JP5499160B2 - 含窒素複素環化合物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、含窒素複素環化合物およびその製造方法に関する。より詳細に、本発明は、（１）農薬等の合成中間体として有用である置換アミノ−ピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体、（２）置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法、及び（３）ハロアルキル含窒素複素環誘導体の製造方法に関する。
本願は、２０１０年４月６日に日本に出願された特願２０１０−０８７９１５号、２０１０年４月６日に日本に出願された特願２０１０−０８７９１６号、及び２０１０年５月７日に日本に出願された特願２０１０−１０７１９５号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

２−置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体は、６位のメチル基のハロゲン化等が容易であることから、特許文献１に開示されているテトラゾリルオキシム誘導体等の医農薬用化学物質を合成するための中間体として有用である。
一般に、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体は、ピリジン誘導体を酸化することによって得られる。例えば、特許文献２には、Ｙ［ＰＷ₂Ｏ₁₃（ＯＨ）］（但し、Ｙは、水素原子、アルキル、またはアンモニウムを示す。）で表される触媒の存在下に、過酸化水素を用いて、２−クロロ−ピリジンを酸化して、２−クロロ−ピリジン−Ｎ−オキシドを製造する方法が開示されている。

また、ピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体の反応としては、２−ピコリン誘導体のメチル基にハロゲンを導入する方法として、例えば、非特許文献１に、６−クロロ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを無水酢酸で転位させてメチル基に酸素を導入し、これに塩化チオニルを作用させることによって、６−クロロ−２−クロロメチルピリジンを製造できることが報告されている。
非特許文献２には、２−ピコリン−Ｎ−オキシドに、ジ−ｉ−プロピルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、トリホスゲンまたはジホスゲンを反応させることによってハロゲン化する方法が報告されている。
また、特許文献３には、３−メチルピリジン−１−オキシドから２−クロロ−５−メチルピリジンを合成する方法が示されている。この方法によって、トリメチルアミンとホスゲンを用いて、転位反応させて、ピリジン環２位をトリメチルアンモニウム化し、次いでこれを塩素化することによって目的物を得ることができると特許文献３は報告している。

ＷＯ２００８／００６８７３ ＫＲ−Ａ−１０−２００５−００２５４５３ 特開平７−２５２２２６号公報 特開昭６２−１４２１３６号公報

Barnes, J. H. et al. Tetrahedron 38(22), 3277-3280, 1982 Narendar P. et al. Synthetic Communications 34(6), 1097-1103, 2004

本発明者らは、高選択的かつ触媒の分離が容易な、農薬等の合成中間体として有用な式（１）で表わされる置換アミノ−ピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体、特に置換アミノ―６―アルキル―ピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体の製造方法を提供することを課題とする。また、同じく医農薬の合成中間体として有用な式（５）で表わされるハロアルキル含窒素複素環誘導体の、高選択的かつ高収率な製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、特許文献４等においてエポキシ化反応の触媒として知られるＱ₃［ＰＷ₄Ｏ₂₄］で表されるタングストリン酸塩のうち、Ｑが第四級窒素カチオンであるものを触媒として用いると、置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体の過酸化物による酸化反応で、置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体を高選択的に得られること、および反応終了後に触媒を容易に分離できることを見出した。
また、本発明者らは、式（４）で表される化合物を、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させることによって、高収率かつ高選択的に式（５）で表される化合物を製造できることを見出した。また、式（４）で表される化合物を、有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の存在下に、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤と反応させることによって、高収率かつ高選択的に式（５）で表される化合物を製造できることを見出した。
本発明は、この知見に基づいて、さらに検討して、完成するに至ったものである。

すなわち、本発明は以下のものを含む。
〔１〕式（１）で表される置換アミノ−ピリジン−Ｎ−オキサイド化合物。

（式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換若しくは置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素原子、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ^４は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、
Ａは、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は有機基を表し、
ｍは、１〜４のいずれかの整数であり、
ｋは、０〜３のいずれかの整数であり、
ｋ＋ｍ≦４である）。
但し、２―エトキシカルボニルアミノ―６―メチルピリジン―Ｎ―オキシドを除く。
〔２〕式（２）で表される置換アミノ―６―メチルピリジン誘導体を、式（３）で表されるタングストリン酸塩の存在下に、過酸化物を用いて酸化することを含む、式（１−ａ）で表される置換アミノ―６―メチルピリジン―Ｎ―オキシド誘導体の製造方法。

Ｑ_３[ＰＷ_４Ｏ_２４] （３）
（式中、
Ａは、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は有機基を表し、
ｋは、０〜３のいずれかの整数であり、
Ｒ^３は、水素原子、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ^４は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基をするアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、
ｍは、１〜４のいずれかの整数であり、
ｋ＋ｍ≦４であり
Ｑは、第４級窒素カチオンを表す）。

〔３〕式（２）および式（１−ａ）中のＲ^３が水素原子である、前記〔２〕に記載の置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法。
〔４〕式（３）中のＱで表わされる第４級窒素カチオンが、第４級アンモニウムである、前記〔２〕に記載の置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法。
〔５〕式（３）で表されるタングストリン酸塩は、それを調製後、単離操作せずに得られたものである、前記〔２〕に記載の置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法。
〔６〕式（４）で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させることを含む、式（５）で表される化合物の製造方法。

（式中、ａ^１〜ａ^４は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換若しくは置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
Ａは、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は有機基を表し、
ｎは、０〜４のいずれかの整数であり、ｎが２以上の場合、複数のＡが結合して環を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲン原子を表す）。

〔７〕式（４）及び式（５）中のａ^１〜ａ^４がいずれも炭素原子である、前記〔６〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
〔８〕式（４）及び式（５）中のＡが、少なくとも１つが、式（６）で表される基である、前記〔６〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。

（式（６）中、＊は結合部位を示す。
Ｒ^５は、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、
Ｒ^６は、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を示し、Ｒ^５とＲ^６とが結合して環を形成していてもよい。）
〔９〕式（４）で表される化合物が、式（７）で表される化合物であり、式（５）で表される化合物が、式（８）で表される化合物である、前記〔６〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。

（式（７）中、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は、前記と同じ意味を示し、
ｌは０〜３のいずれかの整数を表す。
Ｒ^５は、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、
Ｒ^６は、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を示し、Ｒ^５とＲ^６とが結合して環を形成していてもよい。）

（式（８）中、Ａ、ｌ、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｘ、Ｒ^５、Ｒ^６は、前記と同じ意味を示す。）

〔１０〕Ｒ^５が、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基である、前記〔８〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
〔１１〕ハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニルおよび塩化スルフリルからなる群から選ばれる少なくとも１種である、前記〔６〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
〔１２〕有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の存在下に行う、前記〔６〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
〔１３〕ハロゲン化剤が、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよびオキシ塩化リンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、前記〔６〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
〔１４〕 式（９）で表される化合物を、式（１０）で表される化合物に変換する工程、および式（１０）で表される化合物とハロゲン化剤を反応させて、式（１１）で表される化合物に変換する工程を含む、式（１１）で表される化合物の製造方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換若しくは置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ^６は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、
Ｒ^７は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基をするアリールスルホニル基を表し、
Ａは、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は有機基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
ｍは、１〜４のいずれかの整数であり、
ｋは、０〜３のいずれかの整数であり、
ｋ＋ｍ≦４である）。

