BR122017022928B1 - Método para produção de composto heterocíclico que contém nitrogênio - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a um método para produção de um composto representado pela fórmula (13), caracterizado pelo fato de que que compreende reagir um composto representado pela fórmula (9) com um agente de halogenação na presença de um composto representado pela fórmula (12). r8x1 (12) (na qual r6 representa um grupo c1-6alcoxicarbonila não substituído, r8 representa um grupo benzoila substituído com um grupo nitro, x representa um átomo de halogênio, e x1 representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo).

Description

(54) Título: MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE COMPOSTO HETEROCÍCLICO QUE CONTÉM NITROGÊNIO (51) Int.CI.: C07D 213/75; C07D 213/89 (52) CPC: C07D 213/75,C07D 213/89 (30) Prioridade Unionista: 06/04/2010 JP 2010-087916, 06/04/2010 JP 2010-087915, 07/05/2010 JP 2010-107195 (73) Titular(es): NIPPON SODA CO., LTD.

(72) Inventor(es): KOICHI KUTOSE; HIROKI INOUE; SHIRO TSUBOKURA

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE COMPOSTO HETEROCÍCLICO QUE CONTÉM NITROGÊNIO .

[001] Dividido do BR112012025242-9, depositado em 28.03.2011. CAMPO TÉCNICO [002] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico que contém nitrogênio e um método para sua produção. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a: (1) um derivado de aminopiridino-N-óxido substituído que é útil como intermediário de síntese de produtos químicos agrícolas ou similares; (2) um método para produção de um derivado de amino-6-metilpiridino-N-óxido substituído; e (3) um método para produção de um derivado heterocíclico de haloalquila que contém nitrogênio.

[003] Reivindica-se prioridade sob o Pedido de Patente Japonês No. 2010-087915, depositado em 6 de abril de 2010, Pedido de Patente Japonês No. 2010-087916, depositado em 6 de abril de 2010, e Pedido de Patente Japonês No. 2010-107195, depositado em 7 de maio de 2010, cujos conteúdos são aqui incorporados como referência. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [004] Um derivado de amino-6-metilpiridino-N-óxido 2-substituído é útil como intermediário para a síntese de substâncias químicas para produtos farmacêuticos e agroquímicos, tal como o derivado de tetrazoliloxima descrito in Documento de Patente 1, uma vez que a halogenação ou similar de um grupo metila na posição 6 é fácil.

[005] Em geral, derivados de piridina-N-óxido podem ser obtidos pela oxidação de derivados de piridina. Por exemplo, em Documento de Patente 2, é descrito um método para produção de 2-cloro-piridinoN-óxido pela oxidação de 2-cloro-piridina, usando peróxido de hidrogênio na presença de um catalisador representado por Y[PW2O13(OH)] (em que Y representa um átomo de hidrogênio, alquila ou amônio).

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2/50 [006] Adicionalmente, com relação à reação de derivados de piridino-N-óxido, como método para introdução de um halogênio no grupo metila de derivados de 2-picolina, por exemplo, encontra-se registrado in Documento Não de Patente 1 que 6-cloro-2-clorometil piridina pode ser produzida rearranjando 6-cloro-2-metilpiridino-N-óxido com anidrido acético para introduzir oxigênio no grupo metila, seguido da ação de cloreto de tionila.

[007] No Documento Não de Patente 2, encontra-se registrado um método de halogenação mediante reação de trifosgênio ou difosgênio com 2-picolino-N-óxido na presença de di-i-propilamina ou trietilamina.

[008] Adicionalmente, no Documento de Patente 3, é apresentado um método para sintetizar 2-cloro-5-metilpiridina a partir de 3metilpiridino-1-óxido. De acordo com Documento de Patente 3, relatase que um produto desejado pode ser obtido pelo método por meio de uma reação de rearranjo usando trimetilamina e fosgênio para converter a segunda posição do anel piridina em trimetilamônio, seguido de cloração.

LISTA DE CITAÇÕES

DOCUMENTOS DE PATENTE:

[009] Documento de Patente 1: WO2008/006873 [0010] Documento de Patente 2: KR-A-10-2005-0025453 [0011] Documento de Patente 3: Pedido de Patente Japonês NãoExaminado, Primeira Publicação No. Hei 7-252226 [0012] Documento de Patente 4: Pedido de Patente Japonês NãoExaminado, Primeira Publicação No. Sho 62-142136 DOCUMENTOS NÃO PATENTE [0013] Documento Não Patente 1: Barnes, J.H. e outros, Tetrahedron 38 (22), 3277-3280, 1982 [0014] Documento Não Patente 2: Narendar, P. e outros, Synthetic

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Communications 34 (6), 1097-1103, 2004

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

PROBLEMA TÉCNICO [0015] Os inventores da presente invenção têm o objetivo de proporcionar um método para produção de um derivado de aminopiridino-N-óxido substituído representado pela fórmula (1), em particular, um derivado de amino-6-alquil-piridino-N-óxido substituído, que é altamente seletivo, fácil de separar o catalisador e também útil como intermediário para a síntese de produtos químicos agrícolas e similares. Adicionalmente, outro objetivo é proporcionar um método altamente seletivo e também de elevado rendimento para produção de um derivado heterocíclico de haloalquila que contém nitrogênio representado pela fórmula (5), que é também útil como intermediário para a síntese de produtos farmacêuticos e agrícolas.

SOLUÇÃO DO PROBLEMA [0016] Como resultado de estudos intensivos e extensivos a fim de atingir os objetivos acima, os inventores da presente invenção verificaram que, entre os sais de ácido tungstofosfórico representado por Q₃[PW₄O₂₄] que são conhecidos como catalisadores para a reação de epoxidação no Documento de Patente 4 ou similares, usando aqueles em que Q representa um cátion de nitrogênio quaternário como catalisador, pode ser obtido um derivado de amino-6-metilpiridino-N-óxido substituído com alta seletividade, por meio de uma reação de oxidação de um derivado de amino-6-metilpiridina substituído com um peróxido; verificaram ainda que o catalisador pode ser facilmente separado após a conclusão da reação.

[0017] Adicionalmente, os inventores da presente invenção verificaram que um composto representado pela fórmula (5) pode ser produzido sob alto rendimento e também com alta seletividade reagindo um composto representado pela fórmula (4) com um agente de haloPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 10/66

4/50 genação tal como cloreto de tionila, brometo de tionila ou cloreto de sulfurila. Além disso, os inventores da presente invenção descobriram também que um composto representado pela fórmula (5) pode ser produzido sob elevado rendimento e também com alta seletividade reagindo um composto representado pela fórmula (4) com um agente de halogenação tal como fosgênio, difosgênio, trifosgênio ou oxicloreto de fósforo na presença de uma fonte de íons de halogênio que seja solúvel em um solvente orgânico.

[0018] A presente invenção foi completada por estudos adicionais baseados nessas verificações.

[0019] Isto é, a presente invenção inclui os aspectos seguintes. [0020] [1] Um composto de amino-piridino-N-óxido substituído representado pela fórmula (1):

Fórmula Química 1

[0022] (na fórmula (1), cada um de R¹ e R² independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila não substituído ou substituído, e R¹ e R² podem formar juntamente um anel, [0023] R³ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído ou um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, [0024] R⁴ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituíPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 11/66

5/50 do ou substituído, [0025] A representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um grupo orgânico, [0026] m representa qualquer um de números inteiros de 1 a 4, e [0027] k representa qualquer um de números inteiros de 0 a 3, [0028] em que k + m < 4), [0029] com a condição de que 2-etoxicarbonilamino-6metilpiridino-N-óxido seja excluído.

[0030] [2] Um método para produção de um derivado de amino-6metilpiridino-N-óxido substituído representado pela fórmula (1-a), incluindo oxidar um derivado de amino-6-metilpiridina substituído representado pela fórmula (2) mediante uso de um peróxido na presença de um sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3):

Fórmula Química 2

[0032] Q₃[PW₄O24] (3) [0033] (na fórmula, [0034] A representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um grupo orgânico, [0035] k representa qualquer um de números inteiros de 0 a 3, [0036] R³ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, ou um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, [0037] R⁴ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 12/66

Q/50 coxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, [0038] m representa qualquer um de números inteiros de 1 a 4, [0039] em que k + m < 4, e [0040] Q representa um cátion de nitrogênio quaternário).

[0041] [3] Um método para produzir um derivado de amino-6metilpiridino-N-óxido substituído de acordo com o aspecto [2] acima, no qual R³ na fórmula (2) e na fórmula (1-a) é um átomo de hidrogênio. [0042] [4] Um método para produzir um derivado de amino-6metilpiridino-N-óxido substituído de acordo com o aspecto [2] acima, no qual o cátion de nitrogênio quaternário representado por Q na fórmula (3) é um amônio quaternário.

[0043] [5] Um método para produzir um derivado de amino-6metilpiridino-N-óxido substituído de acordo com o aspecto [2] acima, no qual o sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3) é obtido sem uma operação de isolamento após preparação.

[0044] [6] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (5), incluindo reagir um composto representado pela fórmula (4) com um agente de halogenação:

Fórmula Química 3

[0045] (na fórmula, cada um de a¹ a a⁴ independentemente representa um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, [0046] cada um de R¹ e R² independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila não substituído ou substituíPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 13/66

7/50 do, e R¹ e R² podem formar juntamente um anel, [0047] A representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um grupo orgânico, [0048] n representa qualquer um de números inteiros de 0 a 4, e uma multiplicidade de A pode ligar-se para formar um anel quando n é 2 ou mais, e [0049] X representa um átomo de halogênio).

[0050] [7] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [6] acima, no qual todos de a¹ a a⁴ na fórmula (4) e fórmula (5) representam átomos de carbono.

