JPH07330764A - 新規なｎ−ピリジルカルボキサミドと誘導体、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

新規なｎ−ピリジルカルボキサミドと誘導体、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物

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JPH07330764A
JPH07330764A JP7130573A JP13057395A JPH07330764A JP H07330764 A JPH07330764 A JP H07330764A JP 7130573 A JP7130573 A JP 7130573A JP 13057395 A JP13057395 A JP 13057395A JP H07330764 A JPH07330764 A JP H07330764A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 例えば式： 【化８０】 で示されるＮ−ピリジルカルボキサミド、その製造方法
及びそれを含む薬剤組成物。 【効果】 高レベルの抗炎症性及び／又は利尿性を有す
る非毒性化合物であり、乾癬のような皮膚疾患に特に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規なＮ−ピリジルカルボキサミ
ド類と誘導体、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成
物に関する。
【０００２】Ｎ−ピリジルカルボキサミド構造は、既に
記載されている。例えば国際公開WO93 04580 号明細書
は、農薬としてＮ−（４−ピリジル）アリールアセトア
ミド類を記載している。
【０００３】本出願人は、新規なＮ−ピリジルカルボキ
サミド誘導体が、高レベルの抗炎症性及び／又は利尿性
を有する非毒性誘導体であることを発見した。本発明の
誘導体の抗炎症活性は、全身投与後のみならず局所投与
後もその活性を発揮する特に有利な特徴を有し、そのこ
とが本発明の化合物を、抗炎症剤の標準的適応症の他に
乾癬のような皮膚疾患にも特に有用にしている。更に本
発明のある生成物の利尿成分により、これらは、ある種
の炎症性腎疾患に非常に有用である。
【０００４】更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２４】
【０００６】（式中、ｍは、０又は１に等しく； 下記式：
【０００７】
【化２５】
【０００８】で示される記号は、ｍが０に等しいときに
ピリジン環を表し、ｍが１に等しいときにピリジンＮ−
オキシドを表し、下記式：
【０００９】
【化２６】
【００１０】で示されるピリジン系は、ピリジンの２位
又は３位において−Ｎ（Ｒ）−基と結合しており；Ｒ1
及びＲ2 は、同一か又は異なって、各々他と独立に、水
素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ及びハロゲンか
ら選択され；Ｒ3 及びＲ4 は、同一か又は異なって、各
々他と独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ及び
ハロゲンから選択され；Ｒは、水素原子又はアルキル基
を表し；Ａは、単結合を表す（この場合に、Ｈｅｔは、
ピラジン、置換ピラジン、ベンゾチオフェン、置換ベン
ゾチオフェン、４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン、置換
４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン、ピロール、置換ピロ
ール、ピロリン、置換ピロリン、ピロリジン、置換ピロ
リジン、ピペリジン、置換ピペリジン、ピリジン、置換
ピリジン、ベンゾピラン、１個以上のアルキル基で置換
されたベンゾピラン、クロマン、１個以上のアルキル基
で置換されたクロマン、３−カルボキシ−５−アルキル
イソキサゾール、３−アルコキシカルボニル−５−アル
キルイソキサゾール、フタルイミド及び置換フタルイミ
ドから選択される基を表す）か、或は代わりにＡは、非
置換若しくは１個以上のアルキル基で置換されたアルキ
レン基、又は非置換若しくは１個以上のアルキル基で置
換されたアルケニレン基を表し（この場合に、Ｈｅｔ
は、チオフェン、置換チオフェン、ピラジン、置換ピラ
ジン、ベンゾチオフェン、置換ベンゾチオフェン、４−
オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン、置換４−オキソ〔４Ｈ〕
ベンゾピラン、ピロール、置換ピロール、ピロリン、置
換ピロリン、ピロリジン、置換ピロリジン、ピペリジ
ン、置換ピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、ベンゾ
ピラン、１個以上のアルキル基で置換されたベンゾピラ
ン、クロマン、１個以上のアルキル基で置換されたクロ
マン、３−カルボキシ−５−アルキルイソキサゾール、
３−アルコキシカルボニル−５−アルキルイソキサゾー
ル、フタルイミド及び置換フタルイミドから選択される
基を表す）；そしてＸは、酸素原子、イオウ原子、イミ
ノ基、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、アリールアルキルオキシ及びアリールオキシから選
択される基で置換されたイミノ基を表す）で示される誘
導体、その鏡像異性体若しくはジアステレオマー、又は
薬剤学的に許容される酸若しくは塩基とのその付加塩
（他に記載がある場合を除いて、チオフェン、ピラジ
ン、ベンゾチオフェン、４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラ
ン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピ
リジン及びフタルイミド系に関して「置換」という用語
は、これらの系がアルキル、アルコキシ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、ハロゲン、チオール及びアルキル
チオから選択される１個以上の基で置換されていること
を意味し；「アルキル」、「アルコキシ」及び「アルキ
レン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直
鎖又は分岐鎖基を意味し；「アリール」という用語は、
フェニル又はナフチル基を意味し；「アルケニレン」と
いう用語は、２〜６個の炭素原子を含有する不飽和直鎖
又は分岐鎖を意味すると理解される）に関する。
【００１１】塩を形成するために式（Ｉ）の化合物に付
加される薬剤学的に許容される酸には制限はなく、塩
酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、
メタンスルホン酸及び樟脳酸が挙げられる。
【００１２】本発明の化合物を塩にするために使用され
る薬剤学的に許容される塩基には、例として、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエチ
ルアミン、エタノールアミン又はジエタノールアミン、
アルギニン及びリジンが挙げられるがこれで網羅される
ものではない。
【００１３】本発明は特に式（Ｉ）の化合物に関し、式
中、 −下記式：
【００１４】
【化２７】
【００１５】で示される記号は、２−ピリジル基、又は −下記式：
【００１６】
【化２８】
【００１７】で示される記号は、３−ピリジル基を表
し、 −Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 置換基の２つは、メチル基
を表し、 −Ｒは水素を表し、 −Ｘはイオウを表し、 −Ｘはイミノ基を表し、又は −Ｘは、ヒドロキシル基、メトキシ基、メチル基又はア
ミノ基で置換されたイミノ基を表し、 −Ａはメチレンを表し、 −Ｈｅｔは、チオフェン又は置換チオフェン基を表し、 −Ｈｅｔは、ピラジン又は置換ピラジン基を表し、 −Ｈｅｔは、ベンゾチオフェン又は置換ベンゾチオフェ
ン基を表し、 −Ｈｅｔは、４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン又は置換
４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン基を表し、 −Ｈｅｔは、ピロール又は置換ピロール基を表し、 −Ｈｅｔは、ピロリジン又は置換ピロリジン基を表し、 −Ｈｅｔは、ピリジン又は置換ピリジン基を表し、 −Ｈｅｔは、フタルイミド又は置換フタルイミド基を表
し、 −Ｈｅｔは、３−カルボキシ−５−メチルイソキサゾー
ル基を表し、又は −Ｈｅｔは、３−エトキシカルボニル−５−メチルイソ
キサゾール基を表す。
【００１８】本発明の特定の事例としては、例えば、 ・式（ＩＡ）：
【００１９】
【化２９】
【００２０】（式中、ｍは、０又は１を表し；Ｈｅｔは
チオフェン基を、かつＡはメチレンを表すか、或は、Ｈ
ｅｔはピラジン基又はアルキル基で置換されたピラジン
基を、Ａは単結合を表し；そしてＸは、酸素原子、イオ
ウ原子、イミノ基、又はヒドロキシル基、メトキシ基、
メチル基、アミノ基若しくはベンジルオキシ基で置換さ
れたイミノ基を表す）を有する化合物、その鏡像異性体
若しくはジアステレオマー、又は薬剤学的に許容される
酸とのその付加塩、 ・Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−チエ
ニル−アセトアミドである化合物、そのＮ−オキシド、
又は薬剤学的に許容される酸とのその付加塩、 ・Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−チエ
ニル−アセトアミドである化合物、そのＮ−オキシド、
又は薬剤学的に許容される酸とのその付加塩、 ・下記式：
【００２１】
【化３０】
【００２２】で示される、Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ピラジニルカルバミドオキシムであ
る化合物、そのＮ−オキシド、又は薬剤学的に許容され
る酸とのその付加塩、 ・下記式：
【００２３】
【化３１】
【００２４】で示される、Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｏ−メチル（２−ピラジニル）カルバミ
ドオキシムである化合物、そのＮ−オキシド、又は薬剤
学的に許容される酸とのその付加塩、 ・Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）（５−メチ
ル−２−ピラジニル）チオカルボキサミドである化合
物、そのＮ−オキシド、又は薬剤学的に許容される酸と
のその付加塩、 ・Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）（２−ピラ
