の無水混合液にカニューレを挿入した。30分後に、冷却浴を外して、溶液を室温に昇温させた。1時間後に、LC-MSにより、反応の完了が示された。この反応を、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。次いで、この溶液を、EtOAcおよび水の間に分配した。有機相を、更にEtOAc(2x30 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1I ジアステレオマー1(黄色油状物, 600 mg, 1.216 mmol, 35.9 %収率)およびジアステレオマー2(黄色油状物, 450 mg, 0.912 mmol, 26.9 %収率)を得た。LC-MS分析．C28H35N3O5としての計算値 493.26, 実測値：[M+H] 494.23, Tr = 5.26 分(ジアステレオマー1). Tr = 5.25 分(ジアステレオマー2)(方法A). ジアステレオマー1：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.56(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.23(m, 4H), 7.18 - 7.12(m, 2H), 7.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.37(ddt, J=9.6, 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.06(m, 2H), 3.48 - 3.40(m, 1H), 3.22(dd, J=13.4, 3.5 Hz, 1H), 2.89(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.77 - 2.66(m, 2H), 1.97 - 1.81(m, 3H), 1.52 - 1.44(m, 1H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 12H)；ジアステレオマー2：1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.62(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19(m, 4H), 7.09 - 6.97(m, 3H), 4.45(ddt, J=10.2, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.05(m, 2H), 3.45 - 3.36(m, 1H), 2.80(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.52(dd, J=13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.19(dd, J=13.2, 10.3 Hz, 1H), 2.03(dt, J=7.2, 5.8 Hz, 1H), 1.72(dquin, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.45(ddd, J=8.3, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 0.64(dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H)
1J.(1R,2S)-メチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
THF(6mL)中の1I ジアステレオマー1(460 mg, 0.932 mmol)の溶液に、0℃で、過酸化水素(0.228 mL, 3.73 mmol)を加えた。次いで、水(2.000 mL)中の水酸化リチウム一水和物(44.6 mg, 1.864 mmol)の溶液を、冷THF溶液に加えて、6時間攪拌した。LC-MSにより、完了が示された後に、飽和Na2SO3水溶液(2 mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液(3 mL)を加えた。この混合液を濃縮して、大部分のTHFを除去した。次いでこの溶液を、水(5 mL)で希釈した。水溶液を、1N HCl水溶液を用いて酸性化し、EtOAc(3x20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、これを水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、酸(300 mg)を得た。先の工程に由来する粗製酸(300 mg, 0.897 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、6滴の濃H2SO4を加えた。得られる溶液を、50℃で6時間攪拌した。LC-MSが完了を示した後に、溶媒を減圧除去した。次いで、それを、水(5 mL)で希釈して、水層を、EtOAc(3x20 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1J(橙色油状物, 260 mg, 0.746 mmol, 83 %収率)を得た。LC-MS分析．C19H28N2O4としての計算値348.20, 実測値：[M+H] 349.31, Tr = 3.87 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.66 - 7.61(m, 1H), 7.31 - 7.25(m, 1H), 7.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 2.90(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.54 - 2.44(m, 1H), 2.14 - 2.04(m, 1H), 1.89(dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.67(dt, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.31(m, 1H), 0.83(dd, J=6.6, 1.1 Hz, 12H).
1K.(1R,2S)-メチル 2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
EtOAc(5mL)中の1J(100 mg, 0.287 mmol)の攪拌溶液に、パラジウム炭素(30.5 mg, 0.029 mmol)を加えて、懸濁液を、2時間水素化(1 atm, バルーン)した。LC-MSにより、反応の完了が示された。懸濁液を、Celiteパッドを通して濾過して、フィルターケーキをEtOAc(20 mL)で濯いだ。濾液と洗液を合わせて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、1K(黄色油状物, 90 mg, 0.287 mmol, 99 %収率)を得た。LC-MS分析．C19H30N2O2としての計算値318.23, 実測値：[M+H] 319.31, Tr = 2.72 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 6.95(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.08(br. s., 2H), 3.42(s, 3H), 2.58(d, J=7.0 Hz, 4H), 2.52 - 2.42(m, 1H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 1.79 - 1.59(m, 3H), 1.32 - 1.22(m, 1H), 0.94 - 0.84(m, 12H).
エナンチオマー1を、ラセミ体の実施例1の方法Aにおける尿素形成およびサポニン化方法に従い製造した。キラル分析により、それが98.1%ee(方法J)を有するエナンチオマー1であることが実証された。
実施例1 - 方法C
エナンチオマー2
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例1のエナンチオマー2を、ジアステレオマー1の代わりにジアステレオマー2を用いて、実施例1のエナンチオマー1の方法Cのための方法に従って製造した。キラル分析により、それが94.0%ee(方法J)を有するエナンチオマー2であることが実証された。
実施例2-16
Figure 2016519653
実施例2-16を、対応するイソシアネートを用いて、実施例1のエナンチオマー1の方法Cのための方法に従って製造した。
Figure 2016519653
Figure 2016519653
実施例17-26
Figure 2016519653
実施例17-26を、対応するイソシアネート類を用いる実施例1のエナンチオマー2の方法Cの方法に従って製造した。
Figure 2016519653
実施例27
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-2-フルオロ-5-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
Figure 2016519653
 27A. 4-ブロモ-5-フルオロ-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン
NMP(2 mL)中の1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(1 g, 4.20 mmol)の溶液に、ジイソブチルアミン(0.597 g, 4.62 mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(0.881 mL, 5.04 mmol)を加えた。得られる反応混合液を、140℃で2時間加熱した。LC-MSにより、反応の完了が示された。室温に冷却した後に、それを水(10 mL)およびEtOAc(20 mL)で希釈した。水層を、EtOAc(3x20 mL)で更に抽出して、有機層を合わせて、これを水、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、27A(黄色/橙色の固体, 0.8 g, 2.304 mmol, 54.8 %収率)を得た。LC-MS分析．C14H20BrFN2O2としての計算値 346.07, 実測値[M+3H] 349.12. Tr = 4.24 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.01(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.92(d, J=7.3 Hz, 4H), 1.94(dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 0.85(d, J=6.4 Hz, 12H).
ラセミ体の実施例27を、27Aを用いて、実施例1 方法Aのための方法に従って製造した。LC-MS分析．C26H34FN3O3としての計算値455.26, 実測値[M+H] 456.34. Tr = 3.72 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.43(s, 1H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.50(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.24(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.11(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.74(m, 4H), 1.57(q, J=8.3 Hz, 1H), 1.40(s, 3H), 1.15(td, J=7.8, 6.7 Hz, 1H), 0.78(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.50 - 0.42(m, 2H), -0.02(dd, J=7.9, 6.9 Hz, 12H)
実施例27のエナンチオマー1およびエナンチオマー2を、ラセミ体の実施例27(方法H)のキラル分離により得た。エナンチオマー1, Tr = 4.002 分, エナンチオマー2, Tr = 5.297 分(方法J)1：LC-MS分析．C26H34FN3O3としての計算値455.26, 実測値[M+H] 456.26. Tr = 3.71 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 7.12 - 7.06(m, 2H), 6.77(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.41(m, 5H), 2.31(s, 3H), 2.16 - 2.06(m, 1H), 1.68 - 1.53(m, 3H), 1.37(td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.73(d, J=6.6 Hz, 12H). エナンチオマー2：LC-MS分析．C26H34FN3O3としての計算値 455.26, 実測値[M+H] 456.28. Tr = 3.73 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.21 - 7.14(m, 2H), 7.13 - 7.05(m, 2H), 6.77(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.40(m, 5H), 2.31(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 1H), 1.67 - 1.53(m, 3H), 1.35(td, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.73(d, J=6.6 Hz, 12H).
実施例28
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-2-フルオロ-5-(3-(6-メチルピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の実施例28を、以下の尿素形成方法を用いる以外はラセミ体の実施例27についての方法に従って製造した：THF(2 mL)中のトリホスゲンの溶液(21.95 mg, 0.074 mmol)に、6-メチルピリジン−3-アミン(20 mg, 0.185 mmol)およびニューニッヒ塩基(0.068 mL, 0.388 mmol)を加えた。1時間攪拌した後に、THF(2.000 mL)中の(1S,2R)-エチル 2-(5-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(97 mg, 0.277 mmol)を加えた。得られる溶液を、室温で16時間攪拌した。LC-MSにより、生成物の形成が示された。溶媒を除去した後に、粗製エステルを、THF(2.000 mL)および水(1.000 mL)に溶解して、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液(0.555 mL, 0.555 mmol)を加えた。次いで、MeOH(1 mL)を加えて、沈殿物を溶かすと、それは透明な黄色溶液に変わった。この反応を、この反応を、LC-MSによりモニターした。4日後に、反応が完了した。大部分のMeOHおよびTHFを真空で除去して、粗生成物を、水(2 mL)で希釈して、pHを1N HCl水溶液を用いて約4に調整した。水相を、EtOAc(3x10 mL)で抽出して、有機相を合わせてブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、ラセミ体の実施例28(黄色の固形物, 12.8 mg, 0.028 mmol, 15.01 %収率)を得た。LC-MS分析．C25H33FN4O3としての計算値 456.25, 実測値[M+H] 457.22 Tr = 3.01 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.51(br. s., 1H), 8.47(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.66(m, 3H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.59(m, 4H), 2.45 - 2.34(m, 4H), 2.05 - 1.94(m, 1H), 1.63(dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 2H), 0.83(t, J=6.9 Hz, 12H)
実施例29
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-2-フルオロ-5-(3-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の実施例29を、以下の尿素形成方法を用いる以外、ラセミ体の実施例27についての方法に従って製造した：THF(1 ml)中のrac-(1R,2S)-エチル 2-(5-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)-2 フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(75 mg, 0.214 mmol)の溶液に、RTで4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(45.3 mg, 0.225 mmol)を加えた。混合液を、室温で30分間攪拌した。この反応混合液に、3-メチルイソキサゾール-5-アミン(63.0 mg, 0.642 mmol)およびTEA(0.089 ml, 0.642 mmol)を加えた。該反応を、50℃で16時間加熱した。次いで、それをRTまで冷やした。粗製混合液を、シリカゲルのプラグを通して濾過して、EtOAc(3x20 mL)で濯ぎ、有機相を合わせて、濃縮して、rac-(1R,2S)-エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-2-フルオロ-5-(3-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートを褐色の残留物として得た。上記にて形成した粗製尿素の溶液を、THF(1.8 mL)に溶解して、次いで水酸化リチウム一水和物(27.1 mg, 0.645 mmol)/水(0.6 mL)の溶液を加えた。MeOH(0.6 mL)を、加えて、沈殿物を溶かすと、それは透明な黄色溶液となった。この反応を、LC-MSによりモニターした。12時間後に、反応が完了した。大部分のMeOHおよびTHFを真空で除去して、粗製を水(5 mL)で希釈して、pHを、1N HCl水溶液を用いて約4に調整した。水相を、EtOAc(2x 10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、ラセミ体の実施例29(黄色油状物, 42 mg, 0.094 mmol, 43.8 %収率)を得た。LC-MS分析．C23H31FN4O4としての計算値 446.23, 実測値[M+H] 447.4 Tr = 1 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.89 - 7.77(m, 1H), 6.88 - 6.74(m, 1H), 6.04(s, 1H), 2.72 - 2.57(m, 4H), 2.52 - 2.37(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 1H), 1.78 - 1.66(m, 2H), 1.63 - 1.54(m, 1H), 1.42 - 1.31(m, 1H), 0.87(dd, J=7.9, 6.9 Hz, 12H).
実施例30
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例30を、1Hおよび3-メチルイソキサゾール-5-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C23H32N4O4としての計算値 428.24, 実測値[M+H] 429.4 Tr = 0.9 分(方法B). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.97(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 2.69(d, J=7.0 Hz, 4H), 2.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.14 - 2.05(m, 1H), 1.76 - 1.58(m, 3H), 1.41 - 1.31(m, 1H), 0.90(dd, J=6.6, 1.1 Hz, 12H)
実施例31
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例31を、1Gおよび3-メチルイソキサゾール-5-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C23H32N4O4としての計算値 428.24, 実測値[M+H] 429.4 Tr = 0.9 分(方法B). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.97(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 2.69(d, J=7.0 Hz, 4H), 2.65 - 2.57(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.09(ddd, J=9.4, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.58(m, 3H), 1.36(ddd, J=8.6, 7.7, 4.8 Hz, 1H), 0.90(dd, J=6.6, 1.1 Hz, 12H)
実施例32
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例32を、1Gおよび6-(トリフルオロメチル)ピリジン−3-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H31F3N4O3としての計算値 492.23, 実測値[M+H] 493.5 Tr = 0.97 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.68(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.92(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.61(m, 4H), 2.60(d, J=7.9 Hz, 1H), 2.06(s, 1H), 1.76 - 1.59(m, 3H), 1.35(d, J=5.0 Hz, 1H), 0.89(d, J=6.9 Hz, 12H)
実施例33
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(6-フルオロピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例33を、1Gおよび6-フルオロピリジン−3-アミンを用いる実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C24H31FN4O3としての計算値 442.24, 実測値[M+H] 443.5 Tr = 0.87 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.22(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14(br. s., 1H), 7.88(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.92(m, 2H), 2.63(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.59(d, J=7.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.98(m, 1H), 1.78 - 1.59(m, 3H), 1.34(d, J=4.5 Hz, 1H), 0.93 - 0.84(m, 12H).
実施例34
(1R,2S)-2-(3-(3-(3-シクロプロピルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例34を、1Hおよび3-シクロプロピルイソキサゾール-5-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H34N4O4としての計算値 454.26, 実測値[M+H] 455.4 Tr = 0.94 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.96(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.87(s, 1H), 2.67 - 2.61(m, 4H), 2.58(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.01(m, 1H), 1.97 - 1.90(m, 1H), 1.74 - 1.60(m, 3H), 1.34(dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1H), 1.08 - 1.00(m, 2H), 0.91 - 0.85(m, 12H), 0.85 - 0.81(m, 2H)
実施例35
(1S,2R)-2-(3-(3-(3-シクロプロピルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例35を、1Gおよび3-シクロプロピルイソキサゾール-5-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H34N4O4としての計算値 454.26, 実測値[M+H] 455.23 Tr = 3.47 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.26(br. s., 1H), 7.92(s, 1H), 7.55(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.95(m, 1H), 5.88(s, 1H), 2.71 - 2.53(m, 5H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 2.03 - 1.93(m, 1H), 1.77 - 1.64(m, 3H), 1.42(td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.11 - 1.00(m, 2H), 0.90(dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H), 0.88 - 0.83(m, 2H)
実施例36
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例36を、1Hおよび3-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-5-アミンを用いる実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C23H29F3N4O4としての計算値 482.21, 実測値[M+H] 483.4 Tr = 1.04 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.99(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 2.68 - 2.62(m, 4H), 2.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.00(m, 1H), 1.74 - 1.61(m, 3H), 1.40 - 1.30(m, 1H), 0.88(dd, J=6.7, 1.2 Hz, 12H)
実施例37
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例37を、1Gおよび3-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-5-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C23H29F3N4O4としての計算値 482.21, 実測値[M+H] 483.3 Tr = 1.03 分(方法B). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.18(m, 1H), 8.03 - 7.82(m, 1H), 7.26 - 7.07(m, 1H), 6.96 - 6.79(m, 1H), 2.71 - 2.58(m, 4H), 2.56 - 2.52(m, 1H), 2.11 - 1.86(m, 1H), 1.68 - 1.52(m, 2H), 1.47 - 1.35(m, 1H), 1.33 - 1.18(m, 1H), 0.85(dd, J=6.9, 3.0 Hz, 12H).
実施例38
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3-フェニルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例38を、1Hおよび3-フェニルイソキサゾール-5-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C28H34N4O4 490.26としての計算値, 実測値[M+H] 491.5 Tr = 1.02 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.01(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.75(m, 2H), 7.51 - 7.41(m, 3H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 2.65(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.61 - 2.55(m, 1H), 2.11 - 2.03(m, 1H), 1.76 - 1.59(m, 3H), 1.40 - 1.31(m, 1H), 0.89(dd, J=6.7, 1.2 Hz, 12H).
実施例39
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(3,4-ジメチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例39を、1Hおよび3,4-ジメチルイソキサゾール-5-アミンを用いて、実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C24H34N4O4としての計算値 442.26, 実測値[M+H] 443.4 Tr = 0.90 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.94(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 2.60(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.57 - 2.51(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.09 - 1.99(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.73 - 1.56(m, 3H), 1.35 - 1.27(m, 1H), 0.86(d, J=6.9 Hz, 12H)
実施例40
ラセミ体の(1S,2R)-2-(5-(3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の実施例40を、対応するイソシアネートを用いて実施例27についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H30ClF2N3O3としての計算値 493.19, 実測値[M+H] 494.12. Tr = 3.91 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.11(td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.64(dt, J=8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J=11.1, 2.2 Hz, 1H), 7.21(dd, J=10.2, 1.2 Hz, 1H), 6.91(d, J=11.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.60(m, 4H), 2.40(q, J=8.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.94(m, 1H), 1.66(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.30(t, J=7.4 Hz, 2H), 0.82(dd, J=11.1, 6.7 Hz, 12H)
実施例41
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-2-フルオロ-5-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の実施例41を、対応するイソシアネートを用いて実施例27についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H31F2N3O3としての計算値 459.23, 実測値[M+H] 460.19. Tr = 3.65 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.25(s, 1H), 8.10 - 8.01(m, 1H), 7.98 - 7.87(m, 1H), 7.65(dt, J=8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.23(ddd, J=11.5, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.09(m, 1H), 7.06 - 6.98(m, 1H), 6.92(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.61(m, 4H), 2.41(q, J=8.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.93(m, 1H), 1.66(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.24(m, 2H), 0.83(dd, J=11.6, 6.7 Hz, 12H)
実施例42
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(6-メチルピリジン−3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の実施例42を、1Gおよび3-アミノ-6-メチルピリジンを用いて実施例28についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H34N4O3としての計算値 438.26, 実測値[M+H] 439.19. Tr = 2.63 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.48(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.89(m, 2H), 7.87 - 7.77(m, 1H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 7.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.58(m, 4H), 2.43 - 2.32(m, 4H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.61(dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.34(m, 1H), 1.28 - 1.20(m, 1H), 0.84(dd, J=6.7, 3.2 Hz, 12H).
実施例43
(1R,2S)-2-(4-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
Figure 2016519653
 43A. 4-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド
DMF(6 mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(258 mg, 1.525 mmol)を入れたフラスコに、N-(4-クロロベンジル)-2-メトキシエタンアミン塩酸塩(300 mg, 1.270 mmol)および炭酸セシウム(497 mg, 1.525 mmol)を加えた。反応混合液を、100℃で2時間加熱した。LC-MSにより、生成物の形成が示された。室温に冷却した後に、それをEtOAc(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。水層をEtOAc(3x20 mL)で更に抽出して、抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、43A(黄色油状物, 360 mg, 1.032 mmol, 81 %収率)を得た。LC-MS分析．C17H17ClN2O4としての計算値 348.09, 実測値[M+H] 349.18. Tr = 3.46 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 9.85(s, 1H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.18(m, 5H), 4.57(s, 2H), 3.59 - 3.50(m, 2H), 3.48 - 3.39(m, 2H), 3.27(s, 3H)
43B. N-(4-クロロベンジル)-N-(2-メトキシエチル)-2-ニトロ-4-ビニルアニリン
-78℃に冷却したTHF(8 mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(0.627 g, 1.755 mmol)の溶液に、nBuLi(0.619 mL, 1.548 mmol)を加えた。懸濁液を氷水浴中で1時間攪拌した後に、この懸濁液は橙色/褐色懸濁液に変わった。次いで、THF(4.00 mL)中の43A(0.36 g, 1.032 mmol)を、-78℃で反応混合液に滴加して、RTまで3時間かけて昇温させた。それを、水(10 mL)およびEtOAc(20 mL)で希釈した。水層を、EtOAc(3x20 mL)で更に抽出して、有機層を合わせて、これをブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、43B(黄色油状物, 0.16 g, 0.461 mmol, 44.7 %収率)を得た。LC-MS分析．C18H19ClN2O3としての計算値346.11, 実測値[M+H] 347.17. Tr = 3.91 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.27(s, 4H), 7.16(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J=17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.69(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.28(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.50 - 3.42(m, 2H), 3.30 - 3.22(m, 5H)
43C. ラセミ体の(1R,2S)-2-(4-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
43Cを、43Bを用いて実施例1の方法Aについての方法に従って製造した。LC-MS分析．C28H30ClN3O4としての計算値507.19, 実測値[M+H] 508.27. Tr = 3.61 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.80(br. s., 1H), 9.32(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.05 - 7.89(m, 2H), 7.38(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.23(m, 3H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.70(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.15(s, 2H), 3.17(s, 3H), 3.03(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.42(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.95(td, J=7.8, 6.7 Hz, 1H), 1.40 - 1.33(m, 1H), 1.22(td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H)(注：1つのCH2のトリプレットは水のピークに埋もれた).
エナンチオマー1およびエナンチオマーの2(1R,2S)-2-(4-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
43Cのキラル分離により、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を1つのエナンチオマー(方法H)として得た。エナンチオマー1;Tr = 12.736 分およびエナンチオマー2;
Tr = 14.547 分(方法J)。エナンチオマー1：LC-MS分析．C28H30ClN3O4としての計算値507.19, 実測値[M+H] 508.13. Tr = 3.60 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39(s, 1H), 8.21(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.20 - 7.08(m, 4H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.31 - 3.23(m, 5H), 2.95(t, J=5.0 Hz, 2H), 2.58(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 1.62(dt, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.32(td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H). エナンチオマー2：LC-MS分析．C28H30ClN3O4としての計算値 507.19, 実測値[M+H] 508.10. Tr = 3.61 min. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.38(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 7.18 - 7.08(m, 4H), 6.99(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.75(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.32 - 3.18(m, 5H), 2.94(t, J=5.0 Hz, 2H), 2.57(q, J=8.5 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.09 - 1.97(m, 1H), 1.66 - 1.56(m, 1H), 1.32(td, J=8.1, 5.2 Hz, 1H).
実施例44
ラセミ体の(1R,2S)-2-(4-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-3-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の実施例44を、対応するイソシアネートを用いる実施例43についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C27H27ClFN3O4としての計算値 511.17, 実測値[M+H] 512.22. Tr = 3.58 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.33(d, J=1.0 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.12(td, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.22(m, 5H), 7.20 - 7.09(m, 1H), 7.06 - 6.95(m, 2H), 6.73(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.17(s, 2H), 3.18(s, 3H), 3.05(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43(q, J=8.4 Hz, 1H), 1.93(ddd, J=9.3, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.30(m, 1H), 1.20(td, J=8.2, 4.5 Hz, 1H)(注：1つのトリプレットCH2が、溶媒のピーク下に埋もれた).