[0051] [8] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [6] acima, no qual pelo menos um dos As na fórmula (4) e fórmula (5) representa um grupo representado pela fórmula (6):

Fórmula Química 4

R⁵ \

N-* /

^R6 (6) [0052] (na fórmula (6), * indica um sítio de ligação, [0053] R⁵ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, [0054] R⁶ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 14/66

8/50 coxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, e R⁵ e R⁶ podem ligar-se para formar um anel). [0055] [9] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [6] acima, no qual o composto representado pela fórmula (4) é um composto representado pela fórmula (7), e o composto representado pela fórmula (5) é um composto representado pela fórmula (8):

Fórmula Química 5

[0056] (na fórmula (7), A, R¹ e R² são os mesmos como definidos acima, [0057] I representa qualquer um de números inteiros de 0 a 3, [0058] R⁵ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, [0059] R⁶ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, e R⁵ e R⁶ podem ligar-se para formar um anel):

Fórmula Química 6

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[0060] (na fórmula (8), A, I, R¹, R², X, R⁵ e R⁶ são os mesmos como definidos acima).

[0061] [10] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [8] acima, no qual R⁵ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, ou um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído.

[0062] [11] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [6] acima, no qual o agente de halogenação é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste de cloreto de tionila, brometo de tionila e cloreto de sulfurila.

[0063] [12] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [6] acima, no qual a reação é realizada na presença de uma fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico.

[0064] [13] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [6] acima, no qual o agente de halogenação é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste de fosgênio, difosgênio, trifosgênio e oxicloreto de fósforo.

[0065] [14] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (11), incluindo uma etapa de conversão de um composto representado pela fórmula (9) em um composto representado pela fórmula (10), e uma etapa de reação do composto representado pela fórmula (10) com um agente de halogenação para convertê-lo no

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10/50 composto representado pela fórmula (11):

Fórmula Química 7 (NHFÊ)m

(9) (NR⁷R®)m

R (10) (NR⁷R⁶)m

R (11) [0066] (na fórmula, cada um de R¹ e R² independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila não substituído ou substituído, e R¹ e R² podem formar juntamente um anel, [0067] R⁶ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, [0068] R⁷ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, [0069] A representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um grupo orgânico, [0070] X representa um átomo de halogênio, [0071] m representa qualquer um de números inteiros de 1 a 4, e [0072] k representa qualquer um de números inteiros de 0 a 3, [0073] em que k + m < 4).

[0074] [15] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [14] acima, no qual uma etapa de sintetização do composto representado pela fórmula (11)

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11/50 é realizada na presença de uma fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico.

[0075] [16] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (13), incluindo reagir um composto representado pela fórmula (9) com um agente de halogenação na presença de um composto representado pela fórmula (12):

Fórmula Química 8

[0077] (na fórmula, cada um de R¹ e R² independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila não substituído ou substituído, e R¹ e R² podem formar juntamente um anel, [0078] R⁶ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, [0079] R⁸ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, ou

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12/50 um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, [0080] A representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um grupo orgânico, [0081] m representa qualquer um de números inteiros de 1 a 4, [0082] k representa qualquer um de números inteiros de 0 a 3, [0083] em que k + m < 4, [0084] X representa um átomo de halogênio, e [0085] X¹ representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo).

[0086] [17] Um método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com o aspecto [16] acima, no qual a reação é realizada na presença de uma fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico.

[0087] [18] Um método de produção de acordo com o aspecto [12], [15] ou [17] acima, no qual a fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico é um sal de amônio halogenado ou um sal de fosfônio halogenado.

[0088] [19] Um método de produção de acordo com o aspecto [12], [15] ou [17] acima, no qual a fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico é um sal de haleto de alquil amônio terciário ou quaternário que apresenta um grupo alquila de C2 ou mais, ou um sal de haleto de alquil fosfônio que apresenta um grupo alquila de C2 ou mais.

[0089] [20] Um método de produção de acordo com qualquer um dos aspectos [14] a [19] acima, no qual o agente de halogenação é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste de cloreto de tionila, brometo de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de sulfurila, fosgênio, difosgênio e trifosgênio.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO [0090] De acordo com o método de produção da presente invenção, um derivado de amino-piridino-N-óxido substituído, um derivado

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13/50 de amino-6-metilpiridino-N-óxido substituído e um derivado heterocíclico de haloalquila que contém nitrogênio pode ser obtido com alta seletividade e também sob elevado rendimento. O composto heterocíclico que contém nitrogênio obtido pelo método de produção da presente invenção é útil como intermediário para a produção industrial de produtos químicos agrícolas ou similares.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES [11 Derivado de amino-piridino-N-óxido substituído que é útil como intermediário de síntese de produtos químicos agrícolas ou similares [0091] Um derivado de amino-piridina-N-óxido substituído que é útil como intermediário de síntese de produtos químicos agrícolas ou similares de acordo com a presente invenção é um composto representado pela fórmula (1).

[0092] Na fórmula (1), cada um de R¹ e R² independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila não substituído ou substituído. R¹ e R² podem ligar-se para formar um anel.

[0093] Deve-se observar que na presente invenção o termo não substituído significa que o grupo correspondente é composto somente de um grupo como núcleo.

[0094] Por outro lado, na presente invenção, o termo substituído significa que qualquer um dos átomos de hidrogênio que constituem o grupo do núcleo foi substituído com um grupo que apresenta uma estrutura diferente daquela do grupo núcleo. Consequentemente, o termo substituinte refere-se a um outro grupo que substitui o grupo núcleo. O número de substituintes pode ser um ou dois ou mais. Se dois ou mais substituintes estão presentes, os substituintes poderão ser os mesmos ou diferentes um do outro.

[0095] Exemplos do grupo que pode servir como substituinte incluem um grupo nitro; um átomo de halogênio tais como um átomo de

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14/50 cloro, um átomo de flúor e um átomo de bromo; um grupo hidróxi; um grupo alcóxi tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo ipropóxi, um grupo n-propóxi, um grupo n-butóxi, um grupo i-butóxi, um grupo s-butóxi e um grupo t-butóxi; um grupo arilóxi tais como um grupo fenóxi e um grupo 1-naftilóxi; um grupo haloalcóxi tais como um grupo fluormetóxi, um grupo difluormetóxi, um grupo trifluormetóxi, um grupo 2-cloroetóxi, um grupo 2,2,2-tricloroetóxi e um grupo 1,1,1,3,3,3hexaflúor-2-propóxi; um grupo alquiltio tais como um grupo metiltio e um grupo etiltio; um grupo ariltio tais como um grupo feniltio e um grupo 1-naftiltio; um grupo alquila tais como um grupo metila e um grupo etila; um grupo arila tais como um grupo fenila e um grupo naftila; um grupo heteroarila tais como um grupo pirrolila, um grupo tiazolila e um grupo pirimidinila; um grupo alquilcarbonila; um grupo arilcarbonila; um grupo heteroarilcarbonila; um grupo alcoxicarbonila; um grupo alquilsulfonila; e um grupo arilsulfonila.

[0096] Exemplos específicos do grupo alquila não substituído para R¹ e R² incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i-butila, um grupo sbutila, um grupo t-butila e um grupo n-pentila, e grupos C_1-6 alquila são preferidos.

[0097] Exemplos do grupo alquila substituído para R¹ e R² incluem um grupo cianoalquila tais como um grupo cianometila, um grupo 1cianoetila e um grupo 2-cianoetila (grupos cianoC_1-6 alquila são preferidos); um grupo nitroalquila tal como um grupo nitrometila (grupos nitroC_1-6 alquila são preferidos); um grupo haloalquila tais como um grupo clorometila, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 2-fluoroetila e um grupo 2,2,2trifluoroetila (grupos haloC_1-6 alquila são preferidos); um grupo alcoxialquila tais como um grupo metoximetila, um grupo etoximetila, um grupo 1-metoxietil e um grupo 2-metoxietila (grupos C_1-6 alcóxi-C_1-6 alPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 21/66

15/50 quila são preferidos); um grupo arilalquila tais como um grupo fenilmetila e um grupo 1-naftiletila (grupos C_6-10 aril-C_1-6 alquila são preferidos); e um grupo heteroarilalquila tal como um grupo 2-piridilmetila (grupos heteroarila de 5-6 membros-C_1-6 alquila são preferidos).

[0098] Exemplos do anel a ser formado pela ligação de R¹ e R² incluem um grupo cicloalquila tais como um grupo ciclopropila e um grupo ciclobutila (grupos C_3-8 cicloalquila são preferidos); um grupo cicloalquenila tal como um grupo cicloexenila (grupos C3-8 cicloalquenila são preferidos); e um grupo heterocíclico saturado tal como um grupo morfolino (grupos heterocíclicos de 3 a 8 membros saturados são preferidos).

[0099] Na fórmula (1), R³ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, ou um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído.

[00100] Exemplos do grupo alquilcarbonila não substituído para R³ incluem um grupo acila e um grupo etilcarbonila, e grupos C_1-6 alquilcarbonila são preferidos.

[00101] Exemplos do um grupo alquilcarbonila substituído para R³ incluem um grupo ciano alquilcarbonila tal como um grupo ciano metilcarbonila (grupos ciano C_1-6 alquilcarbonila são preferidos); um grupo nitroalquilcarbonila tal como um grupo 1-nitroetilcarbonila (grupos nitroC_1-6 alquilcarbonila são preferidos); um grupo haloalquilcarbonila tais como um grupo clorometilcarbonila, um grupo difluorometilcarbonila e um grupo 2,2,2-trifluoroetilcarbonila (grupos haloC_1-6 alquilcarbonila são preferidos); um grupo alcoxialquilcarbonila tais como um grupo metoxiacila e um grupo 2-metoxietilcarbonila (grupos C_1-6 alcóxi-C_1-6 alquilcarbonila são preferidos); um grupo arilalquilcarbonila tais como um grupo fenilmetilcarbonila e um grupo 1-naftiletilcarbonila (grupos C_6-10 aril-C_1-6 alquilcarbonila são preferidos); e um grupo heteroarilalPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 22/66

16/50 quilcarbonila tal como um grupo 2-piridilmetilcarbonila (grupos heteroarila de 5-6 membros-C_1-6 alquilcarbonila são preferidos).

[00102] Exemplos do grupo arilcarbonila não substituído para R³ incluem um grupo benzoíla e um grupo 2-naftilcarbonila, e grupos C_6-10 arilcarbonila são preferidos.