ジニル）カルボキサミジンである化合物、そのＮ−オキ
シド、又は薬剤学的に許容される酸とのその付加塩、 ・下記式：
【００２５】
【化３２】
【００２６】で示される、Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｎ’−メチル−２−ピラジニルカルボキ
サミジンである化合物、そのＮ−オキシド、又は薬剤学
的に許容される酸とのその付加塩に関する。
【００２７】本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の
製造方法であって、式（１）：
【００２８】
【化３３】
【００２９】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
下記式：
【００３０】
【化３４】
【００３１】の環は、式（Ｉ）と同義である）で示され
る化合物を出発物質として使用し、（ｉ）この誘導体を
式（２）：
【００３２】
【化３５】
【００３３】（式中、Ｈｅｔ及びＡは、式（Ｉ）と同義
である）で示される誘導体と縮合させて、式（Ｉ／
ａ）：
【００３４】
【化３６】
【００３５】（式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 及び下記式：
【００３６】
【化３７】
【００３７】の環は、上記と同義である）で示される誘
導体を得て、式（Ｉ／ａ）の誘導体をチオ化剤と反応さ
せて、式（Ｉ／ｂ）：
【００３８】
【化３８】
【００３９】（式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 及び下記式：
【００４０】
【化３９】
【００４１】の環は、上記と同義である）で示される誘
導体を得て、式（Ｉ／ｂ）の誘導体を式（３）：
【００４２】
【化４０】
【００４３】（式中、Ｚは、水素原子、又はヒドロキシ
ル、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリールアルキル
オキシ若しくはアリールオキシ基を表す）で示される誘
導体と縮合させて、式（Ｉ／ｃ）：
【００４４】
【化４１】
【００４５】（式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｚ及び下記式：
【００４６】
【化４２】
【００４７】の環は、上記と同義である）で示される誘
導体を得るか、或は（ii）この誘導体を式（４）：
【００４８】
【化４３】
【００４９】（式中、ｒは、アルキル基である）で示さ
れる化合物と反応させて、式（５）：
【００５０】
【化４４】
【００５１】（式中、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ
4 は、上記と同義である）で示される化合物を得て、こ
の化合物を式：Ｈｅｔ−Ｈ（式中、Ｈｅｔは、式（Ｉ）
と同義である）の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）：
【００５２】
【化４５】
【００５３】（式中、Ｈｅｔ、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 は、上記と同義である）で示される化合物を
得て、 −場合により、この式（Ｉ／ｄ）の化合物を、例えば水
素化ホウ素ナトリウムの作用により還元して、式（Ｉ／
ｅ）：
【００５４】
【化４６】
【００５５】（式中、Ｈｅｔ、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 は、上記と同義である）で示される化合物を
得るか、 −又は、Ｈｅｔがピロリジン基を表す場合にこの化合物
を、式（６）：
【００５６】
【化４７】
【００５７】（式中、ｒ’は、アルキル基である）で示
される、クロロオキシミド酢酸＝アルキルと反応させ
て、式（Ｉ／ｆ）：
【００５８】
【化４８】
【００５９】（式中、ｒ、ｒ’、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3
及びＲ4 は、上記と同義である）で示される化合物を得
て、場合により、この式（Ｉ／ｆ）の化合物を水酸化リ
チウムと反応させて、式（Ｉ／ｇ）：
【００６０】
【化４９】
【００６１】（式中、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ
4 は、上記と同義である）で示される化合物を得て、場
合により、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、
（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）及び（Ｉ／ｇ）の
誘導体を過酸化水素水の作用により、ピリジンＮ−オキ
シドに変換し、ここで、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、
（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）及び
（Ｉ／ｇ）の誘導体並びにそのＮ−オキシドは、式
（Ｉ）の誘導体の集合を形成し、式（Ｉ）の誘導体の鏡
像異性体又はジアステレオマーを分離してもよく、薬剤
学的に許容される酸又は塩基と塩をつくってもよいこと
を特徴とする、上記方法である。
【００６２】式（Ｉ）の化合物は、有利な薬理学的特性
を有する。
【００６３】実際これらの特性の検討により、式（Ｉ）
の誘導体が毒性を持たず、抗炎症性を有しており、これ
が局所的にも全身的にも発揮され、また利尿性も有する
ことが示された。
【００６４】こうした活性の範囲により、本発明の化合
物は、慢性又は急性関節炎の治療に有用であり、炎症性
リウマチ、多発性慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎
炎、関節症、関節性リウマチ及び腰痛のような多くの適
応症に有用である。これらの局所活性のため、本発明の
化合物は、乾癬及び湿疹のようなある種の皮膚疾患の治
療に有用である。更に、利尿性のため、本発明の化合物
は、炎症性腎疾患、腎炎、糸球体腎炎及び腎盂腎炎の治
療に有用である。
【００６５】本発明の別の主題は、１つ以上の薬理学的
に許容される賦形剤との組合せで、式（Ｉ）の化合物、
又は薬剤学的に許容される酸若しくは塩基とのその塩の
１つを含有する薬剤組成物である。
【００６６】本発明の薬剤組成物の非限定的な例とし
て、具体的には、経口、非経口、鼻内、直腸内、舌下、
眼内、皮膚内、経皮的、経皮又は肺内投与に適切である
もの、特に注射可能な製剤、エーロゾル、点眼剤又は点
鼻剤、坐剤、普通の、フィルム被覆の若しくは糖衣の錠
剤、ゼラチンカプセル剤、ウエーファーカプセル剤（カ
シェ剤）、クリーム剤、軟膏剤及び皮膚用ゲルが挙げら
れる。
【００６７】適切な用量は、患者の年齢、性及び体重、
投与経路、疾患の性質及び恐らくそれらに関連した治療
に依存して変化し、２４時間に１mg〜５グラムの範囲で
あり、好適には２４時間に１mg〜１００mg、特に２４時
間に１〜１０mg、例えば１０mgである。
【００６８】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、なんらこれを制限するものではない。
【００６９】赤外スペクトルは、約１％の分析用生成物
を含有する臭化カリウム錠剤として行った。
【００７０】使用した出発物質は、市販されているか、
或は、文献から、及び本発明の一部ではないが本発明の
幾つかの生成物を調製するのに有用な調製物から、当業
者には入手可能なものである。
【００７１】調製：５−ブロモ−２，３−ジアミノ−
４，６−ジメチルピリジン 工程Ａ：２−アミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチルピ
リジン ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン６．１ｇ（５０
mmol）を酢酸５０mlに溶解した。滴下漏斗を用いて、酢
酸５０ml中の臭素８ｇ（５０mmol）の溶液を滴下により
添加した。この反応媒体を室温まで戻し、３時間撹拌を
続けた。この混合物を氷浴中で冷却して、次にｐＨが塩
基性になるまで４０％水酸化ナトリウムを添加した。混
合物を濾過して乾燥した。残渣を少量のイソプロピルエ
ーテルにとり、次にシリカゲルのクロマトグラフィーに
付してこれと同じ溶媒で溶出した。予想される生成物を
白色結晶の形で集めた。これを無水エタノールから再結
晶した。 収率：６９％
【００７２】工程Ｂ：２−アミノ−５−ブロモ−４，６
−ジメチル−３−ニトロピリジン 撹拌し、氷中で冷却しながら、工程Ａで得られた生成物
４ｇ（２０mmol）を濃硫酸１６mlに溶解した。この溶液
を５５℃にして、温度を５５〜６０℃の間に維持するこ
とに注意しながら、濃硝酸１．３mlを滴下により添加し
た。撹拌を２０分間続け、次に混合物を砕氷上に注い
だ。４０％水酸化ナトリウムの添加により、生成物を沈
殿させた。これを濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥し
た。こうして生成物３．７ｇを集めた。この生成物を９
５℃エタノールから再結晶した。 収率：７５％ 融点：１６９℃
【００７３】工程Ｃ：５−ブロモ−２，３−ジアミノ−
４，６−ジメチルピリジン 濃塩酸２０ml中のＳｎＣｌ2 ４．１ｇ（２１．６mmol）
の溶液を氷浴中で冷却した。工程Ｂで得られた生成物
１．３２ｇ（５．４mmol）を徐々に添加した。この混合
物を８０℃で３０分間加熱した。これを冷却して、次に
砕氷上に注いだ。生じた混合物を水酸化ナトリウムの添
加により塩基性にした。形成した沈殿物を濾過し、水で
洗浄し、次いで乾燥した。こうして白色粉末１．０６ｇ
を集めた。この生成物をトルエンから再結晶した。 収率：９０％ 融点：１８３℃
【００７４】実施例１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−２−チエニルアセトアミド トリフェニルホスフィン９．２２ｇ、トリクロロブロモ
メタン６．９３ml、２−チエニル酢酸５ｇ及び２−アミ
ノ−４，６−ジメチルピリジン８．５０ｇをテトラヒド
ロフラン１２０mlに溶解した。この混合物を還流して濾
過し、そして瀘液を濃縮した；残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付してジクロロメタンで溶出し、そし
て得られた生成物をイソプロピルエーテルから再結晶し
た。 収率：７８％ 融点：１２４〜１２５℃ 元素組成 計算値：Ｃ 63.33 Ｈ 5.68 Ｎ 11.36 実測値：Ｃ 63.26 Ｈ 5.69 Ｎ 11.34 スペクトル特性 赤外：3265cm-1νNH 核磁気共鳴（NMR ）（溶媒ＣＤＣｌ3 ） ピリジン環： 4-CH3:2.29ppm 一重項 6-CH3:2.36ppm 一重項 H3:7.88ppm一重項 H5:6.72ppm一重項CH 2- CO:3.91ppm一重項