実施例45
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 45A. 4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン
0℃に冷却したCH2Cl2(100 mL)中のシクロへキサンアミン(2.309 mL, 20.17 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(4.22 mL, 30.2 mmol)を加えた。混合液を、0℃で5分間攪拌した後に、塩化イソブチリル(2.54 mL, 24.20 mmol)を滴加した。混合液を、攪拌して、RTまでゆっくりと昇温させた。2時間後に、LC-MSにより、反応の完了が示された。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、次いでCH2Cl2(3x 30 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、1N HCl水溶液、ブラインで洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空にて濃縮して、白色固体(2.3g)を得て、これを次工程において精製せずに使用した。先の工程で得られた粗製N-シクロヘキシルイソブチルアミド(2.3 g, 13.59 mmol)/THF(50 mL)の溶液に、ゆっくりと水素化アルミニウムリチウム(27.2 mL, 27.2 mmol)を加えた。得られる溶液を、70℃で16時間還流した。LC-MSにより、出発物質の減少が示された。フィーザークエンチの後に、固体を濾去した。2層の分離後に、水層を、EtOAc(3x30 mL)で更に抽出して、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、白色固体(2 g)を得た。4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.417 g, 6.44 mmol)を入れた懸濁液を、DMF(6 mL)中の炭酸セシウム(4.20 g, 12.88 mmol)および上記に得られた粗製N-イソブチルシクロヘキサンアミン(1 g, 6.44 mmol)を120℃で12時間加熱した。LC-MSにより、目的の生成物が示された。この混合液を、減圧濃縮して、直接フラッシュクロマトグラフィーを行ない、45A(橙色の固形物, 1.5 g, 3.38 mmol, 52.4 %収率)を得た。LC-MS分析．C16H23BrN2O2としての計算値354.09, 実測値[M+3H] 356.91. Tr = 4.40 分(方法A).
45B. ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
45Bを、45Aを用いて実施例1の方法Aについての方法に従って製造した。LC-MS分析．C28H37N3O3としての計算値463.28, 実測値[M+H] 464.25. Tr = 3.29 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.00(s, 1H), 7.95(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.27(m, 2H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37(br. s., 3H), 2.24(s, 3H), 2.01 - 1.92(m, 1H), 1.91 - 1.79(m, 2H), 1.67(d, J=11.9 Hz, 2H), 1.50(d, J=11.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.34(m, 1H), 1.33 - 0.93(m, 7H), 0.80(d, J=6.4 Hz, 6H)(one proton buried under DMSO peak)
実施例46
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の実施例46を、実施例29の尿素形成方法に従い3-メチルイソキサゾール-5-アミンを用いて実施例45の方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H34N4O4としての計算値454.26, 実測値[M+H] 455.3. Tr = 0.91 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 7.98(m, 1H), 7.18 - 6.82(m, 2H), 6.05(s, 1H), 2.86 - 2.72(m, 2H), 2.64 - 2.49(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.12 - 2.01(m, 1H), 1.95 - 1.82(m, 2H), 1.79 - 1.69(m, 2H), 1.68 - 1.62(m, 1H), 1.60 - 1.51(m, 1H), 1.46 - 1.32(m, 2H), 1.30 - 1.22(m, 2H), 1.20 - 1.10(m, 2H), 1.09 - 1.00(m, 1H), 0.82(br. s., 6H)
実施例47
(1S,2R)-2-(4-(1-フェニルプロポキシ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(4つのジアステレオマーのラセミ体の混合物)
Figure 2016519653
 47A. 4-ブロモ-1-(メトキシメトキシ)-2-ニトロベンゼン
CH2Cl2(30 mL)中の4-ブロモ-2-ニトロフェノール(1 g, 4.59 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.202 mL, 6.88 mmol)、その後クロロメチルメチルエーテル(MOM-Cl)(0.418 mL, 5.50 mmol)を加えた。得られる溶液を、室温で4時間攪拌した。LC-MSにより、完了が示され、それをCH2Cl2(10 mL)および水(10 mL)で希釈して、水層をCH2Cl2(2x20 mL)で更に抽出して、抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、47A(黄色油状物, 1.1 g, 4.20 mmol, 92 %収率)を得た。LC-MS分析．C8H8BrNO4としての計算値260.96, Tr = 2.89 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 3.53(s, 3H)
47B. 1-(メトキシメトキシ)-2-ニトロ-4-ビニルベンゼン
エタノール(10.0 mL)およびトルエン(5.00 mL)中の48A(1.1 g, 4.20 mmol)の溶液に、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンピリジン錯体(0.814 g, 5.04 mmol)、その後K3PO4(1.337 g, 6.30 mmol)および水(2.000 mL)を加えた。反応混合液を、窒素で10分間パージして、次いでパラジウムテトラキス(0.243 g, 0.210 mmol)を加えた。次いで、それを油浴中で窒素下に80℃で8時間加熱した。LC-MSにより完了が示された。それを、EtOAc(20 mL)で希釈して、Celiteパッドを通して濾過し、EtOAcで濯いだ。その後、それを水(20 mL)で希釈して、水層を更にEtOAc(2x20 mL)で抽出し、この抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、47B(黄色油状物, 750 mg, 3.59 mmol, 85 %収率) を得た。LC-MS分析．C10H11NO4としての計算値209.07. Tr = 2.87 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.20(m, 1H), 6.68(dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.64(m, 1H), 5.37 - 5.28(m, 3H), 3.55(s, 3H)
47C. ラセミ体の(1S,2R)-エチル 2-(4-(メトキシメトキシ)-3-ニトロフェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
CH2Cl2(18 mL)中の47B(740 mg, 3.54 mmol)の溶液に、酢酸ロジウムダイマー(235 mg, 0.531 mmol)を加えて、その後CH2Cl2(3.00 mL)中のエチルジアゾアセテート(0.734 mL, 7.07 mmol)の溶液をシリンジポンプにより1時間かけてゆっくと加えた。反応混合液は、暗緑色溶液に変わった。RTで2日間攪拌した後に、LC-MSにより、反応の完了が示された。反応を、Celiteパッドを通して濾過して、CH2Cl2(2x30 mL)で濯いだ。溶媒を、真空で除去して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、47C(橙色油状物, 280 mg, 0.759 mmol, 21.45 %収率)および47C(橙色油状物, 350 mg, 1.185 mmol, 33.5 %収率)のトランスアイソマーを得た。LC-MS分析．C14H17NO6としての計算値295.11, 実測値[M+H] 252.15(対応するフェノールの質量). Tr = 2.80 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37(m, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25(d, J=2.0 Hz, 2H), 3.94(qd, J=7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.51(s, 3H), 2.58 - 2.47(m, 1H), 2.11(ddd, J=9.1, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.66(dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.35(m, 1H), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H)
47D. ラセミ体の(1S,2R)-エチル 2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
47C( 280 mg, 0.759 mmol)を入れたフラスコに、HCl/ジオキサン(3414 μl, 13.65 mmol)を加えた。得られる反応混合液を、60℃で12時間加熱した。室温に冷却した後に、それをEtOAc(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。水層を、さらにEtOAc(2x20 mL)で抽出して、抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、47D(黄色油状物, 140 mg, 0.474 mmol, 62.4 %収率)を得た。LC-MS分析．C12H13NO5としての計算値251.08, 実測値[M+H] 252.15(対応するフェノールの質量). Tr = 2.69 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 - 7.96(m, 1H), 7.56 - 7.45(m, 1H), 7.06(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.85(m, 2H), 2.60 - 2.44(m, 1H), 2.11(ddd, J=9.0, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.67(dt, J=7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.35(m, 1H), 1.08(t, J=7.2 Hz, 3H)
47E. ジアステレオマー (1S,2R)-2-(4-(1-フェニルプロポキシ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物
THF(1 mL)中のトリフェニルホスフィン(70.5 mg, 0.269 mmol)の溶液に、DIAD(0.052 mL, 0.269 mmol)を加えた。反応混合液を10分間攪拌した。次いで、THF(1.000 mL)中の47D(45 mg, 0.179 mmol)および1-フェニルプロパン-1-オール(24.39 mg, 0.179 mmol)の溶液を滴加した。次いで、反応混合液を、室温で16時間攪拌した。LC-MSにより、新たな非極性のピークが示され、それをEtOAc(10 mL)および水(5 mL)で希釈した。水溶液を、EtOAc(2x20 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、約70%の純度の(1S,2R)-エチル 2-(3-ニトロ-4-(1-フェニルプロポキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(黄色油状物, 70 mg, 0.133 mmol, 74.1 %収率)を得た。これを、更なる精製をせずに次工程にて使用した。上記で得られる生成物(70 mg, 0.133 mmol)の酢酸エチル(4.00 mL)中の攪拌溶液に、パラジウム炭素(28.2 mg, 0.027 mmol)を加えて、この懸濁液を1時間水素化した(1 atm, バルーン)。LC-MSにより、反応の完了が示された。この懸濁液を、次いでCeliteパッドを通して濾過した。このフィルターケーキを、EtOAc(2x20 mL)で濯いだ。濾液と洗液を合わせて、真空でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、40 mg アニリンを得た。THF(2 mL)中のこの粗製アニリンの溶液に、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(26.5 mg, 0.199 mmol)を加えた。得られる溶液を、室温で2時間攪拌した。LC-MSにより、反応の完了が示された。反応混合液を濃縮して、次いで粗製エステルを、THF(2.000 mL)および水(1.000 mL)に溶解して、次いで水酸化ナトリウム(1N 水溶液)(0.398 mL, 0.398 mmol)を加えた。MeOH(1 mL)を加えて、沈殿物を溶かすと、それは透明な黄色溶液に変わった。60時間後、反応は完了した。大部分のMeOHおよびTHFを真空で除去して、粗製を、水(2 mL)で希釈して、pHを、1N HCl水溶液を用いて約4に調整した。水相を、EtOAc(3x20 mL)で抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。分取HPLCにより、ラセミ体の47E(黄色の固形物, 21.3 mg, 0.048 mmol, 36.1 %収率)を、ジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS分析．C27H28N2O4としての計算値444.20, 実測値[M+H] 445.17. Tr = 3.59 分(方法A). 1H NMR(500MHz, MeOD) δ 7.98(s, 1H), 7.38 - 7.24(m, 6H), 7.20(td, J=6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.11(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.68(dt, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.96(m, 1H), 2.47(q, J=8.8 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.03(dt, J=14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.92(m, 1H), 1.91 - 1.79(m, 1H), 1.58 - 1.47(m, 1H), 1.28 - 1.18(m, 1H), 0.96(t, J=7.2 Hz, 3H)
実施例48
(1S,2R)-2-(4-(1-(4-クロロフェニル)ブトキシ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)
フェニル)シクロプロパンカルボン酸
(4つのジアステレオマーのラセミ混合物)
Figure 2016519653
 48A. 4-ブロモ-1-(1-(4-クロロフェニル)ブトキシ)-2-ニトロベンゼン
THF(20 mL)中のトリフェニルホスフィン(1704 mg, 6.50 mmol)の溶液に、DIAD(1.263 mL, 6.50 mmol)を加えた。反応混合液を、10分間攪拌した。次いで、THF(10.00 mL)中の4-ブロモ-2-ニトロフェノール(944 mg, 4.33 mmol)および1-(4-クロロフェニル)ブタン-1-オール(800 mg, 4.33 mmol)の溶液を滴加した。反応混合液を、次いでRTで1時間攪拌した。LC-MSにより、完了が示され、それをEtOAc(10 mL)および水(5 mL)で希釈した。水溶液を、EtOAc(2x10 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水およびブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、48A(黄色油状物, 1.3 g, 3.38 mmol, 78 %収率)を得た。LC-MS分析．C16H15BrClNO3としての計算値382.99, 実測値[M+H] 252.15(対応するフェノールの質量). Tr = 4.22 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.91(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.27(m, 4H), 6.75(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.20(m, 1H), 2.11 - 1.97(m, 1H), 1.83(ddt, J=14.0, 10.1, 5.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.48(m, 1H), 0.95(t, J=7.4 Hz, 3H)(1つのプロトンが不純物のピークで隠れた)
48B. ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(1-(4-クロロフェニル)ブトキシ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
48Bを、48 Aを用いる実施例47の方法に従って得た。LC-MS分析．C28H29ClN2O4としての計算値492.18, 実測値[M+H] 493.25. Tr = 3.90 分(方法A). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.32(s, 1H), 8.04(t, J=2.2 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.51 - 7.43(m, 2H), 7.42 - 7.34(m, 4H), 7.11(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.54(m, 1H), 5.37(t, J=5.6 Hz, 1H), 2.41(q, J=7.8 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.10 - 1.99(m, 1H), 1.95 - 1.85(m, 1H), 1.83 - 1.71(m, 1H), 1.53 - 1.42(m, 1H), 1.39 - 1.27(m, 2H), 1.22 - 1.12(m, 1H), 0.92(t, J=7.4 Hz, 3H)
実施例49
(1S,2R)-2-(4-(1-フェニルブトキシ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
(ジアステレオマーのラセミ混合物)
Figure 2016519653
 実施例49を、実施例47の方法に従い、1-フェニルブタン-1-オールを用いて製造した。LC-MS分析．C28H30N2O4としての計算値458.22, 実測値[M+H] 459.19. Tr = 3.73 分(方法A). 1H NMR(500MHz, MeOD) δ 7.97(s, 1H), 7.34 - 7.24(m, 6H), 7.20(td, J=5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.68(dt, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.10(ddd, J=8.2, 5.2, 3.5 Hz, 1H), 2.47(q, J=8.4 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.06 - 1.90(m, 2H), 1.82 - 1.69(m, 1H), 1.57 - 1.41(m, 2H), 1.39 - 1.27(m, 1H), 1.27 - 1.18(m, 1H), 0.91(t, J=7.4 Hz, 3H)
実施例50
2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-1-メチルシクロプロパンカルボン酸
(ラセミ体)
Figure 2016519653
 50A.(E)-エチル 3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)-2-メチルアクリレート
THF(2 mL)中の水素化ナトリウム(25.9 mg, 0.647 mmol)の溶液に、0℃でエチル 2-(ジエトキシホスホリル)プロパノエート(154 mg, 0.647 mmol)を滴加した。得られる懸濁液は透明な溶液に変わった。同じ温度で30分間攪拌した後に、THF(150 mg, 0.539 mmol)(3 mL)中の4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロベンズアルデヒドの溶液を、ゆっくりと加えて、得られる溶液を、RTまで昇温させて、4時間攪拌した。LC-MSにより、生成物の形成が示されて、それをEtOAc(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。水層を、さらにEtOAc(2x10 mL)で抽出して、抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、50A(黄色油状物, 50 mg, 0.138 mmol, 25.6 %収率)を得た。LC-MS分析．C20H30N2O4としての計算値 362.22, 実測値[M+H] 363.24. Tr = 4.23 分(方法A).
50B. ラセミ体の2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-1 メチルシクロプロパンカルボン酸
ジアゾメタンを、以下の通り製造した：0℃で40%KOH水溶液(1 mL, 0.138 mmol)およびジエチルエーテル(2 mL)の溶液に、1-メチル-1-ニトロソウレア(85 mg, 0.414 mmol)を加えた。尿素を非常にゆっくりと加えた；プラスチック製の三角フラスコを使用した；Et2OとH2O層との間の広い表面積は、ジアゾメタンの抽出を向上させると思われる。この溶液を、少し回して、この黄色のエーテル層を、0℃でジエチルエーテル(2 mL)中の51A(50 mg, 0.138 mmol)および酢酸パラジウム(2.478 mg, 0.011 mmol)の溶液に加えた。1時間後に、LC-MSにより目的のピークが示され、反応混合液を、酢酸(2滴)を用いてクエンチして、水(5 mL)で希釈した。水溶液を、EtOAc(2x10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン, 12 g)を介する精製により、出発物質が混在する生成物(20 mg)を得た。次いで、50Bを、水素化、尿素形成および塩基性加水分解の実施例1方法Aの方法に従って、上記出発物質を用いて得た。LC-MS分析．C27H37N3O3としての計算値451.28, 実測値[M+H] 452.32. Tr = 3.65 分(方法A). 1H NMR(500MHz, MeOD) δ 7.85(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07(dd, J=11.4, 8.4 Hz, 3H), 6.80(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.70(m, 1H), 2.58(dd, J=6.9, 1.5 Hz, 4H), 2.28(s, 3H), 1.70 - 1.56(m, 3H), 1.15(dd, J=6.9, 4.5 Hz, 1H), 0.99(s, 3H), 0.82(dd, J=6.7, 2.2 Hz, 12H)
実施例51
ラセミ体の3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 51A：(Z)-エチル 3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)アクリレート
圧力バイアルに、DMF(10 mL)および水(1 mL)中の(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)ボロン酸(1.7 g, 5.78 mmol),(Z)-エチル 3-ヨードアクリレート(1.306 g, 5.78 mmol)および炭酸カリウム(1.702 g, 17.34 mmol)加えて、このスラリーを、窒素で1分間脱気した。Pd(Ph3P)4(0.668 g, 0.578 mmol)を、加えて、更に1分間窒素で脱気して、このバイアルを密閉して、90℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、それをCeliteパッドに通して濾過し、洗液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、51A(橙色油状物, 1.09 g, 3.13 mmol, 54.1 %収率)を得た。LC-MS分析．C19H28N2O4としての計算値 348.20, 実測値[M+H] 349.3. Tr = 1.27 分(方法B). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.90(dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.06(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.87(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.24(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.90(m, 4H), 2.05 - 1.86(m, 2H), 1.42 - 1.21(m, 3H), 0.91 - 0.76(m, 12H)
51B：ラセミ体の エチル 3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボキシレート
還流コンデンサーを備えた２首丸底フラスコに、ジメチルアセトン(0.532 ml, 5.02 mmol)中のフッ化ナトリウム(8.44 mg, 0.201 mmol)および51A(0.7 g, 2.009 mmol)を入れた。それを、窒素下において105℃で加熱し、その間にトリメチルシリル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(1.006 g, 4.02 mmol)を、テフロンニードルを介するシリンジポンプを用いてゆっくりと5時間かけて加えた。添加が完了してから、反応混合液を、追加に20分間攪拌して、次いでRTに冷却して、EtOAc(30 ml)で希釈した。この溶液を、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させた。該溶媒を、減圧下にて除去した。上記得られた粗生成物(16 mg, 0.040 mmol)/MeOH(3 mL)に、窒素雰囲気下において、10%Pd/C(0.427 mg, 4.02μmol)を加えた。反応混合液を水素雰囲気下(水素バルーン)下において、2時間攪拌した。反応混合液を、Celiteパッドを通して濾過し、濃縮して、エチル 3-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボキシレート(淡黄色油状物, 11 mg, 0.030 mmol, 74.3 %収率)を得た。この粗製アミン(11 mg, 0.030 mmol)/THF(1 mL)に、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(7.95 mg, 0.060 mmol)を加えた。この溶液を、rtで2時間攪拌した。真空で濃縮して、粗生成物を、精製せずに次工程に用いた。この粗エステルを、THF(1 mL)に溶解して、LiOH(2.62 mg, 0.110 mmol)/水(0.1 mL)の溶液を加えて、次いでメタノール(0.3 mL)を加えると、それは透明な黄色溶液となった。この反応を、LC-MSによりモニターした。2時間後に、反応は完了した。大部分のMeOHおよびTHFを真空で除去して、粗製を、水(2 mL)で希釈して、pHを、1N HCl水溶液を用いて約4に調整した。水相を、EtOAc(3x5 mL)で抽出し、有機相を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。分取HPLCを介して精製して、51B(4.8 mg, 10.14μmol, 27.8 %収率)を得た。LC-MS分析．C26H33F2N3O3としての計算値 473.25, 実測値[M+H] 474.5. Tr = 1.05 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12(t, J=8.2 Hz, 3H), 6.88(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.35(m, 1H), 2.72(dd, J=14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.62(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.31(s, 3H), 1.77 - 1.61(m, 2H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 12H)
実施例52
エナンチオマー1：1-(5-((1R,2S)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-2-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-(p-トルイル)ウレア
Figure 2016519653
 エナンチオマー2 ：1-(5-((1S,2R)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-2-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-(p-トルイル)ウレア
Figure 2016519653
52A：(1S,2R)-N-(2-シアノエチル)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1D(1.2 g, 3.31 mmol)を、THF(9 mL)に溶解して、LiOH(0.238 g, 9.93 mmol)/水(3 mL) の溶液を加えた。メタノール(3 mL)を加えて、固体を溶解させると、それは透明な黄色溶液に変わった。反応を、室温で攪拌した一晩、次いで大部分のMeOHおよびTHFを、真空で除去して、粗生成物を、水(2 mL)で希釈して、pHを、1N HCl水溶液を用いて約2に調整した。水相を、EtOAc(3x 10 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。上記で得られた粗酸(1.1 g, 3.29 mmol)/DCM(9 mL)の溶液に、塩化オキサリル(0.576 mL, 6.58 mmol)およびDMF(2.55 μl, 0.033 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で2時間攪拌した。それを、真空で濃縮して、高真空下で1時間乾燥させた。0℃で、THF(9.00 mL)中の上記得られる酸クロリドの溶液に、3-アミノプロパンニトリル(0.277 g, 3.95 mmol)およびTEA(1.375 mL, 9.87 mmol)を加えた。この溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、水(20ml)を加えて、水層をEtOAc(3x20 ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、52A(淡黄色油状物, 1.03 g, 2.67 mmol, 81 %収率)を得た。LC-MS分析．C21H30N4O3としての計算値 386.23, 実測値[M+H] 387.6. Tr = 1.05 分(方法B). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.61(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.24(m, 1H), 7.06(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.10(s, 1H), 3.54 - 3.38(m, 1H), 3.34 - 3.19(m, 1H), 2.90(dd, J=7.2, 1.0 Hz, 4H), 2.51 - 2.21(m, 3H), 2.02 - 1.82(m, 3H), 1.73(dt, J=7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.30(m, 1H), 0.93 - 0.76(m, 12H)
52B：4-((1R,2S)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-N,N-ジイソブチル-2-ニトロアニリン
52A(1.03 g, 2.67 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.398 g, 5.33 mmol)、DEAD(2.423 mL, 5.33 mmol)、トリメチルシリルアジド(0.707 mL, 5.33 mmol)およびTHF(20 mL)を混合して、RTで窒素下にて攪拌した。24時間後に、LC-MSにより、約50%が完了したことが示され、更に当量のトリフェニルホスフィン、DEADおよびトリメチルシリルアジドを加えて、RTで更に24時間攪拌した。LC-MSにより、約70%が完了したことが示された。溶媒および過剰なトリメチルシリルアジドを、シールド後方にて注意深く真空で除去した。溶媒を真空で除去した後に、残留物を、THF(10 mL)に溶解して、1N NaOH水溶液(2.67 mL, 2.67 mmol)を加えた。室温で24時間攪拌した後に、反応は約40％完了した。別の0.5当量の1N NaOH水溶液を加えて、室温で更に24時間攪拌した。LC-MSにより、完了が示されて、次いで溶媒を真空で除去して、残留物を、水(10 mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2x20 ml)で抽出した。水層を、1N HCl水溶液を用いてpH = 2まで酸性化して、次いでEtOAc(3x20 mL)で抽出して、有機層を、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、52B(0.399 g, 1.113 mmol, 41.8 %収率)を得た。LC-MS分析．C18H26N6O2としての計算値358.21, 実測値[M+H] 359.2. Tr = 1.03 分(方法B). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.61(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.6 Hz, 1H), 2.87(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.83 - 2.70(m, 2H), 1.97(q, J=6.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.73(m, 3H), 0.79(d, J=6.6 Hz, 12H).
52C：ラセミ体の1-(5-((1R,2S)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-2-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-(p-トルイル)ウレア
実施例1の方法Aの水素化および尿素形成方法に従い、52Cを得た。LC-MS分析．C26H35N7Oとしての計算値461.29, 実測値[M+H] 462.5. Tr = 0.93 分(方法B). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.05 - 7.92(m, 1H), 7.76(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.51(m, 1H), 2.80 - 2.64(m, 2H), 2.60(dd, J=7.0, 3.1 Hz, 4H), 2.33(s, 3H), 1.92 - 1.83(m, 1H), 1.74 - 1.64(m, 1H), 1.64 - 1.51(m, 2H), 0.82(dd, J=6.6, 2.0 Hz, 12H).