[00103] Exemplos do grupo arilcarbonila substituído para R³ incluem um grupo arilcarbonila substituído com um grupo nitro, tal como um grupo 4-nitrofenilcarbonila (grupos C_6-10 arilcarbonila substituídos com um grupo nitro são preferidos); um grupo arilcarbonila substituído com um grupo ciano tal como um grupo 2-cianofenilcarbonila (grupos C_6-10 arilcarbonila substituídos com um grupo ciano são preferidos); um grupo arilcarbonila substituído com um grupo alquila tais como um grupo

2-metilfenilcarbonila e um grupo 3,5-dimetilfenilcarbonila (grupos C_6-10 arilcarbonila substituídos com um grupo C_1-6 alquila são preferidos); e um grupo arilcarbonila substituído com um átomo de halogênio tais como um grupo 4-clorofenilcarbonila e um grupo 3,5difluorofenilcarbonila (grupos C6-10 arilcarbonila substituídos com um átomo de halogênio são preferidos).

[00104] Exemplos do grupo alcoxicarbonila não substituído para R³ incluem um grupo metoxicarbonila e um grupo etoxicarbonila, e grupos C_1-6 alcoxicarbonila são preferidos.

[00105] Exemplos do grupo alcoxicarbonila substituído para R³ incluem um grupo cianoalcoxicarbonila tal como um grupo cianometoxicarbonila (grupos cianoC_1-6 alcoxicarbonila são preferidos); um grupo nitroalcoxicarbonila tal como um grupo 1-nitroetoxicarbonila (grupos nitroC_1-6 alcoxicarbonila são preferidos); um grupo haloalcoxicarbonila tais como um grupo clorometoxicarbonila, um grupo difluorometoxicarbonila e um grupo 2,2,2-trifluoroetoxicarbonila (grupos haloC_1-6 alcoxicarbonila são preferidos); um grupo alcoxialcoxicarbonila tais como um grupo metoximetoxicarbonila e um grupo 2-metoxietoxicarbonila (gruPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 23/66

17/50 pos C_1-6 alcoxi-C_1-6 alcoxicarbonila são preferidos); um grupo arilalcoxicarbonila tais como um grupo fenilmetoxicarbonila e um grupo 1naftiletoxicarbonila (grupos C_6-10 aril-C_1-6 alcoxicarbonila são preferidos); e um grupo heteroarilalcóxi tal como um grupo 2-piridilmetoxicarbonila (grupos heteroarila de 5-6 membros-C_1-6 alcoxicarbonila são preferidos).

[00106] Na fórmula (1), R⁴ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído.

[00107] Exemplos específicos do grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, do grupo arilcarbonila não substituído ou substituído e do grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído para R⁴ incluem os mesmos grupos descritos acima como exemplos específicos para R³.

[00108] O grupo heteroarilcarbonila para R⁴ é um grupo em que um anel heteroarila monocíclico ou anel heteroarila fundido contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre é ligado a um grupo carbonila, e um grupo heteroarilcarbonila de 5 a 6 membros é preferido.

[00109] Exemplos do grupo heteroarilcarbonila não substituído para R⁴ incluem um grupo pirrolilcarbonila, um grupo furilcarbonila, um grupo tienilcarbonila, um grupo imidazolilcarbonila, um grupo pirazolilcarbonila, um grupo tiazolilcarbonila, um grupo isotiazolilcarbonila, um grupo oxazolilcarbonila, um grupo isooxazolilcarbonila, um grupo triazolilcarbonila, um grupo tetrazolilcarbonila, um grupo oxadiazolilcarbonila, um grupo 1,2,3-tiadiazolilcarbonila, um grupo 1,2,4Petição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 24/66

18/50 tiadiazolilcarbonila, um grupo 1,3,4-tiadiazolilcarbonila, um grupo piridilcarbonila, um grupo pirazinilcarbóxi, um grupo pirimidinilcarbonila, um grupo piridazinilcarboxila, um grupo 1,2,4-triazinilcarbonila, um grupo 1,3,5-triazinilcarbonil grupo, um grupo indolilcarbonila, um grupo benzofuranilcarbonila, um grupo benzotienilcarbonila, um grupo benzimidazolilcarbonila, um grupo benzopirazolilcarbonila, um grupo benzooxazolilcarbonila, um grupo benzoisooxazolilcarbonila, um grupo benzotiazolilcarbonila, um grupo benzoisotiazolilcarbonila, um grupo indazolilcarbonila, um grupo purinilcarbonila, um grupo quinolilcarbonila, um grupo isoquinolilcarbonila, um grupo ftalazinilcarbonila, um grupo naftiridinilcarbonila, um grupo quinoxalinilcarbonila, um grupo quinazolinilcarbonila, um grupo cinolinilcarbonila, um grupo pteridinilcarbonila e um grupo pirido[3,2-b]piridilcarbonila.

[00110] Exemplos do grupo heteroarilcarbonila substituído para R⁴ incluem um grupo heteroarilcarbonil substituído com um grupo ciano tal como um grupo 3-ciano-2-piridilcarbonila; um grupo heteroarilcarbonila substituído com um grupo nitro tal como um grupo 4-nitro-2piridilcarbonila; um grupo heteroarilcarbonila substituído com um átomo de halogênio tal como um grupo 5-flúor-2-piridilcarbonila; um grupo heteroarilcarbonila substituído com um grupo alquila tal como um grupo 6-metil-2-piridilcarbonila (grupos C_1-6 alquila-heteroarilcarbonila de

5-6 membros são preferidos); um grupo heteroarilcarbonila substituído com um grupo alcóxi tal como um grupo 2-metóxi-3-piridilcarbonila (grupos C_1-6 alcóxi-heteroarila de 5-6 membros-carbonila são preferidos); um grupo heteroarilcarbonila substituído com um grupo arila tal como um grupo 4-fenil-3-piridilcarbonila (grupos C_6-10 aril-heteroarila de 5-6 membros-carbonila são preferidos); e um grupo heteroarilcarbonila substituído com um grupo heteroarila tal como um grupo 5-(2-piridil)-3piridilcarbonila (grupos heteroarila de 5-6 membros-heteroarila de 5-6 membros-carbonila são preferidos).

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19/50 [00111] Exemplos do grupo alquilsulfonila não substituído para R⁴ incluem um grupo metilsulfonila e um grupo etilsulfonila, e grupos C_1-6 alquilsulfonila são preferidos.

[00112] Exemplos do grupo alquilsulfonila substituído para R⁴ incluem um grupo cianoalquilsulfonila tal como um grupo cianometilsulfonila (grupos cianoC_1-6 alquilsulfonila são preferidos); um grupo nitroalquilsulfonila tal como um grupo 1-nitroetilsulfonila (grupos nitroC_1-6 alquilsulfonila são preferidos); um grupo haloalquilsulfonila tal como um grupo clorometilsulfonila, um grupo difluorometilsulfonila e um grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfonila (grupos haloC_1-6 alquilsulfonila são preferidos); um grupo alcoxialquilsulfonila tais como um grupo metoximetilsulfonila e um grupo 2-metoxietilsulfonila (grupos C_1-6 alcóxi-C_1-6 alquilsulfonila são preferidos); um grupo arilalquilsulfonila tais como um grupo fenilmetilsulfonila e um grupo 1-naftiletilsulfonila (grupos C_6-10 aril-C_1-6 alquilsulfonila são preferidos); e um grupo heteroarilalquilsulfonila tal como um grupo 2-piridilmetilsulfonila (grupos heteroarila de 5-6 membros-C_1-6 alquilsulfonila são preferidos).

[00113] Exemplos do grupo arilsulfonila não substituído para R⁴ incluem um grupo fenilsulfonila e um grupo 2-naftilsulfonila, e grupos C610 arilsulfonila são preferidos.

[00114] Exemplos do grupo arilsulfonila substituído para R⁴ incluem um grupo arilsulfonila substituído com um grupo ciano tal como um grupo 2-cianofenilsulfonila (grupos C6-10 arilsulfonila substituídos com um grupo ciano são preferidos); um grupo arilsulfonila substituído com um grupo nitro tal como um grupo 4-nitrofenilsulfonila (grupos C_6-10 arilsulfonila substituídos com um grupo nitro são preferidos); um grupo arilsulfonila substituído com um átomo de halogênio tal como um grupo 4-clorofenilsulfonila e um grupo 3,5-difluorfenilsulfonila (grupos C_6-10 arilsulfonila substituídos com um átomo de halogênio são preferidos); um grupo arilsulfonila substituído com um grupo alquila tais como um

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20/50 grupo 2-metilfenilsulfonila e um grupo 3,5-dimetilfenilsulfonila (grupos C₆-i₀ arilsulfonila substituídos com um grupo C_1-6 alquila são preferidos); e um grupo arilsulfonila substituído com um grupo alcóxi tal como um grupo 4-metoxifenilsulfonila (grupos C_6-10 arilsulfonila substituídos com um grupo C_1-6 alcóxi são preferidos).

[00115] Na fórmula (1), A representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um grupo orgânico.