〔１５〕式（１１）で表される化合物を合成する工程を、有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の存在下に行う、前記〔１４〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
〔１６〕式（９）で表される化合物を、式（１２）で表される化合物の存在下に、ハロゲン化剤と反応させて、式（１３）で表される化合物の製造方法。

Ｒ^８Ｘ^１ （１２）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換若しくは置換基を有するアルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ^６は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表し、
Ｒ^８は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、
Ａは、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は有機基を表し、
ｍは、１〜４のいずれかの整数であり、
ｋは、０〜３のいずれかの整数であり、
ｋ＋ｍ≦４であり、
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｘ^１は、塩素原子又は臭素原子を表す）。

〔１７〕有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の存在下に行う、前記〔１６〕に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
〔１８〕有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源が、ハロゲン化アンモニウム塩またはハロゲン化ホスホニウム塩である、前記〔１２〕、〔１５〕または〔１７〕記載の製造方法。
〔１９〕有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源が、Ｃ２以上のアルキル基を有する３級若しくは４級のハロゲン化アルキルアンモニウム塩またはＣ２以上のアルキル基を有するハロゲン化アルキルホスホニウム塩である、前記〔１２〕、〔１５〕または〔１７〕記載の製造方法。
〔２０〕ハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、前記〔１４〕〜〔１９〕のいずれかに記載の製造方法。

本発明の製造方法によれば、置換アミノ―ピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体、置換アミノ―６―メチルピリジン―Ｎ―オキシド誘導体及びハロアルキル含窒素複素環誘導体を高選択的かつ高収率で得ることができる。本発明の製造方法で得られる含窒素複素環化合物は、農薬等を工業的に製造するための中間体として有用である。

〔１〕農薬等の合成中間体として有用である置換アミノ−ピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体
本発明に関わる農薬等の合成中間体として有用である置換アミノ−ピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体は、式（１）で表わされる化合物である。
式（１）において、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、水素原子、又は無置換若しくは置換基を有するアルキル基を示す。Ｒ¹とＲ²とが結合して環を形成していてもよい。
なお、本発明において、「無置換の」は、該当する基が母核となる基のみであることを意味する。
一方、本発明において、「置換基を有する」は、母核となる基のいずれかの水素原子が、母核と異なる構造の基で置換されていることを意味する。従って、「置換基」は、母核となる基に置換された他の基である。置換基は１つであってもよいし、２つ以上であってもよい。２つ以上の置換基は同一であってもよいし、異なるものであってもよい。
「置換基」となり得る基としては、ニトロ基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基；フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基等のハロアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基等のアリールチオ基；メチル基、エチル基などのアルキル基；フェニル基、ナフチル基などのアリール基；ピロリル基、チアゾリル基、ピロミジニル基などのヘテロアリール基；アルキルカルボニル基；アリールカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；アルコキシカルボニル基；アルキルスルホニル基；アリールスルホニル基等を例示することができる。

Ｒ¹およびＲ²における無置換のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを挙げることができ、Ｃ１〜６アルキル基が好ましい。
Ｒ¹およびＲ²における置換基を有するアルキル基としては、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基等のシアノアルキル基（シアノＣ１〜６アルキル基が好ましい）；ニトロメチル基等のニトロアルキル基（ニトロＣ１〜６アルキル基が好ましい）；クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロアルキル基（ハロＣ１〜６アルキル基が好ましい）；メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基等のアルコキシアルキル基（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基が好ましい）；フェニルメチル基、１−ナフチルエチル基等のアリールアルキル基（Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基が好ましい）；２−ピリジルメチル基等のヘテロアリールアルキル基（５−６員ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基が好ましい）；などを挙げることができる。
Ｒ¹とＲ²とが結合して形成する環としては、シクロプロピル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基（Ｃ３〜８シクロアルキル基が好ましい）；シクロヘキセニル基等のシクロアルケニル基（Ｃ３〜８シクロアルケニル基が好ましい）；モルホリノ基等の飽和ヘテロ環基（３〜８員飽和ヘテロ環基が好ましい）；などを挙げることができる。

式（１）において、Ｒ^３は、水素原子、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ^３における無置換アルキルカルボニル基としては、アシル基、エチルカルボニル基などを挙げることができ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい。
Ｒ^３における置換基を有するアルキルカルボニル基としては、シアノメチルカルボニル基等のシアノアルキルカルボニル基（シアノＣ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい）；１−ニトロエチルカルボニル基等のニトロアルキルカルボニル基（ニトロＣ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい）；クロロメチルカルボニル基、ジフルオロメチルカルボニル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル基等のハロアルキルカルボニル基（ハロＣ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい）；メトキシアシル基、２−メトキシエチルカルボニル基等のアルコキシアルキルカルボニル基（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい）；フェニルメチルカルボニル基、１−ナフチルエチルカルボニル基等のアリールアルキルカルボニル基（Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい）；２−ピリジルメチルカルボニル基等のヘテロアリールアルキルカルボニル基（５−６員ヘテロアリールＣ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい）；などを挙げることができる。

Ｒ^３における無置換アリールカルボニル基としては、ベンゾイル基、２−ナフチルカルボニル基などを挙げることができ、Ｃ６〜１０アリールカルボニル基が好ましい。
Ｒ^３における置換基を有するアリールカルボニル基としては、４−ニトロフェニルカルボニル基等のニトロ基で置換されたアリールカルボニル基（ニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基が好ましい）；２−シアノフェニルカルボニル基等のシアノ基で置換されたアリールカルボニル基（シアノ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基が好ましい）；２−メチルフェニルカルボニル基、３，５−ジメチルフェニルカルボニル基等のアルキル基で置換されたアリールカルボニル基（Ｃ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基が好ましい）；４−クロロフェニルカルボニル基、３，５−ジフルオロフェニルカルボニル基等のハロゲン原子で置換されたアリールカルボニル基（ハロゲン原子で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基が好ましい）；などを挙げることができる。
Ｒ^３における無置換アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ^３における置換基を有するアルコキシカルボニル基としては、シアノメトキシカルボニル基等のシアノアルコキシカルボニル基（シアノＣ１〜６アルコキシカルボニル基が好ましい）；１−ニトロエトキシカルボニル基等のニトロアルコキシカルボニル基（ニトロＣ１〜６アルコキシカルボニル基が好ましい）；クロロメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基等のハロアルコキシカルボニル基（ハロＣ１〜６アルコキシカルボニル基が好ましい）；メトキシメトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基等のアルコキシアルコキシカルボニル基（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシカルボニル基が好ましい）；フェニルメトキシカルボニル基、１−ナフチルエトキシカルボニル基等のアリールアルコキシカルボニル基（Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシカルボニル基が好ましい）；２−ピリジルメトキシカルボニル基等のヘテロアリールアルコキシ基（５−６員ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシカルボニル基が好ましい）；などを挙げることができる。