52D：52Cのキラル分離(方法G)により、より速く溶出するエナンチオマー1：1-(5-((1R,2S)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-2-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-(p-トルイル)ウレアを得た：LC-MS分析．C26H35N7Oとしての計算値461.29, 実測値[M+H] 462.5. Tr = 0.93 分(方法B). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.73(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.25(m, 2H), 7.13(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.52(m, 6H), 2.32(s, 3H), 1.84(q, J=6.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.53(m, 3H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 12H)．より遅く溶出するエナンチオマー2：1-(5-((1S,2R)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-2-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-(p-トルイル)ウレア：LC-MS分析．C26H35N7Oとしての計算値 461.29, 実測値[M+H] 462.5. Tr = 0.93 min. 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.74(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24(m, 2H), 7.13(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.50(m, 6H), 2.32(s, 3H), 1.90 - 1.78(m, 1H), 1.68 - 1.50(m, 3H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 12H).
実施例53
ラセミ体の(1R,3R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の(1R,3S)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 53A：N,N-ジイソブチル-4-(2-メチルプロパ-1-エン-1−イル)-2-ニトロアニリン
DMF(11 ml)中のイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド(4.54 g, 10.51 mmol) の溶液に、0℃でDMF(9 ml)中のカリウム tert-ブトキシド(1.258 g, 11.21 mmol)の溶液をゆっくりと攪拌しながら加えて、得られる混合液を30分間攪拌した。次いで、DMF(5 ml)中の4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド(1.95 g, 7.01 mmol)の溶液を、同じ温度で加えた。反応混合液を、RTまでゆっくりと昇温させて、1時間攪拌した。LC-MSにより完了が示された後に、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)の溶液を、反応混合液に加えて、この反応をクエンチし、得られる混合液を、水(10 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(2x15mL)で抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、53A(黄色油状物, 1.05 g, 3.45 mmol, 49.2 %収率)を得た。LC-MS分析．C18H28N2O2としての計算値 304.22, 実測値[M+H] 305.5. Tr = 1.33 分(方法B).
53B：シスおよびトランスエチル 3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボキシレートの混合液
DCM(10 mL)中の53A(0.59 g, 1.938 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(0.086 g, 0.194 mmol)を加えて、その後エチル ジアゾアセテート(0.402 mL, 3.88 mmol)/DCM(1 mL)の溶液をシリンジポンプにより4時間かけてゆっくりと加えた。反応混合液は、暗赤色に変わった。LC-MSにより、わずか20%の変換のみであったことが示された。しかし、その後反応混合液を40℃に加熱して、別の大量のエチル ジアゾアセテート(0.402 mL, 3.88 mmol)/DCM(1 mL)を、シリンジポンプにより4時間かけて加えた。LC-MSにより、約70%の完了が示され、目的の質量を有する2つのピークが出現した。反応混合液を、Celiteパッドを通して濾過して、DCM(2x100 mL)で濯いだ。溶媒を合わせて、真空で除去して、濃縮して、粗製フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、2つのアイソマー(シスおよびトランス)の混合物として53Bを得た(淡黄色油状物, 400 mg, 1.024 mmol, 52.8 %収率)。LC-MS分析．C22H34N2O4としての計算値 390.25, 実測値[M+H] 391.25. Tr = 4.22および4.30 分(方法A).
トランスおよびシスの酸の混合物として実施例53を、53Bを用いて実施例1の方法Aの水素化、尿素形成および塩基性加水分解方法に従って得た。次いで、分取HPLCによる精製により、2つのアイソマーを分離した。トランスアイソマー：ラセミ体の(1R,3R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-2,2 ジメチルシクロプロパンカルボン酸：LC-MS分析．C28H39N3O3としての計算値 465.30, 実測値[M+H] 466.5. Tr = 1.01 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.85(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09(dd, J=18.3, 7.9 Hz, 3H), 6.88 - 6.71(m, 1H), 2.60(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.36 - 2.19(m, 4H), 1.94(d, J=5.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.55(m, 2H), 1.37(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.84(d, J=6.9 Hz, 12H)；シスアイソマー：ラセミ体の(1R,3S)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸：LC-MS分析．C28H39N3O3としての計算値 465.30, 実測値[M+H] 466.4. Tr = 1.00 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.76(s, 1H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.76(m, 1H), 2.58(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.48 - 2.38(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.81(d, J=9.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.59(m, 2H), 1.32(d, J=11.4 Hz, 6H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例54
ラセミ体の(1R,3R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の(1R,3S)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例54を、対応するイソシアネートを用いて実施例53の方法と同じ方法に従って得た：トランスアイソマー：ラセミ体の(1R,3R)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸：LC-MS分析．C27H36N3O3としての計算値 469.27, 実測値[M+H] 470.4. Tr = 1.01 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.91 - 7.85(m, 1H), 7.80(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.02(m, 4H), 6.86 - 6.79(m, 1H), 2.71 - 2.53(m, 5H), 2.01 - 1.88(m, 1H), 1.71(s, 2H), 1.37(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.87(d, J=6.4 Hz, 12H)；シスアイソマー：ラセミ体(1R,3S)-3-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸：LC-MS分析．C27H36N3O3としての計算値 469.27, 実測値[M+H] 470.4. Tr = 0.98 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.85(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.73(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.19 - 6.97(m, 4H), 6.83(d, J=1.0 Hz, 1H), 2.62(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.43(d, J=8.9 Hz, 1H), 1.81(d, J=8.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.62(m, 2H), 1.32(d, J=12.4 Hz, 6H), 0.87(d, J=6.9 Hz, 12H).
実施例55
ラセミ体の(1S,2R)-2-(3-ブチル-5-(3-(p-トルイル)ウレイド)-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 ラセミ体の(1S,2S)-2-(3-ブチル-5-(3-(p-トルイル)ウレイド)-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
55A：4-ブロモ-1-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)-2-ニトロベンゼン
THF(5 mL)中のブタ-3-エン-2-オール(6.56 g, 91 mmol)の攪拌溶液に、-78℃で、ｎ−ブチルリチウム(27.3 mL, 68.2 mmol)を滴加した。溶液を、0℃に温めて、10分間攪拌した。次いで、それを、-78℃に再度冷却して、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(10 g, 45.5 mmol)を加えて、攪拌しながら室温に昇温させた。次いで、反応混合液を、50℃に20分間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を、1N HCl水溶液(10 mL)に移しいれた。層を分離した後に、水溶液を、EtOAc(2x 30 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、55A(黄色油状物, 8.45 g, 31.1 mmol, 68.3 %収率)を得た。LC-MS分析．C10H10BrNO3としての計算値 270.98, 目的の質量を示さなかった。Tr = 1.05 分(方法B). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.93(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.88(m, 1H), 6.03 - 5.76(m, 1H), 5.42 - 5.12(m, 2H), 4.89(t, J=6.4 Hz, 1H), 1.52(d, J=6.4 Hz, 3H).
55B：(E)-4-ブロモ-2-(ブタ-2-エン-1−イル)-6-ニトロフェノール
ジグリム(10 mL)中の55A(8 g, 29.4 mmol)の溶液を、窒素下に静置し、150℃に5時間加熱した。室温に冷却した後に、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、55B(黄色の固形物, 7.07 g, 26.0 mmol, 88 %収率)を得た。LC-MS分析．C10H10BrNO3としての計算値270.98. Tr = 1.16 分(方法B).1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.05(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.48(m, 1H), 5.80 - 5.40(m, 2H), 3.44 - 3.26(m, 2H), 1.80 - 1.58(m, 3H).
55C：(E)-5-ブロモ-1-(ブタ-2-エン-1−イル)-3-ニトロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゼン
トリフェニルホスフィン(1.446 g, 5.51 mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(1.072 mL, 5.51 mmol)を、THF(3 mL)中の(E)-4-ブロモ-2-(ブタ-2-エン-1−イル)-6-ニトロフェノール(1 g, 3.68 mmol)および4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール(0.706 g, 5.51 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、窒素下において一晩攪拌した。濃縮後に、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、55C(1.01 g, 2.64 mmol, 71.9 %収率)を得た。LC-MS分析．C14H15BrF3NO3としての計算値 381.02. Tr = 1.22 分(方法B).
55D：(E)-1-(ブタ-2-エン-1−イル)-3-ニトロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-5-ビニルベンゼン
エタノール(12 mL)およびトルエン(4 mL)中の55C(1.5 g, 3.92 mmol)の溶液(固体を分解するためにソニック処理)に、加えた2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンピリジン錯体(1.01 g, 6.25 mmol)、続いてリン酸カリウム塩(三塩基)(1.250 g, 5.89 mmol)および水(1.6 mL)を加えた。反応混合液を、窒素で2分間パージして、次いでPd(Ph3P)4(0.454 g, 0.392 mmol)を加えて、窒素で更に1分間パージした。それを、次いで80℃8時間で加熱した。それを、EtOAc(10 mL)で希釈して、シリカゲルパッドを通して濾過して、EtOAc(3x20 mL)で濯いだ。洗液を合わせて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、55D(橙色油状物, 0.913g, 2.77 mmol, 70.6 %収率)を得た。LC-MS分析．C16H18F3NO3としての計算値 329.12. Tr = 3.89 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 - 7.66(m, 1H), 7.53 - 7.41(m, 1H), 6.76 - 6.56(m, 1H), 5.86 - 5.69(m, 1H), 5.65 - 5.48(m, 2H), 5.45 - 5.33(m, 1H), 4.11 - 3.93(m, 2H), 3.47 - 3.33(m, 2H), 2.52 - 2.24(m, 2H), 2.18 - 1.98(m, 2H), 1.82 - 1.65(m, 3H)
55E：(E)-エチル 2-(3-(ブタ-2-エン-1−イル)-5-ニトロ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
DCM(12 mL)中の55D(0.9 g, 2.73 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(0.121 g, 0.273 mmol)を加えて、その後シリンジポンプにより室温でDCM(1.2 mL)中のエチルジアゾアセテート(0.567 mL, 5.47 mmol)の溶液を室温で6時間かけてゆっくりと加えた。反応混合液は、暗赤色溶液に変わった。LC-MSにより、約65%が完了した事が示された。この反応を、Celiteパッドを通して濾過して、DCM(2x20 mL)で濯いだ。溶媒を真空で除去して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、シスおよびトランスアイソマーの混合物として55Eを得た(黄色油状物, 0.591 g, 1.423 mmol, 52.1 %収率). LC-MS分析．C20H24F3NO5としての計算値 415.16, 実測値[M+H] 416.18. Tr = 4.09 分(方法A).
55F：エチル 2-(3-アミノ-5-ブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
55E(30 mg, 0.072 mmol)を、メタノール(5 mL)および水(0.5 mL)に移して、亜鉛(47.2 mg, 0.722 mmol)および塩化アンモニウム(38.6 mg, 0.722 mmol)を加えた。それを、室温で30分間攪拌して、LC-MSにより、反応の完了が示された。それを、DCM(20 mL)で希釈して、Celiteパッドを通して濾過した。洗液を濃縮して、精製せずに次工程に使用した。上記で得た粗製アニリン(0.2 g, 0.481 mmol)/メタノール(10 ml)中の溶液に、窒素雰囲気下において、10%Pd/C(0.051 g, 0.048 mmol)を加えた。混合液を、水素雰囲気下で(水素バルーン)、1時間攪拌した。反応混合液を、次いでCeliteパッドを通して濾過して、濃縮して、55Fを淡黄色油状物として得た。粗生成物を、精製せずに次工程に使用した。LC-MS分析．C20H28F3NO3としての計算値 387.20, 実測値[M+H] 388.26. Tr = 3.36および3.58 分(方法A).
55G：トランスおよびシス酸の酸の混合物を、55Fを用いて、実施例1の方法Aの水素化、尿素形成および塩基性加水分解方法に従って得た。次いで、分取HPLCによる精製により、2つのアイソマーを分離した。シスアイソマー：ラセミ体の(1S,2R)-2-(3-ブチル-5-(3-(p-トルイル)ウレイド)-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル) シクロプロパンカルボン酸(5.4 mg, 10.96μmol, 11.42 %収率). LC-MS分析．C26H31N2O4としての計算値 492.22, 実測値[M+H] 493.4. Tr = 1.09 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.67 - 7.52(m, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.81(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.51(m, 2H), 2.46 - 2.32(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.10 - 2.00(m, 2H), 1.87 - 1.78(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.38(d, J=7.4 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2 Hz, 3H)；トランスアイソマー：ラセミ体(1S,2S)-2-(3-ブチル-5-(3-(p-トルイル)ウレイド)-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(11.7 mg, 0.024 mmol, 24.73 %収率) LC-MS分析．C26H31N2O4としての計算値 492.22, 実測値[M+H] 493.4. Tr = 1.09 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.70(s, 1H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.74(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.61 - 2.49(m, 3H), 2.45 - 2.33(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.10 - 1.95(m, 3H), 1.64 - 1.51(m, 3H), 1.44 - 1.22(m, 3H), 0.95(t, J=7.2 Hz, 3H)
実施例56
rac-(1S,2R)-2-(3-ブチル-5-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例56を、対応するイソシアネートを用いて実施例55の同じ方法に従って得た。シスアイソマーのみを単離した。LC-MS分析．C25H28F4N2O4としての計算値 496.20, 実測値[M+H] 497.4. Tr = 1.07 分(方法B).1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.09(m, 1H), 7.70 - 7.57(m, 1H), 7.29 - 7.21(m, 1H), 7.17 - 7.10(m, 1H), 7.08 - 6.93(m, 1H), 6.76 - 6.58(m, 1H), 3.85 - 3.69(m, 2H), 2.60 - 2.45(m, 6H), 2.36 - 2.24(m, 1H), 2.14 - 1.94(m, 2H), 1.77 - 1.67(m, 1H), 1.60 - 1.17(m, 4H), 0.98 - 0.88(m, 3H)
実施例57
ラセミ体の(1S,2R)-2-(3-ブチル-5-(3-(2-フルオロフェニル)ウレイド)-4-プロポキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例57を、1-ヨードプロパンおよび2-フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例55の同じ方法に従って得た。シスアイソマーのみを単離した。LC-MS分析．C24H29FN2O4としての計算値 428.21, 実測値[M+H] 429.3. Tr = 1.06 分(方法B).1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.11 - 8.02(m, 1H), 7.76(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10(s, 3H), 6.83(d, J=1.5 Hz, 1H), 3.74(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.46(m, 3H), 2.07 - 1.98(m, 1H), 1.84(d, J=7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.53(m, 3H), 1.38(d, J=7.4 Hz, 3H), 1.04(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.94(t, J=7.4 Hz, 3H)
実施例58
ラセミ体の1-(5-((1R,2S)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-3-ブチル-2-プロポキシフェニル)-3-(p-トルイル)ウレア
Figure 2016519653
58A：ラセミ体の(1S,2R)-2-(3-((E)-ブタ-2-エン-1−イル)-5-ニトロ-4-プロポキシフェニル)-N-(2-シアノエチル)シクロプロパンカルボキサミド
DCM(9 mL)中のラセミ体の(1R,2S)-2-(3-((E)-ブタ-2-エン-1−イル)-5-ニトロ-4-プロポキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(実施例57からの中間体)(1 g, 3.13 mmol)の溶液を、塩化オキサリル(0.548 mL, 6.26 mmol)およびDMF(2.425 μl, 0.031 mmol)に加えて、反応混合液を室温で2時間攪拌した。LC-MSにより、反応の完了が示された。それを、真空で濃縮して、高真空下にて1時間乾燥させた。上記に得た酸クロリド/THF(9.00 mL)の溶液に、0℃で、3-アミノプロパンニトリル(0.263 g, 3.76 mmol)およびTEA(1.309 mL, 9.39 mmol)を加えた。この溶液を、室温で12時間攪拌した。LC-MSに従い反応が完了した後に、水(20 mL)を加えて、水溶液を、EtOAc(3x 20 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、58A(淡黄色油状物, 0.793 g, 2.135 mmol, 68.2 %収率)を得た。LC-MS分析．C20H25N3O4としての計算値 371.18, 実測値[M+H] 372.2. Tr = 1.00 分(方法B). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.52(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.24(m, 1H), 6.69 - 6.50(m, 1H), 5.63 - 5.42(m, 2H), 3.94 - 3.77(m, 2H), 3.49 - 3.33(m, 3H), 3.31 - 3.20(m, 1H), 2.50 - 2.20(m, 3H), 2.05 - 1.90(m, 1H), 1.79(sxt, J=7.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.58(m, 4H), 1.32(td, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 1.01(t, J=7.4 Hz, 3H).
58B：ラセミ体の 5-((1R,2S)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-3-ブチル-2-プロポキシアニリン
58A(550 mg, 1.481 mmol)、トリフェニルホスフィン(1165 mg, 4.44 mmol)、DIAD(0.864 mL, 4.44 mmol)、トリメチルシリルアジド(0.590 mL, 4.44 mmol)およびTHF(20 mL)を混合して、RTで窒素下において攪拌した。48時間後に、LC-MSにより、反応は完了したことが示された。溶媒および過剰量のトリメチルシリルアジドを、真空下にてシールド後方で注意深く除去した。残留物を、一晩真空下にて乾燥させて、次いでTHF(20 mL)に溶解して、次いで1N NaOH水溶液(1.481 mL, 1.481 mmol)を加えた。室温で24時間攪拌した後に、反応は約40％完了した。次いで、別の0.5等量の1N NaOH水溶液を加えて、室温で更に24時間攪拌した。LC-MSにより、反応が完了した事が示され、この溶媒を、真空で除去した。水層を、pH=約2まで1N HCl水溶液を用いて酸性化して、次いでEtOAc(3x20 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、5-((1S,2R)-2-(3-((E)-ブタ-2-エン-1−イル)-5-ニトロ-4-プロポキシフェニル)シクロプロピル)-1H-テトラゾール(317 mg, 0.923 mmol, 62.3 %収率)を得た。LC-MS分析．C17H21N5O3としての計算値 343.16, 実測値[M+H] 344.1. Tr = 1.00 分(方法B). 上記得られたニトロ化合物(317 mg, 0.923 mmol)/MeOH(5 ml)の溶液に、10%Pd/炭素(98 mg, 0.092 mmol)を加えた。混合液を、水素雰囲気下にて(水素バルーン)2時間攪拌した。次いで、反応混合液を、Celiteパッドを通して濾過し、濃縮して、58B(黄色油状物, 255 mg, 0.808 mmol, 88 %収率)を得た。LC-MS分析．C17H25N5Oとしての計算値 315.21, 実測値[M+H] 316.2. Tr = 0.79 分(方法B).
実施例58.
THF(1 mL)中の58B(30 mg, 0.095 mmol)の溶液に、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(0.0306 ml, 0.243 mmol)を加えた。この溶液を、室温で12時間攪拌した。次いで、それを真空で濃縮して、分取HPLCによる精製により、実施例58(14 mg, 0.031 mmol, 32.8 %収率)を得た。LC/MS, m/z 449.4(M+1). LC-MS分析．C25H32N6O2としての計算値 448.26, 実測値[M+H] 449.4. Tr = 1.06 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.68(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.38(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.64(d, J=5.0 Hz, 2H), 2.66(s, 2H), 2.48 - 2.37(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.85(d, J=6.9 Hz, 1H), 1.76(d, J=6.9 Hz, 2H), 1.67(d, J=5.9 Hz, 1H), 1.41 - 1.30(m, 2H), 1.26 - 1.15(m, 2H), 1.00(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.88(t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例59
ラセミ体の 1-(5-((1R,2S)-2-(1H-テトラゾール-5−イル)シクロプロピル)-3-ブチル-2-プロポキシフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)ウレア
Figure 2016519653
 実施例59を、2-フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例58の同じ方法に従って得た。LC-MS分析．C24H29N6O2としての計算値452.23, 実測値[M+H] 453.4. Tr = 1.04 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.15 - 8.04(m, 1H), 8.01 - 7.91(m, 1H), 7.17 - 7.08(m, 2H), 7.07 - 6.97(m, 1H), 6.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.68(d, J=3.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.59(m, 2H), 2.49 - 2.33(m, 2H), 1.81(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.73 - 1.63(m, 1H), 1.44 - 1.31(m, 2H), 1.23(s, 2H), 1.02(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.90(t, J=7.4 Hz, 3H)
実施例60
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 1H(22.0 mg, 0.0660 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、室温で2-(p-トルイル)酢酸(19.9 mg, 0.132 mmol)、続いてEDC(25.4 mg, 0.132 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20.3 mg, 0.132 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.0350 mL, 0.199 mmol)を加えた。混合液を、室温で1時間攪拌した。反応混合液を、EtOAcおよび水で希釈した。有機相を、分離して、1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、(1R,2S)-エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(無色油状物, 16 mg, 0.662 mmol, 52 %収率)を得た。上記得られたエステル(16.0 mg, 0.0340 mmol)を含むフラスコに、水酸化リチウム一水和物(27.8 mg, 0.662 mmol)、続いて水(0.300 mL)およびMeOH(0.400mL)を加えた。混合液を、50℃で1時間攪拌した。反応混合液を、室温に冷却して、pHを1N HCl水溶液を用いて約2に調整した。水相を、EtOAc(3x10 mL)で抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。分取HPLCに介する精製により、実施例60(9.70 mg, 0.0220 mmol, 33.6 %収率)を得た。LC-MS分析．C27H36N2O3としての計算値 436.27, 実測値[M+H] 437.2, Tr = 3.02 分(方法G) .1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.30(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.14(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.10(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.65(s, 2H), 2.52(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.46(d, J=7.4 Hz, 4H), 2.30(s, 3H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.61 - 1.48(m, 3H), 1.29(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.77 - 0.71(m, 12H).
実施例61
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(3-メチルイソキサゾール-5yl)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例61を、1Hおよび2-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)酢酸を用いて実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析．C24H33N3O4としての計算値 427.25, 実測値[M+H] 428.4, Tr = 3.80 分(方法G). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.30(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 3.87(s, 2H), 2.62 - 2.49(m, 5H), 2.29(s, 3H), 2.06(ddd, J=9.2, 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.51(m, 3H), 1.33(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.94 - 0.79(m, 12H)
実施例62
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例62を、1Gおよび2-(p-トルイル)酢酸を用いる、実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析．C27H36N2O3としての計算値 436.27, 実測値[M] 436.0, Tr = 2.96 分(方法G). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.33(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.13(m, 4H), 7.07(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.92(m, 1H), 3.67(s, 2H), 2.60 - 2.52(m, 1H), 2.48(d, J=7.4 Hz, 4H), 2.33(s, 3H), 2.09 - 1.97(m, 1H), 1.66 - 1.48(m, 3H), 1.32(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.81 - 0.73(m, 12H)
実施例63
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例63を、1Gおよび2-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)酢酸を用いて実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析．C24H33N3O4としての計算値 427.25, 実測値[M+H] 427.5, Tr = 1.53 分(方法D). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.65(s, 1H), 7.37 - 7.08(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.08(s, 2H), 3.20(d, J=6.4 Hz, 4H), 2.63(q, J=8.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 2.20 - 2.05(m, 1H), 1.90(dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61(m, 1H), 1.55 - 1.44(m, 1H), 0.92(d, J=6.6 Hz, 12H)
実施例64
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル) シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例64を、1Hおよび5-アミノピリミジンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C23H31N5O3としての計算値425.24, 実測値[M+H] 426.3, Tr = 1.85 分(方法E). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.89(s, 1H), 8.94(s, 2H), 8.82(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66(dd, J=6.7, 1.2 Hz, 4H), 2.03 - 1.94(m, 1H), 1.62(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.35(m, 1H), 1.25(td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 0.85(dd, J=6.4, 3.0 Hz, 12H).
