WO1992019611A1 - Nouveaux derives de benzopyranne - Google Patents

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WO1992019611A1
WO1992019611A1 PCT/JP1992/000538 JP9200538W WO9219611A1 WO 1992019611 A1 WO1992019611 A1 WO 1992019611A1 JP 9200538 W JP9200538 W JP 9200538W WO 9219611 A1 WO9219611 A1 WO 9219611A1
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WO
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cyano
substituted
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lower alkyl
Prior art date
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PCT/JP1992/000538
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Susumu Katoh
Shinsuke Sayama
Saizo Shibata
Itsuo Uchida
Tokuo Yamaki
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutically useful benzopyran derivative which can exert a relaxing action of vascular smooth muscle and other smooth muscles by activating the calcium channel. About.
  • Calium channels are involved in the resting membrane potential.
  • this force beam channel is activated, the resting membrane potential changes in a more negative direction (hyperpolarization), approaching the equilibrium potential of the calimion, and Activation of the um channel inhibits voltage-dependent activation of the calcium channel, suppresses the influx of cellular calcium, and reduces the amount of sodium.
  • the pumping of intracellular calcium out of the cell by the reaction of exchanging calcium is promoted.
  • smooth muscle is relaxed and the blood vessels dilate, resulting in hypotensive and coronary vasodilatory effects.
  • the obtained calumium channel is also widely distributed in other smooth muscles (trachea, intestinal tract, uterus, etc.), and has the effect of relaxing these. Is also known. Therefore, these compounds having an action of activating the calcium channel are useful as therapeutic or preventive agents for hypertension, angina pectoris, asthma, and the like.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 172,984 and 213 are disclosed.
  • No. 435,757 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 224,074 disclose a benzopyran derivative having a guanidino group at the 4-position.
  • Japanese Unexamined Patent Publication Nos. Hei 2-3018182 and EP0412531 disclose a benzopyran derivative having an amidine group at the 4-position and a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Acceptable salts are disclosed.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds that activate the potassium channel, and as a result, have found that a novel compound that is effective for preventing or treating the above-mentioned various diseases by activating the potassium channel is described above.
  • a novel benzopyran derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof have been found, and the present invention has been completed.
  • novel benzopyran derivative according to the present invention is represented by the following general formula [I].
  • R i R 7 in the general formula [I] represents the following, respectively. ⁇ R
  • halogen atoms lower alkyl groups, halogen-substituted lower alkyl groups, nitro groups, lower alkoxycarbonyl groups, cyano groups, lower alkylsulfonyl groups, aminos
  • substituents selected from the group consisting of a rufonyl group, an acylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a nitrogen-substituted acyl group or an acyl group.
  • a heteroaryl group which may be substituted with one or more halogen atoms, lower alkyl groups, nitro groups, lower alkoxycarbonyl groups or cyano groups; or
  • a saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms represented by the following formula.
  • A is a carbonyl group or a sulfonyl group; R 9 is substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkyl group which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • a hydrogen atom or a lower alkyl group A hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitroxy group or an acetoxy group. ⁇ R 5 >
  • a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an acyl group or a halogen atom which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • the same or different, it is a lower alkyl group or an alkylene group having 4 to 6 carbon atoms together.
  • the bond represented by: 777 ⁇ in the general formula [I] represents a single bond or a double bond.
  • R 1 is an unsubstituted lower alkyl group, an unsubstituted aralkyl group, an unsubstituted aryl group or an aryl substituted with a lower alkyl group.
  • R 1 is an unsubstituted lower alkyl group, an unsubstituted aralkyl group, an unsubstituted aryl group or an aryl substituted with a lower alkyl group.
  • ⁇ Lower alkyl group J means straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and the like. .
  • lower alkoxy group means a straight or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Specifically, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec—butoxy group, tert group —Butoxy group, pentoxy group, etc.
  • Lower alkoxy carbonyl group J is defined as It means an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, derived from the xyl group. Specifically, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxy group A carbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentoxycarbonyl group and the like.
  • halogen atom specifically represents, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • ⁇ Halogen-substituted lower alkyl group j means the above-mentioned lower alkyl group in which a hydrogen atom has been substituted with one or more halogen atoms.
  • a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a pentafluoroethyl group, a pentac-open-mouth ethyl group, and the like are particularly preferable. It is Riflolomethyl.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a sulfonyl group derived from a lower alkyl group as described above. Specific examples include a methansulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a pentanesulfonyl group and the like.
  • the “lower alkylsulfonylamino group” means a sulfonylamino group derived from a lower alkyl group as described above. Specifically, for example, a methansyllefonylamino group, a ethaneslephonylamino group, a pronose sulfonylamino group, a butanesulfonylamino group, a pentanesulfonylamino group And the like.
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Specifically, for example, a cyclopropyl group, These include cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • Alkyl group means an arylalkyl group.
  • benzyl 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.
  • Particularly preferred are a benzyl group, a 1-phenylethyl group and a 2-phenylphenyl group.
  • phenyl group refers to a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, etc., when specifically exemplified. I do. Preferably, it is a phenyl group.
  • ⁇ Heteroaryl group j is specifically, for example, 2—pyridinyl, 3—pyridinyl, 41-pyridinyl, pyrazinyl, 2—pyridinyl Limidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5—pyrimidinyl group, 3—pyridazinyl group, 4-1-pyridazinyl group, 2-furanyl group, 3-furanyl group, 2 —Chenyl group, 3—Chenyl group, 2—Pyrrolyl group, 3—Pyrrolyl group, pyridin-1 N—oxydoxy 2 —yl group, pyridin-1 N—oxydoxy Represents a 3-yl group, pyridin-N-oxyditol 4-yl group, etc.
  • 2-pyridinyl group 3-pyridinyl group, 41-pyridinyl group, virazinyl group, pyridin-1-N-oxidyl 2-yl group, It represents a pyridyl-N-oxydoxy-3-yl group.