式（１）において、Ｒ^４は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を表す。
Ｒ^４における無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基の具体例としては、前記Ｒ^３における具体例と同様のものを挙げることができる。
Ｒ^４におけるヘテロアリールカルボニル基は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１つの複素原子を含有する単環式へテロアリール環または縮合環式へテロアリール環が、カルボニル基に結合したものであり、５〜６員ヘテロアリールカルボニル基が好ましい。
Ｒ^４における無置換ヘテロアリールカルボニル基としては、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、イソチアゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル基、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル基、１，３，４−チアジアゾリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピラジニルカルボキシ基、ピリミジニルカルボニル基、ピリダジニルカルボキシル基、１，２，４−トリアジニルカルボニル基、１，３，５−トリアジニルカルボニル基、インドリルカルボニル基、ベンゾフラニルカルボニル基、ベンゾチエニルカルボニル基、ベンゾイミダゾリルカルボニル基、ベンゾピラゾリルカルボニル基、ベンゾオキサゾリルカルボニル基、ベンゾイソオキサゾリルカルボニル基、ベンゾチアゾリルカルボニル基、ベンゾイソチアゾリルカルボニル基、インダゾリルカルボニル基、プリニルカルボニル基、キノリルカルボニル基、イソキノリルカルボニル基、フタラジニルカルボニル基、ナフチリジニルカルボニル基、キノキサニルカルボニル基、キナゾリニルカルボニル基、シンノリニルカルボニル基、プテリジニルカルボニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジルカルボニル基などを挙げることができる。

Ｒ^４における置換基を有するヘテロアリールカルボニル基としては、３−シアノ−２−ピリジルカルボニル基等のシアノ基で置換されたヘテロアリールカルボニル基；４−ニトロ−２−ピリジルカルボニル基等のニトロ基で置換されたヘテロアリールカルボニル基；５−フルオロ−２−ピリジルカルボニル基等のハロゲン原子で置換されたヘテロアリールカルボニル基；６−メチル−２−ピリジルカルボニル基等のアルキル基で置換されたヘテロアリールカルボニル基（Ｃ１〜６アルキル５〜６員ヘテロアリールカルボニル基が好ましい）；２−メトキシ−３−ピリジルカルボニル基等のアルコキシ基で置換されたヘテロアリールカルボニル基（Ｃ１〜６アルコキシ５〜６員ヘテロアリールカルボニル基が好ましい）；４−フェニル−３−ピリジルカルボニル基等のアリール基で置換されたヘテロアリールカルボニル基（Ｃ６〜１０アリール５〜６員ヘテロアリールカルボニル基が好ましい）；５−（２−ピリジル）−３−ピリジルカルボニル基等のヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールカルボニル基（５〜６員ヘテロアリール５〜６員ヘテロアリールカルボニル基が好ましい）； などを挙げることができる。

Ｒ^４における無置換アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などを挙げることができ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい。
Ｒ^４における置換基を有するアルキルスルホニル基としては、シアノメチルスルホニル基等のシアノアルキルスルホニル基（シアノＣ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい）；１−ニトロエチルスルホニル基等のニトロアルキルスルホニル基（ニトロＣ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい）；クロロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル基等のハロアルキルスルホニル基（ハロＣ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい）；メトキシメチルスルホニル基、２−メトキシエチルスルホニル基等のアルコキシアルキルスルホニル基（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい）；フェニルメチルスルホニル基、１−ナフチルエチルスルホニル基等のアリールアルキルスルホニル基（Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい）；２−ピリジルメチルスルホニル基等のヘテロアリールアルキルスルホニル基（５〜６員ヘテロアリールＣ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい）；などを挙げることができる。

Ｒ^４における無置換アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基などを挙げることができ、Ｃ６〜１０アリールスルホニル基が好ましい。
Ｒ^４における置換基を有するアリールスルホニル基としては、２−シアノフェニルスルホニル基等のシアノ基で置換されたアリールスルホニル基（シアノ基で置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基が好ましい）；４−ニトロフェニルスルホニル基等のニトロ基で置換されたアリールスルホニル基（ニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基が好ましい）；４−クロロフェニルスルホニル基、３，５−ジフルオロフェニルスルホニル基等のハロゲン原子で置換されたアリールスルホニル基（ハロゲン原子で置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基が好ましい）；２−メチルフェニルスルホニル基、３，５−ジメチルフェニルスルホニル基等のアルキル基で置換されたアリールスルホニル基（Ｃ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基が好ましい）；４−メトキシフェニルスルホニル基等のアルコキシ基で置換されたアリールスルホニル基（Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基が好ましい）；などを挙げることができる。

式（１）において、Ａは、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は有機基を表す。
Ａにおけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。
Ａにおける有機基としては、置換基中に炭素原子を有するもの全般を表し、例えば、シアノ基、置換基を有するアミノ基（Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたアミノ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ１〜６アルキル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルケニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルケニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルキニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアリール基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリール基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換された５〜６員ヘテロアリール基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルコキシ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルケニルオキシ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキニルオキシ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアリールオキシ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリールオキシ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールオキシ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換された５〜６員ヘテロアリールオキシ基が好ましい）、ホルミル基、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルケニルカルボニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルケニルカルボニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキニルカルボニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルキニルカルボニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換された５〜６員ヘテロアリールカルボニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキルチオ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ１〜６アルキルチオ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルケニルチオ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルケニルチオ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキニルチオ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルキニルチオ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアリールチオ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリールチオ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールチオ基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換された５〜６員ヘテロアリールチオ基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルフィニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ１〜６アルキルスルフィニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルケニルスルフィニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルケニルスルフィニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキニルスルフィニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルキニルスルフィニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアリールスルフィニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリールスルフィニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールスルフィニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換された５〜６員ヘテロアリールスルフィニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルケニルスルホニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルケニルスルホニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアルキニルスルホニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基で置換されたＣ２〜６アルキニルスルホニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基が好ましい）、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリールスルホニル基（ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルキル基で置換された５〜６員ヘテロアリールスルホニル基が好ましい）などを挙げることができる。

式（１）において、ｍは、１〜４のいずれかの整数を表し、１であることが好ましい。
式（１）において、ｋは、０〜３のいずれかの整数を表す。
また、ｋ＋ｍ≦４である。
但し、式（１）において、２―エトキシカルボニルアミノ―６―メチルピリジン―Ｎ―オキシドを除く。

〔２〕置換アミノ―６―メチルピリジン―Ｎ―オキシド誘導体の製造方法
本発明の製造方法は、式（２）で表される置換アミノ―６―メチルピリジン誘導体を、式（３）で表されるタングストリン酸塩の存在下に、過酸化物を用いて酸化することを含むものである。本発明の製造方法によって、式（１−ａ）で表される置換アミノ―６―メチルピリジン―Ｎ―オキシド誘導体を得ることができる。
本発明の製造方法に用いられる置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体は、式（２）で表わされる化合物である。
式（２）または式（１−ａ）中のＡ、Ｒ^３、およびＲ^４の具体例としては、前記式（１）中の具体例と同様のものをあげることができる。式（２）または式（１−ａ）中のｍおよびｋは、前記式（１）中のｍおよびｋと同様の意味を示す。
これらの中でも、Ｒ^３は、無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基が好ましく、無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシカルボニル基がより好ましく、ｔ−ブトキシ基がさらに好ましい。
これらの中でも、Ｒ^４は、水素原子、または無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基が好ましく、水素原子またはベンゾイル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
ＮＲ^３Ｒ^４の置換位置としては、ピリジン２位であることが好ましい。

式（２）で表される置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体は、例えば、市販の２−アミノ−６−メチルピリジンに、酸塩化物や酸無水物を、ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下に反応させることによって得ることができる。具体的に、該反応に酸無水物としてジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いると、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジンを得ることができる。