[00116] Exemplos do átomo de halogênio para A incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo iodo. [00117] O grupo orgânico para A é uma descrição geral que representa todos os grupos que contêm um átomo de carbono em um substituinte, e exemplos dos quais incluem um grupo ciano, um grupo amino que possui um substituinte (grupos amino substituídos com um grupo C_1-6 alquila ou um grupo C_6-10 arila são preferidos); um grupo alquila não substituído ou substituído (grupos C_1-6 alquila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquenila não substituído ou substituído (grupos C2-6 alquenila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquinila não substituído ou substituído (grupos C2-6 alquinila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo arila não substituído ou substituído (grupos C_6-10 arila substituídoa com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila grupo ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo heteroarila não substituído ou substituído (grupos heteroarila de 5-6 membros substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila grupo ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo alcóxi não substituído ou substituído (grupos C_1-6 alcóxi

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21/50 substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquenilóxi não substituído ou substituído (grupos C_2-6 alquenilóxi substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquinilóxi não substituído ou substituído (grupos C_2-6 alquinilóxi substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo arilóxi não substituído ou substituído (grupos C_6-10 arilóxi substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila grupo ou um grupo halo C_1-6 alquila são preferidos), um grupo heteroarilóxi não substituído ou substituído (grupos heteroarilóxi de 5-6 membros substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila grupo ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo formila, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído (grupos C_1-6 alquilcarbonila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi grupo ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquenilcarbonila não substituído ou substituído (grupos C2-6 alquenilcarbonila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquinilcarbonila não substituído ou substituído (grupos C2-6 alquinilcarbonila substituídoa com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído (grupos C_6-10 arilcarbonila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído (grupos heteroarilcarbonila de 5-6 membros substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C1₆ alquila ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo alquiltio não substituído ou substituído (grupos C_1-6 alquiltio substituídos

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22/50 com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alqueniltio não substituído ou substituído (grupos C_2-6 alqueniltio substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquiniltio não substituído ou substituído (grupos C_2-6 alquiniltio substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo ariltio não substituído ou substituído (grupos C_6-10 ariltio grupos substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila grupo ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo heteroariltio não substituído ou substituído (grupos heteroariltio de 5-6 membros substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila grupo ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo alquilsulfinila não substituído ou substituído (grupos C_1-6 alquilsulfinila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi grupo ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquenilsulfinila não substituído ou substituído (grupos C2-6 alquenilsulfinila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquinilsulfinila não substituído ou substituído (grupos C_2-6 alquinilsulfinila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo arilsulfinila não substituído ou substituído (grupos C_6-10 arilsulfinila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo heteroarilsulfinila não substituído ou substituído (grupos heteroarilsulfinila de 5-6 membros substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído (grupos C_1-6 alquilsulfonila substituídos com um grupo nitro, um átomo

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23/50 de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquenilsulfonila não substituído ou substituído (grupos C_2-6 alquenilsulfonila substituído com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo alquinilsulfonila não substituído ou substituído (grupos C_2-6 alquinilsulfonila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alcóxi ou um grupo C_6-10 arila são preferidos), um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído (grupos C_6-10 arilsulfonila substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos), e um grupo heteroarilsulfonila não substituído ou substituído (grupos heteroarilsulfonila de 5-6 membros substituídos com um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C_1-6 alquila ou um grupo haloC_1-6 alquila são preferidos).

[00118] Na fórmula (1), m representa qualquer um de números inteiros de 1 a 4, e é preferencialmente 1.

[00119] Na fórmula (1), k representa qualquer um de números inteiros de 0 a 3.

[00120] Adicionalmente, k + m < 4, com a condição de que 2etoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido seja excluído na fórmula (1).

Γ21 Método para produção de derivado de amino-6-metilpiridino-Nóxido substituído [00121] O método de produção da presente invenção inclui oxidação de um derivado de amino-6-metilpiridina substituído representado pela fórmula (2), usando um peróxido na presença de um sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3). Pelo método de produção da presente invenção, é possível obter um derivado de amino-6metilpiridina-N-óxido substituído representado pela fórmula (1-a). [00122] O amino-6-metilpiridina substituído usado no método de produção da presente invenção é um composto representado pela

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24/50 fórmula (2).

[00123] Exemplos específicos de A, R³ e R⁴ na fórmula (2) ou fórmula (1-a) incluem os mesmos descritos acima como exemplos específicos na fórmula (1) acima mencionada. m e k na fórmula (2) ou fórmula (1-a) são os mesmos m e k como definidos acima na fórmula (1) acima mencionada.

[00124] Entre estes, R³ é preferencialmente um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, mais preferencialmente um grupo C_1-6 alcoxicarbonil não substituído ou substituído, e ainda mais preferencialmente um grupo t-butóxi.

[00125] Entre estes, R⁴ é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, mais preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo benzoíla, e ainda mais preferencialmente um átomo de hidrogênio.

[00126] Como posição de substituição para NR³R⁴, a segunda posição de piridina é preferida.

[00127] O derivado de amino-6-metilpiridina substituído representado pela fórmula (2) pode ser obtido, por exemplo, reagindo um cloreto ácido ou anidrido ácido com 2-amino-6-metilpiridina comercialmente disponível na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina. Mais especificamente, é possível obter 2-[(t-butoxicarbonil)amino]-6metilpiridina usando dicarbonato de di-t-butila na reação como anidrido ácido.

[00128] O sal de ácido tungstofosfórico usado no método de produção da presente invenção é um composto representado pela fórmula (3).

[00129] [PW₄O₂₄] na fórmula (3) é um heteropoliânion de peroxotungstênio. O ânion pode também ser representado pela fórmula {PO4[W(O)(O2)2]4}.

[00130] Q na fórmula (3) representa um cátion de nitrogênio quaterPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 31/66

25/50 nário.

[00131] Como cátions de nitrogênio quaternário, são exemplos amônio quaternário, imínio, diazônio, cátions de esqueletos nãocíclicos de nitrogênio, cátions de esqueletos cíclicos que contêm nitrogênio, e similares.

[00132] Exemplos do amônio quaternário incluem tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra-(n-butil)amônio, tetrafenilamônio, tetrabenzilamônio, N,N,N-trimetilbenzilamônio, N,N,N-tri(n-butil)benzilamônio, hexadeciltrimetilamônio, di-hexadecildimetilamônio, trioctadecilmetilamônio, dioctadecildimetilamônio, trioctilmetilamônio, N,N,N-trimetilanilínio e N,N,N,N',N',N'-hexametiletano-1,2-diamínio.

[00133] Exemplos do imínio incluem benzilideno-t-butilmetilamônio e dibenzidrilidenoamônio.

[00134] Exemplos do diazônio incluem benzeno diazônio, naftaleno2-diazônio e benzeno-1,4-bis(diazônio).

[00135] Exemplos dos cátions de esqueletos não-cíclicos de nitrogênio incluem 1,1-dimetil-1-fenildiazân-1-io, hexametildiazân-1,2-dio, 2,2-dimetiltriazân-2-io, 1,2-dimetiltriazân-1-io, 1,1,1,3-tetrametiltriaz-2ên-1-io e 1H-4À⁵-pirido[1,2,3-de]quinoxalin-4-ílio.

[00136] Exemplos dos cátions de esqueletos cíclicos que contêm nitrogênio incluem 2,2-dietil-2,5-diazabiciclo[4.2.2]decân-2-io, 1,3dimetilpiridín-1-io, 3,7-dibromo-5-metilfenazín-5-io, 1,3-dimetil-1Hbenzimidazól-3-io, 1,1,4,4-tetrametilpiperazín-1,4-dio e cetilpiridínio. [00137] Entre estes, do ponto de vista de seletividade e reatividade, Q é preferencialmente um amônio quaternário, mais preferencialmente tetra-(n-butil)amônio ou benziltri(n-butil)amônio, e particularmente de preferencial tetra-(n-butil)amônio.

[00138] O sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3) pode ser obtido pelo método descrito in Documento de Patente 4 ou similar.

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26/50 [00139] Por exemplo, dissolvendo tungstato de sódio (VI) em água destilada, adicionando uma solução aquosa de ácido fosfórico à solução obtida e, em seguida, adicionando ácido sulfúrico concentrado para ajustar o pH em uma faixa ácida, seguido de adição de peróxido de hidrogênio, agitando a temperatura ambiente e, em seguida, adicionando um amônio quaternário halogenado tal como cloreto de tetra-(nbutil)amônio, é possível obter o sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3) tal como tri[tetra-(nbutil)amônio]tetra(diperoxotungsto)sal de ácido fosfórico.

[00140] O sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3) que é usado no método de produção da presente invenção pode ser isolado e purificado após a preparação ser submetida a uma reação de oxidação, embora possa também ser submetido a uma reação de oxidação continuamente sem realizar uma operação de isolamento. Do ponto de vista de facilidade de operação, o sal de ácido tungstofosfórico preparado que é representado pela fórmula (3) é preferencialmente submetido a uma reação de oxidação continuamente sem realizar uma operação de isolamento. Deve-se observar que a operação de isolamento inclui filtração, lavagem e similares.

[00141] A quantidade usada de sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3) não é particularmente limitada, embora seja preferencialmente de 0,001% em mol a 1.000% em mol, mais preferencialmente de 0,01% em mol a 100% em mol, e particularmente de preferência de 0,1% em mol a 10% em mol, em relação ao derivado de amino-6-metilpiridina substituído representado pela fórmula (2).

[00142] O peróxido usado na reação de oxidação no método de produção da presente invenção não é particularmente limitado. Exemplos destes incluem peróxidos orgânicos tais como peróxido de dicumila, 1,1-di-t-butilperóxi-3,3,5-trimetilcicloexano, 1,1-di-tbutilperoxicicloexano, 2,2-di-t-butilperoxibutano, 4,4-tPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 33/66

27/50 butilperoxivalerato de n-butila, 2,2-bis(4,4-di-t-butilperoxicicloexane)propano, peroxineodecanoato de 2,2,4-trimetilpentila, peroxineodecanoato de α-cumila, peroxineohexanoato de t-butila, peroxiacetato de t-butila, peroxilaurato de t-butila, peroxibenzoato de t-butila, peroxiisoftalato de t-butila, ácido peracético e ácido perfórmico; e peróxidos inorgânico tal como peróxido de hidrogênio e peróxido de sódio.

[00143] Destes, peróxido de hidrogênio é preferido do ponto de vista de segurança, economia e seletividade.

[00144] A quantidade usada de peróxido não é particularmente limitada, embora seja preferencialmente de 100% em mol a 2.000% em mol, mais preferencialmente de 100% em mol a 1.000% em mol, e particularmente de preferência de 100% em mol a 200% em mol, em relação ao derivado de amino-6-metilpiridina substituído representado pela fórmula (2).

[00145] Adicionalmente, uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio pode ser usada como peróxido. A concentração da solução aquosa de peróxido de hidrogênio não é particularmente limitada, embora seja preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, mais preferencialmente de 5 a 40% em peso, e particularmente de preferência de 30 a 35% em peso.