  • benzyl group J examples include, for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutylyl group and a norryl group. You.
  • amino group means an amino group derived from the above-mentioned amino group. Specifically, for example, Mino group, propionylamino group, petitylamino group, isobutyrylamino group, norreliliamino group and the like.
  • Halogen-substituted acyl group means an acyl group obtained by substituting a hydrogen atom of an acyl group with one or more halogen atoms as described above. Specific examples include, for example, a trifluoroacetyl group, a trichloroacetyl group and the like.
  • the “saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms” means a ring containing one heteroatom.
  • alkylene group J having 4 to 6 carbon atoms include tetramethylene 1-, 1-vinyl group and pentamethylene 1-, 1-bialkyl group. And hexamethylene-1,6-biyl groups.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, various inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate; acetate, propionate, and salt. Noxate, glycolate, lactate, phosphate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methansulfone Acid salts, p — Various organic acid addition salts such as toluene sulfonate and ascorbinate; various amino acids such as aspartate and glutamate And salts of and the like. However, it is not limited to these.
  • the compound represented by the general formula [I] has 0, 1 or 2 or more asymmetric carbons.
  • a pure optically active substance, a mixture thereof in an arbitrary ratio, or a racemic body may be present.
  • An optically pure diastereomer, its racemate, or a mixture of any combination and ratio thereof may exist.
  • the E-form is present in the amidine moiety.
  • And Z-isomers exist.
  • a resonance structure may exist in the amidine moiety. The present invention includes all of these isomeric forms.
  • Compound (iii) inhibits the reaction of compound (II) with compound (ii) or a salt thereof according to the method disclosed in Berichte (Ber.) 88, 1267 (1955). It can be synthesized by reacting with cooling or heating in a non-solvent in the presence or absence of a base.
  • R 11 is H, OH, or OR i2 ( R i2 is a suitable protecting group for a hydroxyl group).
  • suitable protecting groups R 12 for hydroxyl groups include, for example, silyl groups such as trimethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group; acetyl group.
  • Carbonyl group such as benzyl group and benzyloxy group; alkoxycarbonyl type such as t-butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group; benzyl group and tertiary butyl group Or an alkyl type; or a tetranyl or hydrobiranyl group.
  • Compound (ii) (wherein, R 1 is as described above, and X 1 represents an alkoxy group or an alkylthio group) is represented by the corresponding nitrile From Amid or Amid, a known method (for example, Organic Function a1 group preparations 2nd, vol, 3, chap.8, ACAD EM IC PRESS, INC., etc.)
  • the compound (ii) has an unstable substance and reacts under cooling. In some cases, naphtha may give favorable results, and when the compound (ii) is a salt, it is basically compatible with any acid.
  • hydrochlorides are the most common in the synthesis of imidates.
  • solvent that does not inhibit the self-reaction examples include, for example, benzene, toluene, salted methylene, black mouth form, ether, dioxane, and tetraxan.
  • Nonprotonic solvents such as trahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide; methanol, An alcoholic solvent such as ethanol; or a mixed solvent thereof can be used.
  • Examples of the base used in the above reaction include pyridin, N-methylmorpholine, triethylamine, sodium hydride, caustic soda, baking soda, and sodium carbonate. And the like.
  • the compound (V) is obtained by converting the compound (iii) obtained above and the compound (iv) described below into Tetrahedron, 25, 5437 (1969). According to the disclosed method or other known methods, the compound can be synthesized by reacting in a solvent that does not inhibit the reaction itself in the presence or absence of a base. .
  • Compounds commonly known as reagents for introduction Can be used. Specific examples of such a compound (iv) include acetyl chloride, acetic anhydride, propionyl chloride, trichloroacetyl chloride, trichloroacetic anhydride, and acetic acid salt.
  • Acylating agents such as fluoroacetyl and trifluoroacetic anhydride; methansulfonyl chloride, methanosulfonic anhydride, trifluoromethane sulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.
  • Alkoxycarbonylating agents such as methyl chloroformate, ethyl ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate and t-butyl chloroformate; cyanyl chloride, bromide bromide Cyanogens such as anthocyanates; isothiocyanates such as methylisothiocyanate, ethylisothiocyanate, methylisothiocyanate, ethylisothiocyanate, etc. Is rather collected by young Lee Seo Chioshia Natick preparative like; an other click throat acetate methylation, click throat acid Echiru like; ⁇ Se Chiruna wells rate D collected by filtration agent such as Bok.
  • the compound (V) is a compound (i) and a compound (vi) (R 1 , R 2 and X 1 are as described above).
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent, in the presence or absence of a base, under cooling or heating.
  • suitable solvents include benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, ether, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, Nonprotonic solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide; protic solvents such as water, methanol and ethanol; or These mixed solvents can be used.
  • R 11 is Ri through Ri Der described above
  • X 2 is a chlorine atom
  • the teeth of a bromine atom These are a halogen atom, aryloxy group, and alkylthio group.
  • the compound (vii i ′) is a compound (vii i) in which R 3 is a hydrogen atom.
  • compound (vii) is reacted with phosphorus pentachloride, oxine chloride, thionyl chloride, phosgene or the like to give X 2 Is a halogen atom to the compound (viii) or (viii '). Further, by reacting the compound (vii) with triethyloxonium tetrafluoroporate, the compound (viii) or (viii) wherein X 2 is an alkoxy group ') Can be derived.
  • the alkyl (alkyl) is added in the presence of a base such as sodium hydride.
  • a base such as sodium hydride.
  • the compound (viii) or (viii ') in which X 2 is an alkylthio group can be derived by reacting with the compound.
  • Compound (V) further includes compound (vii i) or compound (viii ') and compound (ix) (wherein R 2 is as defined above), for example, a journal Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 23, 690 (1980) Austrian Chemistry (Aust. J. Chem.), 29, 357 (1976), etc., and can be synthesized by reacting according to the method disclosed in US Pat.