実施例65
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例65を、1Gおよび5-アミノピリミジンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。LC-MS分析．C23H31N5O3としての計算値425.24, 実測値[M+H] 426.3, Tr = 1.76 分(方法E) 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.86(s, 1H), 8.94(s, 2H), 8.83(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.93(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.06 - 1.92(m, 1H), 1.72 - 1.54(m, 2H), 1.49 - 1.35(m, 1H), 1.32 - 1.19(m, 1H), 0.85(dd, J=6.7, 3.2 Hz, 12H).
実施例66
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(キノキサリン-6−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例66を、1Gおよびキノキサリン-6-アミンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。分析：C27H33N5O3としての計算値475.26, 実測値[M+H] 476.4, Tr = 1.40 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.78(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.71(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.64 - 2.56(m, 1H), 2.15 - 2.01(m, 1H), 1.73(dquin, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.65(dt, J=7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.35(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90(d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例67
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例67を、1Gおよび5-メチルイソキサゾール-3-アミンを用いて、実施例29についての方法に従って製造した。分析：C23H32N4O4としての計算値428.24, 実測値[M+H] 429.4, Tr = 1.54 分(方法C). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.36(s, 1H), 8.53(br. s., 1H), 7.93(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 2.64(dd, J=6.9, 1.5 Hz, 4H), 2.36(s, 3H), 2.04 - 1.91(m, 1H), 1.61(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.34(m, 1H), 1.24(td, J=8.2, 4.5 Hz, 1H), 0.83(dd, J=6.4, 2.5 Hz, 12H)
実施例68
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例68を、1Hおよび5-メチルイソキサゾール-3-アミンを用いて、実施例29についての方法に従って製造した。分析：C23H32N4O4としての計算値428.24, 実測値[M+H] 429.5, Tr = 2.02 分(方法E). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.35(br s, 1H), 8.52(br s, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 3.5 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.45(br s, 1H), 2.63(d, J=5.4 Hz, 4H), 2.36(app d, J=3.0 Hz, 3H), 1.94(d, J=7.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.56(m, 2H), 1.35(br s, 1H), 1.24 - 1.16(m, 1H), 0.97 - 0.70(m, 12H).
実施例69
(1S,2R)-2-(3-(3-(6-シアノピリジン−3−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例69を、1Gを用いて、以下の尿素形成方法を用いる以外実施例29についての方法に従って製造した：1つのドラム内で、攪拌バーを備えたサンプルバイアルに、1Iのエナンチオマー(0.02 g, 0.060 mmol)およびTEA(0.084 ml, 0.602 mmol)を入れた。この攪拌溶液に、THF(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)中の懸濁液中の5-イソシアナトピコリノニトリル(0.026 g, 0.180 mmol)を加えて、この反応を室温で30分間攪拌した。反応混合液を、窒素流下にて濃縮して、次いで水で希釈して、EtOAc(3 x 1 mL)で抽出した。有機層を合わせて、窒素流下にて乾燥させて、(1S,2R)-エチル 2-(3-(3-(6-シアノピリジン−3−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートを得た。(1S,2R)-エチル 2-(3-(3-(6-シアノピリジン−3−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートを、THF(0.626 ml)およびMeOH(0.626 ml)に溶解した。水酸化リチウム(0.60 mmol, 0.3 mL)を、2N 水溶液として加えて、混合液を、RTで終夜攪拌して、次いで40℃で5.5時間加熱した。反応を、RTに冷却して、粗生成物を、HCl/ジオキサンで中性のpHに調整して、次いで窒素流下にて乾燥させた。分取HPLCによる精製により、実施例69(7.2 mg, 0.015 mmol, 25%)を得た。分析：C25H31N5O3としての計算値449.24, 実測値[M+H] 450.4, Tr = 3.87 分(方法F). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.29(br. s, 1H), 8.77(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.18(m, 1H), 8.17(s, 1H), 7.94(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.88(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.66(dd, J=6.7, 2.2 Hz, 4H), 2.04 - 1.87(m, 1H), 1.61(dquin, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.35(m, 1H), 1.24(td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 0.84(dd, J=6.4, 3.5 Hz, 12H).
実施例70
(1S,2R)-2-(3-(3-(ベンゾ[c][1,2,5] オキサジアゾール-5−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例70を、1Gおよびベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-アミンを用いて、実施例29についての方法に従って製造した。分析： C23H32N4O4としての計算値428.24, 実測値[M+H] 429.2, Tr = 2.39 分(方法D). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.37(br s, 1H), 8.24(br. s., 1H), 8.20(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.9, 4.0 Hz, 1H), 7.95(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.86(br s, 1H), 7.48(dd, J=9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.9 Hz, 1H), 2.89(d, J=4.5 Hz, 2H), 2.73(d, J=4.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.85(br s, 1H), 1.69 - 1.55(m, 2H), 1.38(br, s, 1H), 1.22(dd, J=7.7, 4.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.77(m, 12H).
実施例71
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(4-((エトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例71を、1Gおよびエチル(4-アミノフェニル)カルバメートを用いて、実施例29についての方法に従って製造した。分析：C28H38N4O5としての計算値510.28, 実測値[M+H] 511.1, Tr = 1.62 分(方法L) 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.48(br s, 1H), 9.31(br s, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.37(br s, 4H), 7.08(dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1H), 6.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.11(qd, J=6.9, 3.5 Hz, 2H), 2.89(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.74(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.62(d, J=5.9 Hz, 4H), 1.97(d, J=7.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.51(m, 2H), 1.38(br s, 1H), 1.24(td, J=6.9, 3.5 Hz, 3H), 0.90 - 0.78(m, 12H).
実施例72
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例72を、尿素形成において、1Gおよび4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリンを用いて実施例29についての方法に従って製造した。分析：C27H34F3N3O4としての計算値521.25, 実測値[M+H] 522.1, Tr = 1.81 分(方法L). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.90(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 7.39(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.07(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.89(app m, 3H), 4.41(q, J=8.1 Hz, 2H), 3.02(s, 1H), 2.90(s, 1H), 2.6(d, J=6.9, 4H), 2.06(ddd, J=9.2, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57(app m, 3H), 1.33(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.86(d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例73
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 73A. N-シクロヘキシル-4,4,4-トリフルオロブタンアミド
攪拌バーを備えた丸底フラスコ(100 mL)内で、DMF(15.64 ml)中でシクロへキサンアミン(2.096 ml, 18.30 mmol)および4,4,4-トリフルオロブタン酸(2 g, 14.08 mmol)を入れた。トリエチルアミン(3.92 ml, 28.2 mmol)およびBOP(6.85 g, 15.48 mmol)を加えて、この褐色で透明な溶液を、RTで終夜攪拌した。反応混合液を、水(20 mL)で希釈して、攪拌により白色沈殿物が形成した。この沈殿物を濾過して、水(3 x 10 mL)で洗浄した。固体を、減圧乾燥させて、73A(白色固体, 2.994 g, 12.74 mmol, 91 %収率)を得た。LC-MS分析．C10H16F3NOとしての計算値223.12, 実測値[M+H] 224.3. Tr = 2.99 分(方法F). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 5.30(br s, 1H), 3.85 - 3.70(m, 1H), 2.56 - 2.42(m, 2H), 2.41 - 2.33(m, 2H), 1.98 - 1.85(m, 2H), 1.77-1.66(m, 2H), 1.66-1.56(m, 1H), 1.46 - 1.29(m, 3H), 1.25 - 1.00(m, 3H).
73B. N-(4,4,4-トリフルオロブチル)シクロヘキシルアミン
攪拌バーを備えた丸底フラスコ(100 mL)内において、1M溶液/THFとして水素化アルミニウムリチウム(26.8 ml, 26.8 mmol)を入れた。73A(2.994 g, 13.41 mmol)を、数回に分けて加えて、還流コンデンサーをインストールした。この装置を、エバキュエートして、窒素で3回再充填して、次いで反応混合液を、油浴内で還流により攪拌した。反応混合液を、一晩還流で加熱して、次いで氷浴中で冷却した。水(1mL)を、攪拌しながら滴加し、次いで15%NaOH溶液(1 mL)、次いで水(3 mL)を滴加した。別のTHFを、攪拌しながら加えて、無水MgSO4を加えた。混合物を、濾過して、減圧濃縮して、73B(無色油状物, 2.49 g, 11.9 mmol, 89%収率)を得た。LC-MS分析．C10H18F3Nとしての計算値209.14, 実測値[M+H] 210.2. Tr = 0.58 分(方法D). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.67 - 3.58(m, 1H), 3.32(br s, 1H), 2.61 - 2.55(m, 2H), 2.37 - 2.20(m, 2H), 1.85 - 1.75(m, 2H), 1.72 - 1.63(m, 2H), 1.62 - 1.51(m, 3H), 1.29 - 1.10(m, 3H), 1.07 - 0.90(m, 2H).
73C. 4-ブロモ-N-シクロヘキシル-2-ニトロ-N-(4,4,4-トリフルオロブチル)アニリン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.061 ml, 0.500 mmol)および73B(0.115 g, 0.550 mmol)の無溶媒溶液を、130℃で2時間加熱して、次いで室温まで冷却させて、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、73C(橙色油状物, 0.113 g, 0.193 mmol, 39 %収率)を得た。LC-MS分析．C16H20BrF3N2O2としての計算値408.07, 実測値[M+H] 409.1. Tr = 2.14 分(方法C). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.77(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.15(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.82(tt, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.07(m, 2H), 1.83 - 1.71(m, 4H), 1.67 - 1.55(m, 3H), 1.40 - 1.25(m, 2H), 1.25 - 1.12(m, 2H), 1.10 - 0.97(m, 1H).
73D. N-シクロヘキシル-4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2−イル)-2-ニトロ-N-(4,4,4-トリフルオロブチル)アニリン
2つのドラム内で、攪拌バーを備えたサンプルバイアルを、酢酸カリウム(0.432 g, 4.40 mmol)、2-(2,2-ジメチル-1,3,5-ジオキサボリナン-5−イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(0.431 g, 1.906 mmol)、73C(0.600 g, 1.466 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.032 g, 0.044 mmol)に入れた。バイアルを、エバキュエートして、窒素(3x)を用いて再充填して、次いでDMSO(2.094 ml)を加えた。反応混合液を、窒素で20分間パージした。該混合液を、80℃で一晩加熱して、次いで室温に冷却した。反応を、H2Oで希釈して、EtOAc(4 x 10 mL)で抽出した。分離した有機層を、水、次いでブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥させた。乾燥した有機物質を、濾過して、減圧濃縮した。粗製物質を、最少量のDCMに溶解して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、73D(橙色油状物, 0.55 g, 1.24 mmol, 75 %収率)を得た。分析：C21H30BF3N2O4としての計算値442.23, 実測値[M+H] 375.4(ボロン酸の質量), Tr = 2.84 分(方法F). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.75(s, 4H), 3.20(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.89(tt, J=11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.07(m, 2H), 1.86 - 1.70(m, 4H), 1.69 - 1.52(m, 3H), 1.41 - 1.12(m, 5H), 1.01(s, 6H).
73E.(1R, 2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
攪拌バーおよび圧力開放キャップを備えた2つのドラムサンプルバイアルに、73D(0.370 g, 0.837 mmol)、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359の方法に従いキラル分割を経て得た(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(0.241 g, 1.004 mmol)、炭酸セシウム(0.572 g, 1.757 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.122 g, 0.167 mmol)を入れた。このバイアルをエバキュエートして、窒素で再充填して(3X)、次いでジオキサン(2.145 ml)および水(1.073 ml)を加えた。反応混合液を、窒素で15分間パージして、次いで85℃で24時間加熱した。バイアルを、室温まで冷やし、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、73E(橙色油状物, 0.137 g, 0.310 mmol, 37 %収率)を得た。LC-MS分析．C22H29F3N2O4としての計算値442.21, 実測値[M+H] 443.3, Tr = 2.99 分(方法F). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90(qd, J=7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.14(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.84-2.77(m, 1H), 2.51(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.03(m, 3H), 1.84 - 1.64(m, 5H), 1.62 - 1.51(m, 3H), 1.42 - 1.33(m, 1H), 1.32 - 1.23(m, 2H), 1.23 - 1.10(m, 2H), 1.09 - 0.99(m, 1H), 0.96(t, J=7.2 Hz, 3H).
73F. (1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)フェニル) シクロプロパンカルボキシレート
攪拌バーを備えた丸底フラスコ(10 mL)内に、塩化アンモニウム(0.099 g, 1.858 mmol)および水(0.194 ml)を入れた。混合液を、攪拌して、塩化アンモニウムを溶解させて、次いで73E(0.137 g, 0.310 mmol)を、エタノール(1.355 ml)溶液として加えた。反応混合液 を、氷浴中において冷却して、亜鉛フレーク状物(0.162 g, 2.477 mmol)を一度で加えた。反応を、室温に昇温させた。10分間後に、反応混合液を、充填Celiteを通して濾過して、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、73F(桃色油状物, 0.070 g, 0.172 mmol, 55%収率)を得た。LC-MS分析．C22H31F3N2O2としての計算値412.23, 実測値[M+H] 413.3, Tr = 2.42 分(方法F). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 6.91(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.98(br. s., 2H), 3.92 - 3.77(m, 2H), 3.02(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.58(m, 1H), 2.47(q, J=8.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.90(m, 3H), 1.82(d, J=10.8 Hz, 2H), 1.73(d, J=12.5 Hz, 2H), 1.65(dt, J=7.3, 5.4 Hz, 1H), 1.58(d, J=12.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.45(m, 2H), 1.35 - 1.11(m, 5H), 1.06(tt, J=12.2, 3.1 Hz, 1H), 0.90(t, J=7.2 Hz, 3H).
73G.(1R,2S)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
1つのドラム内において、攪拌バーを備えたサンプルバイアルに、LiOH(41.2 mg, 1.719 mmol)および水(172 μl)を入れた。混合液を、攪拌して、LiOHを溶解させて、次いで73F(70.9 mg, 0.172 mmol)を、MeOH(172 μl)およびTHF(86 μl)の溶液として加えた。反応混合液を、45℃に3時間温めて、室温で3日間攪拌して、35℃で18時間攪拌した。反応を、4N HCl/ジオキサン(430 μl, 1.719 mmol)で中和して、窒素流下にて濃縮した。水を加えて、粗生成物を、EtOAc(5 x 1 mL)を用いる抽出により単離した。有機層を合わせて、窒素流下にて乾燥させて、73G(褐色固体, 0.065 g, 0.169 mmol, 98%収率)を得た。LC-MS分析．C20H27F3N2O2としての計算値384.20, 実測値[M+H] 385.4, Tr = 0.77 分(方法D).
実施例73. (1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
1つのドラム内において、攪拌バーを備えたサンプルバイアルに、73G(25 mg, 0.065 mmol)およびTHF(0.5 mL)を入れた。次いで、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(0.014 mL, 0.111 mmol)を、攪拌溶液に加えて、混合液を50℃で攪拌した。10分後に、該混合液を、窒素流下にて乾燥させて、分取HPLCによる精製により、実施例73(21.4 mg, 0.041 mmol, 62.9 %収率)を得た。LC-MS分析．C28H34F3N3O3としての計算値517.26, 実測値[M+H] 518.3, Tr = 2.61 分(方法F). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.09(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.99(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58(q, J=8.4 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.11 - 1.95(m, 3H), 1.69(d, J=12.4 Hz, 4H), 1.66 - 1.61(m, 1H), 1.57(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.46(quin, J=7.7 Hz, 2H), 1.33(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.18 - 1.08(m, 4H), 1.08 - 0.99(m, 1H).
実施例74
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 74A. 4-ニトロフェニル(5-メチルイソキサゾール-3−イル)カルバメート
1つのドラム内において、攪拌バーを備えたサンプルバイアルに、THF(0.520 ml)中の5-メチルイソキサゾール-3-アミン(10.20 mg, 0.104 mmol)を入れた。この攪拌溶液に、4-ニトロフェニルカーボノクロリデート(0.023 g, 0.114 mmol)を加えて、この混合液を、室温で20分間攪拌した。粗生成物(白色懸濁液)を、精製せずに使用した。LC-MS分析．C11H9N3O5としての計算値263.05, 実測値[M+H] 264.2, Tr = 2.08 分(方法F).
実施例74. 実施例74を、尿素形成段階を例外として実施例1の方法に従って製造した：73G(22 mg, 0.057 mmol)を、THF(0.5 mL)中の74A(15.06 mg, 0.057 mmol)の攪拌懸濁液に加えた。トリエチルアミン(0.024 mL, 0.172 mmol)を加えて、反応混合液を、攪拌しながら50℃に温めた。攪拌10分後に、混合液を、窒素流下にて乾燥させて、分取HPLCにより、実施例74(11.6 mg, 0.022 mmol, 37.9 %収率)を得た。LC-MS分析．C25H31F3N4O4としての計算値508.23, 実測値[M+H] 509.4, Tr = 0.96 分(方法D). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.17(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.21(br. s., 1H), 3.08(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.65(m, 1H), 2.60(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.19 - 2.02(m, 3H), 1.90(d, J=10.4 Hz, 2H), 1.72(d, J=12.4 Hz, 2H), 1.66(dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.57(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.46(m, 2H), 1.35(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.11(m, 4H), 1.10-1.05(m, 1H).
実施例75
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-3-(3-ピリミジン-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 75A. (1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
1つのドラム内において、攪拌バーを備えたサンプルバイアルに、73F(53.3 mg, 0.129 mmol)およびTHF(1988 μl)を入れた。この攪拌溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(27.3 mg, 0.136 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌したピリミジン−5-アミン(36.9 mg, 0.388 mmol)およびトリエチルアミン(54.0 μl, 0.388 mmol)を加えて、反応を、50℃で加熱した。17時間後に、反応を室温に冷却して、次いで窒素流下にて乾燥させて、希釈した水、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、75Aを得た。粗生成物を、その後の方法に直接使用した。分析： C27H34F3N5O3としての計算値533.26, 実測値[M+H] 534.4, Tr = 2.15 分(方法E).
75. 1つのドラム内において、攪拌バーを備えたサンプルバイアルに、LiOH(30.9 mg, 1.290 mmol)および水(129 μl)を入れた。混合液を、全てのLiOHが溶解するまで、次いで75A(68.8 mg, 0.129 mmol)を、MeOH(129 μl)およびTHF(64.5 μl)中の溶液として加えた。反応混合液を、45℃に温めて、LCMSにより追跡した。3時間後に、反応を、4 N HCl/ジオキサン(323 μl, 1.290 mmol)で中和して、水で希釈した。混合液を、物質がE水層中に見られなくなるまでEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、窒素流下にて乾燥させて、次いで分取HPLCにより精製して、実施例75(0.011 g, 0.021 mmol, 2つの工程について16.53 %収率)を得た。LC-MS分析．C25H30F3N5O3としての計算値505.23, 実測値[M+H] 506.4, Tr = 0.89 分(方法D). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 9.04(br. s., 1H), 8.83(br. s., 1H), 8.11(br. s., 1H), 7.62(s, 1H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.35(br. s., 1H), 3.08(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.71(apparent br. s., 1H), 2.66 - 2.54(m, 1H), 2.18 - 1.99(m, 3H), 1.91(br. s., 2H), 1.75(d, J=9.4 Hz, 2H), 1.66(br. s., 1H), 1.60(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.47(m, 2H), 1.43 - 1.33(m, 1H), 1.30 - 1.14(m, 4H), 1.11-1.04(m, 1H).
実施例76
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸のエナンチオマー
Figure 2016519653
 実施例76を、73Fおよび対応するアミンを用いる実施例75の方法に従って製造した。LC-MS分析．C28H34F3N3O3としての計算値517.26, 実測値[M+H] 518.3, Tr = 1.70 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.09(s, 1H), 7.28(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.03(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.97(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.51(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.11 - 1.91(m, 3H), 1.76 - 1.60(m, 5H), 1.56(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.44(quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.33(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.21 - 0.96(m, 5H).
実施例77
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(2-メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 77A. 2-メチルピリミジン-5-アミン
エチルエーテル(93 ml)中の4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン−5-アミン(2 g, 11.23 mmol)の溶液を、水(22.05 ml)および10%パラジウム炭素(0.161 g, 1.517 mmol)中の水酸化ナトリウム(7.37 g, 184 mmol)で処理した。該混合液を、室温でParr攪拌器にておいて、50 psiのH2ガス下にて22時間で攪拌した。反応を、Celiteを通して濾過して、フィルターケーキをDCMで洗浄した。この濾液から溶媒をエバポレートして、黄色の残留物を得た。懸濁液を、DCMおよび水に再度溶解した。水層を、4N HClでおおよそpH6に中和して、次いでDCM(3X)で中和した。有機相を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の残留物を得た。水相は生成物を依然として含んでおり、そのため水を、エバポレートして、黄色の固体を得た。固体を、MeOHおよびDCMにとり、濾過して、全ての塩を除去した。濾液をエバポレートして、黄色の残留物を得た。全体で2つの生成物を、1つは抽出物から、そして1つは水層から得る。各生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、合わせて、77A(オフホワイトの固体, 0.968 g, 8.87 mmol, 79 %収率)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.14(s, 2H), 3.60(br. s., 2H), 2.61(s, 3H).
77. 実施例77を、尿素形成および加水分解を除いて1Iのエナンチオマーを用いて実施例1の方法Bに従って製造した：THF(1.180 ml)中の1I(0.0255 g, 0.077 mmol)のエナンチオマーの溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(0.017 g, 0.084 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。この反応混合液に、77A(0.025 g, 0.230 mmol)およびトリエチルアミン(0.032 ml, 0.230 mmol)を加えた。この反応を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却した。反応を、H2Oで希釈して、EtOAcで希釈した。該層を分離して、水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(1S,2R)-エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(2-メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートを黄色の残留物として得た。粗生成物を、次工程で使用した。LC-MS分析．C26H37N5O3としての計算値467.29, 実測値[M+H] 468.3, Tr = 1.75 分(方法C)。テトラヒドロフラン(0.171 ml)およびMeOH(0.086 ml)中の(1S,2R)-エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(2-メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(0.036 g, 0.077 mmol)の溶液に、1.5M 水酸化リチウム水溶液(0.513 ml, 0.770 mmol)を加えた。混合液を、50℃で16時間加熱した。この反応を、1N HCl(0.77 mL)(0.66 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。該層を分離して、水相をEtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例77(0.017 g, 0.038 mmol, 50%)を得た。LC-MS分析．C24H33N5O3としての計算値439.26, 実測値[M+H] 440.2, Tr = 1.31 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.89(s, 2H), 7.91(s, 1H), 7.10(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.63(m, 6H), 2.63 - 2.56(m, 1H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 1.77 - 1.60(m, 3H), 1.35(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90(d, J=6.9 Hz, 12H).