本発明の製造方法に用いられるタングストリン酸塩は、式（３）で表わされる化合物である。
式（３）中の［ＰＷ₄Ｏ₂₄］は、ペルオキソタングステンヘテロポリアニオンである。該アニオンは｛ＰＯ₄［Ｗ（Ｏ）（Ｏ₂）₂］₄｝で表わすこともある。
式（３）中のＱは、第４級窒素カチオンを示す。

第４級窒素カチオンとしては、第４級アンモニウム、イミニウム、ジアゾニウム、非環式窒素骨格のカチオン、含窒素環式骨格のカチオンなどがある。
第４級アンモニウムとしては、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム、テトラフェニルアンモニウム、テトラベンジルアンモニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンジルアンモニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ（ｎ−ブチル）ベンジルアンモニウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、トリオクタデシルメチルアンモニウム、ジオクタデシルジメチルアンモニウム、トリオクチルメチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチルエタン−１，２−ジアミニウムなどが挙げられる。
イミニウムとしては、ベンジリデン−ｔ−ブチルメチルアンモニウム、ジベンズヒドリリデンアンモニウムなどが挙げられる。
ジアゾニウムとしては、ベンゼンジアゾニウム、ナフタレン−２−ジアゾニウム、ベンゼン−１，４−ビス（ジアゾニウム）などが挙げられる。

非環式窒素骨格のカチオンとしては、１，１−ジメチル−１−フェニルジアザン−１−イウム、ヘキサメチルジアザン−１，２−ジイウム、２，２−ジメチルトリアザン−２−イウム、１，２−ジメチルトリアザン−１−イウム、１，１，１，３−テトラメチルトリアザ−２−エン−１−イウム、１Ｈ−４λ⁵−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−４−イリウムなどが挙げられる。
含窒素環式骨格のカチオンとしては、２，２−ジエチル−２，５−ジアザビシクロ［４．２．２］デカン−２−イウム、１，３−ジメチルピリジン−１−イウム、３，７−ジブロモ−５−メチルフェナジン−５−イウム、１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウム、１，１，４，４−テトラメチルピペラジン−１，４−ジイウム、セチルピリジニウムなどが挙げられる。
これらの中、選択性や反応性の観点から、Ｑは、第４級アンモニウムであることが好ましく、テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムであることがより好ましく、テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムであることが特に好ましい。

式（３）で表されるタングストリン酸塩は、特許文献４等に記載の方法で得ることができる。
例えば、タングステン（VI）酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、得られた溶液に、リン酸水溶液を加え、次いで、濃硫酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、過酸化水素を加え、室温で撹拌し、その後、テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムクロライドなどのハロゲン化４級アンモニウムを添加することによって、トリ〔テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム〕テトラ（ジペルオキソタングスト）リン酸塩などの式（３）で表されるタングストリン酸塩を得ることができる。

本発明の製造方法に用いられる、式（３）で表されるタングストリン酸塩は、調製後に、単離精製して酸化反応に供することもできるが、単離操作を行うことなく連続的に酸化反応に供することもできる。操作の容易さの観点から、調製された式（３）で表されるタングストリン酸塩は、単離操作を行うことなく連続的に酸化反応に供することが好ましい。なお、単離操作は、濾過、洗浄などを含む。

式（３）で表わされるタングストリン酸塩の使用量は、特に限定されないが、式（２）で表わされる置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体に対して、好ましくは０．００１モル％〜１０００モル％、より好ましくは０．０１モル％〜１００モル％、特に好ましくは０．１モル％〜１０モル％である。

本発明の製造方法における酸化反応で用いられる過酸化物は、特に限定されない。例えば、ジクミルパーオキサイド、１，１−ジ−ｔ−ブチルパ−オキシ−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、１，１−ジ−ｔ−ブチルパーオキシシクロヘキサン、２，２−ジ−ｔ−ブチルパーオキシブタン、ｎ−ブチル４，４−ｔ−ブチルパーオキシバレリネート、２，２−ビス（４，４−ジ−ｔ−ブチルパーオキシシクロヘキサン）プロパン、２，２，４−トリメチルペンチルパーオキシネオデカネート、α−クミルパーオキシネオデカネート、ｔ−ブチルパーオキシネオヘキサネート、ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブチルパーオキシラウレート、ｔ−ブチルパーオキシベンゾエート、ｔ−ブチルパーオキシイソフタレート、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸化物；過酸化水素、過酸化ナトリウムなどの無機過酸化物；などが挙げられる。
これらのうち、安全性、経済性、および選択性の観点から過酸化水素が好ましい。

過酸化物の使用量は特に限定されないが、式（２）で表わされる置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体に対して、好ましくは１００モル％〜２０００モル％、より好ましくは１００モル％〜１０００モル％、特に好ましくは１００モル％〜２００モル％である。
また、過酸化物として過酸化水素水を用いることができる。過酸化水素水の濃度は特に限定されないが、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは５〜４０重量％、特に好ましくは３０〜３５重量％である。

本発明の製造方法は、有機溶媒の存在下で反応を行うことができる。有機溶媒としては、酸化されずに、式（２）で表わされる置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体を溶解できる物であれば特に制限されない。例えば、アセトニトリル、ベンゼン、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン等が挙げられる。例えば、過酸化物として過酸化水素を用いる場合は、溶媒として、塩化メチレンまたはクロロホルムが好ましく、クロロホルムが特に好ましい。

酸化反応開始時から酸化反応終了時までの温度は、特に限定されないが、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは−２０℃〜１２０℃、特に好ましくは１０℃〜１００℃である。該温度が高すぎると副反応が進行する傾向があり、該温度が低すぎると反応が進行しにくい傾向がある。酸化反応の時間は反応の規模に応じて適宜選択できる。反応の進行状況は、例えば、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段によって、観察することができる。

上記のような酸化反応によって、式（１−ａ）で表される置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体を得ることができる。酸化反応終了後、生成した式（１−ａ）で表される置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体を単離することができる。単離方法は、酸化反応で使用した過酸化物や目的物の性質に応じて適宜選択することができる。例えば、過酸化物として過酸化水素を用いた場合は、酸化反応終了後に、若しくは残存する過酸化水素を亜硫酸ナトリウム等の還元剤で分解した後に、水および必要に応じて有機溶媒を反応液に加えて、抽出し、分液で得られる有機層を濃縮処理することによって、目的物を単離することができる。

また、上記の分液で得られる水層は、式（３）で表されるタングストリン酸塩を含んでいるので、水層をそのままもしくは必要に応じて濃縮処理等を行った後、本発明の製造方法における酸化反応に再使用することができる。

本発明の製造方法は、反応後における式（３）で表されるタングストリン酸塩の除去が容易で、再使用も可能で経済的である。
また、本発明の製造方法によって得られる式（１−ａ）で表される置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体は、農薬等の製造中間体として有用である。
〔３〕ハロアルキル―含窒素複素環誘導体の製造方法
〔３−１〕第１実施形態
本発明に係るハロアルキル含窒素複素環化合物の製造方法は、式（４）で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させて、式（５）で表される化合物を合成する工程を含むものである。