  • This reaction can be carried out in an appropriate solvent or without using a solvent, in the presence or absence of a base, under cooling or heating.
  • Suitable solvents include benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, ether, dioxane, tetrahydrofuran, acetate nitrile, dimethyl Chilholm Amid, Non-protonic solvents such as dimethyl sulfoxide; protonic solvents such as water, methanol and ethanol; or a mixed solvent thereof Can be used.
  • the base pyridin, N-methylmorpholine, triethylamine, sodium hydride, caustic soda, baking soda, sodium carbonate, etc. are used. You can do it.
  • the compound (V) is prepared by converting the compound (xi) and the compound (X) in a suitable solvent or without using a solvent in the presence of Lewis acid or a base. Alternatively, it can be synthesized by reacting in the absence of an acid and a base under cooling to heating.
  • R 5 , R 6 and R 7 in the formula are as described above.
  • This compound can be prepared by the method disclosed in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 26, 1582 (1983) or in accordance with it. Can be synthesized by the following method.
  • RR 2 and R 3 in the formula are as described above.
  • Suitable solvents include benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, ether, dioxane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • Non-protonic solvents such as toluene, dimethylformamide, and dimethylsylrefoxide; protonic solvents such as water, methanol, and ethanol; Alternatively, these mixed solvents can be used.
  • trifluoroboron ether complex zinc chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, etc. can be used.
  • the bases are pyridin, N-methyl morpholine, and ⁇ ⁇ b-ichi
  • the compound (V) is prepared by converting the compound (Xii) and the above compound (X) in a suitable solvent or without using a solvent in the presence or absence of a base. It can be synthesized by reacting under cooling or heating.
  • R 5 , R 6 and R 7 in the formula are as described above, and L is a chlorine atom, a bromine atom, a p-toluenesulfonyloxyl group, a meta And a suitable leaving group such as a sulfonyloxy group, a trifluoroacetoxy group, a trifluoromethan sulfonyloxy group, and the like.
  • This compound (xii) is disclosed in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 33, 492 (1990). It can be synthesized by the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 7 or a method analogous thereto,
  • Suitable solvents include benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, ether, dioxane, tetrahydrofuran, acetate nitrile, dimethylformamid.
  • Non-protonic solvents such as dimethyl and dimethyl sulfoxide; water, methanol, ethanol and other protic solvents; or a mixed solvent thereof. Can be used.
  • pyridin, dimethyl morpholine, triethylamine, sodium hydride, caustic soda, baking soda, sodium carbonate, etc. can be used. You. In addition, in the above reaction, good results may be obtained by using a phase transfer catalyst.
  • Compounds (ii), (iv) and (ix) among the various compounds used in the above-mentioned production method 1 are commercially available.
  • compound (ii) can be easily obtained from the corresponding nitrile by the Pinner method or the base contact method or from the corresponding amide according to step 4 It can be prepared.
  • the compound (Vi) can be prepared from the compound (ii) by a method according to Step 2.
  • the lig compound (X) can be easily prepared from the lig compound (V i) and the amide by a method according to Step 3.
  • each reaction step the hydroxy group at the 3-position of the benzopyran ring is protected as appropriate, if desired, and the reaction is allowed to proceed, and then removed at an appropriate stage.
  • the reaction may be protected or unprotected.
  • all compounds in each step may be salts such as hydrochloride, bromate, sulfate, sulfonate, acetate, trifluoroacetate, etc. .
  • Compound (xiv) is obtained by subjecting compound (xiii) to esterification of nitric acid by a commonly used chemical method in a solvent that does not itself inhibit the reaction under cooling, or by a conventional method. Thus, it can be manufactured by acetylation.
  • R 7 is as described above.
  • Compound (xiii) can be prepared by the method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 33, 2667 (1990) or by the method described therein. It can be prepared by a method according to.
  • Chemical methods for esterification of nitrate include, for example, reaction with acetyl nitrite in acetate nitrile or nitrite nitrate.
  • the reaction with lafluoroborate can be used.
  • acetylation for example, a reaction with anhydrous acetic acid in pyridine or a reaction with acetyl chloride is used. it can.
  • Compound (XV) is produced by reacting compound (xiv) with compound (vi) under basically the same reaction conditions as in step 3 of production method 1. I can do it.
  • Compound (XV) is essentially the same as Step 8 in view of the compound (xvi) (wherein Ri, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , and R 7 are as described above). It can be manufactured under the same reaction conditions.
  • Production method 3 includes a compound (xviii) in which two T— in the general formula [I] is a double bond, and R 4 is a hydrogen atom.
  • R1, R2, R3, R5, R6, and R7 are as described above.
  • the compound (xvi ii) can be prepared using the method disclosed in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 33, 2667 (1990). Compounds synthesized by a compliant method
  • the compound (xvii i) was obtained from the compound (xvi) in the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1990, 33, 2667. According to the above-mentioned method, it can be synthesized by a usual dehydration method using a device of Dean-Stark. In addition, the hydroxy group at the 3-position of compound (xvi) is activated by methansulfonyl, trifluoromethansulfonyl, etc., and is released under basic conditions. It can also be synthesized by
  • the compound of the present invention and its pharmaceutically acceptable salt are used as a medicament, they are usually mixed with pharmaceutically acceptable excipients such as carriers, excipients, diluents and solubilizing agents.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as carriers, excipients, diluents and solubilizing agents.
  • Tablets including sugar-coated and film-coated tablets), capsules, powders, granules, injections, Administer safely orally or parenterally in the form of infusions, suppositories, and cataplasms.
  • Dosage varies depending on the patient's sex, age, weight, or symptoms.
  • the power administered in several divided doses is not limited to these.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibit a sustained blood pressure lowering effect and a peripheral vasorelaxation effect by activating the rhizome channel. Therefore, it is useful as a therapeutic drug for hypertension.