[00146] No método de produção da presente invenção, a reação pode ser realizada na presença de um solvente orgânico. O solvente orgânico não é particularmente limitado, contanto que seja um solvente orgânico capaz de dissolver o derivado amino-6-metilpiridina substituído representado pela fórmula (2) sem ser oxidado. Exemplos destes incluem acetonitrila, benzeno, acetona, cloreto de metileno, clorofórmio e dioxano. Por exemplo, quando se usa peróxido de hidrogênio como peróxido, como solvente prefere-se cloreto de metileno ou clorofórmio, e clorofórmio é particularmente preferido.

[00147] A temperatura do início da reação de oxidação até o fim da

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28/50 reação de oxidação não é particularmente limitada, embora a temperatura seja preferencialmente de -78°C a 200°C, mais preferencialmente de -20°C a 120°C, e particularmente de preferência de 10°C a 100°C. Quando a temperatura é alta demais, reações secundárias tendem a continuar. Quando a temperatura é baixa demais, as reações tendem a continuar de maneira insatisfatória. O tempo para a reação de oxidação pode ser apropriadamente selecionado dependendo da escala da reação. O progresso da reação pode ser observado, por exemplo, por análise geral, tal como cromatografia gasosa, cromatografia líquida de alta eficácia, cromatografia em camada delgada, RMN ou IV.

[00148] Pela reação de oxidação conforme descrita acima, é possível obter um derivado de amino-6-metilpiridino-N-óxido substituído representado pela fórmula (1-a). Após conclusão da reação de oxidação, o derivado de amino-6-metilpiridino-N-óxido substituído representado pela fórmula (1-a) que foi gerado pode ser isolado. O método de isolamento pode ser apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de peróxido usado na reação de oxidação ou a natureza do produtoalvo. Por exemplo, quando peróxido de hidrogênio é usado como peróxido, após conclusão da reação de oxidação ou após decomposição do peróxido de hidrogênio restante com um agente redutor tal como sulfito de sódio, água e um solvente orgânico, se necessário, são adicionados à solução reacional, seguido de realização de uma operação de extração e separação de líquidos; em seguida, concentração da camada orgânica separada para isolar um produto desejado.

[00149] Adicionalmente, uma camada aquosa obtida pela operação de separação de líquidos contém um sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3), e, portanto, a camada aquosa poderá ser reutilizada como tal ou após condução de um tratamento de concentração ou similar conforme necessário para a reação de oxidação no método de produção da presente invenção.

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29/50 [00150] O método de produção da presente invenção é econômico porque é fácil a remoção de sal de ácido tungstofosfórico representado pela fórmula (3) após a reação, e sua reutilização é também possível. [00151] Adicionalmente, o derivado de amino-6-metilpiridino-Nóxido substituído representado pela fórmula (1-a) que é obtido pelo método de produção da presente invenção é útil como intermediário na podução de produtos químicos agrícolas ou similares.

Γ31 Método para produção de derivado heterocíclico de haloalquila haloalquila que contém nitrogênio

Γ3-11 Primeira modalidade [00153] O método para produzir um composto heterocíclico haloalquila que contém nitrogênio de acordo com a presente invenção inclui uma etapa de reação de um composto representado pela fórmula (4) com um agente de halogenação para sintetizar um composto representado pela fórmula (5).

[00154] A matéria-prima usada no método de produção da presente invenção é um composto representado pela fórmula (4).

[00155] Na fórmula (4), cada um de a¹, a², a³ e a⁴ independentemente representa um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Das possibilidades, é preferível que todos de a¹, a², a³ e a⁴ representem um átomo de carbono. [00156] Exemplos específicos de R¹, R² e A na fórmula (4) incluem os mesmos descritos acima como exemplos específicos na fórmula (1) acima mencionada.

[00157] n indica o número de substituintes de A, e é qualquer um de números inteiros de 0 a 4. Quando n é 2 ou mais, cada A pode ser o mesmo ou pode ser diferente um do outro.

[00158] Adicionalmente, mais de um A pode ser ligado um com outro para formar um anel, tal como um anel quinolina, um anel isoquinolina, um anel 2,6-naftiridina, um anel 1,8-naftiridina, um anel ftalazina,

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30/50 um anel quinoxalina, um anel quinazolina, um anel pteridina ou um anel purina.

[00159] Na presente invenção, pelo menos um dos As é preferencialmente um grupo representado pela fórmula (6).

[00160] Na fórmula (6), * indica um sítio de ligação.

[00161] Na fórmula (6), R⁵ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, e exemplos específicos destes incluem os mesmos grupos descritos acima como exemplos específicos para R⁴ na fórmula (1) acima mencionada. Destes, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído (mais preferencialmente, um grupo C1-6 alquilcarbonila não substituído ou substituído), um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído (mais preferencialmente, um grupo C6-10 arilcarbonila não substituído ou substituído), ou um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído (mais preferencialmente, um grupo C1-6 alcoxicarbonila não substituído ou substituído) é preferível.

[00162] Na fórmula (6), R⁶ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, e exemplos específicos destes incluem os mesmos grupos descritos acima como exemplos específicos para R⁴ na fórmula (1) acima mencionada.

[00163] R⁵ e R⁶ podem se ligar para formar um anel.

[00164] No método de produção da presente invenção, entre os

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31/50 compostos representados pela fórmula (4) que são matérias-primas, um composto representado pela fórmula (7) é preferencialmente usado.

[00165] Na fórmula (7), A, R¹, R², R⁵ e R⁶ são os mesmos A, R¹, R², R⁵ e R⁶ definidos acima na fórmula (4) e fórmula (6).

[00166] Na fórmula (7), l indica o número de substituintes de A, e é qualquer um de números inteiros de 0 a 3. Quando l é 2 ou mais, cada A pode ser o mesmo ou pode ser diferente um do outro, e pode também ser ligado um com outro para formar um anel.

[00167] Os compostos representados pela fórmula (4) ou fórmula (7) podem ser obtidos oxidando o derivado de 2-picolina correspondente usando um método conhecido, por exemplo, um método de oxidação que utiliza ácido meta-cloroperbenzoico, um método de oxidação que utiliza peróxido de hidrogênio na presença de ácido túngstico (remeta-se à Patente dos Estados Unidos No. 3.047.579) ou similares. AGENTE DE HALOGENAÇÃO [00169] O agente de halogenação usado na presente invenção não é particularmente limitado, contanto que seja um agente usado para halogenação em uma reação de síntese conhecida.

[00170] Exemplos do agente de halogenação incluem cloreto de tionila, brometo de tionila, cloreto de sulfurila, fosgênio, difosgênio, trifosgênio e oxicloreto de fósforo.

[00171] Entre estes, cloreto de tionila, brometo de tionila ou cloreto de sulfurila é capaz de suprimir a geração de subprodutos e elevar a seletividade e rendimento para a reação de síntese do composto representado pela fórmula (4), mesmo sem a presença de uma fonte de íons de halogênio descrita mais adiante.

[00172] Adicionalmente, fosgênio, difosgênio, trifosgênio ou oxicloreto de fósforo permite que a reação continue sob condições moderadas e também aumente a seletividade e rendimento para a reação de

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32/50 síntese do composto representado pela fórmula (4). Fosgênio, difosgênio, trifosgênio ou oxicloreto de fósforo pode ser adequadamente usado quando R⁵ na fórmula (6) representa um átomo de hidrogênio. [00173] A quantidade do agente de halogenação usado não é particularmente limitada, embora seja preferencialmente de 0,8 a 10 equivalentes, e mais preferencialmente de 1,5 a 2,5 equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula (4). Entretanto, para difosgênio e trifosgênio, é preferível converter cada um dos valores de equivalentes descritos acima para fosgênio para uso.

FONTE DE ÍONS DE HALOGÊNIO [00174] A fonte de íons de halogênio solúvel em solventes orgânicos que é usada na presente invenção é um sal que contém um ânion de halogênio que é solúvel em solventes orgânicos.

[00175] Exemplos de uma fonte de íons de halogênio incluem um sal de haleto de amônio, preferencialmente um sal de haleto de alquilamônio terciário ou quaternário, e mais preferencialmente um sal de hidroalogeneto de trietilamina ou um sal de hidroalogeneto de di-ipropiletilamina.

[00176] Adicionalmente, exemplos de outras fontes de íons de halogênio que são solúveis em solventes orgânicos incluem um sal de haleto de fosfônio, preferencialmente um sal de haleto de alquilfosfônio que apresenta um grupo alquila de C2 ou mais.

[00177] Fazendo com que uma fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico esteja presente no sistema reacional, é possível suprimir a geração de subprodutos e elevar a seletividade e rendimento da reação de síntese do composto representado pela fórmula (4). A fonte de íons de halogênio exibe efeitos mais significativos quando fosgênio, difosgênio, trifosgênio ou oxicloreto de fósforo é usado como agente de halogenação.

[00178] A quantidade usada da fonte de íons de halogênio que é

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33/50 solúvel em solventes orgânicos não é particularmente limitada, embora seja preferencialmente 0,8 vezes ou mais a quantidade molar do átomo de halogênio, e mais preferencialmente 1 a 6 vezes a quantidade molar do átomo de halogênio, em relação ao composto representado pela fórmula (4).

SOLVENTE ORGÂNICO [00179] No método de produção da presente invenção, é possível usar um solvente orgânico. Solventes orgânicos usáveis não são particularmente limitados, embora haloalcanos sejam preferidos, e cloreto de metileno ou clorofórmio seja mais preferido.

OUTROS SUBMATERIAIS DE REAÇÃO [00180] No método de produção da presente invenção, é preferível que um agente oxidante esteja presente, adicionalmente a uma fonte de íons de halogênio. Uma amina solúvel em solventes orgânicos é desejável como agente desoxidante, e alquilaminas terciárias que apresentam um grupo alquila de C₂ ou mais são mais preferidas, e trietilamina ou di-i-propiletilamina é particularmente preferida.

[00181] A quantidade do agente desoxidante usado é preferencialmente pelo menos uma quantidade que pode quase completamente capturar o haleto de hidrogênio gerado como resultado da reação, e mais especificamente, pelo menos uma vez a quantidade molar de haleto de hidrogênio gerado. O limite superior da quantidade usada é preferencialmente seis vezes a quantidade molar de haleto de hidrogênio gerado. Na presente invenção, prefere-se a coexistência de uma fonte de íons de halogênio e um agente desoxidante.