実施例78
(1S,2R)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 78A. 5-イソシアナトピリミジン-2-カルボニトリル
攪拌バーを備えたシンチレーションバイアル(25 mL)内に、DCM(2.69 ml)中で炭酸ナトリウム(0.212 g, 1.998 mmol)を入れた。混合液を、攪拌しながら0℃に冷却して、ホスゲン(0.394 ml, 0.549 mmol)を、15%溶液/トルエンとして加えた。5-アミノピリミジン-2-カルボニトリル(0.060 g, 0.500 mmol)を、5分かけてTHF溶液として(2.69 ml)滴加した。添加の後に、反応を0℃で10分間攪拌して、次いで室温に昇温させた。1時間後に、反応を、シリンジフィルターを通して濾過し、精製せずにこれを用いた。
78B. (1S,2R)-2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.568 ml)およびMeOH(0.284 ml)中の1G(0.085 g, 0.256 mmol)の溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.704 ml, 2.56 mmol)を加えた。混合液を、50℃で一晩加熱して、反応を室温に冷却した。この反応を、1N HCl(2.56 mL)(0.66 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。該層を分離して、水相を、EtOAc(9X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、78B(褐色油状物, 0.078 g, 0.254 mmol, 99 %収率)を得た。LC-MS分析．C18H28N2O2としての計算値304.22, 実測値[M+H] 305.2, Tr = 1.43 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 6.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.54(m, 2H), 2.67(d, J=7.0 Hz, 4H), 2.50(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.91(m, 1H), 1.76(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.56(dt, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.29(m, 1H), 0.89(d, J=6.6 Hz, 12H).
78. 78B(0.023 g, 0.076 mmol)を入れたバイアルに、78A(2.437 ml, 0.227 mmol)を、DCMおよびTHF中の0.093 M溶液としてを加えて、その後トリエチルアミン(0.105 ml, 0.756 mmol)を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を、水およびでEtOAc希釈した。該層を分離して、水相をEtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例78(0.014 g, 030 mmol, 39%収率)を得た。LC-MS分析．C24H30N6O3としての計算値450.24, 実測値[M+H] 451.2, Tr = 1.49 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 9.12(s, 2H), 8.02 - 7.89(m, 1H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.66(d, J=7.4 Hz, 4H), 2.62 - 2.53(m, 1H), 2.14 - 2.02(m, 1H), 1.71(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.57(m, 1H), 1.35(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90(d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例79
(1R,2S)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 79A.(1R,2S)-エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
圧力管内でジオキサン(50.2 ml)中の1G(9.0 g, 24.84 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(17.81 g, 54.7 mmol)に続いて水(25.09 ml)、そしてOrganic Process Research & Development 2004, 8, 353-359に記載の方法に従うキラル分割により得た(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(5.96 g, 24.84 mmol)を加えた。窒素を、混合液に20分間通気した後、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(2.029 g, 2.484 mmol)を加えた。更に10分間この通気を行ない、次いで圧力管のキャップを閉めた。混合液を、85℃で17時間加熱して、次いで室温に冷却した。室温に冷却した後に、混合液をEtOAcおよびブラインで希釈して、次いで3回EtOAcで抽出した。有機物質を合わせて、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、79A(橙色油状物, 4.54 g, 12.4 mmol, 50%収率)を得た。LC-MS分析．C20H30N2O4としての計算値 362.22, 実測値[M+H] 363.3, Tr = 1.22 分(方法D). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 7.64(dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28(m, 1H), 7.05(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.84(m, 2H), 2.91(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.51(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.09(ddd, J=9.1, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.82(m, 2H), 1.70(dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.36(ddd, J=8.7, 8.0, 5.3 Hz, 1H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.6 Hz, 12H).
79B.(1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル) シクロプロパンカルボキシレート
79A(0.580 g, 1.600 mmol)/酢酸エチル(16.00 ml)の溶液に、パラジウム炭素(0.170 g, 0.160 mmol)を加えた。このフラスコを真空でエバキュエートして、バルーンからH2を用いて2回再度充填した。反応を、室温で1.5時間攪拌した。反応を、Celiteを通して濾過して、フィルターケーキをDCMで洗浄した。溶媒をエバポレートして、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、79B(褐色油状物, 0.308 g, 0.917 mmol, 57 %収率)を得た。LC-MS分析．C20H32N2O2としての計算値 332.48, 実測値333.3, Tr = 1.86 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 6.94(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.51(m, 2H), 4.07(br. s., 2H), 3.87(qd, J=7.1, 0.8 Hz, 2H), 2.56(d, J=7.3 Hz, 4H), 2.47(q, J=8.6 Hz, 1H), 2.00(ddd, J=9.3, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.69(m, 2H), 1.68 - 1.57(m, 1H), 1.29 - 1.19(m, 1H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.88(dd, J=6.6, 0.9 Hz, 12H).
79C.(1R,2S)-2-(3-アミノ-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.206 ml)およびMeOH(0.103 ml)中の79B(0.0308 g, 0.093 mmol)の溶液に、1.5 M 水酸化リチウム水溶液(0.618 ml, 0.926 mmol)を加えた。混合液を、50℃で一晩加熱した。反応を、室温まで冷却した。この反応を、1N HCl(0.93 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。該層を分離して、水相をEtOAcで抽出した(9X)。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、79C(桃色油状物, 0.027 g, 0.086 mmol, 93%収率)を得た。LC-MS分析．C18H28N2O4としての計算値304.22, 実測値[M+H] 305.2, Tr = 1.51 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 6.94(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.55(m, 2H), 2.66(d, J=7.0 Hz, 4H), 2.57 - 2.41(m, 1H), 2.05 - 1.89(m, 1H), 1.77(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.57(dt, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.23(m, 1H), 0.90(d, J=6.6 Hz, 12H).
79. 79C(0.0265 g, 0.087 mmol)を入れたバイアルに、78A(1.729 ml, 0.261 mmol)を、DCMおよびTHF中の1.7 M溶液として加えて、その後トリエチルアミン(0.121 ml, 0.870 mmol)を加えた。反応を、室温で一晩攪拌した。反応を、水およびEtOAcで希釈した。該層を分離して、水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例79(0.006 g, 12.40 mmol, 50 %収率)を得た。LC-MS分析．C24H30N6O3としての計算値450.24, 実測値[M+H] 451.4, Tr = 2.11 分(方法E). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 9.12(s, 2H), 8.02 - 7.89(m, 1H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.66(d, J=7.4 Hz, 4H), 2.62 - 2.53(m, 1H), 2.14 - 2.02(m, 1H), 1.71(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.57(m, 1H), 1.35(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.90(d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例80
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 80A. N-イソブチルシクロヘキサンアミン
MeOH(40.3 ml)中のシクロヘキサミン(2.307 ml, 20.17 mmol)およびイソブチルアルデヒド(1.933 ml, 21.17 mmol)の溶液を、40℃で1時間加熱して、次いで室温まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.144 g, 30.2 mmol)を加えて、反応を、室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートして、粗物質を、EtOAcおよびH2O中に移した。該層を分離して、水相をEtOAcで抽出した(2X)。有機相を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、80A(透明な無色油状物, 2.60 g, 16.58 mmol, 82 %収率)を得た。LC-MS分析．C10H21Nとしての計算値155.17, 実測値[M+H] 156.2, Tr = 1.16 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 2.42(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.32(m, 1H), 1.93 - 1.82(m, 2H), 1.77 - 1.67(m, 4H), 1.65 - 1.55(m, 1H), 1.33 - 1.12(m, 3H), 1.12 - 0.98(m, 2H), 0.90(d, J=6.6 Hz, 6H).
80B. 4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.931 ml, 15.89 mmol)および0A(2.59 g, 16.68 mmol)の無溶媒溶液を、130℃で3時間加熱して、次いで室温まで冷却させて、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、80B(橙色油状物, 2.56 g, 7.2 mmol, 45%収率)を得た。LC-MS分析．C16H23BrN2O2としての計算値354.09, 実測値[M+H] 355.0, Tr = 2.32 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 7.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04(d, J=9.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.81(m, 3H), 1.86 - 1.71(m, 4H), 1.59(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.31(m, 2H), 1.27 - 1.12(m, 2H), 1.11 - 0.96(m, 1H), 0.85(d, J=6.6 Hz, 6H)
80C. N-シクロヘキシル-4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2−イル)-N-イソブチル-2-ニトロアニリン
DMSO(9.02 ml)中の酢酸カリウム(1.774 g, 18.07 mmol)、2-(2,2-ジメチル-1,3,5-ジオキサボリナン-5−イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(1.769 g, 7.83 mmol)および80B(2.14 g, 6.02 mmol)の懸濁液を、窒素で15分間パージして、次いでPdCl2(dppf)(0.148 g, 0.181 mmol)で処理した。この反応を、窒素で更に2分間パージした。混合液を、80℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させ、反応を、H2OおよびEtOAcで希釈した。該層を分離して、水相を、EtOAcで抽出した(2X)。有機相を合わせて、H2Oで洗浄した(2X)、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黒色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、80C(橙色油状物, 1.50 g, 3.86 mmol, 63 %収率)を得た。LC-MS分析．C21H33BN2O4としての計算値388.25, 実測値[M+H] 321.2(ボロン酸の質量), Tr = 1.78 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.06(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.74(s, 4H), 2.95(tt, J=11.6, 3.4 Hz, 1H), 2.89(d, J=7.3 Hz, 2H), 1.82(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.75(d, J=13.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.63(m, 1H), 1.59(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.39(qd, J=12.2, 3.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.13(m, 2H), 1.01(s, 6H), 0.87(d, J=6.6 Hz, 6H).
80D. (1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
ジオキサン(5.09 ml)および水(2.55 ml)中の、80B(0.771 g, 1.986 mmol)、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359(実施例1, 1Hを参照されたい)の方法を改変したキラル分割により得た(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(0.500 g, 2.085 mmol)および炭酸セシウム(1.359 g, 4.17 mmol)の混合液を入れたバイアルを窒素で10分間パージして、次いでPdCl2(dppf)(0.324 g, 0.397 mmol)を加えて、得られる混合液を、窒素で更に2分間パージした。溶液を、85℃で24時間加熱して、次いで室温まで冷却して、反応を、水で希釈して、EtOAc(4X)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗褐色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、80D(橙色油状物, 0.343 g, 0.883 mmol, 44 %収率)を得た。LC-MS分析．C22H32N2O4としての計算値388.24, 実測値[M+H] 389.2, Tr = 2.15 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 7.55(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.91(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.84(m, 1H), 2.82(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.42(m, 1H), 2.07(ddd, J=9.2, 8.0, 5.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.70(m, 4H), 1.67(dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.60 - 1.55(m, 1H), 1.42 - 1.28(m, 3H), 1.26 - 1.11(m, 2H), 1.04(tt, J=12.7, 3.4 Hz, 1H), 0.97(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88(t, J=6.8 Hz, 1H), 0.83(d, J=6.6 Hz, 6H).
80E.(1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル) シクロプロパンカルボキシレート
塩化アンモニウム(0.283 g, 5.30 mmol)/水(0.528 ml)の溶液に、エタノール(3.70 ml)を加えた。反応容器を、0℃に冷却して、次いで亜鉛フレーク(325メッシュ)(0.476 g, 7.27 mmol)を入れた。混合液を、80D(0.343 g, 0.883 mmol)/THF(0.83 mL)で処理した。反応混合液を、室温に昇温させて、30分間攪拌した。反応を、Celiteを通して濾過して、フィルターケーキを、EtOAcおよびDCMで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、80E(無色油状物, 296 mg, 0.826 mmol, 94 %収率)を得た。LC-MS分析．C22H34N2O2としての計算値358.26, 実測値[M+H] 359.2, Tr = 2.30 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.98(br. s., 2H), 3.91 - 3.77(m, 2H), 2.58(tt, J=11.6, 3.4 Hz, 2H), 2.46(q, J=8.7 Hz, 1H), 1.99(ddd, J=9.3, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 1.80(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.72(d, J=12.1 Hz, 2H), 1.64(dt, J=7.3, 5.4 Hz, 1H), 1.57(d, J=11.9 Hz, 1H), 1.40(td, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.35 - 1.28(m, 1H), 1.27 - 1.18(m, 2H), 1.18 - 1.11(m, 1H), 1.10 - 0.99(m, 2H), 0.88(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.79(dd, J=6.6, 0.7 Hz, 6H).
80F.(1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
80E(26.4 mg, 0.074 mmol)/THF(1133 μl)の溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(15.58 mg, 0.077 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。この反応に、5-メチルイソキサゾール-3-アミン(21.67 mg, 0.221 mmol)およびトリエチルアミン(30.8 μl, 0.221 mmol)を加えた。反応を、50℃で3日間加熱して、次いで室温まで冷却させて、溶媒を、窒素流と共にエバポレートして、80Fを黄色の残留物として得た。この物質を、精製せずに次反応で使用した。LC-MS分析．C27H38N4O4としての計算値482.29, 実測値[M+H] 483.3, Tr = 2.27 分(方法E).
80：テトラヒドロフラン(123 μl)およびMeOH(61.3 μl)中の80F(35.5 mg, 0.074 mmol)の溶液に、1.5M 水酸化リチウム水溶液(490 μl, 0.736 mmol)を加えた。混合液を、50℃で16時間加熱した。この反応を、1N HCl(0.91 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。該層を分離して、水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例80(7.8 mg, 0.016 mmol, 22%収率)を得た。LC-MS分析．C25H34N4O4としての計算値454.26, 実測値[M+H] 455.2, Tr = 2.03 分(方法E). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.04(br. s., 1H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 2.79(br. s., 2H), 2.64 - 2.53(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.10 - 2.02(m, 1H), 1.89(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.71(d, J=12.4 Hz, 2H), 1.64(dt, J=7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.56(d, J=11.9 Hz, 1H), 1.45 - 1.21(m, 4H), 1.19 - 0.99(m, 3H), 0.82(d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例81
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル) アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 81A. 実施例81を、1つのエナンチオマー(1R,2R)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359)を用いて、方法80に従って製造した。LC-MS分析．C25H34N4O4としての計算値454.26, 実測値[M+H] 455.2, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム−ｄ) δ 8.06(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 2.81(br. s., 1H), 2.66 - 2.51(m, 2H), 2.4(s, 3H), 2.12 - 2.02(m, 1H), 1.90(d, J=10.9 Hz, 2H), 1.71(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.65(dt, J=7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.56(d, J=11.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.22(m, 5H), 1.20 - 1.00(m, 3H), 0.83(d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例82
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例82を、80の方法に従って製造して、このウレアを、ピリミジン−5-アミンを用いて形成した。LC-MS分析．C25H33N5O3としての計算値451.26, 実測値[M+H] 452.3, Tr = 1.77 分(方法E). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 9.05(br. s., 2H), 8.82(br. s., 1H), 8.01(br. s., 1H), 7.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 2.81(br. s., 2H), 2.67 - 2.50(m, 2H), 1.90(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.74(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.51(m, 2H), 1.48 - 1.23(m, 5H), 1.22 - 0.99(m, 3H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例83
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例83を、1つのエナンチオマー(1R, 2R)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレートを用いて、実施例82の方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H33N5O3としての計算値451.26, 実測値[M+H] 452.2, Tr = 1.77 分(方法E). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 9.02(s, 2H), 8.79(s, 1H), 8.02(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 2.82(br. s., 1H), 2.68 - 2.52(m, 2H), 2.12 - 2.04(m, 1H), 1.91(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.75(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.66(dt, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.59(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.25(m, 5H), 1.24 - 0.99(m, 3H), 0.85(d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例84
(1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル) シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
84A. N-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2−イル)イソブチルアミド
0℃に冷却したDCM(9.62 mL)中の(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(0.57 mL, 4.81 mmol)の混合液に、トリエチルアミン(0.737 mL, 5.29 mmol)を加えた。混合液を、0℃で15分間攪拌して、次いでイソブチリルクロリド(0.504 mL, 4.81 mmol)を加えた。反応を、室温までゆっくりと昇温させて、一晩攪拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、DCMで希釈した。二相性の層を分けて、水相をDCM(2X)で抽出した。有機相を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、84A(黄色の固形物, 0.872 g, 4.76 mmol, 99%収率)を得た。LC-MS分析．C11H19NOとしての計算値181.15, 実測値[M+H] 182.1, Tr = 1.10 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 5.29(br. s., 1H), 3.72(td, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.22(m, 2H), 2.18(d, J=3.5 Hz, 1H), 1.81(ddd, J=13.1, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 1.68(br. s., 1H), 1.57 - 1.40(m, 2H), 1.34 - 1.17(m, 3H), 1.14(dd, J=6.8, 1.5 Hz, 6H).
84B．(1R,2R,4S)-N-イソブチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン
84A(0.872 g, 4.81 mmol)/THF(20.38 ml)の溶液に、室温で、LAH(9.62 ml, 9.62 mmol)の1M THF溶液を加えた。得られる溶液を、70℃で3時間加熱した。反応を、室温に冷却させて、次いで更に0℃に冷やして、水(0.2 mL)、15%NaOH(0.4 mL)および(0.6 mL)でクエンチした。得られるスラリーを、室温に昇温させて、次いで濾過した。濾過した反応混合液を、EtOAcおよび水との間に分配した。二相性の層を分けて、この水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、84B(無色油状物, 0.569 g, 3.37 mmol, 70%収率)を得た。LC-MS分析．C11H21Nとしての計算値167.17, 実測値[M+H] 168.2, Tr = 0.94 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 2.54(dd, J=6.9, 3.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.32(m, 2H), 2.20(br. s., 1H), 2.15(d, J=3.5 Hz, 1H), 1.71(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.57(ddd, J=12.4, 7.6, 2.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.38(m, 3H), 1.14 - 1.02(m, 4H), 0.90(d, J=6.8 Hz, 6H).
84C.(1R,2R,4S)-N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.345 ml, 2.84 mmol)および84B(0.498 g, 2.98 mmol)の無溶媒溶液を、130℃で3時間加熱して、次いで室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、84C(橙色油状物, 0.532 g, 1.434 mmol, 51%収率)を得た。LC-MS分析．C17H23BrN2O2としての計算値366.09, 実測値[M-H] 365.3, Tr = 1.30 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 7.77(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.17(dd, J=6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.92(dd, J=13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.59(dd, J=13.9, 8.1 Hz, 1H), 2.30(d, J=4.2 Hz, 1H), 2.22(br. s., 1H), 1.76 - 1.66(m, 1H), 1.66 - 1.60(m, 1H), 1.52 - 1.40(m, 3H), 1.38 - 1.30(m, 1H), 1.16 - 1.02(m, 3H), 0.78(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.73(d, J=6.6 Hz, 3H).
84D.(1R,2R,4S)-N-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2−イル)-2-ニトロフェニル)-N-イソブチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン
DMSO(2.168 ml)中の酢酸カリウム(0.426 g, 4.35 mmol)、2-(2,2-ジメチル-1,3,5-ジオキサボリナン-5−イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(0.425 g, 1.883 mmol)および84C(0.532 g, 1.448 mmol)の懸濁液を、窒素で15分間パージして、次いでPdCl2(dppf)(0.035 g, 0.043 mmol)で処理した。反応を、窒素で更に2分間パージした。混合液を、80℃に一晩加熱して、次いで室温まで冷却させた。反応を、水およびEtOAcで希釈した。該層を分離して、この水相を、EtOAc(2X)で抽出した。有機相を合わせて、H2Oで洗い(2X)、次いで無水Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黒色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、84Dを得た。LC-MS分析．C22H33BN2O4としての計算値400.3, 実測値[M+H] 333.2(ボロン酸の質量), Tr = 1.81 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 8.06(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.75(s, 4H), 3.27(dd, J=6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.9, 5.5 Hz, 1H), 2.62(dd, J=13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.36(d, J=4.2 Hz, 1H), 2.20(br. s., 1H), 1.84 - 1.70(m, 1H), 1.66(d, J=9.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.33(m, 5H), 1.17 - 1.05(m, 2H), 1.01(s, 6H), 0.77(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71(d, J=6.4 Hz, 3H).
84E．(1R,2S)-エチル 2-(4-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
ジオキサン(1.114 ml)および水(0.557 ml)中の84D(0.174 g, 0.435 mmol)、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359の方法に従うキラル分割を経て得た(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(0.110 g, 0.456 mmol)および炭酸セシウム(0.297 g, 0.913 mmol)の混合液を入れたバイアルに、窒素で10分間パージして、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.071 g, 0.087 mmol)を加えて、得られる混合液更に2分間ページした。溶液を、85℃で24時間加熱して、次いで室温まで冷却して、反応を、水で希釈した、EtOAc(4X)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗褐色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、84E(橙色油状物, 0.080 g, 0.197 mmol, 45%収率)を得た。LC-MS分析．C23H32N2O4としての計算値400.2, 実測値[M+H] 401.3, Tr = 2.23 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 7.50(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.80(m, 2H), 3.15 - 3.07(m, 1H), 2.83(ddd, J=13.4, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 2.60(ddd, J=13.6, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 2.51(q, J=8.4 Hz, 1H), 2.21(d, J=17.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.00(m, 1H), 1.74 - 1.60(m, 3H), 1.53 - 1.41(m, 2H), 1.40 - 1.24(m, 3H), 1.11 - 1.02(m, 3H), 1.02 - 0.94(m, 3H), 0.80 - 0.67(m, 6H).
84F. (1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
水(119 μl)中の塩化アンモニウム(63.7 mg, 1.191 mmol)の溶液に、エタノール(831 μl)を加えた。反応容器を、0℃に冷却して、次いで亜鉛フレーク325 mesh(107 mg, 1.636 mmol)を入れた。混合液を、84E(79.5 mg, 0.198 mmol)/THF(0.83 mL)で処理した。反応混合液を、室温に昇温させて、1時間攪拌した。反応を、Celiteを通して濾過して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、84F(黄色油状物, 0.051 g, 0.136 mmol, 68 %収率)を得た。LC-MS分析．C23H34N2O2としての計算値370.26, 実測値[M+H] 371.2, Tr = 2.20 分(方法C). 1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 7.00(apparent br. s., 1H), 6.61(apparent br. s., 2H), 4.09(apparent br. s., 2H), 3.99 - 3.67(m, 2H), 2.70(apparent br. s., 1H), 2.54 - 2.42(m, 1H), 2.25(apparent br. s., 1H), 2.09(apparent br. s., 1H), 2.00(ddd, J=9.4, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 1.74(apparent br. s., 1H), 1.70 - 1.60(m, 1H), 1.55(s, 4H), 1.49 - 1.30(m, 2H), 1.23(td, J=8.2, 5.2 Hz, 2H), 1.14 - 0.98(m, 3H), 0.98 - 0.82(m, 6H), 0.71(apparent br. s., 3H).
84G.(1R,2S)-エチル 2-(4-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
THF(706 μl)中の84F(17 mg, 0.046 mmol)を、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(9.71 mg, 0.048 mmol)の溶液に加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。この反応に、p-トルイジン(14.75 mg, 0.138 mmol)およびトリエチルアミン(19.18 μl, 0.138 mmol)を加えた。反応を、50℃で3日間加熱して、次いで室温まで冷却させて、溶媒を、N2気流でエバポレートして、84Gを黄色の油状物として得た。粗生成物を、精製せずに次工程に直接使用した。LC-MS分析．C31H41N3O3としての計算値503.32, 実測値[M+H] 504.3, Tr = 2.20 分(方法C).
実施例84. テトラヒドロフラン(152 μl)およびMeOH(76 μl)中の84G(23 mg, 0.046 mmol)の溶液に、(濃)水酸化リチウム水溶液(304 μl, 0.457 mmol)を加えた。混合液を、50℃で一晩加熱した。この反応を、1N HCl(0.46 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。該層を分離して、水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例84(0.014 g, 0.028 mmol, 61%収率)を得た。LC-MS分析．C29H37N3O3としての計算値475.28, 実測値[M+H] 476.3, Tr = 1.85 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.04(br. s., 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.06(m, 3H), 6.92(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.33(br. s., 2H), 2.72(br. s., 1H), 2.65 - 2.47(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.05(br. s., 1H), 1.63(br. s., 2H), 1.52 - 1.21(m, 6H), 1.11 - 0.93(m, 3H), 0.93 - 0.60(m, 6H).