  • Mouth form: Methanol 70: 1) can be purified to give N— [trans- 3 — (t-butyldimethylsilyloxy) 16—cyan-3,4-diphenyl Draw 2,2—Dimethyl 2H—1—Benzopyran-1 4-yl] —N, —Hydroxy 3—Pyridine Carboxamidine 318 mg is obtained.
  • Example 11 11 mg of methyl N-acetyl-2-pyridinyl carboximidate obtained in 1i) was dissolved in 2 ml of methanol and 10 ° C. At C, trans 1 4 1 amino 6 — cyan 1 3, 4 — dihydro 2, 2 — dimethyl 2 H — 1 1 benzopyran 1 3 —Add 157 mg of all. After stirring at room temperature for 1 day, add 114 mg of the above-mentioned imidate. After further stirring for one day, the solvent is distilled off, and the residue is added to a form with black hole, and washed with dilute aqueous citric acid and brine.
  • Methyl 2-pyridin lipoxymidate 2.26 g is dissolved in 20 ml of methylene chloride, cooled to 110 ° C, and cooled with ethyl chloroformate. Add 7 ml dropwise. After stirring for 10 minutes, 1.6 m1 of pyridine is added dropwise at 120'G, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour, and further stirred at room temperature for 3 hours. Add methylene chloride and wash with saline. After drying with magnesium sulfate, the solvent is distilled off to obtain 2.73 g of white crystalline methyl N-ethoxycarbonyl 2-pyridinyl lipoxymidate.
  • Methyl perfluoro-benzimidate 108 mg and trans-methyl benzodiamine prepared by applying the method described in European Patent Publication (EP0314446A) 4 Amino 6-Cyanone 3, 4-Dihydro 2, 2-Dimethyl 2H-1-Benzopyran 1 3-All 111 mg Dissolve in 2 ml of Knoll and stir at room temperature for 6 days. After concentration, add methylene chloride and wash with saline.
  • Ethyl N-cyano 421-Trobenz imitate 415 mg and trans-one produced according to the method described in European Patent Publication (EP0388528A) 4Amino 6 -Cyano 3,4 -Dihydro 2,2 -Dimethyl -2H-1 Benzopyran 1 3 -All 3 4 5 mg of ethanol And mix for 9 days. After concentrating the solvent, it is applied to silica gel chromatography chromatograph (clo-form: methanol 97: 3), and then ethyl acetate ether is added.
  • Etyl N-Cyan 412 Trobenzimidate 508 mg and (3S, 4R) — 4-1 Amino 6 —Cyan-3, 4-Dihydro 2, 2 — Dimethyl 2H — 1 Benzopyran 1 3 — All 508 mg is added to 3 ml of ethanol and stirred for 4 days. Furthermore, 10 lmg of the imidate was added, and after stirring for 7 days, the solvent was distilled off, and the silica gel chromatographic chromatograph (clohol form: methanol) was added. The compound was crystallized from ethyl acetate-ether to give a levorotatory isomer of the compound of Example 23.
  • Example 2 5 Ethyl N-acetyl-41-fluorobenzimidate obtained from ethyl 4-fluorobenzimidate hydrochloride in the same manner as in Example 11 i) 73 Omg and tra 1-4-amino 6-cyano 3, 4-dihydro 2, 2-dimethyl 2 H-1 1-benzopyran-3-all 6 1 lmg to salt Add 1 ml of dimethylene, then add ethanol until the reaction is completely dissolved.
  • Example 28 N cyano N— obtained in Example 3 (trans 1-6—cyano 3,4—dihydro 2,2—dimethyl 3—hydroxy Sea 2 H — 1 — Benzopyran (14-yl) 1-3 — Pyridincarboxamidin Dissolve 53 mg of pyridincarboxamidin in 3 ml of pyridin and cool on ice. Add 0.45 ml of acetic anhydride and stir for 30 minutes.
  • Methyl N-cyano 2-thiophene carboximidate 40 lmg and trans 14-amino prepared according to the method described in European Patent Publication (EP0388528A) -6-cyano 3, 4-dihydro 2, 2-dimethyl 2 H-1 Benzopyran 1 3-all 35 2 mg of 0.4 ml of methanol And stir for 27 hours. Water is added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. After drying with magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the obtained residue is dissolved in heated methanol. After cooling, the crystals are collected by filtration.
  • Etyl N-cyano-41 (trifluoromethyl) benzimidate 49 lmg prepared according to the method described in European Patent Publication (EP0388528A) 1 4 1 Amino 6 — Cyan 3 and 4 — Hydro 2, 2 — Dimethyl 2 H — 1 Benzopyran 1 3 — All 3 To 5 lmg Add 0.8 ml of ethanol and stir at room temperature. 36 hours later, add 192 mg of ethyl N-cyano-41 (trifluoromethyl) benzimidate and stir for an additional 17 hours. Concentrate the reaction mixture, add water to the residue, and extract with ethyl acetate. The extract is washed with saline and dried over magnesium sulfate.
  • Ethyl N-cyan 3-fluorobenzimidate 397 mg and trans 141-amino 6-cyano 3,4-dihydro 2,2-di Add methyl 2-H-1-1-benzopyran-3-olere 350 mg to 0.4 ml of ethanol and stir at room temperature. After 24 hours, add 204 mg of the above-mentioned imidates and 0.2 ml of ethanol, and stir for an additional 25 hours. The solvent is distilled off, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate and washed with brine.
  • Acetoxy 6 cyano 3, 4 — dihydro 2, 2 — dimethyl 2 H — 1 benzopyran 1 4 1) 1 3 — pyridincarboxami Seal in 65 mg of benzene, add 5 ml of benzene and 1.2 ml of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-didecene, and reflux for 20 hours. Stir. Ethyl acetate is added to the residue obtained by evaporating the solvent, and the mixture is washed with brine.