【００７５】実施例２：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジ
メチル−２−ピリジル）−２−チエニルアセトアミド ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム３．４ｇを
塩化メチレンに溶解し、続いて、 ・２−チエニル酢酸１．８９ｇ ・２−エチルアミノ−４，６−ジメチルピリジン２ｇ ・トリエチルアミン４．６ml を添加した。この混合物を還流した。反応終了後、混合
物を濾過し蒸発乾固した；残渣を抽出した；有機相を合
わせて乾燥した。溶媒を蒸発させて残渣をジクロロメタ
ン／エタノール混合物でクロマトグラフィーに付した。
油状生成物を得た。 収率：８８％ 屈折率：１．５６１ スペクトル特性： 核磁気共鳴（NMR ）（溶媒ＣＤＣｌ3 ） CH2-CH 3:三重項,CH3,3H,δ1:1.12ppmCH 2- CH3:四重項,CH2,2H,δ:3.80ppm
【００７６】実施例３：Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（４，６−
ジメチル−２−ピリジル）−２−チエニルアセトアミド ２−エチルアミノ−４，６−ジメチルピリジンを２−ヘ
キシルアミノ−４，６−ジメチルピリジンに置き換え
て、実施例２と同様に実施した。標題の生成物を得た。 収率：６０％ 屈折率：１．５４７ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ）CH 3- CH2:三重項3H:0.83ppm CH3-CH2-CH 2-CH 2-CH 2-CH2-N:多重項6H:1.26ppm CH3-CH 2-CH2-CH2-CH2-CH2-N:多重項2H:1.51ppmCH 2- N:三重項2H:3.78ppm
【００７７】実施例４：Ｎ−（５−ブロモ−４，６−ジ
メチル−２−ピリジル）−２−チエニルアセトアミド ２−エチルアミノ−４，６−ジメチルピリジンを調製の
工程Ａで得られた２−アミノ−５−ブロモ−４，６−ジ
メチルピリジンに置き換えて、実施例２と同様に実施し
て、標題の生成物を得た。 再結晶溶媒：アセトン 収率：８６％ 融点：１９２℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ） CH2:一重項，２Ｈ：３．９４ｐｐｍ
【００７８】実施例５：Ｎ−（３，５−ジブロモ−４，
６−ジメチル−２−ピリジル）−２−チエニルアセトア
ミド ２−エチルアミノ−４，６−ジメチルピリジンを２−ア
ミノ−３，５−ジブロモ−４，６−ジメチルピリジンに
置き換えて、実施例２と同様に実施して、標題の生成物
を得た。 融点：１５４℃
【００７９】実施例６：Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−
ピリジル）−２−チエニルアセトアミド ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを２−アミノ−
３，５−ジクロロピリジンに置き換えて、実施例１と同
様に実施して、標題の生成物を得た。 再結晶：イソプロピルエーテル 収率：３３％ 融点：１４４〜１４５℃ スペクトル特性： 赤外 ３２４０ｃｍ−１， νNH 1680cm-1, νCO1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ） CH2:一重項2H:4.17ppm
【００８０】実施例７：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ
−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−２−チエニルア
セトアミド ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを５−ブロモ−
２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン（調製）
に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題の生成
物を得た。 再結晶溶媒：アセトン 収率：４９％ 融点：２０２℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ） CH2:一重項2H:4.01ppm
【００８１】実施例８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−５−ブロモ−２−チエニルアセトアミド ２−チエニル酢酸を２−（５−ブロモ）チエニル酢酸に
置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題の生成物
を得た。 融点：８７℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH2:一重項2H:3.83ppm
【００８２】実施例９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−３−チエニルアセトアミド ２−チエニル酢酸を３−チエニル酢酸に置き換えて、実
施例１と同様に実施して、標題の生成物を得た。 再結晶：イソプロピルエーテル 収率：６５％ 融点：１２３〜１２４℃ スペクトル特性： 赤外 1660cm-1, νCO1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ）CH 2- CO: 一重項2H;3.74ppm
【００８３】実施例１０：Ｎ−（５−ブロモ−４，６−
ジメチル−２−ピリジル）−３−チエニルアセトアミド ２−チエニル酢酸を３−チエニル酢酸に置き換えて、実
施例４と同様に実施して、標題の生成物を得た。 再結晶：アセトン 収率：５５％ 融点：２１１℃ スペクトル特性： 赤外 1650cm-1, νCO1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ）CH 2- CO: 一重項2H;3.76ppm
【００８４】実施例１１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリ
ジル）−３−チエニルアセトアミド ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを２−アミノ−
５−ブロモピリジンに置き換えて、実施例９と同様に実
施して、標題の生成物を得た。 再結晶溶媒：イソプロピルエーテル 収率：５０％ 融点：１１７℃ スペクトル特性： 赤外 1665cm-1, νCO1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ） CH2:一重項2H;3.72ppm
【００８５】実施例１２：Ｎ−（３，５−ジクロロ−２
−ピリジル）−３−チエニルアセトアミド ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを２−アミノ−
３，５−ジクロロピリジンに置き換えて、実施例９と同
様に実施して、標題の生成物を得た。 再結晶：イソプロピルエーテル 収率：３０％ 融点：１５９〜１６０℃ スペクトル特性： 赤外 1680cm-1, νCO1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ）CH 2: 一重項2H;3.97ppm
【００８６】実施例１３：Ｎ−（３，５−ジブロモ−
４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−チエニルアセ
トアミド ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを２−アミノ−
３，５−ジブロモ−４，６−ジメチルピリジンに置き換
えて、実施例９と同様に実施して、標題の生成物を得
た。 融点：１５７℃
【００８７】実施例１４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ブロモ−３−チエニルアセトアミド ５−ブロモ−２−チエニル酢酸を２−ブロモ−３−チエ
ニル酢酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標
題の生成物を得た。 融点：７２℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ）CH 2: 一重項;2H;3.70ppm
【００８８】実施例１５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２，５−ジブロモ−３−チエニルアセト
アミド ２−チエニル酢酸を２，５−ジブロモ−３−チエニル酢
酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題の生
成物を得た。 融点：１０９℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ）CH 2: 一重項;2H;3.64ppm
【００８９】実施例１６：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−
ジメチル−２−ピリジル）−３−チエニルアセトアミド ２−チエニル酢酸を３−チエニル酢酸に置き換えて、実
施例２と同様に実施して、油状の標題の生成物を得た。 収率：７５％ 屈折率：１．５７１ スペクトル特性： 赤外 1650cm-1, νCO1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ）CH 3- CH2:三重項3H; δ:1.12ppm CH3-CH 2:四重項2H; δ:3.33ppmCH 2- CO: 一重項2H; δ:3.55ppm
【００９０】実施例１７：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロ
モ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−３−チエニル
アセトアミド ２−チエニル酢酸を３−チエニル酢酸に置き換えて、実
施例７と同様に実施して、標題の生成物を得た。 再結晶：アセトン 収率：５０％ 融点：１９４℃ スペクトル特性： 赤外 1635cm-1, νCO1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ） CH2:一重項２Ｈ；３．８４ｐｐｍ
【００９１】実施例１８：Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（４，６
−ジメチル−２−ピリジル）−３−チエニルアセトアミ
ド ２−チエニル酢酸を３−チエニル酢酸に置き換えて、実