本発明の製造方法の原料物質は、式（４）で表される化合物である。
式（４）中のａ^１、ａ^２、ａ^３およびａ^４は、それぞれ独立に、炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子である。これらのうち、ａ^１、ａ^２、ａ^３およびａ^４が、いずれも炭素原子であることが好ましい。
式（４）において、Ｒ¹、Ｒ²およびＡの具体例としては、前記式（１）中の具体例と同様のものを挙げることができる。
ｎはＡの置換数を示し且つ０〜４のいずれかの整数である。ｎが２以上の場合、Ａ同士は、同一であってもよいし相異なっていてもよい。
また、複数のＡ同士が結合して環を形成していてもよく、例えば、キノリン環、イソキノリン環、２，６−ナフチリジン環、１，８−ナフチリジン環、フタラジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、プテリジン環、プリン環等が挙げられる。

本発明において、Ａは、少なくとも１つが、式（６）で表される基であることが好ましい。
式（６）において、＊は結合部位を示す。
式（６）において、Ｒ^５は、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を示し、具体例としては、前記式（１）中のＲ^４の具体例と同様のものを挙げることができる。これらのうち、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基（無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルキルカルボニル基がより好ましい）、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基（無置換の若しくは置換基を有するＣ６〜１０アリールカルボニル基がより好ましい）、または無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基（無置換の若しくは置換基を有するＣ１〜６アルコキシカルボニル基がより好ましい）であることが好ましい。
式（６）において、Ｒ^６は、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を示し、具体例としては、前記式（１）中のＲ^４の具体例と同様のものを挙げることができる。
Ｒ^５とＲ^６とが結合して環を形成していてもよい。

本発明の製造方法では、原料物質である式（４）で表される化合物のうち、式（７）で表される化合物が好適に使用できる。
式（７）中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^５およびＲ^６は、式（４）および式（６）中のＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^５およびＲ^６と同じ意味を示す。
式（７）中、ｌはＡの置換数を示し且つ０〜３のいずれかの整数であり、ｌが２以上の場合、Ａ同士は同一であってもよいし相異なっていてもよく、また、Ａ同士が結合して環を形成していてもよい。

式（４）若しくは式（７）で表される化合物は、対応する２−ピコリン誘導体を、公知の方法、例えば、メタクロロ過安息香酸によって酸化する方法、タングステン酸の存在下で過酸化水素によって酸化する方法（米国特許３０４７５７９号を参照）等によって得ることができる。

（ハロゲン化剤）
本発明に用いられるハロゲン化剤は、公知の合成反応でハロゲン化に用いられるものであれば特に限定されない。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リンを挙げることができる。
これらの中で、塩化チオニル、臭化チオニルまたは塩化スルフリルは、後述するハロゲンイオン源を存在させなくても、副生物の生成が抑制され、式（４）で表される化合物の合成反応の選択性および収率を高くすることができる。
また、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンまたはオキシ塩化リンは、温和な条件で反応させることができ且つ式（４）で表される化合物の合成反応の選択性および収率を高めることができる。ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンまたはオキシ塩化リンは、式(６)におけるＲ^５が水素原子であるときに、好適に用いることができる。
ハロゲン化剤の使用量は、特に限定されないが、式（４）で表される化合物に対して、好ましくは０．８〜１０当量、より好ましくは１．５〜２．５当量である。ただし、ジホスゲンおよびトリホスゲンに関しては、上記の各当量をホスゲンに換算した量を用いるのが好ましい。

（ハロゲンイオン源）
本発明に用いられる、有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源は、ハロゲン陰イオンを含む塩であって、有機溶媒に可溶なものである。
該ハロゲンイオン源としては、ハロゲン化アンモニウム塩、好ましくは３級若しくは４級のハロゲン化アルキルアンモニウム塩、より好ましくはトリエチルアミンハロゲン化水素酸塩またはジ−ｉ−プロピルエチルアミンハロゲン化水素酸塩を挙げることができる。
また、別の有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源としては、ハロゲン化ホスホニウム塩、好ましくはＣ２以上のアルキル基を有するハロゲン化アルキルホスホニウム塩を挙げることができる。

有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源を反応系に存在させることにより、副生物の生成が抑制され、式（４）で表される化合物の合成反応の選択性および収率を高くすることができる。このハロゲンイオン源は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンまたはオキシ塩化リンをハロゲン化剤として使用したときに、より顕著な効果を奏する。

有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の使用量は、特に制限されないが、式（４）で表される化合物に対して、ハロゲン原子として０．８倍モル量またはそれ以上とするのが好ましく、ハロゲン原子として１〜６倍モル量とするのがより好ましい。

（有機溶媒）
本発明の製造方法では、有機溶媒を使用することができる。使用可能な有機溶媒は、特に限定されないが、ハロアルカン類が好ましく、塩化メチレンまたはクロロホルムがより好ましい。

（その他の反応副資材）
本発明の製造方法においては、ハロゲンイオン源以外に、脱酸剤を存在させることが好ましい。該脱酸剤としては、有機溶媒に可溶なアミンが望ましく、Ｃ２以上のアルキル基を有する３級アルキルアミンがより好ましく、トリエチルアミンまたはジ−ｉ−プロピルエチルアミンが特に好ましい。
脱酸剤の使用量は、反応に伴って発生するハロゲン化水素をほぼ完全に捕捉し得る量またはそれ以上、具体的にはハロゲン化水素発生量に対して１倍モル量またはそれ以上とするのが好ましい。使用量の上限は、ハロゲン化水素発生量に対して６倍モル量とするのが好ましい。本発明では、ハロゲンイオン源と脱酸剤とを共存させることが好ましい。

（式（４）で表される化合物とハロゲン化剤との反応）
式（４）で表される化合物とハロゲン化剤との反応は、その手法において特に限定されない。例えば、必要に応じて使用されるハロゲンイオン源および脱酸剤を有機溶媒に溶解させ、この溶液に式（４）で表される化合物を添加し、次いで、これにハロゲン化剤を添加することによって反応を行うことができる。本発明では、特に高収率とするために、必要に応じて使用されるハロゲンイオン源および脱酸剤を有機溶媒に溶解させ、この溶液に、式（４）で表される化合物とハロゲン化剤とをほぼ同時に添加することが好ましい。ハロゲン化剤の添加は、ハロゲン化剤の有機溶媒溶液を滴下することによって、若しくはガス状のハロゲン化剤を吹き込むことによって行うことができる。また式（４）で表される化合物の添加は、該液の滴下によって行うことができる。
反応開始時から反応終了時までの温度は、特に限定されないが、選択性を高めることができる点で、好ましくは４０℃以下、より好ましくは−４０℃〜２０℃の範囲内の温度が好ましい。

本発明の製造方法によって、式（５）で表される化合物を得ることができる。式（５）中のＡ、ａ^１、ａ^２、ａ^３、ａ^４、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは、式（４）中のＡ、ａ^１、ａ^２、ａ^３、ａ^４、Ｒ¹、Ｒ²およびｎと同じ意味を示す。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す。なお、原料物質である式（４）で表される化合物が式（７）で表される化合物である場合には、式（８）で表される化合物を得ることができる。なお、式（８）中、Ａ、ｌ、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、式（７）中のＡ、ｌ、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６と同じ意味をし、Ｘはハロゲン原子を示す。
〔３−２〕第２実施形態
本発明に係る含窒素複素環化合物の製造方法は、式（９）で表される化合物を式（１０）で表される化合物に変換する工程、および式（１０）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（１１）で表される化合物を合成する工程を含むものである。