実施例85
(1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例85を、実施例84の方法に従って製造して、このウレアを5-アミノピリミジンを用いて形成した。LC-MS分析．C26H33N5O3としての計算値463.26, 実測値[M+H] 464.2, Tr = 1.41 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 9.01(br. s., 2H), 8.78(s, 1H), 8.08(br. s., 1H), 7.14(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.30(br. s., 4H), 2.72 - 2.52(m, 3H), 2.15 - 2.01(m, 1H), 1.71 - 1.57(m, 3H), 1.42(apparent br. s., 1H), 1.35(td, J=8.2, 5.0 Hz, 3H), 1.07(d, J=6.9 Hz, 2H), 0.99 - 0.58(m, 7H).
実施例86
(1R,2S)-2-(4-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例86を、実施例84の方法に従って製造して、このウレアを、3-アミノ-5-メチルイソキサゾールを用いて形成した。LC-MS分析．C26H34N4O4としての計算値466.57, 実測値[M+H] 467.3, Tr = 1.68 分(方法C). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4：クロロホルム-d) δ 8.13(br. s., 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.28(br. s., 1H), 2.68 - 2.56(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 1.79 - 1.52(m, 4H), 1.48 - 1.22(m, 5H), 1.15 - 0.63(m, 11H).
実施例87
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
87A. N-シクロヘキシル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
攪拌バーを備えた200 mL 丸底フラスコ内において、3,3,3-トリフルオロプロパン酸(6 g, 46.9 mmol)/DMF(52.1 mL)を、窒素下において入れた。BOP(21.14 g, 47.8 mmol)を、続いてトリエチルアミン(13.06 ml, 94 mmol)に加えた。混合液を、室温で15分間攪拌して、次いでシクロへキサンアミン(6.98 ml, 60.9 mmol)を加えた。褐色の透明な溶液を、RTで終夜攪拌した。水(50 mL)を加えて、混合液を、5分間攪拌した。得られる明褐色の沈殿物を、濾過して、水で洗浄した(3X)。得られる固形物を、減圧乾燥させて、87A(7.39 g, 35.0 mmol, 74.6 %収率)を得た。LC-MS分析．C9H14F3NOとしての計算値209.10, 実測値[M+H] 210.1, Tr = 0.81 分(方法D).
87B. N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサンアミン
テトラヒドロフラン(29.2 ml)中の87A(2.8 g, 13.38 mmol)の溶液に、0℃に冷却して、ボラン-メチルスルフィド複合体/DCM(134 ml, 134 mmol)を加えた。反応を、50℃で一晩加熱した。反応を、室温に冷却し、次いで氷浴中で0℃にさらに冷却した。メタノール(21.66 ml, 535 mmol)を、ガスの発生が止むまで、ゆっくりと滴加した。溶媒を、反応混合液から蒸発させた。次いで、粗製物質を、MeOH(60 mL)に移して、一晩還流させて、ボロン錯体を分解した。24時間後に、反応を、室温まで冷却した。溶媒をエバポレートした。得られる残留物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液との間に分配して層を分離した。水相を、EtOAc(2X)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、濁った油状物を得た。粗製物質を、最少量のヘキサンに溶解して、クロマトグラフィーに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、87A(2.13 g, 10.91 mmol, 82 %収率)を淡い黄色の油状物として得た。LC-MS分析．C9H16F3Nとしての計算値 195.12, 実測値[M+H] 196.3, Tr = 1.22 分(方法E).
87C. 4-ブロモ-N-シクロヘキシル-2-ニトロ-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アニリン
NMP(1.012 ml)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.406 ml, 3.34 mmol)、87B(0.738 ml, 4.01 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.399 ml, 8.01 mmol)の溶液を、150℃で21時間加熱して、次いで室温まで冷却させた。反応を、EtOAcとH2Oとの間に分配した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、H2Oで洗い(2X)、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗褐色残留物を得た。粗製物質を、最少量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、87C(909 mg, 2.300 mmol, 68.9 %収率)を橙色の残留物として得た。LC-MS分析．C15H18BrF3N2O2としての計算値394.05, 実測値[M+H] 395.1, Tr = 2.43 分(方法E).
87D. 4-ブロモ-N1-シクロヘキシル-N1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
塩化アンモニウム(0.738 g, 13.80 mmol)/水(1.376 ml)の溶液に、エタノール(9.63 ml)を加えた。反応容器を、0℃に冷却して、次いで亜鉛フレーク325 mesh(1.239 g, 18.95 mmol)を得た。混合液を、87C(0.909 g, 2.300 mmol)/THF(8.6 mL)で処理した。次いで、反応混合液を、室温に昇温させて、50分間攪拌した。反応を、Celiteを通して濾過して、濾液を濃縮して、粗製物質を、最少量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、87D(0.745 g, 1.938 mmol, 84 %収率)を赤色の残留物として得た。LC-MS分析．C15H20BrF3N2としての計算値364.08, 実測値[M+H]365.1, Tr = 2.30 分(方法E).
87E. N1-シクロヘキシル-4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2−イル)-N1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
DMSO(3.05 ml)中の酢酸カリウム(0.601 g, 6.12 mmol)、2-(2,2-ジメチル-1,3,5-ジオキサボリナン-5−イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(0.599 g, 2.65 mmol)および87D(0.745 g, 2.040 mmol)の懸濁液を、N2で10分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)(0.050 g, 0.061 mmol)で処理した。反応を、更に10分間N2でパージした。混合液を、80℃に一晩加熱して、次いで室温まで冷却させた。この反応をH2Oでクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、H2O(3X)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黒色残留物を得た。粗製物質を、最少量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、87E(0.656 g, 80 %収率)を褐色残留物として得た。LC-MS分析．C20H30BF3N2O2としての計算値398.24, 実測値[M+H]331.2(ボロン酸の質量), Tr = 1.49 分(方法E).
87F．(1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)
アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
ジオキサン(1.886 ml)および水(0.943 ml)中の87E(0.293 g, 0.736 mmol)、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359の方法に従ってキラル分割を経て得た(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(0.212 g, 0.883 mmol)、および炭酸セシウム(0.503 g, 1.545 mmol)の混合液を入れたバイアルを、N2で10分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.120 g, 0.147 mmol)を加えて、得られる混合液を更に10分間脱気した。溶液を、85℃で24時間加熱して、次いで室温まで冷却させて、反応を、水で希釈して、EtOAc(4X)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗褐色残留物を得た。粗製物質を、最少量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、87F(115.9 mg, 0.291 mmol, 39.5 %収率)を褐色残留物として得た。LC-MS分析．C21H29F3N2O2としての計算値398.22, 実測値[M+H] 399.3, Tr = 1.98 分(方法E).
87G．(1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
87F(18.1 mg, 0.045 mmol)/THF(699 μl)の溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(9.61 mg, 0.048 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。この反応に、ピリミジン−5-アミン(12.96 mg, 0.136 mmol)およびトリエチルアミン(18.99 μl, 0.136 mmol)を加えた。この反応を50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させて、溶媒を、N2気流と共にエバポレートして、87Gを得た。粗生成物を、次の方法に直接使用した。LC-MS分析．C26H32F3N5O3としての計算値519.25, 実測値[M+H] 520.3, Tr = 2.26 分(方法E).
実施例87．(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.101 ml)およびMeOH(0.050 ml)中の87G(0.0236 g, 0.045 mmol)の溶液に、1.5M 水溶液(0.303 ml, 0.454 mmol)としての水酸化リチウムを加えた。混合液を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却して、この反応を1N HCl(0.45 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例87(6.1 mg, 26%収率)を得た。LC-MS分析．C24H28F3N5O3としての計算値491.21, 実測値[M+H] 492.3, Tr = 2.10 分(方法E).
実施例88
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
88A．(1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
87F(17.8 mg, 0.045 mmol)/THF(687 μl)の溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(9.45 mg, 0.047 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。この反応に、p-トルイジン(14.36 mg, 0.134 mmol)およびトリエチルアミン(18.68 μl, 0.134 mmol)を加えた。反応を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させて、溶媒をN2気流と共にエバポレートして、88Aを得た。粗生成物を、次工程にて直接使用した。LC-MS分析．C29H36F3N3O3としての計算値531.27, 実測値[M+H] 532.3, Tr = 2.39 分(方法E).
実施例88. (1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.100 ml)およびMeOH(0.050 ml)中の88A(0.024 g, 0.045 mmol) の溶液に、1.5M 水溶液(0.301 ml, 0.451 mmol)としての水酸化リチウムを加えた。混合液を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却して、この反応を1N HCl(0.45 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例88(5.2 mg, 22%収率). LC-MS分析．C27H32F3N3O3としての計算値503.24, 実測値[M+H] 504.3, Tr = 2.25 分(方法E).
実施例89
(1R,2S)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 89A.(1R,2S)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)
フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.154 ml)およびMeOH(0.077 ml)中の87F(0.0276 g, 0.069 mmol) の溶液に、水酸化リチウムを1.5M 水溶液(0.462 ml, 0.693 mmol)として加えた。混合液を、50℃で加熱した。別のLiOH(2M 溶液を0.79 mL)を加えて、反応を、50℃で一晩で加熱し、次いで室温まで冷却させた。この反応を、1N HCl(0.66 mL)を用いて中和して、EtOAc(0.69 mL)で希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(5X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、89Aを残留物として得た。粗生成物を、次工程にて直接使用した。LC-MS分析．C19H25F3N2O2としての計算値370.19, 実測値[M+H] 371.3, Tr = 1.89 分(方法E).
実施例89.(1R,2S)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
89A(0.026 g, 0.070 mmol)を入れたバイアルに、CH2Cl2およびTHF中の5-イソシアナトピリミジン-2-カルボニトリル(2.264 ml, 0.211 mmol)を0.093 M溶液として加えた。反応を、35℃で2時間加熱して、次いで室温まで冷却して、反応を、水でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例89(14.5 mg, 38%収率)を得た。LC-MS分析．C25H27F3N6O3としての計算値516.21, 実測値[M+H] 517.2, Tr = 2.19 分(方法E).
実施例90
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 90A．(1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
87F(26.3 mg, 0.066 mmol)/THF(1015 μl)の溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(13.97 mg, 0.069 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。この反応に、5-メチルイソキサゾール-3-アミン(19.43 mg, 0.198 mmol)およびトリエチルアミン(27.6 μl, 0.198 mmol)を加えた。反応を、50℃で2日間加熱して、次いで室温まで冷却させて、溶媒をN2ストリームと共に蒸発させて、90Aを得た。粗生成物を、次工程で直接使用した。LC-MS分析．C26H33F3N4O4としての計算値522.25, 実測値[M+H]523.3, Tr = 2.37 分(方法E).
実施例90．(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.147 mlおよびMeOH(0.073 ml)中の90A(0.0345 g, 0.066 mmol)の溶液に、水酸化リチウムを1.5 M 水溶液(0.440 ml, 0.660 mmol)として加えた。混合液を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させた。この反応を、1N HCl(0.66 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例90(8.8 mg, 27%収率)を得た。LC-MS分析．C24H29F3N4O4としての計算値494.21, 実測値[M+H]495.3, Tr = 2.21 分(方法E).
実施例91
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 91A．(1S,2R)-エチル 2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
ジオキサン(1.455 ml)およびび水(0.728 ml)中の87E(0.226 g, 0.567 mmol)、(1R,2R)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(0.163 g, 0.681 mmol)（Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359の方法に従ってキラル分割を経て得た）および炭酸セシウム(0.388 g, 1.192 mmol)の混合液を入れたバイアルを、N2により10分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.093 g, 0.113 mmol)を加えて、得られる混合液を、更に10分間脱気した。溶液を、85℃で24時間加熱して、次いで室温まで冷却させて、反応を、水で希釈して、EtOAc(4X)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗褐色残留物を得た。粗製物質を、最少量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、91A(115.6 mg, 0.290 mmol, 51.1 %収率)を褐色残留物として得た。LC-MS分析．C21H29F3N2O2としての計算値398.22 , M+H] 399.3, Tr = 1.98 分(方法E).
91B．(1S,2R)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
91A(22.6 mg, 0.057 mmol)/THF(873 μl)の溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(12.00 mg, 0.060 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。この反応に、p-トルイジン(18.23 mg, 0.170 mmol)およびトリエチルアミン(23.72 μl, 0.170 mmol)を加えた。この反応を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させて、溶媒を、N2ストリームと共にエバポレートして、91Bを得た。粗生成物を、次工程で直接使用した。LC-MS分析．C29H36F3N3O3としての計算値531.27, 実測値[M+H] 532.3, Tr = 2.38 分(方法E).
実施例91．(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.126 ml)およびMeOH(0.063 ml)中の91B(0.0302 g, 0.057 mmol)の溶液に、水酸化リチウムを、1.5M 水溶液(0.379 ml, 0.568 mmol)として加えた。混合液を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させた。反応を、1N HCl(0.57 mL)で中和して、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例91(10.3 mg, 33%収率)を得た。LC-MS分析．C27H32F3N3O3としての計算値503.24, 実測値[M+H] 504.3, Tr = 2.24 分(方法E).
実施例92
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
92A. (1S,2R)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
91A(23 mg, 0.058 mmol)/THF(888 μl)の溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(12.22 mg, 0.061 mmol) を加えた。反応を、室温で30分間攪拌して、この反応に、5-メチルイソキサゾール-3-アミン(16.99 mg, 0.173 mmol)およびトリエチルアミン(24.14 μl, 0.173 mmol)を加えた。反応を、50℃で2日間加熱した、次いで室温まで冷却した溶媒を、N2ストリームと共にエバポレートして、92Aを得た。粗生成物を、次工程で直接使用した。LC-MS分析．C26H33F3N4O4としての計算値522.25, 実測値[M+H] 523.3, Tr = 2.36 分(方法E).
実施例92．(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)-3-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.128 ml)およびMeOH(0.064 ml)中の92A(0.0302 g, 0.058 mmol)の溶液に、水酸化リチウムを、1.5 M 水溶液(0.385 ml, 0.578 mmol)として得た。混合液を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させて、反応を、1N HCl(0.58 mL)で中和して、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例92(7.7 mg, 26%収率)を得た。LC-MS分析．C24H29F3N4O4としての計算値494.21, 実測値[M+H]495.2, Tr = 2.22 分(方法E).
実施例93
(1R,2S)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
93A．(1R,2S)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)
シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.326 ml)およびMeOH(0.163 ml)中の80E(0.0526 g, 0.147 mmol)の溶液に、水酸化リチウムを1.5M 水溶液(0.978 ml, 1.467 mmol)として加えた。混合液を、50℃で一晩加熱して。別のLiOH(2M 溶液を0.79 mL)を加えて、反応を、50℃で一晩加熱した。反応を、室温に冷却して、次いで1N HCl(1.5 mL)で中和して、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(5X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発して、93Aを残留物として得た。粗生成物を、次工程で直接使用した。LC-MS分析．C20H30N2O2としての計算値330.23, 実測値[M+H]331.3, Tr = 1.61 分(方法E).
実施例93．(1R,2S)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
93A(0.024 g, 0.073 mmol)を入れたバイアルに、5-イソシアナトピリミジン-2-カルボニトリル(2.343 ml, 0.218 mmol)をCH2Cl2およびTHF中の0.093 M溶液として加えた。反応を、35℃で2時間加熱して、次いで室温まで冷却させて、反応を水でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例93(22.9 mg, 62%)を得た。LC-MS分析．C26H32N6O3としての計算値476.25, 実測値[M+H] 477.3, Tr = 2.04 分(方法E).
実施例94
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
93A(0.024 g, 0.073 mmol)/テトラヒドロフラン(0.147 ml)の溶液に、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(10.05 μl, 0.080 mmol)を加えた。反応を、35℃で2時間加熱して、次いで室温まで冷却させた。反応を、水でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例94(26 mg, 74%収率)を得た。LC-MS分析．C28H37N3O3としての計算値463.28, 実測値[M+H] 464.3, Tr = 2.07 分(方法E).
実施例95
(1S,2R)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 95A．(1S,2R)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359に記載の方法に従ってキラル分割により得た80Cである(1R,2R)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(0.474 g, 1.977 mmol)およびジオキサン(4.83 ml)および水(2.413 ml)中の炭酸セシウム(1.288 g, 3.95 mmol)の混合液を含むバイアルを、N2で10分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)(0.307 g, 0.377 mmol)を加えて、得られる混合液を、更に2分間脱気した。溶液を、85℃で24時間、次いで室温まで冷却させた 反応を、水で希釈した、EtOAc(4X)で抽出した。有機層を合わせて、 Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、暗褐色残留物を得た。粗製物質を、最小量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、95A(0.358 g, 0.921 mmol, 48.9 %収率)を橙色の残留物として得た。LC-MS分析．C22H32N2O4としての計算値 388.50, 実測値[M+H] 389.3, Tr = 2.45分(方法E).
95B.(1S,2R)-エチル 2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル) シクロプロパンカルボキシレート
塩化アンモニウム(0.296 g, 5.53 mmol)/水(0.551 ml)の溶液に、エタノール(3.86 ml) を加えた。反応容器を、0℃に冷却して、次いで亜鉛フレーク325 mesh(0.496 g, 7.59 mmol)を入れた。混合液を、95A(0.358 g, 0.921 mmol)/THF(0.83 mL)で処理した。反応混合液を、室温に昇温させて、30分間攪拌した。反応を、Celiteを通して濾過して、フィルターケーキを、EtOAcおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製物質を、最少量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフに供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、95B(275 mg, 0.759 mmol, 82 %収率)を無色残留物として得た。LC-MS分析．C22H34N2O2としての計算値358.26, 実測値[M+H] 359.3, Tr = 1.84 分(方法E).
95C．(1S,2R)-2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)
シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(0.196 ml)およびMeOH(0.098 ml)中の95B(0.0317 g, 0.088 mmol)の溶液に、水酸化リチウムを1.5M 水溶液(0.589 ml, 0.884 mmol)として加えた。混合液を、50℃で一晩加熱した。別のLiOH(0.57 mL of a 2M 溶液)を加えて、反応を、RTで終夜攪拌した。反応を、室温に冷却させた。この反応を1N HCl(0.93 mL)を用いて中和して、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(5X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、95Cを残留物として得た。粗生成物を、次工程で直接使用した。LC-MS分析．C20H30N2O2としての計算値330.23, 実測値[M+H] 331.4, Tr = 1.61 分(方法E).
実施例95．(1S,2R)-2-(3-(3-(2-シアノピリミジン−5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
95C(0.029 g, 0.088 mmol)を入れたバイアルに、5-イソシアナトピリミジン-2-カルボニトリル(2.83 ml, 0.263 mmol)をCH2Cl2およびTHF中の0.093 M溶液として加えた。反応を、35℃で2時間加熱して、次いで室温まで冷却させた。反応を、水でクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を合わせて、溶媒を蒸発させて、粗生成物を黄色の残留物として得た。分取HPLCによる精製により、実施例95(33.9 mg, 76%収率)を得た。LC-MS分析．C26H32N6O3としての計算値476.25, 実測値[M+H] 447.3, Tr = 2.04 分(方法E).
実施例96
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 96A. 4-ブロモ-N-シクロヘキシル-5-フルオロ-N-イソブチル-2-ニトロアニリン
表題化合物(2.30g, 81%)を、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(1.81 g, 7.59 mmol)を使用することを除いて45Aの合成方法と同様の方法に従って製造した。MS(ESI+) m/z 373.3(M + H)+.
96B. 4-ブロモ-N1-シクロヘキシル-5-フルオロ-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミン
EtOH(15 mL)および水(2 mL)中の96A(1.00g, 2.68 mmol)の混合液に、窒素雰囲気下において、塩化アンモニウム(0.86 g, 16.07 mmol)を加えた。混合液を、5分間攪拌して、その後亜鉛(1.05 g, 16.07 mmol)を加えた。反応混合液を、18時間攪拌して、その後CHCl3で希釈して、次いでCeliteパッドを通して濾過して、これを次いでCHCl3で完全に濯いだ。有機性の濾液を合わせて、水、次いでブラインで洗い、その後乾燥させて(無水硫酸ナトリウム)、濾過して、真空にて濃縮して、褐色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィーの精製により、表題化合物を暗褐色油状物 (0.81 g, 83%)として得た。MS(ESI+) m/z 343.3(M + H)+.
96C. N1-シクロヘキシル-4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2−イル)-5-フルオロ-N1-イソブチルベンゼン-1,2-ジアミン
96B(0.66 g, 1.93 mmol)を、実施例1の方法Bの化合物1Gの合成のための方法と同様の方法に従って、表題化合物(0.52 g, 72%)に変換した。MS(ESI+) m/z 309.3(M + H)+ ボロン酸). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.96(d, J=6.6 Hz, 1H), 6.67(d, J=11.4 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 3.70(s, 4H), 2.77 - 2.64(m, 3H), 1.76 - 1.26(m, 10H), 0.95(s, 6H), 0.78(d, J=6.6 Hz, 6H).
96D. (1R,2S)-エチル 2-(5-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
96C(0.26 g, 0.69 mmol)/ジオキサン(2mL)および水(1mL)を入れた密封可能な反応バイアルに、Organic Process Research & Development 2004, 8, 353-359に記載の方法に従うキラル分割を経て得た(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレート(0.20 g, 0.83 mmol)、次いでCs2CO3(0.47g, 1.45 mmol)を加えた。混合液を、Arで15分間パージして、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.11 g, 0.14 mmol)を加えた。反応混合液を、更に5分間アルゴンでパージして、バイアルをキャップして、反応を85℃で加熱した。18時間後に、反応を、室温まで冷やして、次いでEtOAcおよび水との間に分配した。該層を分離して、水層を完全にEtOAcで抽出した。これらの有機抽出物を、元々の有機層と共に合わせて、乾燥させて(無水硫酸ナトリウム)、濾過して、真空にて濃縮して、暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーの精製により、表題化合物(0.14 g, 53%)を黄色の油状物として得た. MS(ESI+) m/z 377.4(M + H)+.
96E. (1R,2S)-2-(5-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
密閉バイアル内の無水THF(0.8 mL)およびMeOH(0.4 mL)中の96D(0.14 g, 0.37 mmol)の均質混合液に、1.5M LiOH水溶液(2.5 mL, 3.75 mmol)を加えた。バイアルのキャップを閉めて、得られる混合液を、50℃で46時間攪拌した。混合液を、室温まで冷やして、次いで1N HCl(aq)を用いてpH6に酸性化した。得られる混合液を、完全にEtOAcで抽出して、有機層を合わせて、真空で濃縮して、所望の生成物(0.13 g, 100%)を残留物として得て、これを更なる精製なしに使用した。MS(ESI+) m/z 349.3(M + H)+.