  • the preparation of the isolated blood vessel specimen and the experimental method were performed according to the method of Toda et al. (Toda et al.) Journal of Cardiopathological Pharmacology (Toda et al.) J. Gardiovasc. Pharmacol.), 7, 1118 (1985)).
  • the specimen was a male Wistar rat thoracic aorta, and approximately 1 cm of the inner skin was peeled off from the aorta to prepare a rattan strip.
  • the endothelium was peeled off by polishing with a cotton swab.
  • As a nutrient solution had use a 9 5% 0 2.
  • Control compound A has remacarim and control compound B has N '— cyano N — (trans- 16 — cyano 3, 4 — dihydro 2, 2 — dimer Chill-1 3—Hydroxy 2H—1 Benzopyran 14-yl)
  • N '— cyano N — trans- 16 — cyano 3, 4 — dihydro 2, 2 — dimer Chill-1 3—Hydroxy 2H—1 Benzopyran 14-yl
  • heparin 500 U / kg was intravenously administered under artificial respiration. Thereafter, the left coronary artery was perfused with the right femoral artery blood by the method of Yago (Nagataka Yago, Journal of the Pharmacological Society of Japan (Folia Pharmacol, japon.), 57, 380 (1961)), and the blood perfusion was measured by the electromagnetic blood flow meter. Was measured.
  • the test drug was administered into the coronary artery using a micro syringe immediately before the stainless steel production newsletter introduced into the coronary artery.
  • the increase in coronary blood flow due to the test drug is based on 100% of the response to intra-coronary administration of diphedipine (1 / ig) to each individual, and standardizes the reactivity between each individual. displayed. That is, the potency of the sample is defined as the dose ED50 of the sample required to show a 50 % increase in coronary blood flow, based on the response to diphedipin (lig, intracoronary administration). It was expressed. In addition, the duration of the sample was expressed as the time (min) at which the potency of the sample at that dose ED50 was 100 % or more when the potency of the sample was 100%. As shown in Fig. 3,

Description

明 細 書
新規なベ ン ゾピ ラ ン誘導体
[技術分野〕
本発明 は、 カ リ ウ ム チ ャ ンネル を活性化す る こ と に よ り、 血管平滑筋及びその他の平滑筋の弛緩作用 を発現 し得る薬学 上有用 な新規なベ ン ゾピ ラ ン誘導体に 関す る。
[背景技術〕
カ リ ウ ムチ ャ ン ネル は、 静止膜電位に関与 し て い る。 こ の 力 リ ゥ ム チ ャ ンネルが活性化さ れる と 静止膜電位は よ り 負の 方向に変化 し （過分極） 、 カ リ ウ ムイ オン の平衡電位に近付 く， ま た、 カ リ ウ ムチ ャ ン ネルが活性化さ れる と、 電位依存 性カルシ ウ ム チ ヤ ンネルの活性化が阻害さ れ細胞カ ルシ ウ ム の流入が抑制さ れ る と 共に、 ナ ト リ ウ ム一カル シ ウ ム交換反 応 に よ る細胞内カ ルシ ウ ム の細胞外への汲み出 し が促進 さ れ る。 こ れ ら膜の過分極 と そ の後 に起こ る細胞内遊離カル シ ゥ ム濃度の低下の結果、 平滑筋は弛緩さ れ、 ひいて は血管が拡 張 し降圧作用や冠血管拡張作用 が得 ら れる, ま た カ リ ウ ムチ ヤ ンネルは、 その他の平滑筋 （気管、 腸管、 子宮等） に も広 く 分布 し てお り、 こ れ ら を 弛緩 さ せる 作用 を有す る こ と も知 ら れてい る。 従っ て、 こ れ ら カ リ ウ ム チ ヤ ンネルの活性化作 用 を有す る化合物 は高血圧症、 狭心症、 喘息等の治療剤又は 予防剤と して有用 であ る。
既に、 カ リ ウ ム チ ャ ンネ ルを 活性化 さ せ る幾つかの化合物 が報告さ れて お り、 例え ば、 特開平 2 — 1 7 2 9 8 4 号公報、 特開平 2 — 1 3 4 3 5 7 号公報、 特開平 2 一 4 2 0 7 4 号公 報 に は 4 一位に グァニ ジノ 基を 有する ベン ゾピ ラ ン誘導体せ、 特開平 2 — 3 0 0 1 8 2号公報、 E P 0 4 1 2 5 3 1 号公報 に は 4 一位に あ る種の ア ミ ジン基を有する ベン ゾピ ラ ン誘導 体及びその製薬上許容 し う る塩が開示 さ れてい る。