本発明の製造方法の原料物質は、式（９）で表される化合物である。該化合物は式（４）で表される化合物において、ａ^１、ａ^２、ａ^３およびａ^４がいずれも炭素原子で、且つＡのうちの少なくとも１つが式（６ａ)で表される基であるものである。なお、式（６ａ）中の＊は結合部位である。

式（９）の、Ａ、Ｒ^１、およびＲ^２の具体例としては、前記式（４）および式（５）中の具体例と同様のものを挙げることができる。また、式（９）、式（１０）および式（１１）中のｋおよびｍは、式（１）中のｋおよびｍと同様の意味を示す。
式（９）若しくは式（６ａ）中、Ｒ^６は、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を示し、具体例としては、前記Ｒ^３およびＲ^４の具体例と同様のものを挙げることができる。これらのうち、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、または、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基が好ましく、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基がより好ましく、無置換の若しくは置換基を有するＣ３〜８アルコキシカルボニル基が特に好ましい。

式（９）で表される化合物（但し、２−エトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを除く。）は、新規な物質である。この化合物は、対応する２−ピコリン誘導体をメタクロロ過安息香酸によって酸化する方法、対応する２−ピコリン誘導体をタングステン酸の存在下で過酸化水素によって酸化する方法（米国特許３０４７５７９号を参照）等によって得ることができる。

（式（９）で表される化合物を、式（１０）で表される化合物に変換する工程）
式（９）で表される化合物を、式（１０）で表される化合物に変換する方法としては、式（９）で表される化合物に、Ｒ^７Ｘ^１で表される化合物を反応させる方法が挙げられる。ここでＲ^７は、後述する式（１０）中のＲ^７と同じ意味を表し、Ｘ¹は、塩素原子または臭素原子を示す。
この変換工程を経ることによって、式（１０）で表される化合物を得ることができる。
式（１０）中のＡ、ｋ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^６およびｍは、式（９）中のＡ、ｋ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^６およびｍと同じ意味を示す。
式（１０）中のＲ^７は、無置換の若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するヘテロアリールカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基、無置換の若しくは置換基を有するアルキルスルホニル基、または無置換の若しくは置換基を有するアリールスルホニル基を示し、具体例としては、前記Ｒ^３およびＲ^４の具体例と同様のものを挙げることができる。ｍが２以上の場合、Ｒ^７同士は同一であってもよいし相異なっていてもよい。

（式（１０）で表される化合物とハロゲン化剤との反応）
式（１０）で表される化合物とハロゲン化剤との反応は、第１実施形態における式（４）で表される化合物とハロゲン化剤との反応と同じ手法を採用することができる。また、第２実施形態で使用することができるハロゲン化剤、ハロゲンイオン源、有機溶媒、およびその他の反応副資材としては、第１実施形態で使用することができるそれらと同じものが挙げられる。

本発明の第２実施形態に係る製造方法によって、式（１１）で表される化合物を得ることができる。
式（１１）中、Ａ、ｋ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^６、Ｒ^７およびｍは、前記式（９）および式（１０）中のＡ、ｋ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^６、Ｒ^７およびｍと同じ意味を示す。
式（１１）中、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す。

〔３−３〕第３実施形態
本発明に係る含窒素複素環化合物の製造方法は、式（９）で表される化合物を、式（１２）で表される化合物の存在下に、ハロゲン化剤と反応させて、式（１３）で表される化合物を合成する工程を含むものである。
式（９）で表される化合物を、式（１２）で表される化合物の存在下に、ハロゲン化剤と反応させる方法は、式（１２）で表される化合物を反応系に存在させる以外は、第１実施形態における式（４）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させる方法と同じ手法を採用することができる。また、第３実施形態で使用することができるハロゲン化剤、ハロゲンイオン源、有機溶媒、およびその他の反応副資材としては、第１実施形態で使用することができるそれらと同じものが挙げられる。

本発明の第３実施形態に係る製造方法によって、式（１３）で表される化合物を得ることができる。
式（１２）において、Ｒ^８は、無置換若しくは置換基を有するアルキルカルボニル基、無置換若しくは置換基を有するアリールカルボニル基、又は無置換若しくは置換基を有するアルコキシカルボニル基を表し、具体例としては、前記Ｒ^３と同様の具体例を挙げることができる。また、式（１２）のＸ^１は、塩素原子又は臭素原子を表す。
式（１３）中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^６、およびＲ^８の具体例としては、前記式（９）および式（１２）中のＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^６、およびＲ^８の具体例と同様のものをあげることができる。式（１３）中のｋおよびｍは、前記式（９）および式（１２）中のｋおよびｍと同様の意味を示す。また、式（１３）中のＸは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す。

本発明の製造方法によって得られる式（５）、式（８)、式（１１）又は式（１３）で表される化合物は、農医薬等の合成中間体として有用である。

以下に、実施例および比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。ただし、これらの実施例は、本発明の技術的範囲を限定するものではない。

実施例Ａ１
タングステン（VI）酸ナトリウム二水和物（Ｎａ₂ＷＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）１．６５ｇ（５ｍｍｏｌ）を蒸留水２０ｍｌに溶解させた。得られた溶液に１０％リン酸（Ｈ₃ＰＯ₄）６ｍｌを加え、次いで、濃硫酸を加えてｐＨ２．０に調整した。
この液に２５％過酸化水素水８ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌した。強く撹拌された反応液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロライド（４ｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で５０分間撹拌した。
得られた反応液をろ過し、残渣を水洗した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥させ、得られた溶液を濾過した。次いで、濾液から溶媒を留去し、無色の結晶（［（ｎ−Ｃ₄Ｈ₉）₄Ｎ］₃［ＰＷ₄Ｏ₂₄］）を得た。

反応容器に３０％過酸化水素水溶液０．５６７ｇを仕込んだ。それに上記で得られたタングストリン酸塩０．０９３ｇを加えた。
次いで、濃度２ｍｏｌ／Ｌの２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジンの塩化メチレン溶液１．２５ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌した。次いで還流しながら１時間撹拌した。
反応溶液に、２ｍｌの水及び３ｍｌの塩化メチレンを加えて、抽出し、分液した。水層を３ｍｌの塩化メチレンで２回抽出し、全ての有機層を合併した。得られた有機層をＨＰＬＣ分析したところ、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドが収率９７．６％で得られていた。
得られた２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定結果は以下のとおりであった。
¹H-NMR (CDCl₃, δppm) : 1.53 (9H,s), 2.55 (3H,s), 6.87 (1H, d, J=7.6Hz), 7.19
(1H, t, J=8.2Hz), 8.01 (1H, d, J=8.8Hz), 9.43 (1H, brs).