施例３と同様に実施して、標題の生成物を得た。
【００９２】実施例１９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル
アセトアミド ２−チエニル酢酸を２−クロロ−３−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ニル酢酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標
題の生成物を得た。 再結晶：イソプロピルエーテル 収率：５５％ 融点：１２３〜１２４℃ スペクトル特性： 赤外 １６６０ｃｍ−１， νCO1 Ｈ核磁気共鳴 CH2:一重項;2H;3.91ppm 4-CH3:一重項;3H;2.22ppm 6-CH3:一重項;3H;3.30ppm
【００９３】実施例２０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２−
イルカルボキサミド
【００９４】
【化５０】
【００９５】２−チエニル酢酸を４−オキソ〔４Ｈ〕ベ
ンゾピラン−２−イルカルボン酸に置き換えて、実施例
１と同様に実施して、標題の生成物を得た。 再結晶：イソプロピルエーテル 収率：６０％ 融点：１９５℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ） H β':一重項1H;6.85ppm H β: 一重項1H;8.02ppm
【００９６】実施例２１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド ２−ピラジンカルボン酸３ｇを塩化チオニル２０mlに溶
解した。反応物を約６０℃で３０分間接触させておい
た。過剰の塩化チオニルを蒸発させて、得られた酸クロ
リドを数回洗浄した。こうして得られた酸クロリドをジ
クロロエタン２０mlにとった。同時に、２−アミノ−
４，６−ジメチルピリジン３ｇをジクロロエタン３０ml
に溶解した。トリエチルアミン３mlを添加し、続いて上
記で調製した酸クロリド溶液を添加した。反応物を６０
分間接触させておいた。残渣を濾過して、次に溶媒を蒸
発させた。この生成物をシリカのカラムでクロマトグラ
フィーに付してジクロロメタンで溶出した。 再結晶：イソプロピルエーテル 収率：７５％ 融点：１２３〜１２５℃ スペクトル特性： 赤外 1690cm-1: νCO1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH3(4): 一重項3H;2.37ppm CH3(6): 一重項3H;2.46ppm
【００９７】実施例２２：Ｎ−（５ーブロモ−４，６−
ジメチル−２−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミ
ド ２−チエニル酢酸を２−ピラジンカルボン酸に置き換え
て、実施例４と同様に実施して、標題の生成物を得た。 再結晶：アセトン 収率：６０％ 融点：２０６℃ スペクトル特性： 赤外 1680cm-1: νCO1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） H(ピリジン):一重項;8.17ppm H6( ピラジン):分割した二重項:1H;8.62ppm H5( ピラジン):二重項:1H;8.83ppm,J5.6;2.40Hz
【００９８】実施例２３：Ｎ−（３，５−ジブロモ−
４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−ピラジンカル
ボキサミド ２−チエニル酢酸を２−ピラジンカルボン酸に置き換え
て、実施例５と同様に実施して、標題の生成物を得た。 融点：１６６℃
【００９９】実施例２４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ピラジンチオカルボキサミド 実施例２１で得られた生成物２．５ｇとローソンの試薬
（Lawesson's reagent）５．３１ｇをトルエン５０mlに
溶解して、この溶液を４時間還流し続けた。これを濾過
して、溶媒を蒸発させた。生成物を、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶出して精製
した。生成物を集めてイソプロピルエーテルから再結晶
した。 収率：４５％ 融点：１２３℃ スペクトル特性： 赤外 1665cm-1: νC=S1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ6 ） CH3(4): 一重項3H;2.43ppm CH3(6): 一重項3H;2.52ppm
【０１００】実施例２５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミドヒドラゾン
【０１０１】
【化５１】
【０１０２】エタノール３０mlに溶解した実施例２４の
化合物１ｇに、ヒドラジン一水和物０．６mlを添加し
て、混合物を室温で３０分間撹拌した。次にこの反応媒
体を氷水中に注ぎいれた。これを２０分間激しく撹拌し
た。この混合物を濾過して乾燥し、残渣をイソプロピル
エーテルから再結晶した。 収率：７３％ 融点：１５６℃ スペクトル特性： 赤外 3350cm-1νNH1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH3(4): 一重項3H;2.25ppm CH3(6): 一重項3H;2.40ppm
【０１０３】実施例２６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ピラジンカルバミドオキシム
【０１０４】
【化５２】
【０１０５】実施例２４で得られた誘導体１．６５ｇと
エタノール４５mlを丸底フラスコに導入した。この誘導
体を加熱条件下で溶解して、塩酸ヒドロキシルアミン
２．３４ｇを添加し、続いて水２０mlに溶解した炭酸ナ
トリウム１．７９ｇを添加した。この混合物を３０分間
還流し続けた。反応媒体を水に希釈し、濾過して乾燥し
た。生成物を集めてメタノール／クロロホルム混合物か
ら再結晶した。 収率：８０％ 融点：１９１℃ スペクトル特性： 赤外 3270cm-1ν(HN) 2500-2900cm-1 ν(OH)1 Ｈ核磁気共鳴1 Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） CH3(4): 一重項3H;1.80ppm CH3(6): 一重項3H;2.17ppm
【０１０６】実施例２７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｏ−メチル−２−ピラジンカルバミドオ
キシム
【０１０７】
【化５３】
【０１０８】塩酸ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシル
アミンに置き換えて、実施例２６と同様に実施して、標
題の生成物を得た。 再結晶：メタノール 収率：８８％ 融点：１３３℃ スペクトル特性： 赤外 1610-1560cm-1:νCN1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH3(4): 一重項3H;2.10ppm CH3(6): 一重項3H;2.15ppm OCH3: 一重項３Ｈ；４．０２ｐｐｍ
【０１０９】実施例２８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｏ−ベンジル−２−ピラジンカルバミド
オキシム
【０１１０】
【化５４】
【０１１１】塩酸ヒドロキシルアミンを塩酸ベンジルオ
キシルアミンに置き換えて、実施例２６と同様に実施し
て、標題の生成物を得た。 融点：８４℃
【０１１２】実施例２９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｎ’−メチル−２−ピラジンカルボキサ
ミジン
【０１１３】
【化５５】
【０１１４】実施例２４で得られた誘導体１．２３ｇと
４０％メチルアミン水溶液１．９５ｇを、エタノールの
入った丸底フラスコに添加した。混合物を室温で撹拌し
て、次に濾過して溶媒を蒸発させた。得られた油をジエ
チルエーテルから結晶化させて、イソプロピルエーテル
から再結晶した。 収率：６４％ 融点：１０３〜１０４℃ スペクトル特性： 赤外 １６２５，１６１０ｃｍ−１ １ Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ6 ） CH3(4): 一重項3H;2.03ppm CH3(6): 一重項3H;2.18ppm N-CH3 : 一重項3H;2.91ppm
【０１１５】実施例３０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミジン
【０１１６】
【化５６】
【０１１７】実施例２４で得られた生成物１．２ｇ
（４．９１mmol）とエタノール４０mlを二首丸底フラス
コに導入した。アンモニアガス流を泡状で吹き込んだ。
不溶性物質を濾過して、次に溶媒を蒸発させた。残渣を
イソプロピルエーテルから再結晶した。 収率：９５％ 融点：１４８℃ スペクトル特性： 赤外 νCN 1625,1600cm-1 1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH3(4): 一重項3H;2.31ppm CH3(6): 一重項3H;2.49ppm
【０１１８】実施例３１：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロ
モ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−２−ピラジン
カルボキサミド
【０１１９】
【化５７】
【０１２０】２−チエニル酢酸を２−ピラジンカルボン
酸に置き換えて、実施例７と同様に実施して、標題の生
成物を得た。 収率：５２％ 融点：２２４℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH3(4): 一重項(3H);2.35ppm CH3(6): 一重項(3H);2.56ppm
【０１２１】実施例３２：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミドＮ−オキシ
ド
【０１２２】
【化５８】
【０１２３】実施例２１で得られた化合物１ｇに、撹拌
しながら氷酢酸１０mlと過酸化水素水（３５％）０．７
mlの溶液を添加した。この反応媒体を７０℃で７時間加
熱して、次に減圧下で低温で濃縮した。残った溶液を冷
却した。得られた白色固体を濾過した。これを氷水で洗
浄し、乾燥して、シリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製した。残渣を塩化メチレン／イソプロピルエーテ
ル混合物から再結晶した。 収率：６６％ 融点：２１０℃ スペクトル特性： 赤外 1225cm-1: νNO1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） H6: 分割した二重項,1H,H6