REAÇÃO ENTRE COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA (4) E AGENTE DE HALOGENAÇÃO [00182] A reação entre o composto representado pela fórmula (4) e o agente de halogenação não é particularmente limitada em termos da técnica empregada. Por exemplo, a reação pode ser realizada dissolPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 40/66

34/50 vendo uma fonte de íons de halogênio e um agente desoxidante que são usados conforme necessário em um solvente orgânico, adicionando o composto representado pela fórmula (4) à solução, seguido da adição de um agente de halogenação. Na presente invenção, a fim de atingir rendimento especialmente elevado, é preferível dissolver a fonte de íons de halogênio e o agente desoxidante que são usados conforme necessário em um solvente orgânico, seguido de adição do composto representado pela fórmula (4) e do agente de halogenação quase simultaneamente à solução. A adição do agente de halogenação pode ser realizada mediante adição por gotejamento de uma solução do agente de halogenação em solvente orgânico ou insuflação em um agente de halogenação gasoso. Além disso, adição do composto representado pela fórmula (4) pode ser realizada mediante adição por gotejamento do líquido.

[00183] A temperatura do início da reação até o fim da reação não é particularmente limitada, embora em vista de elevação da seletividade, a temperatura seja preferencialmente de não mais que 40°C, e mais preferencialmente na faixa de -40°C a 20°C.

[00184] Pelo método de produção da presente invenção, é possível obter um composto representado pela fórmula (5). A, a¹, a², a³, a⁴, R¹, R² e n na fórmula (5) são os mesmos como definidos acima para A, a¹, a², a³, a⁴, R¹, R² e n na fórmula (4). X representa um átomo de halogênio tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. Deve-se observar que nos casos em que o composto representado pela fórmula (4) que funciona como matériaprima é um composto representado pela fórmula (7), é possível obter um composto representado pela fórmula (8). Na fórmula (8), A, l, R¹, R², R⁵ e R⁶ são os mesmos como definidos acima para A, l, R¹, R², R⁵ e R⁶ na fórmula (7), e X representa um átomo de halogênio.

Γ3-21 Segunda modalidade

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35/50 [00185] O método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com a presente invenção inclui uma etapa de conversão de um composto representado pela fórmula (9) em um composto representado pela fórmula (10), e uma etapa de reação do composto representado pela fórmula (10) com um agente de halogenação para sintetizar um composto representado pela fórmula (11). [00186] A matéria-prima usada no método de produção da presente invenção é um composto representado pela fórmula (9). O composto corresponde a um composto representado pela fórmula (4) em que todos de a¹, a², a³ e a⁴ representam átomos de carbono e também pelo menos um dos As é um grupo representado pela fórmula (6a). Devese observar que * indica um sítio de ligação na fórmula (6a).

Fórmula Química 10

H \

N-* /

p6 (6a) [00187] Exemplos específicos de A, R¹ e R² na fórmula (9) incluem os mesmos descritos acima como exemplos específicos nas fórmulas (4) e (5) acima mencionadas. Adicionalmente, k e m na fórmula (9), fórmula (10) e fórmula (11) são os mesmos como definidos acima para k e m na fórmula (1).

[00188] Na fórmula (9) ou fórmula (6a), R⁶ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo arilsulfonila não substituído ou substituído, e exemplos específicos destes incluem os mesmos grupos descritos acima como exemplos específicos para R³ e R⁴. Destes, um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou

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36/50 substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído ou um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído é preferido, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído é mais preferido, e um grupo C_3-8 alcoxicarbonila não substituído ou substituído é particularmente preferido.

[00189] Os compostos representados pela fórmula (9) (exceto para 2-etoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido) são novas substâncias. O composto pode ser obtido por um método em que o derivado de 2picolina correspondente é oxidado com ácido meta-cloroperbenzoico, um método em que o derivado de 2-picolina correspondente é oxidado com peróxido de hidrogênio na presença de ácido túngstico (remeterse a Patente dos Estados Unidos No. 3.047.579) ou similares.

ETAPA DE CONVERSÃO DE COMPOSTO REPRESENTADO PELA

FÓRMULA (9) EM COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA (10) [00190] Exemplos do método para converter um composto representado pela fórmula (9) em um composto representado pela fórmula (10) incluem um método em que um composto representado por R⁷X¹ é reagido com o composto representado pela fórmula (9). Aqui, R⁷ é o mesmo R⁷ na fórmula (10) descrito mais adiante, e X¹ representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo.

[00191] Ao passar pela etapa de conversão, é possível obter um composto representado pela fórmula (10).

[00192] A, k, R¹, R², R⁶ e m na fórmula (10) são os mesmos como definidos acima para A, k, R¹, R², R⁶ e m na fórmula (9).

[00193] Na fórmula (10), R⁷ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo heteroarilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonila não substituído ou substituído, ou um grupo

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37/50 arilsulfonila não substituído ou substituído, e exemplos específicos destes incluem os mesmos grupos descritos acima como exemplos específicos para R³ e R⁴. Quando m é 2 ou mais, cada R⁷ pode ser o mesmo ou pode ser diferente um do outro.

REAÇÃO ENTRE COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA (10) E AGENTE DE HALOGENAÇÃO [00194] Para a reação entre um composto representado pela fórmula (10) e um agente de halogenação, a mesma técnica usada na reação entre um composto representado pela fórmula (4) e um agente de halogenação na primeira modalidade pode ser empregada. Adicionalmente, exemplos dos agentes de halogenação, fontes de íons de halogênio, solventes orgânicos e outros materiais auxiliares de reação que podem ser usados na segunda modalidade incluem os mesmos materiais que podem ser usados na primeira modalidade.

[00195] Pelo método de produção de acordo com a segunda modalidade da presente invenção, é possível obter um composto representado pela fórmula (11).

[00196] Na fórmula (11), A, k, R¹, R², R⁶, R⁷ e m são os mesmos como definidos acima para A, k, R¹, R², R⁶, R⁷ e m na fórmula (9) e fórmula (10) acima mencionadas.

[00197] Na fórmula (11), X representa um átomo de halogênio tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.

Γ3-31 Terceira modalidade [00198] O método para produzir um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com a presente invenção inclui uma etapa de reação do composto representado pela fórmula (9) com um agente de halogenação na presença de um composto representado pela fórmula (12) para sintetizar um composto representado pela fórmula (13).

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38/50 [00199] Para o método para reagir o composto representado pela fórmula (9) com um agente de halogenação na presença de um composto representado pela fórmula (12), a mesma técnica usada no método para reagir o composto representado pela fórmula (4) com um agente de halogenação na primeira modalidade pode ser empregada, com a ressalva de que o composto representado pela fórmula (12) esteja presente no sistema reacional. Adicionalmente, exemplos dos agentes de halogenação, fontes de íons de halogênio, solventes orgânicos e outros materiais de reação auxiliares que podem ser usados na terceira modalidade incluem os mesmos que podem ser usados na primeira modalidade.

[00200] Pelo método de produção de acordo com a terceira modalidade da presente invenção, é possível obter um composto representado pela fórmula (13).

[00201] Na fórmula (12), R⁸ representa um grupo alquilcarbonila não substituído ou substituído, um grupo arilcarbonila não substituído ou substituído, ou um grupo alcoxicarbonila não substituído ou substituído, e exemplos específicos destes incluem os mesmos grupos descritos acima como exemplos específicos para R³. Adicionalmente, X¹ na fórmula (12) representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo. [00202] Na fórmula (13), exemplos específicos de A, R¹, R², R⁶ e R⁸ incluem os mesmos grupos descritos acima como exemplos específicos para A, R¹, R², R⁶ e R⁸ na fórmula (9) e fórmula (12) acima mencionadas. Na fórmula (13), k e m são os mesmos como definidos acima para k e m na fórmula (9) e fórmula (12) acima mencionadas. Adicionalmente, X na fórmula (13) representa um átomo de halogênio tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.

[00203] Os compostos representados pela fórmula (5), (8), (11) ou (13) que são obtidos pelo método de produção da presente invenção

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39/50 são úteis como intermediários para a síntese de produtos químicos agrícolas, produtos farmacêuticos ou similares.

EXEMPLOS [00204] A presente invenção será descrita mais pormenorizadamente abaixo usando uma série de exemplos e exemplos comparativos. Entretanto, o escopo técnico da presente invenção não é de modo algum limitado por esses exemplos.

EXEMPLO A1 [00205] 1,65 g (5 mmoles) de tungstato de sódio (VI) di-hidratado (Na₂WO₄*2H₂O) foi dissolvido em 20 ml de água destilada. 6 ml de ácido fosfórico (H3PO4) a 10% foram adicionados à solução obtida, e ácido sulfúrico concentrado foi então adicionado para ajustar o pH em 2,0.

[00206] 8 ml de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a

25% foram adicionados à solução, e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução aquosa de cloreto de tetra(n-butil)amônio (4 mol) foi adicionado lentamente por gotejamento à mistura reacional que foi agitada vigorosamente. Após a conclusão da adição por gotejamento, a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 50 minutos.

[00207] A solução reacional obtida foi filtrada e o resíduo lavado com água. O resíduo obtido foi dissolvido em clorofórmio e em seguida desidratado e secado com sulfato de sódio anidro, e solução obtida foi filtrada. Em seguida, o solvente foi removido do filtrado por destilação, produzindo desse modo cristais incolores ([(n-C₄H₉)₄N]₃[PW₄O₂₄]). [00208] 0,567 g de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% foi carregado em um recipiente de reação. 0,093 g do sal de ácido tungstofosfórico obtido acima foi adicionado.

[00209] Subsequentemente, 1,25 ml de uma solução de 2-[(tbutoxicarbonil)amino]-6-metilpiridina em cloreto de metileno com uma

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40/50 concentração de 2 moles/L foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto sob refluxo.