実施例Ａ２
タングステン（VI）酸ナトリウム二水和物（Ｎａ₂ＷＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）０．０４１ｇを入れた反応容器に、１０％リン酸水溶液（Ｈ₃ＰＯ₄）０．２ｇを加え、次いで、３０％過酸化水素水０．５６７ｇを加えた。
次いで、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロライド０．０３１ｇを加え、室温で１０分間撹拌した。反応溶液には白色結晶が析出した。
次いで、濃度２ｍｏｌ／ｌの２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジンの塩化メチレン溶液１．２５ｍｌを加え、室温で５分間撹拌した。次いで還流しながら２時間撹拌した。
得られた反応溶液に、水５ｍｌを加えて、抽出・分液し、水層を塩化メチレン３ｍｌで２回抽出した。全ての有機層を合併した。得られた有機層をＨＰＬＣ分析したところ、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドが収率９７．１％で得られていた。

実施例Ａ３
タングステン（VI）酸ナトリウム二水和物（Ｎａ₂ＷＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）０．２７４ｇを入れた反応容器に、１０％リン酸水溶液（Ｈ₃ＰＯ₄）１．６３ｇを加え、次いで、３０％過酸化水素水２．４５ｇを加えた。
次いで、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロライド０．２０７ｇを加え、室温で１０分間撹拌した。反応溶液には白色結晶が析出した。
次いで、濃度２ｍｏｌ／ｌの２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジンのクロロホルム溶液８．３ｍｌを加え、室温で５分間撹拌した。次いで還流しながら２時間撹拌した。
得られた反応溶液に、水１０ｍｌを加えて、抽出・分液し、水層をクロロホルム５ｍｌで２回抽出した。全ての有機層を合併した。得られた有機層をＨＰＬＣ分析したところ、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドがほぼ１００％の収率で得られていた。

以上の結果から、置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体を、［（ｎ−Ｃ₄Ｈ₉）₄Ｎ］₃［ＰＷ₄Ｏ₂₄］や［（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂）（ｎ−Ｃ₄Ｈ₉）₃Ｎ］₃［ＰＷ₄Ｏ₂₄］などのタングストリン酸塩の存在下で、過酸化水素などの過酸化物で酸化すると、高い選択性で、置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体が得られることがわかる。また実施例Ａ１と実施例Ａ２との対比から、タングストリン酸塩の調製を行った後、それを単離することなく、それをそのまま酸化反応に用いても、置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体の酸化反応の選択性が低下しないことがわかる。実施例Ａ２と実施例Ａ３との対比から、反応溶媒としてクロロホルムを使用すると、より少ない量の触媒及び酸化剤で、収率良く目的物が得られることがわかる。

実施例Ｂ１
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド ０．５４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液７ｍｌを−１７℃に冷却した。これに塩化チオニル０．６３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン１．０２ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液３ｍｌを滴下した。−１５℃で３時間反応させた。−１０℃で水２０ｍｌを加えた。次いで苛性ソーダでｐＨ１１に調整した。分液によって得られた有機層に目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンが収率６０％で得られた。

実施例Ｂ２
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド１．３５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍｌに溶解して溶液Ａを調製し、−１５℃に冷却した。
塩化チオニル１．５７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍｌに溶解して溶液Ｂを調製した。
トリエチルアミン２．４３ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍｌに溶解して溶液Ｃを調製した。
溶液Ａに溶液Ｂを滴下した。滴下開始から５分経過時に溶液Ｃの滴下を開始した。溶液Ｂは７０分間、溶液Ｃは１０５分間かけて、各全量を滴下した。滴下終了後１時間経過時に１００ｍｌの水を加えた。次いで飽和重曹水を加えてｐＨ３．７に調整した。分液によって得られた有機層に目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンが収率６２％で得られた。

実施例Ｂ３
トリエチルアミン０．３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩２．４８ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍｌに溶解した。この溶液を−１４℃に冷却し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド１．３４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．１３ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）との塩化メチレン溶液１８ｍｌ、および塩化チオニル１．５７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１８ｍｌを同時に滴下した。−１５℃で２時間反応させた。これに、水１５ｍｌを加えた。次いで苛性ソーダでｐＨ１３に調整した。分液後、有機層を希塩酸で洗浄した。得られた有機層に目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンが収率５５％で得られた。

実施例Ｂ４
トリエチルアミン０．３１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩２．５７ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１８ｍｌに溶解した。この溶液を−１４℃に冷却し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド１．３４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．２０ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１８ｍｌと、塩化チオニル１．６３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１８ｍｌを同時に、１０５分間かけて滴下した。−１５℃で２時間反応させた。これに、水３０ｍｌを加えた。次いで飽和重曹水でｐＨ５に調整した。分液によって得られた有機層に目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンが収率７７％で得られた。

実施例Ｂ５
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジン−N−オキシド０．２２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム２ｍｌに溶解させた。これを氷温下で冷却し撹拌しつつ、トリエチルアミン０．１３９ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル０．１７４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル０．０８８ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン塩酸塩０．１４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加終了後、クロロホルム２ｍｌに溶解したトリエチルアミン０．４１８ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、氷温下で５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで、ＨＰＬＣで定量分析した。目的とする２−ベンゾイル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンが収率７２％で得られた。

実施例Ｂ６
パラニトロベンゾイルクロリド２．０ｍｍｏｌのクロロホルム溶液５ｍＬに２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド０．２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１ｍｌを室温で１０分間かけて滴下した。それから２０分間経過後、反応液を−１５℃に冷却し、これにトリエチルアミン０．３０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。それから５分経過後、トリホスゲン０．２０ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１ｍｌを５分間かけて滴下した。それから２０分経過後、トリエチルアミン０．２０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、次いで３０分間撹拌した。得られた反応液を飽和重曹水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−パラニトロベンゾイルアミノ−６−クロロメチルピリジンが収率６４％（ＨＰＬＣによる）で得られた。

実施例Ｂ７
クロロホルム１５ｍＬに、トリエチルアミン０．２７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を溶解させて溶液Ｃを得た。
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジン−N−オキシド１．１４ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．７７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）にクロロホルムを添加して合計１０ｍＬとした溶液Ａを調製した。
ホスゲン１．１６ｇ（１１．７７ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解して合計１０ｍＬとした溶液Ｂを調製した。
溶液Ｃを−１５℃前後に冷却した。これに溶液Ａと溶液Ｂとを４０分間かけて同時に滴下した。滴下終了後、該反応液を−１５℃で３０分間撹拌した。０℃以下の状態を保った前記反応液に、水１０ｍＬを添加した。濃度２８％の苛性ソーダ水溶液を添加してｐＨを１１以上に調整した。分液して水層をクロロホルムで抽出した。有機層をＨＰＬＣで定量分析したところ、目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンが収率６９％で得られた。副生物が１％（ＨＰＬＣ相対面積比）含まれていた。

実施例Ｂ８
トリエチルアミンをジｉ−プロピルエチルアミンに、トリエチルアミン塩酸塩をジｉ−プロピルエチルアミン塩酸塩に、それぞれ替えた以外は、実施例Ｂ７と同じ手法で反応を行った。クロロホルム抽出で得られた有機層をＨＰＬＣで分析したところ、副生物は１％（ＨＰＬＣ相対面積比）であった。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジン０．６７ｇ（収率５５％）を得た。

実施例Ｂ９
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン２０．３７ｇ（９２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍＬに溶解させ氷水で冷却した。メタクロロ過安息香酸（７０重量％品２５ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を添加した。大きな発熱が無いことを確認した後、室温に昇温した。それから２時間経過後、水２０ｍＬを加えた。次いで濃度２８％の苛性ソーダ水溶液を添加してｐＨ１４に調整した。分液し、水層をクロロホルム抽出した。クロロホルム層を濃度２８％苛性ソーダ水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロロホルムを減圧留去し、淡橙色オイル状の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを２１．３０ｇ（収率９９．６％）得た。
得られた２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＲスペクトルおよびＭＳスペクトルを測定したところ、以下の結果が得られた。
¹H NMR : 1.53 (9H,s), 2.55 (3H,s), 6.87 (1H, d, J=7.6Hz), 7.19 (1H, t, J=8.2Hz
), 8.01 (1H, d, J=8.8Hz), 9.43 (1H, brs).
¹³C NMR : 18.09, 28.01, 81.76, 110.23, 117.65, 126.68, 144.31, 146.85, 151.37.
MS m/z : 224 (M+), 168, 151, 124, 107.