実施例96. (1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
密閉バイアル内の無水THF(0.5 mL)中の5-メチルイソキサゾール-3-アミン(11 mg, 0.11 mmol)の均質混合液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(27 mg, 0.13 mmol)を加えた。混合液を、室温で1時間攪拌して、4-ニトロフェニル(5-メチルイソキサゾール-3−イル)カルバメートを得た。MS(ESI+) m/z 264.1(M + H)+. 全反応混合液を、精製せずに使用した。
密閉バイアル内の96E(21 mg, 0.06 mmol)/DCM(2 mL)の混合液に、4-ニトロフェニル(5-メチルイソキサゾール-3−イル)カルバメート反応混合液(0.11 mmol)、続いてTEA(0.02 mL, 0.14 mmol)を加えた。バイアルのキャップを閉めて、混合液を、室温で10日間攪拌して、真空で濃縮して、残留物を得た。分取HPLCによる精製により、表題化合物(5.1 mg, 18%)を得た。LC-MS分析．C25H33FN4O4としての計算値472.56, 実測値[M+H] 473.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3)δ 8.02 - 7.89(m, 1H), 7.63(s, 1H), 6.83(d, J=10.9 Hz, 1H), 6.24(br. s., 1H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.81(br. s., 1H), 2.77 - 2.67(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.55 - 2.46(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.17 - 2.05(m, 1H), 1.96 - 1.80(m, 2H), 1.73(d, J=9.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.52(m, 2H), 1.50 - 1.23(m, 4H), 1.22 - 1.00(m, 3H), 0.85(m, 6H).
実施例97
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 表題化合物(1.5 mg, 5%)を、5-メチルイソキサゾール-3-アミンの代わりに3-メチルイソキサゾール-5-アミン(11 mg, 0.11 mmol)を使用したことを除いて、実施例96の合成方法と同様の方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H33FN4O4としての計算値472.56, 実測値[M+H] 473.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(1：1 MeOH-d4/CDCl3)δ 7.99(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.83(d, J=10.9 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.86 - 2.77(m, 1H), 2.77 - 2.67(m, 1H), 2.64 - 2.46(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.21 - 1.99(m, 1H), 1.94 - 1.80(m, 2H), 1.80 - 1.69(m, 2H), 1.67 - 1.53(m, 2H), 1.49 - 1.23(m, 4H), 1.23 - 0.99(m, 3H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例98
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 表題化合物(1.5 mg, 5%)を、5-メチルイソキサゾール-3-アミンの代わりにピリミジン−5-アミン(11 mg, 0.12 mmol)を使用したことを除いて実施例96の合成方法と同様の方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H32FN5O3としての計算値469.56, 実測値[M+H] 470.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.90(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 6.85(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.81(m, 1H), 2.79 - 2.72(m, 1H), 2.72 - 2.48(m, 3H), 2.13(m, 1H), 1.96 - 1.83(m, 2H), 1.82 - 1.70(m, 2H), 1.68 - 1.54(m, 2H), 1.51 - 1.25(m, 4H), 1.24 - 1.01(m, 3H), 0.86(d, J=6.4 Hz, 6H).
実施例99
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 密閉バイアル内の無水THF(1 mL)中の96E(21 mg, 0.06 mmol)の均質混合液に、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(14 mg, 0.11 mmol)を加えた。バイアルを、密閉して、反応混合液を55℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合液を、真空で濃縮して、残渣を得て、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(18 mg, 59%)を得た。LC-MS分析．C28H36FN3O3としての計算値481.61, 実測値[M+H] 482.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.03 - 7.82(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.29(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.77(m, 1H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.83 - 2.60(m, 2H), 2.58 - 2.41(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.90 - 1.54(m, 6H), 1.47 - 0.97(m, 7H), 0.81(m, 6H).
実施例100
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(3-(4-エトキシフェニル)ウレイド)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 表題化合物(17 mg, 55%)を、1-イソシアナト-4-メチルベンゼンの代わりに1-エトキシ-4-イソシアナト-ベンゼン(17 mg, 0.10 mmol)を使用したことを除いて、実施例96の合成方法と同様の方法に従って製造した。LC-MS分析．C29H38FN3O4としての計算値511.63, 実測値[M+H] 512.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.03 - 7.90(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.28(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.96 - 6.85(m, 2H), 6.77(m, 1H), 4.04(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.79 - 2.58(m, 2H), 2.57 - 2.36(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.79 - 1.49(m, 6H), 1.47 - 1.30(m, 5H), 1.29 - 0.94(m, 5H), 0.78(m, 6H).
実施例101
(1R,2S)-2-(5-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル-(イソブチル)アミノ)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
表題化合物(13 mg, 41%)を、1-イソシアナト-4-メチル-ベンゼンの代わりに5-イソシアナトベンゾ[d]-[1,3]ジオキソール(19 mg, 0.12 mmol)を使用したことを除いて、実施例96の合成方法と同様の方法に従って製造した。LC-MS分析．C28H34FN3O5としての計算値511.59, 実測値[M+H] 512.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.99 - 7.84(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.85 - 6.71(m, 3H), 5.96(s, 2H), 3.01(s, 1H), 2.90(s, 1H), 2.79 - 2.61(m, 2H), 2.56 - 2.38(m, 2H), 2.16 - 2.04(m, 1H), 1.79 - 1.50(m, 6H), 1.46 - 1.32(m, 2H), 1.30 - 0.96(m, 5H), 0.79(dd, J=6.7, 2.7 Hz, 6H).
実施例102
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(5-メチルイソキサゾール-3−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
表題化合物(3.0 mg, 10%)を、96Dにおいて使用した(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレートの代わりに(1R,2R)-エチル 2-ヨードシクロ-プロパンカルボキシレート(0.20 g, 0.83 mmol)を使用したことを除いて実施例96の合成方法と同様の方法に従って製造した。LC-MS分析．C25H33FN4O4としての計算値472.56, 実測値[M+H] 473.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.01 - 7.91(m, 1H), 7.62(s, 1H), 6.83(d, J=10.9 Hz, 1H), 6.23(br. s., 1H), 3.02(s, 1H), 2.86 - 2.77(m, 2H), 2.77 - 2.68(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.51(q, J=8.3 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 1.96 - 1.79(m, 2H), 1.73(d, J=10.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52(m, 2H), 1.50 - 1.23(m, 4H), 1.20 - 0.99(m, 3H), 0.89 - 0.79(m, 6H).
実施例103
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
表題化合物(1.2 mg, 4%)を、5-メチルイソキサゾール-3-アミンの代わりにピリミジン−5-アミン(11 mg, 0.12 mmol)を使用したことを除いて、実施例102の合成方法と同様の方法に従い製造した。LC-MS分析．C25H32FN5O3としての計算値469.56, 実測値[M+H] 470.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 8.02 - 7.87(m, 2H), 7.67(s, 2H), 6.86(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.87 - 2.72(m, 2H), 2.67 - 2.48(m, 3H), 2.12(d, J=5.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.84(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.67 - 1.56(m, 2H), 1.50 - 1.25(m, 4H), 1.23 - 1.00(m, 3H), 0.92 - 0.79(m, 6H)
実施例104
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロ-5-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 表題化合物(13 mg, 42%)を、96Eのエナンチオマーを使用したことを除いて実施例99の合成のための方法と同様の方法に従い製造した。LC-MS分析． C28H36FN3O3としての計算値481.61, 実測値[M+H] 482.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.29(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.78(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.79 - 2.70(m, 1H), 2.70 - 2.61(m, 1H), 2.54 - 2.44(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 1.77 - 1.51(m, 6H), 1.45 - 1.32(m, 2H), 1.31 - 0.97(m, 5H), 0.80(dd, J=6.4, 2.5 Hz, 6H).
実施例105
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-5-(3-(4-エトキシフェニル)ウレイド)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 表題化合物(18 mg, 54%)を、96Eのエナンチオマーを使用したことを除いて、実施例100の合成のための方法と同様の方法に従い製造した。LC-MS分析． C29H38FN3O4としての計算値511.63, 実測値[M+H] 512.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.28(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.86(m, 2H), 6.77(d, J=10.9 Hz, 1H), 4.04(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.75 - 2.68(m, 1H), 2.67 - 2.60(m, 1H), 2.54 - 2.39(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.78 - 1.52(m, 6H), 1.45 - 1.31(m, 5H), 1.25 - 0.97(m, 5H), 0.78(dd, J=6.7, 4.2 Hz, 6H).
実施例106
(1S,2R)-2-(5-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5−イル)ウレイド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 表題化合物(18 mg, 56%)を、96Eのエナンチオマーを使用したことを除いて、実施例101の合成のための方法と同様の方法に従い製造した。LC-MS分析． C28H34FN3O5としての計算値511.59, 実測値[M+H] 512.3, Tr = 2.04 分(方法E). 1H NMR(500MHz, 1：1 MeOH-d4/CDCl3) δ 7.93(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.84 - 6.74(m, 3H), 5.96(s, 2H), 3.02(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.79 - 2.70(m, 1H), 2.69 - 2.60(m, 1H), 2.56 - 2.43(m, 2H), 2.16 - 2.04(m, 1H), 1.76 - 1.52(m, 6H), 1.44 - 1.31(m, 2H), 1.30 - 0.99(m, 5H), 0.79(dd, J=6.7, 2.7 Hz, 6H).
実施例107
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 107A．(1R,2S)-エチル 2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
DMF(936 μl)中の87F(26.1 mg, 0.066 mmol)の溶液に、RTで、2-(4-シアノフェニル)酢酸(21.11 mg, 0.131 mmol)、EDC(25.1 mg, 0.131 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20.06 mg, 0.131 mmol)およびヒューニッヒ塩基(22.88 μl, 0.131 mmol)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌した。反応を、1N NaOHでクエンチして、水で希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(2X)で抽出した。有機相を合わせて、水(1X)、ブライン(1X)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の残留物を得た。LC-MS分析．C30H34F3N3O3としての計算値541.26, 実測値[M+H] 542.2, Tr = 2.26 分(方法G).
実施例107．(1R,2S)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン(146 μl)およびMeOH(72.8 μl)中の107A(35.5 mg, 0.066 mmol)の溶液に、1.5 M 水酸化リチウム水溶液(437 μl, 0.655 mmol)を加えた。混合液を、50℃で一晩加熱して、次いで室温まで冷却させて、粗製物質を、分取HPLCにより精製して、実施例107(2.7 mg, 5.05 umol, 27.3%収率)を得た。LC-MS分析．C28H30F3N3O3としての計算値513.55, 実測値[M+H] 513., Tr = 1.78 分(方法G). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.32(br. s., 1H), 7.76 - 7.66(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.47(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.14(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.52(m, 1H), 2.48(t, J=11.1 Hz, 1H), 2.06(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.78(m, 2H), 1.68(d, J=12.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.52(m, 4H), 1.39 - 1.30(m, 1H), 1.13 - 0.91(m, 5H).
実施例108
(1S,2R)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 108A. (1S,2R)-エチル 2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
DMF(814 μl)中の91A(22.7 mg, 0.057 mmol)の溶液に、室温で、2-(4-シアノフェニル)酢酸(18.36 mg, 0.114 mmol)、EDC(21.84 mg, 0.114 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(17.45 mg, 0.114 mmol)およびヒューニッヒ塩基(19.90 μl, 0.114 mmol)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌した。反応を、1N NaOHを用いてクエンチして、水で希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(2X)で抽出した(2X)。有機相を合わせて、水(1X)、ブライン(1X)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の残留物を得た。この物質を、分取HPLCにより精製して、108A(11 mg, 0.020 mmol)を得た。LC-MS分析． C30H34F3N3O3としての計算値541.26, 実測値[M+H] 542.3, Tr = 2.26 分(方法G).
実施例108. (1S,2R)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
MeOH(0.4 mL)およびTHF(0.3 mL)中の108A(11 mg, 0.020 mmol)を、2M LiOH水溶液(0.3 mL, 0.600 mmol)に加えた。混合液を、室温で6時間攪拌した。この反応を、1N HClでpH1に調整して、次いで得られる溶液をEtOAcで抽出した。有機相を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。この粗物質を、分取HPLCにより精製して、実施例108(2.1 mg, 3.93 umol, 19.3%収率)を得た。LC-MS分析． C28H30F3N3O3としての計算値 513.55, 実測値[M+H] 513., Tr = 1.78 分(方法G). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.32(br. s., 1H), 7.76 - 7.66(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.47(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.14(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.52(m, 1H), 2.48(t, J=11.1 Hz, 1H), 2.06(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.78(m, 2H), 1.68(d, J=12.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.52(m, 4H), 1.39 - 1.30(m, 1H), 1.13 - 0.91(m, 5H).
実施例109
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル) アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 109A.(1R,2S)-エチル 2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
DMF(1029 μl)中の80E(29.5 mg, 0.082 mmol)の溶液に、室温で、2-(4-シアノフェニル)酢酸(26.5 mg, 0.165 mmol)、EDC(31.5 mg, 0.165 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(25.2 mg, 0.165 mmol)およびヒューニッヒ塩基(28.7 μl, 0.165 mmol)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌した。反応を、1N NaOHを用いてクエンチして、水で希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(2X)で抽出した。有機相を合わせて、水(1X)、ブライン(1X)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の残留物を得た。粗製物質を、分取HPLCにより精製して、109A(18 mg, 0.036 mmol, 45%収率)を得た。LC-MS分析． C31H39N3O3としての計算値501.30, 実測値[M+H] 502.3, Tr = 2.19 分(方法G).
実施例109.(1R,2S)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
MeOH(0.4 mL)およびTHF(0.3 mL)中の109A(18 mg, 0.036 mmol)に、2M LiOH水溶液(0.3 mL, 0.600 mmol)を加えた。混合液を、室温で6時間攪拌した。この反応を、1N HClでpH 1に調整して、次いでそれをEtOAcで抽出した。有機相を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、分取HPLCにより精製して、実施例109(5.4 mg, 10.9 umol, 30.5%収率)を得た。LC-MS分析．C29H35N3O3としての計算値473.3, 実測値[M+H] 474.0, Tr = 1.96 分(方法G). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.31(s, 1H), 7.78 - 7.67(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.47(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 2.69(br. s., 2H), 2.61 - 2.54(m, 1H), 2.33(br. s., 1H), 2.04(br. s., 1H), 1.67(br. s., 2H), 1.65 - 1.42(m, 4H), 1.36 - 1.19(m, 2H), 1.11 - 0.90(m, 5H), 0.76 - 0.69(m, 6H).
実施例110
(1S,2R)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル) アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 110A. (1S,2R)-エチル 2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
DMF(1 mL)中の95B(28.5 mg, 0.079 mmol)の溶液に、室温で、2-(4-シアノフェニル)酢酸(25.6 mg, 0.159 mmol)、EDC(30.5 mg, 0.159 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(24.35 mg, 0.159 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.028 mL, 0.159 mmol)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌した。反応を、1N NaOHを用いてクエンチして、水で希釈した。層を分離した。水相を、EtOAc(2X)で抽出した。有機相を合わせて、水(1X)、ブライン(1X)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の残留物を得た。粗製物質を、分取HPLCにより精製して、110A(13 mg, 0.026 mmol, 33%収率)を得た。LC-MS分析． C31H39N3O3としての計算値501.30, 実測値[M+H] 502.3, Tr = 2.16 分(方法G).
実施例110. (1S,2R)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル) アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
MeOH(0.4 mL)およびTHF(0.3 mL)中の(1R,2S)-エチル 2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(13 mg, 0.026 mmol)に、2M LiOH 水溶液(0.3 mL, 0.600 mmol)を加えた。混合液を、室温で6時間攪拌した。この反応を、1N HClでpH 1に調整して、次いでそれをEtOAcで抽出した。有機相を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、分取HPLCにより精製して、実施例110(1.3 mg, 2.7 umol, 10.4%収率)を得た。LC-MS分析．C29H35N3O3としての計算値 473.3, 実測値[M+H] 474.0, Tr = 1.96 分(方法G). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.31(s, 1H), 7.78 - 7.67(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.47(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 2.69(br. s., 2H), 2.61 - 2.54(m, 1H), 2.33(br. s., 1H), 2.04(br. s., 1H), 1.67(br. s., 2H), 1.65 - 1.42(m, 4H), 1.36 - 1.19(m, 2H), 1.11 - 0.90(m, 5H), 0.76 - 0.69(m, 6H).
実施例111
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 製造物111A：ラセミ体のN-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)シクロヘキサンアミン
Figure 2016519653
THF(100 mL)中のN-シクロヘキシル-4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブタンアミド(2.2 g, 9.27 mmol)の溶液に、室温で、LAH(13.91 mL, 27.8 mmol)の溶液を加えて、ガスを発生させた。次いで混合液を加熱して、6時間還流し、室温に冷却して、その後氷浴中で0℃に冷やした。水(1 mL)を、注意深く加えて、その後NaOH(1 mL)、飽和NH4Cl水溶液(3 mL)を加えた。得られる混合液を、0℃で30分間攪拌して、次いでCeliteを通して濾過して、EtOAcで濯いだ。真空濃縮により、粗製製造物111A(1.88 g, 8.25 mmol, 89 %収率)を黄色の油状物として得た。LC-MS分析．C11H20F3Nとしての計算値223.15, 実測値[M+H] 224.2, Tr = 0.62 分(方法D)。粗製物質を、更なる精製せずに使用した。
製造物111B：ラセミ体の4-ブロモ-N-シクロヘキシル-2-ニトロ-N-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アニリン
Figure 2016519653
 4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2.168 g, 9.85 mmol)を、圧力管内で攪拌しながら製造物111A(2.0 g, 8.96 mmol)と混合した。粘性懸濁液を、次いで130℃で48時間加熱した。LC-MSにより、〜1：1のSMと目的の生成物との混合物が示された。混合液を、次いで室温に冷却して、DCMで希釈して、ISCO機器(80 g カラム, 40 mL/分, 20分間かけて0〜10%EtOAc/ヘキサン, rt = 11分間)により精製して、生成物111B(2.21 g, 4.12 mmol, 46.0 %収率)を黄色の油状物として得た。純度を、ある程度の未反応フルオロベンゼンの存在を含む〜79%であると決定した。LC-MS分析．C17H22BrF3N2O2としての計算値422.08, 実測値[M+H] 423.3, 425.3, Tr = 1.29 min.(方法D)
製造物111C：ラセミ体の4-ブロモ-N1-シクロヘキシル-N1-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
Figure 2016519653
製造物111Cを、実施例111Bを用いる、実施例87Dに記述した方法により製造した。LC-MS分析．C17H24BrF3N2としての計算値392.11, 実測値[M+H] 393.3, 396.3, Tr = 1.24 min.(方法D).
製造物111D：ラセミ体の N1-シクロヘキシル-4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2−イル)-N1-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
Figure 2016519653
 製造物111Dを、製造物111Cを用いる実施例87Eに記載した方法により製造した。LC-MS分析．C22H34BF3N2O2としての計算値426.27, 実測値[M+H] 359.1(ボロン酸), Tr = 1.62 min. 方法C)
製造物111E：(1R,2S)-エチル 2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)フェニル) シクロプロパンカルボキシレート,ジアステレオマーの混合物
Figure 2016519653
 製造物111Eを、製造物111Dおよび(1S,2S)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレートを用いて実施例87Fに記載した方法により製造した。ジアステレオマーの混合物として単離した。LC-MS分析．C23H33F3N2O2としての計算値426.25, 実測値[M+H] 427.41, Tr = 1.02 分(方法D).
製造物111F：(1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート,ジアステレオマーの混合物
Figure 2016519653
 THF(1 mL)中の製造物111E(30 mg, 0.070 mmol)の溶液に、RTで、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(14.89 mg, 0.074 mmol)を加えた。反応を、室温で2時間攪拌して、次いでp-トルイジン(22.61 mg, 0.211 mmol)を加えた。反応を、50℃で16時間加熱して、次いで室温に冷却して、MeOHで希釈した。粗製物質を、分取HPLC［Waters Xbridge C18 19 x 100 mm)、20 mL/分の流速、10分かけて20%B〜100%Bのグラジエント、100%Bで5分間保持, A：0.1%TFA(水/MeOH(90：10)中), B：0.1%TFA（水/MeOH(10：90)中), 220でモニタリング］を用いて精製して、製造物111F(20 mg, 0.035 mmol, 50.3 %収率)を、オフホワイトの固体としてジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS分析． C31H40F3N3O3としての計算値559.30, 実測値[M+H] 560.5, Tr = 1.18 分(方法D).
実施例111(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸, ジアステレオマーの混合物
製造物111F(20 mg, 0.036 mmol)に、室温で、MeOH(0.5 mL)およびTHF(0.2 mL)を加えて、1.3M LiOH溶液(0.550 mL, 0.715 mmol)を加えた。混合液を、50℃で16時間攪拌して、次いで室温まで冷却させて、混合液を、1N HClを用いてpH 1に調整して、次いでEtOAcで希釈した。有機相を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、以下の条件に従って分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：10分かけて44〜84%のB、次いで100%Bで5分間保持；流速：20 mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(7.5 mg, 0.014 mmol, 39%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS分析． C29H36F3N3O3としての計算値 531.271, 実測値[M+H] 532.25, Tr = 1.92 分(方法D).
実施例112-113
Figure 2016519653
 実施例112-113を、対応するアニリンを用いる製造物111Fの方法、その後実施例111において記述されたサポニン化工程に従って、全てジアステレオマー混合物として得た。
Figure 2016519653
実施例114
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸,ジアステレオマーの混合物
Figure 2016519653
製造物114A
(1S,2R)-エチル 2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(ジアステレオマーの混合物)
Figure 2016519653
製造物114Aを、製造物111Dおよび(1R,2R)-エチル 2-ヨードシクロプロパンカルボキシレートを用いる実施例87Fに記載した方法により製造した。ジアステレオマーの混合物として単離した。LC-MS分析．C23H33F3N2O2としての計算値426.25, 実測値[M+H] 427.41, Tr = 1.03 分(方法D)
製造物114B
(1S,2R)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(ジアステレオマーの混合物)
Figure 2016519653
 THF(1 mL)中の製造物114A(30 mg, 0.070 mmol)の溶液に、室温で4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(14.89 mg, 0.074 mmol)を加えた。反応を、室温で2時間攪拌して、次いでp-トルイジン(22.61 mg, 0.211 mmol)を加えた。反応を、50℃で16時間加熱して、次いで室温に冷却して、MeOHで希釈した。粗製物質を、分取HPLC[(Waters Xbridge C18 19 x 100 mm), 20 mL/分の流速、10分かけて20%B〜100%Bのグラジエント、100%Bで5分間保持(A：0.1%TFA（水/MeOH(90：10)中), B：0.1%TFA(水/MeOH(10：90)中), 220でモニター]により精製して、製造物114B(20 mg, 0.036 mmol, 50.8 %収率)を、オフホワイトの固体のジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS分析． C31H40F3N3O3としての計算値559.30, 実測値[M+H] 560.4, Tr = 1.19 分(方法D)
実施例114．(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸, (ジアステレオマーの混合物)
製造物114A(20 mg, 0.036 mmol)に、室温で、MeOH(0.5 mL)およびTHF(0.2 mL)を加えて、その後1.3M LiOH溶液(0.550 mL, 0.715 mmol)を加えた。混合液を、50℃で16時間攪拌して、次いで室温に冷却した。混合液を、1N HClでpH 1に調整して、次いでEtOAcで希釈した。有機相を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、以下の条件に従って分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて25〜100%B、次いで100%Bで5分間保持；流速：20 mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(10 mg, 0.019 mmol, 53%収率)をジアステレオマーの混合物として得た。LC-MS分析．C29H36F3N3O3としての計算値 531.27, 実測値[M+H] 532.25, Tr = 1.92 分(方法D).