【０１２４】実施例３３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−チエニルアセトアミドＮ−オキシド Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−ピラジ
ンカルボキサミド（実施例２１で得られたもの）をＮ−
（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−チエニルア
セトアミド（実施例１で得られたもの）に置き換えて、
実施例３２と同様に実施して、標題の生成物を得た。 融点：１５４〜１５５℃
【０１２５】実施例３４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルアセトアミドＮ−オキシド 実施例９で得られた化合物を使用して、実施例３２と同
様に実施して、標題の生成物を得た。 融点：１５４℃
【０１２６】実施例３５〜４１：Ｎ−（４，６−ジメチ
ル−２−ピリジル）−２−チエニルアセトアミドから出
発して、実施例２４〜３０と同様に実施して、各々以下
のものを得た。
【０１２７】実施例３５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−チエニルチオアセトアミド 融点：６４℃
【０１２８】実施例３６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−チエニルアセトアミドヒドラゾン
【０１２９】
【化５９】
【０１３０】実施例３７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−チエニルアセトアミドオキシム
【０１３１】
【化６０】
【０１３２】実施例３８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｏ−メチル−２−チエニルアセトアミド
オキシム
【０１３３】
【化６１】
【０１３４】実施例３９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｏ−ベンジル−２−チエニルアセトアミ
ドオキシム
【０１３５】
【化６２】
【０１３６】融点：８７℃
【０１３７】実施例４０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｎ’−メチル−２−チエニルアセトアミ
ジン
【０１３８】
【化６３】
【０１３９】実施例４１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−チエニルアセトアミジン
【０１４０】
【化６４】
【０１４１】実施例４２〜４８：Ｎ−（４，６−ジメチ
ル−２−ピリジル）−３−チエニルアセトアミドから出
発して、実施例２４〜３０と同様に実施して、各々以下
のものを得た。
【０１４２】実施例４２：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルチオアセトアミド 融点：６９℃
【０１４３】実施例４３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルアセトアミドヒドラゾン
【０１４４】
【化６５】
【０１４５】実施例４４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルアセトアミドオキシム 融点：１３１℃
【０１４６】
【化６６】
【０１４７】実施例４５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニル−Ｏ−メチルアセトアミド
オキシム
【０１４８】
【化６７】
【０１４９】実施例４６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニル−Ｏ−ベンジルアセトアミ
ドオキシム
【０１５０】
【化６８】
【０１５１】実施例４７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−Ｎ’−メチル−３−チエニルアセトアミ
ジン
【０１５２】
【化６９】
【０１５３】実施例４８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルアセトアミジン
【０１５４】
【化７０】
【０１５５】実施例４９：Ｎ−（４，６−ジメチル−５
−ニトロ−２−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミ
ド ２−アミノ−５−ニトロ−４，６−ジメチルピリジンか
ら出発して、実施例２２と同様に実施して、標題の生成
物を得た。 融点：１５８℃
【０１５６】実施例５０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−フタルイミドアセトアミド
【０１５７】
【化７１】
【０１５８】２−チエニル酢酸を２−フタルイミド酢酸
に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題の生成
物を得た。 融点：２１２〜２１３℃ スペクトル特性1 Ｈ核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ3 ） CH2:一重項;2H:4.54ppm
【０１５９】実施例５１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−４−ピリジンカルボキサミド
【０１６０】
【化７２】
【０１６１】２−チエニル酢酸を４−ピリジンカルボン
酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題の生
成物を得た。 融点：１４２℃
【０１６２】実施例５２：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−（２−メチルチオ−３−ピリジル）アセ
トアミド ２−チエニル酢酸を２−メチルチオ−３−ピリジンカル
ボン酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題
の生成物を得た。 融点：１６４℃
【０１６３】実施例５３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−（２−ヒドロキシ−３−ピリジル）カル
ボキサミド ２−チエニル酢酸を２−ヒドロキシ−３−ピリジンカル
ボン酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題
の生成物を得た。 融点：２４５℃
【０１６４】実施例５４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−（２−クロロ−３−ピリジル）カルボキ
サミド ２−チエニル酢酸を２−クロロ−３−ピリジンカルボン
酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標題の生
成物を得た。 融点：９１℃
【０１６５】実施例５５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３−
カルボキサミド ２−チエニル酢酸を２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−
３−カルボン酸に置き換えて、実施例１と同様に実施し
て、標題の生成物を得た。
【０１６６】実施例５６〜６２：Ｎ−（４，６−ジメチ
ル−２−ピリジル）−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル
−３−アセトアミド（実施例１９の化合物）から出発し
て、実施例２４〜３０と同様に実施して、各々以下のも
のを得た。
【０１６７】実施例５６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３−
チオアセトアミド 実施例５７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３−アセトアミド
ヒドラゾン 実施例５８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３−アセトアミド
オキシム 実施例５９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｏ−メチル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３−
アセトアミドオキシム 実施例６０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｏ−ベンジル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３
−アセトアミドオキシム 実施例６１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｎ’−メチル−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３
−アセトアミジン 実施例６２：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−２−クロロベンゾ〔ｂ〕チエニル−３−アセトアミジ
ン
【０１６８】実施例６３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２−
イルアセトアミド ２−チエニル酢酸を４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−
２−イル酢酸に置き換えて、実施例１と同様に実施し
て、標題の生成物を得た。
【０１６９】実施例６４〜７０：Ｎ−（４，６−ジメチ
ル−２−ピリジル）−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン
−２−イルカルボキサミド（実施例２０の化合物）から
出発して、実施例２４〜３０と同様に実施して、各々以
下のものを得た。
【０１７０】実施例６４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２−
イルチオカルボキサミド 実施例６５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２−イルカルボキ
サミドヒドラゾン 実施例６６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２−イルカルバミ
ドオキシム 実施例６７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｏ−メチル−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２−