実施例Ｂ１０
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド０．４５ｇ（２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２６ｇ（２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液４ｍＬを調製し１０℃に調整した。該溶液に、ベンゾイルクロリド０．２９ｇ（２ｍｍｏｌ）を１０℃で１０分間かけて滴下した。１０℃でさらに４０分間撹拌した後、水５ｍＬを加え分液した。分液して得られたクロロホルム層を水５ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。得られた溶液を減圧濃縮し、乾燥させ、黄茶色アモルファスの目的物２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンゾイルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド０．６４ｇ（収率９７％）を得た。
得られた２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンゾイルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＲスペクトルを測定したところ、以下の結果が得られた。
¹H-NMR：1.23(9H, s), 2.54(3H, s), 7.20(d, J=7.6Hz, 1H), 7.23(d, J=5.4Hz, 1H),
7.35(dd, J=7.6, 2.4Hz, 1H), 7.44(t, J=7.4Hz, 2H), 7.53(tt, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.
92(dd, J=6.8, 1.2Hz, 2H).
¹³C-NMR：18.2, 27.5, 84.3, 123.4, 124.5, 124.8, 128.0, 128.7, 131.9, 135.6, 14
4.7, 149.2, 151.0, 170.9.

実施例Ｂ１１
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２６ｇ（２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２ｍＬを調製し氷水で冷却した。クロロギ酸メチル０．１１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液０．３ｍＬに、０℃で上記混合溶液を滴下した。さらに２０分撹拌した後、室温に昇温した。室温でさらに５時間撹拌した後、水５ｍＬおよび３Ｎ塩酸１ｍＬを加え分液した。分液して得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、得られた溶液を減圧濃縮し、薄黄色油状液体として目的の２−ｔ−ブトキシカルボニル−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド０．２７ｇ（収率９６％）を得た。
得られた２−ｔ−ブトキシカルボニル−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドのＮＭＲスペクトルを測定したところ、以下の結果が得られた。
¹H-NMR：1.44(9H, s), 2.54(3H, s), 3.79(3H, s), 7.13−7.26(m, 3H).

比較例Ｂ１
トリホスゲン１．９９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１０ｍｌを０℃に冷却した。これに２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド１．１２ｇ（５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液５ｍｌ、およびジｉ−プロピルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液５ｍｌを、それぞれ同時に滴下した。滴下終了後、液温を室温に調整し、次いで１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ入れ、次いで塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンは７３ｍｇ（収率３％）しか得られなかった。一方、白色固体の副生物が５０３ｍｇ（６７％）生じた。

比較例Ｂ２
塩化メチレン１０ｍｌに、ジｉ−プロピルエチルアミン１．０３ｇ（８ｍｍｏｌ）と、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド０．６７ｇ（３ｍｍｏｌ）とを溶解させ、次いで−１５℃に冷却した。これに、トリホスゲン０．６０ｇ（２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液２０ｍＬを２時間かけて内温−１５℃を保ちつつ滴下した。滴下終了後、該液を−１５℃で１時間撹拌した。０℃以下の状態を保った前記反応液に、水２０ｍＬを添加した。濃度２８％の苛性ソーダ水溶液を添加してｐＨを１１以上に調整した。分液して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的とする２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンが０．１８ｇ（収率２５％）得られた。副生物が４％（ＨＰＬＣ相対面積比）生じた。

比較例Ｂ３
ジ−ｉ−プロピルエチルアミン塩酸塩を添加しなかった以外は、実施例Ｂ８と同じ手法にて反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロメチルピリジンの収率は３２％であった。副生物が１３％（ＨＰＬＣ相対面積比）生じた。

本発明の製造方法によれば、置換アミノ―６―メチルピリジン―Ｎ―オキサイド誘導体、およびハロアルキル含窒素複素環誘導体などの含窒素複素環化合物を高選択的かつ高収率で得ることができる。本発明の製造方法で得られる含窒素複素環化合物は、農薬等を工業的に製造するための中間体として有用である。

Claims (16)

1. 式（１）で表される置換アミノ−ピリジン−Ｎ−オキサイド化合物。
   

   

   （式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換Ｃ１〜６アルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
   Ｒ^３は、水素原子、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
   Ｒ^４は、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表す）。
   但し、２−エトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを除く。
2. 式（２）で表される置換アミノ−６−メチルピリジン誘導体を、式（３）で表されるタングストリン酸塩の存在下に、過酸化物を用いて酸化することを含む、式（１−ａ）で表される置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法。
   

   

   （式中、
   Ｒ ^３は、水素原子、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
   Ｒ^４は、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
   Ｑは、第４級窒素カチオンを表す）。
3. 式（２）および式（１−ａ）中のＲ^３が水素原子である、請求項２に記載の置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法。
4. 式（３）中のＱで表わされる第４級窒素カチオンが、第４級アンモニウムである、請求項２に記載の置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法。
5. 式（３）で表されるタングストリン酸塩は、それを調製後、単離操作せずに得られたものである、請求項２に記載の置換アミノ−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド誘導体の製造方法。
6. 式（７）で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させることを含む、式（８）で表される含窒素複素環化合物の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換Ｃ１〜６アルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
   Ｒ ^５ は、水素原子、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
   Ｒ ^６ は、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
   Ｘは、ハロゲン原子を表す）。
7. ハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニルおよび塩化スルフリルからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項６に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
8. 有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の存在下に行う、請求項６に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
9. ハロゲン化剤が、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよびオキシ塩化リンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項６に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
10. 式（９）で表される化合物を、式（１０）で表される化合物に変換する工程、および式（１０）で表される化合物とハロゲン化剤を反応させて、式（１１）で表される化合物に変換する工程を含む、式（１１）で表される含窒素複素環化合物の製造方法。
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換Ｃ１〜６アルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
    Ｒ^６は、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
    Ｒ^７は、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
    Ｘは、ハロゲン原子を表す）。
11. 式（１１）で表される化合物を合成する工程を、有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の存在下に行う、請求項１０に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
12. 式（９）で表される化合物を、式（１２）で表される化合物の存在下に、ハロゲン化剤と反応させる、式（１３）で表される含窒素複素環化合物の製造方法。
    

    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素原子、又は無置換Ｃ１〜６アルキル基を表し、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環を形成してもよく、
    Ｒ^６は、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
    Ｒ^８は、無置換Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、無置換若しくはニトロ基で置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、又は無置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基を表し、
    Ｘは、ハロゲン原子を表し、
    Ｘ^１は、塩素原子又は臭素原子を表す）。
13. 有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源の存在下に行う、請求項１２に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
14. 有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源が、ハロゲン化アンモニウム塩またはハロゲン化ホスホニウム塩である、請求項８、１１または１３記載の製造方法。
15. 有機溶媒に可溶なハロゲンイオン源が、Ｃ２以上のアルキル基を有する３級若しくは４級のハロゲン化アルキルアンモニウム塩またはＣ２以上のアルキル基を有するハロゲン化アルキルホスホニウム塩である、請求項８、１１または１３記載の製造方法。
16. ハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１０〜１５いずれかに記載の製造方法。