[00210] 2 ml de água e 3 ml de cloreto de metileno foram adicionados à solução reacional, seguidos de extração e separação de líquidos. A camada aquosa resultante foi extraída duas vezes com 3 ml de cloreto de metileno, e todas as camadas orgânicas obtidas foram reunidas. A camada orgânica resultante foi analisada por HPLC (HPLC). Como resultado, mostrou-se que 2-[(t-butoxicarbonil)amino]-6-metil piridino-N-óxido foi obtido com um rendimento de 97,6%.

[00211] Os resultados da medição do espectro do obtido 2-[(tbutoxicarbonil)amino]-6-metil piridino-N-óxido obtido por RMN de ¹H foram como seguem.

[00212] RMN de ¹H (CDCl₃, õppm): 1,53 (9H, s), 2,55 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,43 (1H, brs).

[00213] EXEMPLO A2 [00214] 0,2 g de uma solução aquosa de ácido fosfórico (H3PO4) a

10% foi adicionado a um recipiente de reação carregado com 0,041 g de tungstato de sódio (VI) diidratado (Na₂WO₄*2H₂O), e 0,567 g de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% foi então adicionada.

[00215] Subsequentemente, 0,031 g de cloreto de benziltri(nbutil)amônio foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Cristais brancos precipitaram-se na solução reacional.

[00216] Subsequentemente, 1,25 ml de uma solução de 2-[(tbutoxicarbonil)amino]-6-metilpiridina em cloreto de metileno com uma concentração de 2 moles/l foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida, a mistuPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 47/66

41/50 ra foi agitada durante 2 horas enquanto sob refluxo.

[00217] 5 ml de água foram adicionados à solução reacional obtida para extração e separação de líquidos, e a camada aquosa resultante foi extraída duas vezes com 3 ml de cloreto de metileno. Todas as camadas orgânicas obtidas foram reunidas. A camada orgânica resultante foi analisada por HPLC. Como resultado, mostrou-se que 2-[(tbutoxicarbonil)amino]-6-metil piridino-N-óxido foi obtido com um rendimento de 97,1%.

EXEMPLO A3 [00218] 1,63 g de uma solução aquosa de ácido fosfórico (H₃PO₄) a

10% foi adicionado em um recipiente de reação carregado com 0,274 g de tungstato de sódio (VI) diidratado (Na₂WO₄*2H₂O), e 2,45 g de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% foi então adicionada.

[00219] Subsequentemente, 0,207 g de cloreto de benziltri(nbutil)amônio foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Cristais brancos precipitaram-se na solução reacional.

[00220] Subsequentemente, 8,3 ml de uma solução de 2-[(tbutoxicarbonil)amino]-6-metilpiridina em clorofórmio com uma concentração de 2 moles/l foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas enquanto sob refluxo.

[00221] 10 ml de água foram adicionados à solução reacional obtida para extração e separação de líquidos, e a camada aquosa resultante foi extraída duas vezes com 5 ml de clorofórmio. Todas as camadas orgânicas obtidas foram reunidas. A camada orgânica resultante foi analisada por HPLC. Como resultado, mostrou-se que 2-[(tbutoxicarbonil)amino]-6-metilpiridino-N-óxido foi obtido com um rendimento de quase 100%.

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42/50 [00222] Dos resultados mostrados acima, é evidente que um derivado de amino-6-metilpiridino-N-óxido substituído pode ser obtido com alta seletividade oxidando um derivado de amino-6-metilpiridina substituído mediante uso de um peróxido, tal como peróxido de hidrogênio, na presença de um sal de ácido tungstofosfórico, tal como [(nC₄H₉)₄N]₃[PW₄O₂₄] ou [(C₆H₅CH₂)(n-C₄H₉)₃N]₃[PW₄O₂₄]. Adicionalmente, a partir de uma comparação entre o Exemplo A1 e o Exemplo A2, é evidente que a seletividade da reação de oxidação de um derivado de amino-6-metilpiridina substituído não declina, mesmo quando um sal de ácido tungstofosfórico é usado como tal na reação de oxidação sem isolamento após sua preparação. A partir de uma comparação entre o Exemplo A2 e o Exemplo A3, é evidente que o produto-alvo pode ser obtido com um elevado rendimento com uma quantidade menor de catalisador e agente oxidante quando clorofórmio é usado como solvente na reação.

EXEMPLO B1 [00223] 7 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 0,54 g (2,4 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido foram resfriados a -17°C. 0,63 g (5,3 mmoles) de cloreto de tionila foi adicionado, e 3 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 1,02 g (8,6 mmoles) de trietilamina foram então adicionado gota a gota. A reação foi deixada continuar durante três horas a -15°C. Em seguida, 20 ml de água foram adicionados sob -10°C. D epois, o pH foi ajustado em 11 com soda cáustica. 2-t-Butoxicarbonilamino-6clorometilpiridina que era o produto-alvo obtido com um rendimento de 60% na camada orgânica obtida por separação de líquidos.

EXEMPLO B2 [00224] Uma solução A foi preparada dissolvendo 1,35 g (6,0 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido em 18 ml de cloreto de metileno e resfriada a -15°C.

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43/50 [00225] Uma solução B foi preparada dissolvendo 1,57 g (13,2 mmoles) de cloreto de tionila em 18 ml de cloreto de metileno.

[00226] Uma solução C foi preparada dissolvendo 2,43 g (24,0 mmoles) de trietilamina em 18 ml de cloreto de metileno.

[00227] A solução B foi adicionada gota a gota à solução A. Quando 5 minutos se passaram do início da adição por gotejamento, foi iniciada a adição por gotejamento da solução C. A solução B foi adicionada gota a gota durante 70 minutos e a solução C, adicionada gota a gota durante 105 minutos, de modo que cada uma das soluções foi adicionada inteiramente. Quando uma hora tinha se passado após a conclusão da adição por gotejamento, 100 ml de água foram adicionados. Em seguida, o pH foi ajustado em 3,7 mediante adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. 2-t-Butoxicarbonilamino-6clorometilpiridina que era o produto-alvo foi obtida com um rendimento de 62% na camada orgânica obtida por separação de líquidos. EXEMPLO B3 [00228] 0,3 g (3,0 mmoles) de trietilamina e 2,48 g (18,0 mmoles) de cloridreto de trietilamina foram dissolvidos em 18 ml de cloreto de metileno. A solução foi resfriada a -14°C, e 18 ml de uma solução de cloreto de metileno, contendo 1,34 g (6,0 mmoles) de 2-tbutoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido e 2,13 g (21,1 mmoles) de trietilamina, e 18 ml de uma solução de cloreto de metileno, contendo 1,57 g (13,2 mmoles) de cloreto de tionila, foram adicionados gota a gota ao mesmo tempo. A reação foi deixada prosseguir durante duas horas a -15°C. Em seguida, 15 ml de água foram adicionados. A seguir, o pH foi ajustado em 13 com soda cáustica. Após separação de líquidos, a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído. 2-tButoxicarbonilamino-6-clorometilpiridina que era o produto-alvo foi obtida com um rendimento de 55% na camada orgânica resultante. EXEMPLO B4

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44/50 [00229] 0,31 g (3,1 mmoles) de trietilamina e 2,57 g (18,7 mmoles) de cloridreto de trietilamina foram dissolvidos em 18 ml de clorofórmio. A solução foi resfriada a -14°C, e 18 ml de uma sol ução de clorofórmio contendo 1,34 g (6,0 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-6metilpiridino-N-óxido e 2,20 g (21,8 mmoles) de trietilamina e 18 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 1,63 g (13,7 mmoles) de cloreto de tionila foram adicionados gota a gota ao mesmo tempo durante 105 minutos. A reação foi deixada prosseguir por duas horas a 15°C. Em seguida, 30 ml de água foram adicionados. Depois, o pH foi ajustado em 5 com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. 2-t-Butoxicarbonilamino-6-clorometilpiridina que era o produto-alvo foi obtida com um rendimento de 77% na camada orgânica obtida por separação de líquidos.

EXEMPLO B5 [00230] 0,224 g (1,0 mmol) de 2-t-butoxicarbonilamino-6clorometilpiridino-N-óxido foi dissolvido em 2 ml de clorofórmio. Enquanto se resfria com gelo o produto resultante com agitação, 0,139 ml (1,0 mmol) de trietilamina, 0,174 ml (1,5 mmol) de cloreto de benzoíla, 0,088 ml (1,2 mmol) de cloreto de tionila e 0,14 g (1,0 mmol) de cloridreto de trietilamina foram sequencialmente adicionados. Após conclusão da adição, 0,418 ml (3,0 mmoles) de trietilamina que foi dissolvido em 2 ml de clorofórmio foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. Após a conclusão da adição por gotejamento, a mistura reacional foi agitada sob resfriamento com gelo por 5 minutos e, em seguida, a temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, o produto resultante foi quantitativamente analisado por HPLC. 2-benzoil-tbutoxicarbonilamino-6-clorometilpiridina que era o produto-alvo foi obtida com um rendimento de 72%.

EXEMPLO B6 [00231] 1 ml de uma solução de clorofórmio contendo 0,22 g (1,0

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45/50 mmol) de 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido foi adicionado gota a gota a 5 mL de uma solução de clorofórmio contendo 2,0 mmoles de cloreto de para-nitrobenzoíla durante 10 minutos a temperatura ambiente. Após 20 minutos decorridos, a mistura reacional foi resfriada a -15°C, e 0,30 g (3,0 mmoles) de trietilamina foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. Após 5 minutos decorridos, 1 ml de uma solução de clorofórmio contendo 0,20 g (0,67 mmol) de trifosgênio foi adicionado gota a gota por um período de 5 minutos. Após 20 minutos decorridos, 0,20 g (2,0 mmoles) de trietilamina foi adicionado gota a gota durante 5 minutos, e a mistura reacional foi então agitada por 30 minutos. A solução reacional resultante foi derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano/acetato de etila) para obter 2-tbutoxicarbonil-2-para-nitrobenzoilamino-6-clorometilpiridina que era o produto-alvo com um rendimento de 64% (como medido por HPLC). EXEMPLO B7 [00232] Uma solução C foi obtida dissolvendo 0,27 g (2,5 mmoles) de trietilamina e 2,07 g (15 mmoles) de cloridreto de trietilamina em 15 mL de clorofórmio.