イルカルバミドオキシム 実施例６８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｏ−ベンジル−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２
−イルカルバミドオキシム 実施例６９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｎ’−メチル−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２
−イルカルボキサミジン 実施例７０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン−２−イルカルボキ
サミジン
【０１７１】実施例７１〜７７：Ｎ−（４，６−ジメチ
ル−２−ピリジル）−４−ピリジンカルボキサミド（実
施例５１の化合物）から出発して、実施例２４〜３０と
同様に実施して、各々以下のものを得た。
【０１７２】実施例７１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−４−ピリジンチオカルボキサミド 実施例７２：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−ピリジンカルボキサミドヒドラゾン 実施例７３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−ピリジンカルバミドオキシム 実施例７４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−ピリジル−Ｏ−メチルカルバミドオキシム 実施例７５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−ピリジル−Ｏ−ベンジルカルバミドオキシム 実施例７６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｎ’−メチル−４−ピリジルカルボキサミジン 実施例７７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−４−ピリジルカルボキサミジン
【０１７３】実施例７８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−４−ピリジルアセトアミド ２−チエニル酢酸を４−ピリジン酢酸に置き換えて、実
施例１と同様に実施して、標題の生成物を得た。
【０１７４】実施例７９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルプロピオンアミド ３−チエニルプロピオン酸から出発して、実施例１と同
様に実施して、標題の生成物を得た。
【０１７５】実施例８０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルブタンアミド ３−チエニルブタン酸から出発して、実施例１と同様に
実施して、標題の生成物を得た。
【０１７６】実施例８１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−チエニルプロペンアミド ３−チエニルプロペン酸から出発して、実施例１と同様
に実施して、標題の生成物を得た。
【０１７７】実施例８２：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）ベンゾピラン−３−イルカルボキサミド ベンゾピラン−３−イルカルボン酸から出発して、実施
例１と同様に実施して、標題の生成物を得た。
【０１７８】実施例８３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）ベンゾピラン−３−イルアセトアミド ベンゾピラン−３−イル酢酸から出発して、実施例１と
同様に実施して、標題の生成物を得た。
【０１７９】実施例８４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−クロマニルカルボキサミド
【０１８０】
【化７３】
【０１８１】クロマン−３−イルカルボン酸から出発し
て、実施例１と同様に実施して、標題の生成物を得た。
【０１８２】実施例８５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−クロマニルアセトアミド クロマン−３−イル酢酸から出発して、実施例１と同様
に実施して、標題の生成物を得た。
【０１８３】実施例８６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミ
ド ２−チエニル酢酸を５−メチル−２−ピラジンカルボン
酸に、そして２−エチルアミノ−４，６−ジメチルピリ
ジンを２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンに置き換
えて、実施例２と同様に実施して、酢酸エチル／クロロ
ホルム混合物（７／３）から再結晶して、白色粉末の形
で標題の生成物を得た。 融点：１６９℃
【０１８４】実施例８７〜９３ Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−５−メチル
−２−ピラジンカルボキサミド（実施例８６の化合物）
から出発して、実施例２４〜３０と同様に実施して、各
々以下のものを得た。
【０１８５】実施例８７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−５−メチル−２−ピラジンチオカルボキ
サミド 再結晶：イソプロピルエーテル／石油エーテル（９／
１） 収率：４３％ 融点：１２９℃ スペクトル特性： 赤外 3260cm-1：νNH1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH3(ピラジンの５位):一重項,3H,2.67ppm
【０１８６】実施例８８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミ
ドヒドラゾン 実施例８９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−５−メチル−２−ピラジンカルバミドオキシム 融点：１７３℃ 実施例９０：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−５−メチル−２−ピラジニル−Ｏ−メチル−カルバミ
ドオキシム 融点：１３７℃ 実施例９１：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−５−メチル−２−ピラジニル−Ｏ−ベンジルカルバミ
ドオキシム 実施例９２：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−Ｎ’−メチル−５−メチル−２−ピラジンカルボキサ
ミジン 実施例９３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミジン
【０１８７】実施例９４：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−（１−ピロリジニル）−２−ブテン
アミド
【０１８８】
【化７４】
【０１８９】ピリジンとアセト酢酸エチルの縮合により
得られた、Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−
２−アセトアセトアミド４．５２ｇ（２３．６mmol）、
ピロリジン２．０２ｇ（２８．６mmol）及びベンゼン５
５mlを、ディーン−スタークの装置（Dean-Stark appar
atus）に取付けた２５０ml丸底フラスコに導入した。こ
の混合物を、還流しながら１時間加熱した。溶媒を蒸発
させた。イソプロピルエーテルで結晶を洗浄した。淡褐
色の標題の生成物を集めた。融点：１３２℃
【０１９０】実施例９５：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−（１−ピロリジニル）ブタンアミド
【０１９１】
【化７５】
【０１９２】実施例９４で得られた化合物１．３７ｇ
（５．３mmol）とメタノール６０mlを、２５０ml丸底フ
ラスコに導入した。ここに水素化ホウ素ナトリウム１ｇ
（２７mmol）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時
間３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水にと
った。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物から溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカのカラム
に流して、ジクロロメタン／エタノール混合物（９０／
１０）で溶出して精製した。得られた生成物は粘性であ
り、徐々に結晶化した。
【０１９３】実施例９６：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−（３−エトキシカルボニル−５−メチル
−４−イソオキサゾリル）カルボキサミド
【０１９４】
【化７６】
【０１９５】ジクロロメタン３０ml中の実施例９４で得
られた化合物３．５ｇ（１３．５１mmol）の溶液を０℃
に冷却した。ここにクロロオキシミド酢酸エチル２．６
２ｇを一度に添加した。０℃で３時間撹拌を続けた。こ
の反応媒体を水中に注ぎ入れて、混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を、５％塩酸で、次いで飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を乾燥して溶媒を蒸
発させた。シリカゲルのカラムに流してイソプロピルエ
ーテルで溶出して、生成物を精製した。得られた生成物
は白色結晶の形であった。 融点：１０８℃ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） CH2:二重項2H:4.60ppm
【０１９６】実施例９７：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−（３−カルボキシ−５−メチル−４−イ
ソオキサゾリル）−カルボキサミド
【０１９７】
【化７７】
【０１９８】水３mlとメタノール１５ml中の水酸化リチ
ウム０．２７ｇ（１１．５mmol）の溶液を−１５℃に冷
却した。ここに、撹拌しながら、実施例９６で得られた
生成物１．５ｇ（５．１９mmol）をゆっくり添加した。
１時間撹拌を続けた。この混合物を希塩酸で酸性にし
た。温度は０℃まで上昇させ、撹拌を３０分間続けた。
この混合物を濾過して、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗
浄して、白色粉末の形で標題の生成物を集めた。 融点：１８３℃
【０１９９】実施例９８：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−ピペリジル−２−ブテンアミド ピロリジンをピペリジンに置き換えて、実施例９４と同
様に実施して、標題の生成物を得た。
【０２００】実施例９９：Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−ピリジル）−３−ピロリン−１−イル−２−ブテンア
ミド
【０２０１】
【化７８】
【０２０２】ピロリジンをピロリンに置き換えて、実施
例９４と同様に実施して、標題の生成物を得た。
【０２０３】実施例１００：Ｎ−（４，６−ジメチル−
２−ピリジル）−（１−メチル−２−ピロリル）アセト
アミド
【０２０４】
【化７９】
【０２０５】２−チエニル酢酸を１−メチル−２−ピロ
リル酢酸に置き換えて、実施例１と同様に実施して、標
題の生成物を得た。 融点：８５℃
【０２０６】本発明の誘導体の薬理学的検討 実施例Ａ：急性毒性の検討 一群８匹のマウス（２６±２グラム）に６５０mg/kg の
用量で経口投与後に、急性毒性を評価した。第１日目及
び処理後の２週間毎日にわたって規則的な間隔で、この
動物を観察した。本発明の化合物は、毒性は全くないよ
うであった。６５０mg/kg の用量の投与後に死亡は観察
されなかった。この用量の投与後に障害は観察されなか
った。
【０２０７】実施例Ｂ：抗炎症活性の検討 使用した方法は、カラゲニンを用いた足底の浮腫の方法
であった。使用した方法は以下の通りであった：９％生
理食塩水０．２ml中の１％カラゲニン溶液を、平均体重
２５０ｇのSprague-Dawleyラットの右足の底に投与し
た。１時間後及び２時間後に体積測定法により、足の体
積を測定した。カラゲニンの投与の３０分前に、１０mg
/kg の経口用量で本発明の化合物を投与した。対照とし
て左足の底に生理食塩水を注射した。本発明の化合物に
より、左足に比べて右足の体積の増加を低下させること
ができた（表１）。
【０２０８】
【表１】
【０２０９】本発明の化合物は、１時間後からカラゲー
ニンにより誘導された炎症を非常に強く阻害し、また参
照として採って同一条件下で投与したインドメタシンよ
りも活性が強かった。
【０２１０】実施例Ｃ：利尿活性の検討 ３匹の絶食ラットの群を使用した。各群に、３mg/kg の
用量の本発明の生成物とともに蒸留水２５ml/kg を経口
投与（p.o.）した。投与後６時間にわたって尿量を測定
した。こうして、例えば実施例２５の化合物は、未処理
ラットに比べて２．８倍尿量を増加させた。５mg/kg
（p.o.）の用量で投与した時に、参照として採ったフロ
セミドは、３倍尿量を増加させた。このように本発明の
生成物の利尿活性はフロセミドに匹敵した。
【０２１１】実施例Ｄ：急性皮膚炎症に対する活性の証
明（局所） ビヒクル（９５％エタノール）又は薬剤（１mg）の投与
の３０分間後、ホルボールエステル（ホルボール１２−
ミリステート１３−アセテート）（５μg ）をマウスの
右耳の前及び後表面に局所投与した。投与の６時間後
に、右耳と左耳（浮腫）の間の厚みの違いを測定した。
９５％エタノールで局所処理した動物群に比較した、皮
膚炎症の阻害のパーセンテージを計算した。１mg/ 耳の
割合の実施例１の化合物は、炎症を６３％低下させた。
参照として採った、２．５mg/ 耳の用量のインドメタシ
ンは、炎症を６７％低下させた。
【０２１２】実施例Ｅ：１５日間のホルボールエステル
（ＰＭＡ）の繰り返し投与を受けた耳の慢性炎症の確立
したモデル（「適切な」乾癬のモデル）での繰り返し局
所投与後の治療活性と活性 ０、２、４、７、９、１１及び１４日目にマウスの右耳
の前及び後表面に、ホルボールエステル（１μg ）を局
所投与した。７、８、９、１０、１１、１２、１３及び
１４日目に１日２回、そして１５日目に１回、ビヒクル
又は薬剤を局所投与した。７、９、１１及び１４日目
に、ホルボールエステルの３０分前と３０分後に、担体
又は薬剤を投与した。
【０２１３】２つのパラメーターを測定した。 １．毎日の、そして０、２、４、７、９、１１及び１４
日目のホルボールエステルの繰り返し投与の６時間後
の、右と左の耳の間の厚みの違い。繰り返し投与後及び
１５日後、この厚みは、皮膚組織（炎症）の浮腫の存在
及びリンパ球と単球−マクロファージ好中球型の細胞の
浸潤の存在を反映するだけでなく、表皮の厚みの増大
（ケラチン生成細胞の増殖に続発性の表皮肥厚）の存在
をも反映する。これら２つの過程は、乾癬の生理病理学
的な基礎を構成する。 ２．１０日目の右及び左耳の間の重量（「耳の打ち抜
き」）の違い。この慢性モデルで、ホルボールエステル
の繰り返し投与の１５日後、シクロオキシゲナーゼを阻
害する標準的抗炎症剤（インドメタシンとピロキシカ
ム）は、局所では不活性であったが、現在乾癬の治療に
使用されている医薬品（シクロスポリンＡとコルチコイ
ド）は、局所的に活性であった。したがってシクロスポ
リンＡとヒドロコルチゾンを参照物質として使用した。
エタノール投与の群を対照群とした。
【０２１４】局所に治療的にかつ繰り返し使用した、本
発明の生成物は、８日目と１０日目の間、マウスへのホ
ルボールエステルの繰り返し投与により誘導された右耳
の慢性炎症（一方では、右耳と左耳の間の厚みの違いに
より、他方では、１５日目に動物を殺戮した後の２つの
耳の間の重量の違いにより測定した）を阻害した。例え
ば０．５mg/ 耳の用量で、実施例１７の化合物は、２つ
の耳の間の厚みの違いを６０％、そして重量の違いを３
８％低下させた。
【０２１５】実施例Ｆ：ラットの抗関節炎型の活性の検
討 体重１３０〜１５０ｇの５匹のオス又はメスのLewis ラ
ットの群を使用した。１日目に、鉱物油０．１cm3 中の
死菌のヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）０．
３mgの懸濁液（完全フロイント・アジュバント、ＣＦ
Ａ）を、右後足の足底下領域中に投与した。０、１、
５、１４及び１８日目に水置換により、後足の体積を測
定した。０及び１８日目にラットの体重を計った。試験
品をカルボキシメチルセルロースに懸濁して、１〜５日
目の連続５日間経口投与した。同時に、動物の操作から
生じるアーチファクトを除外するために、対照群を使用
した。参照品（ヒドロコルチゾン）で処理した群により
試験の有効性を確認した。こうして１８日目に、実施例
１の化合物は、右後足の体積を４７％低下させた。本発
明の生成物は、このモデルで強力な阻害活性を有したの
で、関節炎の治療にとって非常に面白い候補となる。
【０２１６】薬剤組成物 実施例Ａ： 炎症性疾患及び腎疾患の治療のための錠剤 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−チエニ
ルアセトアミドの１０mg用量を含有する混合物 １０００錠用の処方 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−チエニ
ルアセトアミド １０ｇ 小麦澱粉 ３５ｇ コーンスターチ ６５ｇ 乳糖 ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
【０２１７】実施例Ｂ：乾癬の治療用のＮ−（４，６−
ジメチル−２−ピリジル）−２−チエニルアセトアミド
の１％用量を含有する軟膏 １００kg用の処方 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−チエニ
ルアセトアミド １０００ｇ １００kgに十分量の賦形剤 （セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソプロ
ピルアルコール；ラノリン、モノステアリン酸ポリエチ
レングリコール、蒸留した普通のゲッキツ（laurel che
rry ）水）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ ２０９ ２４１ 405/12 ２１３ (72)発明者 シルビー・ロベール−ピエサール フランス国、エフ−44200 ナント、リ ュ・ボネ・ガルド 147 (72)発明者 ジャクリーン・クウラン フランス国、エフ−44300 ナント、アヴ ニュ・ドゥ・ロンブリ 31 (72)発明者 ギヨーム・ル・ボート フランス国、エフ−44230 サン−セバス チャン・スール・ルワー、リュ・ドゥ・ ラ・ボージェリー ５ (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、エフ−75015 パリ、ビス・ リュ・ブランシオン 69 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、 アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 ジェラール・アダム フランス国、エフ−78600 ル・メニル・ ル・ロワ、ルート・デュ・ペク、クロ・ド ュ・メニル ９

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 ｍは、０又は１に等しく； 下記式： 【化２】 で示される記号は、ｍが０に等しいときにピリジン環を
    表し、ｍが１に等しいときにピリジンＮ−オキシドを表
    し、下記式： 【化３】 で示されるピリジン系は、ピリジンの２位又は３位にお
    いて−Ｎ（Ｒ）−基と結合しており；Ｒ1 及びＲ2 は、
    同一か又は異なって、各々他と独立に、水素、アミノ、
    アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、ニトロ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ3 及びＲ4 は、同一か又は異なって、各々他と独立
    に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
    キル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ及びハロゲンか
    ら選択され；Ｒは、水素原子又はアルキル基を表し；Ａ
    は、単結合を表す（この場合に、Ｈｅｔは、ピラジン、
    置換ピラジン、ベンゾチオフェン、置換ベンゾチオフェ
    ン、４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン、置換４−オキソ
    〔４Ｈ〕ベンゾピラン、ピロール、置換ピロール、ピロ
    リン、置換ピロリン、ピロリジン、置換ピロリジン、ピ
    ペリジン、置換ピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、
    ベンゾピラン、１個以上のアルキル基で置換されたベン