[発明の開示〕
本発明者 ら は、 カ リ ウ ム チャ ンネル を活性化 させる化合物 について鋭意検討 した結果、 カ リ ウ ム チャ ンネルを ^性化さ せて前記のごと き 諸疾患の予防又は治療に有効な新規なベン ゾピラ ン誘導体及びその製薬上許容し う る塩を見い出 し、 本 発明を完成する に至っ た。
本発明 に よ る新規べン ゾピ ラ ン誘導体は、 下記一般式 [ I ] で表される，
Figure imgf000004_0001
ただし、 一般式 [ I ] 中の R i R7は夫々次のも のを表す。 < R
• 1 個以上のハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 低級アルコ キ シ力 ルボニル基、 シァ ノ基に よ っ て置換さ れて も よ い低級ァ ルキル基；
' 炭素数 3 乃至 7 の シク ロ アルキル基；
• 1 個以上のハ ロ ゲン原子、 低級ア ルキル基、 ハ ロ ゲン置 換低級アルキル基、 ニ ト ロ基、 低級アルコ キシ カルボ二 ル基、 シァ ノ 基、 低級アルキルス ルホニル基、 ア ミ ノ ス ルホニル基、 ァ シルァ ミ ノ 基、 低級ア ルキルス ルホニル ア ミ ノ 基、 ノヽ ロ ゲン置換ァ シル基若 し く は ァ シル基か ら な る群か ら選ばれる 1 つ以上の置換基 に よ っ て置換 さ れ ても よ ぃァ リ ール基、 又はそれ ら 置換基に よ っ て置換さ れて も よ ぃァ ラルキル基；
1 個以上のハ ロ ゲン原子、 低級ア ルキル基、 ニ ト ロ 基、 低級アル コ キ シカ ルボニル基、 シ ァ ノ 基で置換 さ れて も よ いへテ ロ ア リ ー ル基； 又は
次式で表 さ れる炭素数 3 乃至 6 の飽和へテ ロ環基。
C X
(式中、 X は 0 , S 又 は N— R 8で あ り、 R 8は低級 アルキル基又は ァ シ ル基で ある ）
< R 2 >
水酸基、 低級アル コ キ シ基、 シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 シ ァ ノ メ チル基、 又は 一 A— R 9若 し く は 一 CH— A— Rs の式で表 さ れる基。
(式中、 Aはカルボニル基又はスルホニル基； R 9は 1 個以上のハ ロ ゲン原子で置換 さ れて も よ い低級 アルキル基、 低級ア ル コ キ シ基、 低級ア ルキル基 で置換 さ れても よ い ア ミ ノ 基； R 1 0は水素原子又 は低級アルキル基で あ る）
< R 3 >
水素原子又は低級アル キル基。 水素原子、 水酸基、 ニ ト ロ ォキシ基又はァ セ ト キシ基。 < R 5 >
低級アルキル基、 1 個以上のハ ロ ゲン原子で置換さ れて も よ い低級アルコ キシ基、 シァノ 基、 ニ ト ロ基、 ァ シル 基又はハ ロ ゲン原子.
ぐ R 6、 R 7〉
同一若し く は異な っ て、 低級アルキル基又は一緒に な つ て炭素数 4 乃至 6 個の アルキ レン基であ る。
なお、 一般式 [ I ] 中の ：777^ で示 さ れる結合は、 単 結合又は二重結合を示す。
また、 R 2がシァ ノ 基の場合、 R 1は無置換の低級アルキル 基、 無置換のァ ラ ルキル基、 無置換の ァ リ ール基又は低級ァ ルキル基で置換さ れた ァ リ ール基ではない， 本明細書において、 種々 の化合物の定義 に用 いる 幾つかの 語句の意味は以下の通 り であ る。
Γ低級アルキル基 J と は、 炭素数 1 乃至 5 好 ま し く は 1 乃 至 4 の直鎖又は分枝状のアルキルを意味す る。 具体的に は、 例えばメ チル基、 ェチル基、 プ口 ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t — ブ チル基、 ペン チル基等であ る。
「低級アルコ キ シ基」 と は、 炭素数 1 乃至 5、 好ま し く は 1 乃至 4 の直鎖又は分枝状のア ルコ キ シ基 を意味す る。 具体 的 には、 例え ばメ ト キ シ基、 エ ト キシ基、 プロ ポキ シ基、 ィ ソ プロ ポキシ基、 ブ ト キシ基、 イ ソ ブ ト キ シ基、 s e c — ブ 卜 キシ基、 t e r t —ブ ト キシ基、 ペン ト キシ基等であ る。
「低級アルコ キ シカ ルボニル基 J と は、 こ れ ら低級アルコ キ シ基か ら誘導 さ れる 炭素数 1 乃至 6、 好 ま し く は 1 乃至 4 の アル コ キ シ カ ルボ二ル基 を意味する。 具体的 に は、 例え ば メ ト キ シ カルボニル基、 エ ト キ シ カルボニル基、 プロ ポキ シ 力 ルボニル基、 ィ ソ プ 口 ポキシ カ ルボニル基、 ブ ト キ シ カル ボニル基、 イ ソ ブ ト キ シカ ルボニル基、 s e c — ブ ト キ シ カ ルポ二ル基、 t e r t — ブ ト キ シカルボニル基、 ペ ン ト キシ 力 ルボニル基等で あ る。
「ハ ロ ゲン原子」 と は、 具体的に は、 例えば、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ 素原子等を 表す。
Γハ ロ ゲン置換低級アルキル基 j と は、 上記の ご と き低級 ア ルキル基の水素原子 を 1 つ以上のハ ロ ゲ ン原子で置換 し た も の を意味す る。 具体的に は、 例え ば ト リ フルォ ロ メ チル基、 ト リ ク ロ ロ メ チル基、 ペン タ フ ルォ ロ ェチル基、 ペン タ ク 口 口 ェチル基等であ り、 特に好ま し く は ト リ フルォ ロ メ チルで あ る。
「低級アルキル スルホニル基」 と は、 上記の ご と き低級ァ ルキル基か ら誘導 さ れ る ス ルホ二ル基 を意味す る。 具体的に は、 例え ばメ タ ン スルホニル基、 エ タ ンス ルホ ニル基、 プ口 パ ンスルホニル基、 ブタ ン スルホニル基、 ペン タ ン スルホ二 ル基等であ る。
「低級アルキルスルホニルァ ミ ノ 基」 と は、 上記の ご と き 低級アルキル基か ら誘導さ れる ス ルホ ニル ァ ミ ノ 基 を 意味す る。 具体的に は、 例え ばメ タ ン ス リレホ ニル ァ ミ ノ 基、 ェ タ ン ス ノレホニルァ ミ ノ 基、 プロ ノ ン ス ルホ ニル ァ ミ ノ 基、 ブタ ン スルホニルア ミ ノ 基、 ペン タ ンスルホニルァ ミ ノ 基等である。