[00233] A solução A foi preparada adicionando clorofórmio a 1,14 g (5,07 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-6-clorometilpiridino-N-óxido e 1,77 g (17,5 mmoles) de trietilamina até um volume total de 10 mL. [00234] 1,16 g (11,77 mmoles) de fosgênio foi dissolvido em clorofórmio e levado a um volume total de 10 mL, preparando desse modo uma solução B.

[00235] A solução C foi resfriada a cerca de -15°C. A solução A e a solução B foram adicionadas gota a gota ao mesmo tempo durante 40 minutos. Após a conclusão da adição por gotejamento, a mistura reaPetição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 52/66

46/50 cional foi agitada durante 30 minutos a -15°C. 10 mL de água foram adicionados à mistura reacional acima mencionada mantida a 0°C ou menos. O pH foi ajustado em 11 ou mais mediante adição de uma solução aquosa de soda cáustica com uma concentração de 28%. Após separação de líquidos, a camada aquosa resultante foi extraída com clorofórmio. Quando a camada orgânica foi quantitativamente analisada por HPLC, mostrou-se que 2-t-butoxicarbonilamino-6clorometilpiridina que era o produto-alvo foi obtido com um rendimento de 69%. 1% de subprodutos (em termos de porcentagem de área relativa a HPLC) foi incluído.

EXEMPLO B8 [00236] A reação foi realizada da mesma maneira que no Exemplo B7, com a ressalva de que trietilamina foi substituída por di-ipropiletilamina e cloridreto de trietilamina foi substituído por di-ipropiletilamina cloridreto, respectivamente. A camada orgânica obtida por extração com clorofórmio foi analisada por HPLC. Como resultado, o teor de subprodutos foi de 1% (porcentagem de área relativa à HPLC). A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto resultante, purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila) para obter 0,67 g de 2-t-butoxicarbonilamino-6clorometilpiridina (rendimento: 55%) que era o produto-alvo.

EXEMPLO B9 [00237] 20,37 g (92,2 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-6metilpiridina foram dissolvidos em 100 mL de clorofórmio, e a solução resultante, resfriada com água gelada. 25 g (101,4 mmoles) de um produto de ácido meta-cloroperbenzoico 70% em peso foram adicionados. Após confirmação de que não há grande geração de calor, a temperatura foi elevada a temperatura ambiente. Após duas horas docrridas, 20 mL de água foram adicionados. Em seguida, o pH foi ajustado em 14 mediante adição de uma solução aquosa de soda cáustica

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47/50 com uma concentração de 28%. Após separação de líquidos, a camada aquosa resultante foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com uma solução aquosa de soda cáustica a 28% e em seguida com água, e depois secada com sulfato de magnésio. Clorofórmio foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter 21,30 g de 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido (rendimento: 99,6%) sob uma forma oleosa laranja-claro.

[00238] O espectro de RMN e o espectro de EM do 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido obtido foram medidos, e os seguintes resultados foram obtidos.

[00239] RMN de ¹H: 1,53 (9H, s), 2,55 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,43 (1H, brs). [00240] RMN de ¹³C: 18,09; 28,01; 81,76; 110,23; 117,65; 126,68; 144,31; 146,85; 151,37.

[00241] EM m/z: 224 (M+), 168, 151, 124, 107.

EXEMPLO B10 [00242] 4 mL de uma solução de clorofórmio contendo 0,45 g (2 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido e 0,26 g (2 mmoles) de diisopropiletilamina foram preparados, e a solução foi ajustada em 10°C. 0,29 g (2 mmoles) de cloreto de benzoíla foi adicionado gota a gota à solução durante 10 minutos a 10°C. Após agitação adicional por 40 minutos a 10°C, 5 mL de água foram adicionados, seguidos de separação de líquidos. A camada de clorofórmio obtida por separação de líquidos foi lavada duas vezes com 5 mL de água e em seguida secada com sulfato de magnésio, seguido de filtração. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada para obter 0,64 g de 2-t-butoxicarbonil-2-benzoilamino-6-metilpiridino-Nóxido (rendimento: 97%) na forma de produto amorfo marromamarelado que era o produto-alvo.

[00243] O espectro de RMN do 2-t-butoxicarbonil-2-benzoilamino-6Petição 870170081326, de 24/10/2017, pág. 54/66

48/50 metilpiridino-N-óxido obtido foi medido e os resultados seguintes foram obtidos.

[00244] RMN de ¹H: 1,23 (9H, s), 2,54 (3H, s), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,53 (tt, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H).

[00245] RMN de ¹³C: 18,2; 27,5; 84,3; 123,4; 124,5; 124,8; 128,0; 128,7; 131,9; 135,6; 144,7; 149,2; 151,0; 170,9.

EXEMPLO B11 [00246] 2 mL de uma solução de clorofórmio contendo 0,24 g (1 mmol) de 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridina e 0,26 g (2 mmoles) de diisopropiletilamina foram preparados e a solução resfriada em água gelada. A solução mista acima foi adicionada gota a gota sob 0°C a 0,3 mL de uma solução de clorofórmio contendo 0,11 g (1,2 mmol) de cloroformiato de metila. Após agitação adicional durante 20 minutos, a temperatura foi elevada a temperatura ambiente. Após agitação adicional durante 5 horas a temperatura ambiente, 5 mL de água e 1 mL de ácido clorídrico 3 N foram adicionados, seguidos de separação de líquidos. A camada orgânica obtida por separação de líquidos foi secada com sulfato de magnésio, seguido de filtração, e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter 0,27 g de 2-tbutoxicarbonil-metoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido (rendimento: 96%) como um líquido oleoso amarelo-claro que era o produto-alvo. [00247] O espectro de RMN do 2-t-butoxicarbonilmetoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido obtido foi medido, e os resultados seguintes foram obtidos.

[00248] RMN de ¹H: 1,44 (9H, s), 2,54 (3H, s), 3,79 (3H, s), 7,137,26 (m, 3H).

EXEMPLO COMPARATIVO B1 [00249] 10 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 1,99

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49/50 g (6,7 mmoles) de trifosgênio foram resfriados a 0°C. 5 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 1,12 g (5 mmoles) de 2-tbutoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido e 5 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 1,01 g (10 mmoles) de di-i-propilamina foram cada um adicionados gota a gota ao mesmo tempo. Após a conclusão da adição por gotejamento, a temperatura do líquido foi ajustada à temperatura ambiente e a mistura reacional foi então agitada por 1 hora. A solução reacional foi derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e em seguida extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano/acetato de etila). Somente 73 mg de 2-tbutoxicarbonilamino-6-clorometilpiridina que era o produto-alvo foram obtidos (rendimento: 3%). Por outro lado, foram produzidos 503 mg (67%) de subprodutos na forma de um sólido branco.

EXEMPLO COMPARATIVO B2 [00250] 1,03 g (8 mmoles) de di-i-propiletilamina e 0,67 g (3 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-6-metilpiridino-N-óxido foram dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno, e a solução resultante foi então resfriada a -15°C. 20 mL de uma solução de cloreto de metileno contendo 0,60 g (2 mmoles) de trifosgênio foram adicionados gota a gota durante um período de duas horas enquanto se mantinha a temperatura interna a -15°C. Após a conclusão da adição por gotejamento, o líquido resultante foi agitado por uma hora a -15°C. 20 mL de água foram adicionados à mistura reacional acima mencionada mantida a 0°C ou menos. O pH foi ajustado em 11 ou mais mediante adição de uma solução aquosa de soda cáustica com uma concentração de 28%. Em seguida a separação de líquidos, a camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada com sulfato de magnésio anidro e em seguida concentrada

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50/50 sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila). 0,18 g de 2-t-butoxicarbonilamino-6-clorometilpiridina que era o produto-alvo foi obtido (rendimento: 25%). Foram produzidos 4% de subprodutos (em termos de porcentagem de área relativa à HPLC).

EXEMPLO COMPARATIVO B3 [00251] A reação foi realizada da maneira que no Exemplo B8, com a ressalva de que não foi adicionado di-i-propiletilamina cloridreto. O rendimento de 2-t-butoxicarbonilamino-6-clorometilpiridina após purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel foi de 32%. Foram produzidos 13% de subprodutos (em termos de porcentagem de área relativa à HPLC).

APLICABILIDADE INDUSTRIAL [00252] De acordo com o método de produção da presente invenção, compostos heterocíclicos que contêm nitrogênio tal como um derivado de amino-6-metilpiridino-N-óxido substituído e um derivado heterocíclico de haloalquila que contém nitrogênio podem ser obtidos com alta seletividade e também sob elevado rendimento. O composto heterocíclico que contém nitrogênio obtido pelo método de produção da presente invenção é útil como intermediário para a produção industrial de produtos químicos agrícolas ou similares.

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Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método para produção de um composto representado pela fórmula (13), caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto representado pela fórmula (9) com um agente de halogenação na presença de um composto representado pela fórmula (12).

   NHR.

   Me (9)

   NR^SR

   CH₂X (13)

   R⁸X¹ (12) (na qual

   R⁶ representa um grupo C^alcoxicarbonila não substituído,

   R⁸ representa um grupo benzoila substituído com um grupo nitro,

   X representa um átomo de halogênio, e

   X^I representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo).
2. 2. Método para produção de um composto heterocíclico que contém nitrogênio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de uma fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico.
3. 3. Método de produção, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico é um sal de amônio halogenado ou um sal de fosfônio halogenado.
4. 4. Método de produção, de acordo com a reivindicação 2,

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   2/2 caracterizado pelo fato de que a fonte de íons de halogênio que é solúvel em um solvente orgânico é um sal de haleto de alquilamônio terciário ou quaternário que apresenta um grupo alquila de C₂ ou mais, ou um sal de haleto de alquilfosfônio que apresenta um grupo alquila de C2 ou mais.
5. 5. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente de halogenação é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em cloreto de tionila, brometo de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de sulfurila, fosgênio, difosgênio e trifosgênio.

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