    ゾピラン、クロマン、１個以上のアルキル基で置換され
    たクロマン、３−カルボキシ−５−アルキルイソキサゾ
    ール、３−アルコキシカルボニル−５−アルキルイソキ
    サゾール、フタルイミド及び置換フタルイミドから選択
    される基を表す）か、或はＡは、非置換若しくは１個以
    上のアルキル基で置換されたアルキレン基、又は非置換
    若しくは１個以上のアルキル基で置換されたアルケニレ
    ン基を表し（この場合に、Ｈｅｔは、チオフェン、置換
    チオフェン、ピラジン、置換ピラジン、ベンゾチオフェ
    ン、置換ベンゾチオフェン、４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾ
    ピラン、置換４−オキソ〔４Ｈ〕ベンゾピラン、ピロー
    ル、置換ピロール、ピロリン、置換ピロリン、ピロリジ
    ン、置換ピロリジン、ピペリジン、置換ピペリジン、ピ
    リジン、置換ピリジン、ベンゾピラン、１個以上のアル
    キル基で置換されたベンゾピラン、クロマン、１個以上
    のアルキル基で置換されたクロマン、３−カルボキシ−
    ５−アルキルイソキサゾール、３−アルコキシカルボニ
    ル−５−アルキルイソキサゾール、フタルイミド及び置
    換フタルイミドから選択される基を表す）；そしてＸ
    は、酸素原子、イオウ原子、イミノ基、又はアルキル、
    アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアルキルオ
    キシ及びアリールオキシから選択される基で置換された
    イミノ基を表す）で示される化合物、その鏡像異性体
    （エナンチオマー）若しくはジアステレオマー、又は薬
    剤学的に許容される酸若しくは塩基とのその付加塩（そ
    うでないという記載がある場合を除いて、チオフェン、
    ピラジン、ベンゾチオフェン、４−オキソ〔４Ｈ〕ベン
    ゾピラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジ
    ン、ピリジン及びフタルイミド系に関して「置換」とい
    う用語は、これらの系がアルキル、アルコキシ、トリフ
    ルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、チオール及びア
    ルキルチオから選択される１個以上の基で置換されてい
    ることを意味し；「アルキル」、「アルコキシ」及び
    「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含
    有する直鎖又は分岐鎖基を意味し；「アリール」という
    用語は、フェニル又はナフチル基を意味し；「アルケニ
    レン」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有する不
    飽和直鎖又は分岐鎖を意味する）。
  2. 【請求項２】 式（ＩＡ）： 【化４】 （式中、 ｍは、０又は１を表し；Ｈｅｔはチオフェン基を表し、
    かつＡはメチレンを表すか、或は、Ｈｅｔはピラジン基
    又はアルキル基で置換されたピラジン基を表し、かつＡ
    は単結合を表し；そしてＸは、酸素原子、イオウ原子、
    イミノ基、又はヒドロキシル基、メトキシ基、メチル
    基、アミノ基若しくはベンジルオキシ基で置換されたイ
    ミノ基を表す）で示される請求項１記載の化合物、その
    鏡像異性体若しくはジアステレオマー、又は薬剤学的に
    許容される酸とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジ
    ル）−２−チエニル−アセトアミド、そのＮ−オキシ
    ド、又は薬剤学的に許容される酸とのその付加塩である
    請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジ
    ル）−３−チエニル−アセトアミド、そのＮ−オキシ
    ド、又は薬剤学的に許容される酸とのその付加塩である
    請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記式： 【化５】 で示される、Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
    −２−ピラジンカルバミドオキシム、そのＮ−オキシ
    ド、又は薬剤学的に許容される酸とのその付加塩である
    請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記式： 【化６】 で示される、Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）
    −Ｏ−メチル−２−ピラジンカルバミドオキシム、その
    Ｎ−オキシド、その鏡像異性体、又は薬剤学的に許容さ
    れる酸とのその付加塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジ
    ル）−５−メチル−２−ピラジンチオカルボキサミド、
    そのＮ−オキシド、又は薬剤学的に許容される酸とのそ
    の付加塩である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジ
    ル）−２−ピラジンカルボキサミジン、そのＮ−オキシ
    ド、又は薬剤学的に許容される酸とのその付加塩である
    請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジ
    ル）−Ｎ’−メチル−２−ピラジンカルボキサミジン、
    そのＮ−オキシド、又は薬剤学的に許容される酸とのそ
    の付加塩である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（１）： 【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び下記式： 【化８】 の環は、請求項１と同義である）で示される誘導体を出
    発物質として使用し、（ｉ）式（Ｉ）で示される誘導体
    を式（２）： 【化９】 （式中、Ｈｅｔ及びＡは、請求項１と同義である）で示
    される誘導体と縮合させて、式（Ｉ／ａ）： 【化１０】 （式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
    下記式： 【化１１】 の環は、上記と同義である）で示される誘導体を得て、
    式（Ｉ／ａ）の誘導体をチオ化剤と反応させて、式（Ｉ
    ／ｂ）： 【化１２】 （式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
    下記式： 【化１３】 の環は、上記と同義である）で示される誘導体を得て、
    式（Ｉ／ｂ）の誘導体を式（３）： 【化１４】 （式中、Ｚは、水素原子、又はヒドロキシル、アルキ
    ル、アルコキシ、アミノ、アリールアルキルオキシ若し
    くはアリールオキシ基を表す）で示される誘導体と縮合
    させて、式（Ｉ／ｃ）： 【化１５】 （式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｚ
    及び下記式： 【化１６】 の環は、上記と同義である）で示される誘導体を得る
    か、或は（ii）式（Ｉ）で示される誘導体を式（４）： 【化１７】 （式中、ｒは、アルキル基である）で示される化合物と
    反応させて、式（５）： 【化１８】 （式中、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、上記と
    同義である）で示される化合物を得て、この化合物を
    式：Ｈｅｔ−Ｈ（式中、Ｈｅｔは、式（Ｉ）と同義であ
    る）の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）： 【化１９】 （式中、Ｈｅｔ、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4
    は、上記と同義である）で示される化合物を得て、 −場合により、この式（Ｉ／ｄ）の化合物を、例えば水
    素化ホウ素ナトリウムの作用により還元して、式（Ｉ／
    ｅ）： 【化２０】 （式中、Ｈｅｔ、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4
    は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、 −又は、Ｈｅｔがピロリジン基を表す場合にこの式（Ｉ
    ／ｄ）の化合物を、式（６）： 【化２１】 （式中、ｒ’は、アルキル基である）で示される、クロ
    ロオキシミド酢酸＝アルキルと反応させて、式（Ｉ／
    ｆ）： 【化２２】 （式中、ｒ、ｒ’、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、
    上記と同義である）で示される化合物を得て、場合によ
    り、この式（Ｉ／ｆ）の化合物を水酸化リチウムと反応
    させて、式（Ｉ／ｇ）： 【化２３】 （式中、ｒ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、上記と
    同義である）で示される化合物を得て、 場合により、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、
    （Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）及び（Ｉ／ｇ）の
    誘導体を過酸化水素水の作用により、ピリジンＮ−オキ
    シドに変換し、ここで、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、
    （Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）及び
    （Ｉ／ｇ）の誘導体並びにそのＮ−オキシドは、式
    （Ｉ）の誘導体の集合を形成し、式（Ｉ）の誘導体の鏡
    像異性体又はジアステレオマーを分離してもよく、薬剤
    学的に許容される酸又は塩基と塩を形成してもよいこと
    を特徴とする上記方法。
  11. 【請求項１１】 １つ以上の不活性で、非毒性でかつ薬
    剤学的に許容される賦形剤又は担体（ビヒクル）と組合
    せて、活性成分として、請求項１〜９に記載の少なくと
    も１つの化合物を含有し、炎症性疾患、炎症性腎疾患、
    関節炎、乾癬及び湿疹の治療に使用される薬剤組成物。
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