「シ ク ロ ア ルキ ル基」 と は、 炭素数 3 乃至 7 の シ ク ロ アル キル甚を 意味す る。 具体的 には、 例え ばシ ク ロ プロ ピル基、 シ ク ロ ブチル基、 シク ロペンチル基、 シ ク ロ へキシル基、 シ ク 口へプチル基等であ る。
Γァ ラルキル基」 と は、 ァ リ ールアルキル基を意味する。 具体的に は、 例え ばべンジル基、 1 一フ エ ニルェチル基、 2 一フエニルェチル基、 1 一フ エ ニルプロ ピル基、 2 — フ エ二 ルプロ ピル基、 3 — フ エニルプロ ピル基等が該当 し、 特に好 ま し く はべン ジル基、 1 一フ エ ニルェチル基、 2 — フ エ ニル ェチル基であ る。
Γァ リ ール基」 と は、 具体的 に例示すれば、 フ エ ニル基、 ビ フ エニル基、 ナ フ チル基、 ア ン ト リ ル基、 フ エ ナ ン ト リ ル 基等が該当する。 好ま し く はフ エ ニル基で ある。
Γヘテ ロ ァ リ ー ル基 j と は、 具体的には、 例え ば 2 — ピ リ ジニル基、 3 — ピ リ ジニル基、 4 一ピ リ ジニル基、 ピ ラ ジ二 ル基、 2 — ピ リ ミ ジニル基、 4 一ピ リ ミ ジニル基、 5 — ピ リ ミ ジニル基、 3 — ピ リ ダジニル基、 4 一ピ リ ダジニル基、 2 ー フ ラ ニル基、 3 —フ ラ ニル基、 2 —チェニル基、 3 —チェ ニル基、 2 —ピ ロ リ ル基、 3 —ピ ロ リ ル基、 ピ リ ジ ン一 N— ォキシ ドー 2 —ィ ル基、 ピ リ ジ ン一 N—ォキシ ドー 3 — ィ ル 基、 ピ リ ジン一 N—ォキシ ドー 4 一ィ ル基等を 表す。 好ま し く は、 2 —ピ リ ジニル基、 3 —ピ リ ジニル基、 4 一ピ リ ジ二 ル基、 ビ ラ ジニル基、 ピ リ ジン一 N—ォキ シ ド ー 2 — ィ ル基、 ピ リ ジン一 N—ォキシ ドー 3 — ィ ル基を表す。
Γァシル基 J と は、 具体的に は、 例え ばホル ミ ル基、 ァセ チル基、 プロ ピオ二ル基、 ブチ リ ル基、 ィ ソ ブチ リ ル基、 ノ レ リ ル基等であ る。
Γァシルァ ミ ノ 基」 と は、 上記の ご と き ァ シル基か ら誘導 さ れる ア ミ ノ 基を 意味する。 具体的に は、 例え ばァセ チルァ ミ ノ 基、 プロ ピオ ニルァ ミ ノ 基、 プチ リ ルア ミ ノ 基、 イ ソ ブ チ リ ルァ ミ ノ 基、 ノ レ リ リレア ミ ノ 基等であ る。
「ハ ロ ゲン置換ァ シル基」 と は、 上記の ごと き ァ シル基の 水素原子 を 1 つ以上のハ ロ ゲン原子で置換 して な る ァ シル基 を 意味す る。 具体例と して は、 例え ば ト リ フ ルォ ロ アセ チル 基、 ト リ ク ロ ロ ア セ チル基等が挙げら れる。
「炭素数 3 乃至 6 の飽和へテ ロ環基」 と は、 1 個のへテ ロ 原子を含む環を意味す る。 具体的に は、 例え ば 2 — ピ ロ リ ジ ニル基、 3 —ピ ロ リ ジニル基、 2 — ピペ リ ジル基、 3 — ピぺ リ ジル基、 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニル基、 3 — テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニル基、 2 —テ ト ラ ヒ ド ロ チェニル基、 3 —テ ト ラ ヒ ド 口 チェニル基等で ある。
「炭素数 4 乃至 6 の アルキ レ ン基 J と は、 具体的 に は、 テ 卜 ラ メ チ レ ン一 1 , 4 一ビ ィ ル基、 ペ ン タ メ チ レ ン一 1 , 5 一ビィ ル基、 へキサメ チ レ ン一 1 ， 6 —ビィ ル基等 を表す。
「製薬上許容 し う る塩」 に は、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 硝酸塩等の各種無機酸付加塩； 酢酸 塩、 プロ ピオ ン酸塩、 コ ノヽ ク酸塩、 グ リ コ ール酸塩、 乳酸塩、 リ ン ゴ酸塩、 酒石酸塩、 ク ェ ン酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 フ マ ー ル酸塩、 メ タ ンス ルホ ン酸塩、 p — ト ルエ ンス ルホ ン酸塩、 ァ ス コ ル ビ ン酸塩等の各種有機酸付加塩； ァ ス パ ラ ギ ン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩等の各種ア ミ ノ 酸 と の塩等が含 ま れる。 し か し、 こ れ ら に限定 さ れる も ので はな い。
ま た、 一般式 [ I ] で示 さ れる化合物は 0 個、 1 個又は 2 個以上の不斉炭素 を有 して いる。 不斉炭素が 1 個の場合は、 純粋な光学活性体、 そ の任意の割合の混合物、 あ る い は ラ セ ミ 体が存在 し得る。 ま た、 不斉炭素が 2 個以上の場合に は、 光学的に純粋なジ ァス テ レ オマ ー、 その ラ セ ミ 体、 あ る いは、 それら の組合せ及び比率が任意である混合物が存在 し得る' 加えて、 ア ミ ジン部に は E体、 及び Z 体の立体異性体が存在 する。 更に、 ア ミ ジン部に は共鳴構造が存在し得る' 本発明 は、 こ れ ら全ての異性体の形態を包含する ものであ る'
次に、 これ ら べ ン ゾピ ラ ン誘導体の製造方法につ いて述べ る が、 本癸明化合物の製造方法は例示の製造方法に限定さ れ る ものではない こ と は勿論であ る。
以下 フ ロ ー を 示し、 更 に詳 し く 説明す る。
¾t方法 l
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
製造方法 1 は、 一般式 [ I ] におけ る ΓΤΤ^: が単結合 であ り、 且つ R4が水素原子も し く は水酸基である場合の化合 物 （ V ) (式中 R R2、 R 3, R 5、 R6、 R 7は前述の通 り であ り、 R4' は水素原子も し く は水酸基であ る） の合成につ いて示 し たも ので ある，
<工程 1 >
化合物 （iii) は、 ベリ ヒ テ （Ber.) 88, 1267 ( 1955) .等 に開示された方法に準じ、 化合物 （Π と化合物 （ii) 又はそ の塩と を、 それ自 体反応を 阻害 し ない溶媒中で、 塩基の存在 下も し く は非存在下に、 冷却下乃至加温下 に反応さ せて合成 する こ と がで き る.