実施例115-116
Figure 2016519653
 実施例115-116を、対応するアニリンを用いる製造物114Bの方法、その後実施例114に記載されるサポニン化工程により得て、全てジアステレオマーの混合物として単離した。
Figure 2016519653
実施例117
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例117を、対応する酸を用いて実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析．C26H33FN2O3としての計算値 440.25, 実測値[M+H] 441.3, Tr = 2.11 分(方法M). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.74(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.36(dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.06(m, 3H), 6.89(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 2.02 - 1.91(m, 1H), 1.53(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.33(m, 1H), 1.24(td, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 0.82 - 0.71(m, 12H).
実施例118
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(6-メチルピリジン−3−イル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例118を、対応する酸を用いて実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析．C26H35N3O3としての計算値 437.27, 実測値[M+H] 438.3, Tr = 1.44 分(方法M). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.43 - 8.30(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.62(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.87(m, 1H), 3.72(s, 2H), 2.46 - 2.36(m, 3H), 2.02 - 1.91(m, 1H), 1.54(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.31(m, 1H), 1.24(dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 0.89 - 0.75(m, 13H).
実施例119
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-クロロフェニル)アセトアミド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例119を、対応する酸を用いて実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析． C26H33ClN2O3としての計算値 456.22, 実測値[M+H] 457.3, Tr = 2.25 分(方法M). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.74(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.44 - 7.39(m, 2H), 7.39 - 7.31(m, 2H), 7.15(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 2.01 - 1.90(m, 1H), 1.53(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.33(m, 1H), 1.24(dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 0.82 - 0.72(m, 13H).
実施例120
(1R,2S)-2-(3-(2-(4-シアノフェニル)アセトアミド)-4-(ジイソブチルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例120を、対応する酸を用いて実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析．C27H33N3O3としての計算値 447.25, 実測値[M+H] 448.3, Tr = 1.97 分(方法M). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.88 - 7.81(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.50(m, J=8.4 Hz, 2H), 7.15(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.78(m, 1H), 3.86(s, 2H), 2.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.91(m, 1H), 1.54(dt, J=13.1, 6.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.30(m, 1H), 1.24 - 1.14(m, 1H), 0.82 - 0.72(m, 12H).
実施例121
(1R,2S)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(2-(4-メトキシフェニル) アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例121を、対応する酸を用いて実施例60の方法に従って製造した。LC-MS分析． C27H36N2O4としての計算値 452.27, 実測値[M+H] 453.3, Tr = 2.05 分(方法M). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.67(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.23(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.79(m, 3H), 3.74(s, 3H), 2.50 - 2.46(m, 5H), 2.01 - 1.90(m, 1H), 1.50(dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.42 - 1.35(m, 1H), 1.24(td, J=8.2, 4.5 Hz, 1H), 0.78 - 0.71(m, 12H).
実施例122
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
(ジアステレオマーの混合物)
Figure 2016519653
 製造物122A：(1R,2S)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート,(ジアステレオマーの混合物)
Figure 2016519653
 DMF(1 mL)中の製造物111E(30 mg, 0.070 mmol)の溶液に、室温で、2-(p-トルイル)酢酸(21.13 mg, 0.141 mmol)、EDC(27.0 mg, 0.141 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(21.54 mg, 0.141 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.025 mL, 0.141 mmol)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌して、次いでMeOHで希釈して、粗製物質を、分取HPLCにより精製して[Waters Xbridge C18 19 x 100 mm), 20 mL/分の流速、10分かけて20%B〜100%Bのグラジエント、100%Bで5分間保持(A：0.1%TFA(水/MeOH(90：10)中), B：0.1%TFA(水/MeOH(10：90)中)、220でモニタリング]、製造物122Aをオフホワイトの固体であるジアステレオマーの混合物(20 mg, 0.036 mmol, 50.9 %収率)として得た。LC-MS分析． C32H41F3N2O3としての計算値 558.31, 実測値[M+H] 559.4, Tr = 1.28 分(方法D).
実施例122：(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
室温で製造物122A(20 mg, 0.036 mmol)を、MeOH(0.5 mL)およびTHF(0.2 mL)に加えて、その後1.3M LiOH溶液(0.550 mL, 0.715 mmol)を加えた。混合液を、50℃で16時間攪拌して、次いで室温に冷却した。混合液を、1N HClでpH 1に調整して、次いでEtOAcで希釈した。有機相を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、以下の条件に従って分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge Shield RP18, 19 x 250 mm, 5μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて30〜100%B、次いで100%Bで5分間保持；流速：20 mL/分.目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ジアステレオマーの混合物として表題化合物(11.8 mg, 0.022 mmol, 62%)を得た。LC-MS分析．C30H37F3N2O3としての計算値 530.28, 実測値[M+H] 531.2, Tr = 2.47 分(方法M). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.46 - 8.29(m, 1H), 7.21(s, 3H), 7.03(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.87(m, 1H), 3.72(s, 1H), 3.39 - 3.24(m, 3H), 2.57(q, J=8.4 Hz, 1H), 2.36(s, 2H), 2.19(t, J=11.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 1.64 - 1.57(m, 2H), 1.54(br. s., 1H), 1.45(br. s., 1H), 1.34(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.04 - 0.91(m, 3H), 0.91 - 0.76(m, 4H).
実施例123
(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸, ジアステレオマーの混合物
Figure 2016519653
 製造物123A：(1S,2R)-エチル 2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート,(ジアステレオマーの混合物)
Figure 2016519653
 DMF(1 mL)中の製造物114A(30 mg, 0.070 mmol)の溶液に、室温で、2-(p-トルイル)酢酸(21.13 mg, 0.141 mmol)、EDC(27.0 mg, 0.141 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(21.54 mg, 0.141 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.025 mL, 0.141 mmol)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌して、次いでMeOHで希釈して、粗製物質を、分取HPLCにより精製して[(Waters Xbridge C18 19 x 100 mm)、20 mL/分の流速、10分かけて20%B〜100%Bのグラジエント、100%Bで5分間保持(A：0.1%TFA（水/MeOH(90：10)中), B：0.1%TFA (水/MeOH(10：90)中), 220でモニタリング]、製造物123Aを、オフホワイト固体であるジアステレオマーの混合物(16 mg, 0.029 mmol, 40.7 %収率)として得た。LC-MS分析．C32H41F3N2O3としての計算値 558.31, 実測値[M+H] 559.4, Tr = 1.28 分(方法M).
実施例123：(1S,2R)-2-(4-(シクロヘキシル(4,4,4-トリフルオロ-2-メチルブチル)アミノ)-3-(2-(p-トルイル)アセトアミド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
製造物123A(20 mg, 0.036 mmol)に、室温で、MeOH(0.5 mL)およびTHF(0.2 mL)を加えて、次いで1.3M LiOH溶液(0.550 mL, 0.715 mmol)を加えた。混合液を、50℃で16時間攪拌して、次いで室温に冷却した。混合液を、1N HClでpH 1に調整して、次いでEtOAcで希釈した。有機相を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、以下の条件に従って分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて35〜100%B、次いで100%Bで5分間保持；流速：20 mL/分. 目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた表題化合物を、ジアステレオマーの混合物(7.9 mg, 0.015 mmol, 41%収率)として得た。LC-MS分析．C30H37F3N2O3としての計算値530.28, 実測値[M+H] 531.2, Tr = 2.47 分(方法M). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 8.46 - 8.29(m, 1H), 7.21(s, 3H), 7.03(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.87(m, 1H), 3.72(s, 1H), 3.39 - 3.24(m, 3H), 2.57(q, J=8.4 Hz, 1H), 2.36(s, 2H), 2.19(t, J=11.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 1.64 - 1.57(m, 2H), 1.54(br. s., 1H), 1.45(br. s., 1H), 1.34(td, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.04 - 0.91(m, 3H), 0.91 - 0.76(m, 4H).
実施例124
2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-o-トルイルウレイド)フェニル) シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
124A. エチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-o-トルイルウレイド)フェニル)
シクロプロパンカルボキシレート
丸底フラスコを、THF(454 μl)中の1D(30.2 mg, 0.091 mmol)を得た。1-イソシアナト-2-メチルベンゼン(18.14 mg, 0.136 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で60分間攪拌した。過剰なTHFを真空で除去した。粗生成物を、次工程においてそのまま使用した。LC-MS分析． C28H39N3O3としての計算値 465.63, 実測値[M+H] 466.3. Tr = 1.04 分(方法D).
実施例124：2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-o-トルイルウレイド)フェニル)
シクロプロパンカルボン酸
124A(42.4 mg, 0.091 mmol)を入れた丸底フラスコに、THF(1083 μl)を加えた。水酸化リチウム(10.90 mg, 0.455 mmol)/水(1084 μl, 60.2 mmol)の溶液を加えた。反応混合液を、室温で終夜攪拌して、50℃で3時間攪拌した。エタノール(1 mL)および1N NaOH(1 mL)を加えた。50℃で一晩加熱した後に、エタノールおよびTHFを、真空除去した。1N HCl水溶液を、加えて、固体生成物を、濾取した。粗製固体を、分取HPLCにより精製して、実施例124(6.6 mg, 0.015 mmol, 16 %)を得た。LC-MS分析．C26H35N3O3としての計算値 437.57, 実測値[M+H] 438.0. Tr = 2.20 分(方法L). 1H NMR(500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.95(1 H, br. s.), 7.35(1 H, d, J=5.95 Hz), 7.20(1 H, d, J=7.43 Hz), 7.17(1 H, t, J=7.43 Hz), 7.08 - 7.13(1 H, m), 7.01(1 H, d, J=7.93 Hz), 6.88(1 H, d, J=7.43 Hz), 2.53 - 2.59(1 H, m), 2.46 - 2.53(4 H, m), 2.03(1 H, d, J=5.45 Hz), 1.53 - 1.65(3 H, m), 1.31(1 H, d, J=3.47 Hz), 0.75(12 H, d, J=5.94 Hz)
実施例125
(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)-N-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2016519653
DMF(1 mL)中の実施例1, エナンチオマー2(20 mg, 0.046 mmol)の溶液に、DMAP(41.9 mg, 0.343 mmol)、次いでEDC(88 mg, 0.457 mmol)およびメタンスルホンアミド(65.2 mg, 0.686 mmol)を加えた。混合液を、室温で18時間攪拌した。反応を、濾過して、分取LC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5μm粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：15分かけて25〜100%B、次いで100%Bで5分間保持；流速：20 mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(1 mg, 1.943μmol, 4.25 %収率)を得た。LC-MS分析．C27H38N4O4Sとしての計算値 514.26, 実測値[M+H] 515.4, Tr = 0.98 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=1.5 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.57(d, J=7.4 Hz, 5H), 2.31(s, 3H), 2.19 - 2.05(m, 1H), 1.85 - 1.74(m, 1H), 1.69 - 1.55(m, 2H), 1.34 - 1.20(m, 1H), 0.82(dd, J=6.7, 1.7 Hz, 12H).
実施例126
(1S,2R)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2016519653
実施例126を、対応する塩化スルホニルを用いる実施例125の方法に従って製造した。LC-MS分析．C29H40N4O4Sとしての計算値 540.27, 実測値[M+H] 541.1, Tr = 1.00 分(方法B). 1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ 7.92 - 7.87(m, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 6.92 - 6.85(m, 1H), 2.66 - 2.61(m, 1H), 2.58(d, J=7.4 Hz, 4H), 2.50 - 2.42(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.18 - 2.09(m, 1H), 1.83 - 1.74(m, 1H), 1.68 - 1.55(m, 2H), 1.37 - 1.27(m, 1H), 1.21 - 1.12(m, 1H), 1.01 - 0.92(m, 1H), 0.83(dd, J=6.7, 1.2 Hz, 12H), 0.79 - 0.73(m, 1H), 0.72 - 0.62(m, 1H).
実施例127
(1S,2R)-2-(4-((S)-1-フェニルプロポキシ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)
フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
実施例127を、キラルSFC(方法H), 分析用キラルHPLC Tr = 11.344 分(方法J)を用いて実施例47の方法に従って製造した。LC-MS分析． C27H28N2O4としての計算値 444.20, 実測値[M+H] 445.22, Tr = 3.59 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.19(br. s., 1H), 7.94(br. s., 1H), 7.49(s, 1H), 7.34 - 7.24(m, 3H), 7.19 - 7.07(m, 4H), 7.00(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.75(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.51(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91(t, J=6.3 Hz, 1H), 2.49(q, J=8.3 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.11(d, J=7.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.65(m, 2H), 1.50(q, J=5.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.20(m, 1H), 0.74(t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例128
(1R,2S)-2-(4-((R)-1-フェニルプロポキシ)-3-(3-(p-トルイル)ウレイド)
フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 実施例128を、キラルSFC(方法H), 分析用キラルHPLC Tr = 15.532 分(方法J)を用いて実施例47の方法に従って製造した。LC-MS分析．C27H28N2O4としての計算値444.20, 実測値[M+H] 445.23, Tr = 3.60 分(方法A). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.09(br. s., 1H), 7.66(br. s., 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.16 - 7.02(m, 6H), 6.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.52(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91(t, J=6.3 Hz, 1H), 2.47(q, J=8.1 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.06(d, J=5.1 Hz, 1H), 1.74(qt, J=13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.51(d, J=5.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.16(m, 1H), 0.76(t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例129
(1R,2S)-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-(3-(3-メチルイソキサゾール-5−イル)ウレイド)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016519653
 THF(2 mL)中のトリホスゲン(74.5 mg, 0.251 mmol)の溶液に、3-メチルイソキサゾール-5-アミン(61.6 mg, 0.628 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.219 mL, 1.255 mmol)を加えた。1時間攪拌した後に、THF(2.000 mL)中の80E(45 mg, 0.126 mmol)を加えた。得られる溶液を、室温で1時間攪拌して、次いで60℃で1.5時間攪拌した。溶媒を真空で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン, 12g)による粗生成物の精製により、エステル(40 mg)を得た。これを、THF(1 mL)に溶解して、次いで水酸化ナトリウム(0.377 mL, 0.377 mmol)を加えた。形成した沈殿物、次いでMeOH(〜1 mL)を加えた。大部分のMeOHおよびTHFを、次いで、真空で除去して、粗製物質を、水(2 mL)で希釈した。pHを、1N HClを用いて〜4に調整した。水相を、EtOAc(3x 10 mL)で抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、表題化合物(30 mg, 0.066 mmol, 52.6 %収率)を白色固体として得た。LC-MS分析．C25H34N4O4としての計算値454.26, 実測値[M+H] 455.19, Tr = 3.24 分(方法A). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.47(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80(m, 2H), 7.15(dd, J=14.9, 8.4 Hz, 2H), 6.85(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.03(m, 1H), 2.63(d, J=6.9 Hz, 4H), 2.48 - 2.41(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.62(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.19(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.4 Hz, 12H).
実施例130
ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-p-トルイルウレイド)フェニル)シクロペンタンカルボン酸
Figure 2016519653
 130A：メチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-p-トルイルウレイド)フェニル)シクロペンタ-1-エンカルボキシレート
DMF(体積：2 mL)中のメチル シクロペンタ-1-エンカルボキシレート(9.63 mg, 0.076 mmol)、1-(5-ブロモ-2-(ジイソブチルアミノ)フェニル)-3-p-トルイルウレア(30 mg, 0.069 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.467 mg, 2.081μmol)、およびトリ-o-トルイルホスフィン(2.112 mg, 6.94μmol)の攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下に真空凍結溶融法を介して3x脱気した。この時点で、TEA(0.015 mL, 0.104 mmol)を加えて、反応を、100℃に24時間加熱した。混合液を、次いで室温に冷却して、真空で濃縮した。分取HPLCによる精製により、表題化合物(5.6 mg, 0.012 mmol, 16.6 %収率)を白色固体として得た。LC-MS分析． C29H39N3O3としての計算値 477.64, 実測値[M+H] 478.3, Tr = 2.32 分(方法E).
実施例130. ラセミ体の(1S,2R)-2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-p-トルイルウレイド)フェニル)シクロペンタンカルボン酸
DCM(1 mL)およびMeOH(1.000 mL)中のPd/C(1.969 mg, 0.019 mmol)およびメチル 2-(4-(ジイソブチルアミノ)-3-(3-p-トルイルウレイド)フェニル)シクロペンタ-1-エンカルボキシレート(0.088 g, 0.185 mmol)の攪拌溶液に、室温で、水素ガスバルーンを加えた。この系を、室温で2時間攪拌させた。混合液を、次いでN2でパージして、Celiteを通して濾過した。真空濃縮により、飽和中間体を得た。粗製物質を精製せずに行なった。粗製物質を、室温でテトラヒドロフラン(2 mL)およびMeOH(0.400 mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(4.00 mg, 0.100 mmol)を加えた。この系を密閉して、N2でパージして、60℃に16時間加熱した。次いで、混合液を室温に冷却して、1N HClで中和して、EtOAcで3回抽出した。有機物質を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。分取HPLCによる精製により、表題化合物(4.8 mg, 0.002 mmol, 10 %収率)を白色固体として得た。LC-MS分析．C28H39N3O3としての計算値 465.6, 実測値[M+H] 466.0, Tr = 3.040 分(方法E).
生物活性の評価
例示した化合物を、IDO活性の阻害について試験した。実験方法および結果は、下記に示される。
ヒトIDO1/HEK293細胞を用いるIDOキヌレニンアッセイ
ヒトIDO1/HEK293細胞を、RPMI(10%FBSを含む)/フェノールレッド不含の培地を入れた384-ウェルの黒色壁で透明底の組織培養プレート(Matrix Technologies LLC)中に、ウェルあたり10,000細胞/50uLにて播種し、次いで、ある特定濃度の化合物(125nL)を、ECHO液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。細胞を、37℃で5%CO2の恒温槽内で20時間インキュベートした。
化合物の処置を、0.2%の終濃度にトリクロロ酢酸(Sigma-Aldrich)を加えることにより停止させた。細胞プレートを、50℃で30分間更にインキュベートした。等量の上清(20uL)および0.2%(w/v) Ehrlich 試薬［4-ジメチルアミノベンズアルデヒド, Sigma-Aldrich］/氷酢酸を、新しい透明底の384ウェルプレート中で混合した。次いで、このプレートを、室温で30分間インキュベートした。490 nmで吸光度を、Envisionプレートリーダーで測定した。
化合物IC50値を、100％阻害として500 nMの参照標準処置の計測値と0％阻害として化合物を含まないDMSO処置の計測値を用いて算出した。
IDOアッセイの結果を、以下の表に示した。
Figure 2016519653

Claims (16)

  1. 式(I)：
    Figure 2016519653
    [式中、
    Xは、
    Figure 2016519653
     であり；
    Eは、NHまたはCH2であり；
    Wは、NまたはCR10であり；
    Yは、NまたはCR11であり；
    Vは、NまたはCR12であり；
    Figure 2016519653
     は、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり；
    R1は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C10-アルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルであり；
    R2は、COOH、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよい-CONHSO2R14であり；
    R3は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたはハロであり；
    R4は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたはハロであり；
    R6は、Hであり；
    R7およびR8は、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニル、所望により置換されていてもよいC2-C10アルキニルまたは所望により置換されていてもよいC4-C8シクロアルケニルから選択され；
    R9は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルアリール、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは
    Figure 2016519653
     であり；
    R10は、Hまたはハロであり；
    R11は、Hまたはハロであり；
    R12は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたは所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニルであり；
    R14は、CF3、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルである]
    の化合物、および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  2. 式(II)：
    Figure 2016519653
    [式中、
    Xは、
    Figure 2016519653
     であり；
    Eは、NHまたはCH2であり；
    Figure 2016519653
     は、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり；
    R1は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよい-C1-C10-アルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルであり；
    R2は、COOH、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよい-CONHSO2R14であり；
    R3は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたはハロであり；
    R4は、H、C1-C10アルキルまたはハロであり；
    R7およびR8は、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキル、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C10-アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニル、所望により置換されていてもよいC2-C10アルキニルまたは所望により置換されていてもよいC4-C8シクロアルケニルから選択されており、各々R7およびR8基は、可能な場合、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキル、所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニル、ハロ、CNまたはOR20（式中、R20はHであるか、または所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルである）から独立して選択される1または2つの基により所望により置換されており；
    R9は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルアリール、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルコキシアリール、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または
    Figure 2016519653
     であり；
    R10は、Hまたはハロであり；
    R11は、Hまたはハロであり；
    R12は、H、所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルまたは所望により置換されていてもよいC2-C10アルケニルであり；
    R14は、CF3、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C10アルキルである]
    の請求項1記載の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  3. Figure 2016519653
     が、
    Figure 2016519653
     であり；
    Xが、NR7R8であり；
    Eが、NHであり；
    R2が、COOH、
    Figure 2016519653
    または-CONHSO2R14であり；
    R3が、HまたはC1-C6アルキルであり；
    R4が、H、C1-C6アルキルまたはハロであり；
    R6が、Hであり；
    R7およびR8が、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、またはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
    R9が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルアリール、所望により置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルアリール、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルヘテロアリールまたは
    Figure 2016519653
     であり；
    R10が、Hであり；
    R11が、ハロまたはHであり；
    R12が、Hであり；
    R14が、CF3であり、所望により置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルまたは、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルである、
    請求項2記載の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  4. Figure 2016519653
     が、
    Figure 2016519653
     であり；
    Eが、NHであり；
    Xが、
    Figure 2016519653
     であり；
    R2が、COOHであり；
    R3、R4、R5およびR6が、Hであり；
    R7およびR8が、独立して、C1-C10アルキルから選択され；
    R9が、C1-C10アルキルアリールである、
    請求項2記載の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  5. R7およびR8が、各々、
    Figure 2016519653
     であり；
    R9が
    Figure 2016519653
     である、
    請求項4記載の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  6. Figure 2016519653
     が、
    Figure 2016519653
     であり；
    Xが、OR1であり；
    Eが、NHであり
    R2が、COOH、
    Figure 2016519653
     または-CONHSO2R14であり；
    R3、R4、R5およびR6が、Hであり；
    R1が、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール-C1-C6-アルキルまたは所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
    R9が、所望により置換されていてもよいアリールまたはC1-C6アルキルアリールであり；
    R12が、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはハロである、
    請求項2記載の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  7. Eが、CH2であり；
    Figure 2016519653
     が
    Figure 2016519653
     であり；
    Xが、-NR7R8であり；
    R2が、COOHであり；
    R7およびR8が、独立して、C1-C6アルキルから選択され；
    R9が、C1-C6アルキル5〜7員の単環式ヘテロアリールまたはC1-C6アルキルアリールである、
    請求項2記載の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  8. R2が、COOHであり；
    R7およびR8が、独立して、
    Figure 2016519653
     から選択され；
    R9が、
    Figure 2016519653
     である、
    請求項7記載の化合物および/あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容され得る塩。
  9. HEK ヒトIDO-1アッセイにおけるIC50が＜10nMである、請求項1記載の化合物。
  10. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の1以上の化合物、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  11. 治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  12. 癌、ウイルス感染、うつ病、臓器移植拒絶反応または自己免疫疾患の治療のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  13. 癌が、大腸癌、膵臓癌、乳房癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頚部癌、リンパ腫、白血病および悪性黒色腫から選択される、請求項12記載の使用。
  14. 癌、ウイルス感染、うつ病、臓器移植拒絶反応または自己免疫疾患の治療方法であって、治療上有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物および/またはその医薬的に許容され得る塩を、患者に投与することを特徴とする、方法。
  15. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物および/またはその医薬的に許容され得る塩を投与する前、同時または後に、治療上有効量の抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルス性ワクチン、サイトカイン治療および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、患者に投与することを更に特徴とする、請求項14に記載の方法。
  16. インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼが、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と接触することを特徴とする、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの活性を阻害する方法。
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