化合物 （iii) において、 R R3、 R5、 R6、 R7は前述 の通り であ り、 R 11は H、 O H又は O R i2 ( R i2は水酸基の ための適当な保護基） であ る， こ こで、 水酸基のための適当 な保護基 R 12と し ては、 例えば ト リ メ チルシ リ ル基、 t — ブ チルジメ チルシ リ ル基の よ う な シ リ ノレ型； ァセ チル基、 ベン ゾィ ル基の よ う な ァ シル型； t 一 ブ ト キシ カルボニル基、 ベ ン ジルォキシカルボニル基の よ う なア ルコ キシ カルポニル型 ； ベンジル基、 第 3級ブチル基の よ う なアルキル型； も し く はテ ト ラノ、ィ ド ロ ビ ラ ニル基等が挙げられる。
化合物 ) (式中、 R3、 R 5、 R6、 R 7及び R 11は前述の 通 り である） は、 ジャ ーナル ォブ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ 一 ( J. Med. Chem.33, 2667 ( 1990) .及び特開 平 2 — 1 3 4 3 5 7号公報等に開示された方法も し く は こ れに準 じ た方法 に よ っ て合成する こ と がで き る。
化合物 （ i i ) (式中、 R 1は前述の通 り で あ り、 X 1はアル コ キシ基、 アルキルチオ基を表わす） は、 対応する 二 ト リ ル 若 し く はア ミ ドか ら、 公知の方法 （例え ばオーガニ ク フ ァ ン ク シ ョ ナ ル グリレ一 プ プ レ ノ レ 一 シ ヨ ン （ Organic Function a 1 group preparations 2nd, vol, 3, chap.8, ACAD EM IC PRESS, INC.等） に よ っ て容易 に誘導す る こ と がで き る。 化合物 ( i i) に は不安定な物があ り、 冷却下 に反応 を お こ な っ た ほ う が好 ま し い結果を与え る場合があ る。 ま た、 ィヒ合物 （ ii) が塩で あ る場合に は、 基本的 に はそれが如何な る酸と の塩であ っ て も 特に問題は無い が、 イ ミ デー ト の合成法上、 塩酸塩が最も 一般的で あ る。
それ 自 体反応 を 阻害 し な い溶媒 と し ては、 例え ば、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 塩ィ匕メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホル ム、 エー テ ル、 ジ ォ キサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チル ホルム ア ミ ド、 ジ メ チルス ルホ キ シ ド の よ う な非プ ロ ト ン性 溶媒； メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール等のア ルコ ール性溶媒； も し く は こ れ ら の混合溶媒 を 用 い る こ と がで き る。
上記反応に用 い る塩基と して は、 例え ばピ リ ジ ン、 N—メ チルモルホ リ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 水素化ナ ト リ ウ ム、 苛 性 ソー ダ、 重曹、 炭酸 ソー ダ等が挙げ ら れる。
<工程 2 >
化合物 （ V ) は、 上記で得 ら れた化合物 （ i i i ) と下記に 述べるィヒ合物 （ iv) と を、 テ ト ラ へ ド ロ ン （Tetrahedron) , 25, 5437 ( 1969) .等に 開示 さ れる 方法 ま た は他の公知の方法 に準 じ て、 それ 自 体反応を 阻害 し な い溶媒中で、 塩基の存在 下又は非存在下に 反応 させて合成する こ と がで き る。
化合物 v) は、 化合物 （ ii i) の = N H部 に R 2を導入 さ せ る ため の試薬と して用 い ら れて お り、 ア ミ ノ 基 （ 一 N H 2) に R 2基を導入する ための試薬と し て一般的に知 られた化合物 を用いる こ と がで きる。 こ の よ う な化合物 （ iv) を 具体的に 例示すれば、 塩化ァセ チル、 無水酢酸、 塩化プロ ピオニル、 塩化 ト リ ク ロ ロ アセチル、 無水 ト リ ク ロ 口 酢酸、 塩ィヒ ト リ フ ルォロ アセチル、 無水 ト リ フルォロ酢酸等のァ シル化剤； 塩 化メ タ ンスルホニル、 無水メ タ ンスルホン酸、 塩化 ト リ フル ォ ロ メ タ ンスルホニル、 無水 ト リ フルォ ロ メ タ ンスルホン酸 等のスルホニル化剤； ク ロ 口 ギ酸メ チル、 ク ロ 口 ギ酸ェチル、 ク ロ ロ ギ酸イ ソ プロ ピル、 ク ロ ロ ギ酸 t 一ブチル等のアルコ キ シカルボニル化剤； 塩化シア ン、 臭化シ ア ン等のノヽ ロ ゲン 化シアン； メ チルイ ゾ シァ ネー ト、 ェチルイ ソ シァ ネー ト、 メ チルイ ソ チオシ ァネー ト、 ェチルイ ソ チオシ ァネー ト 等の イ ソ シァネー ト若 し く はイ ソ チオシァ ネー ト類； ァセ チルナ イ ト レー 卜等のニ ト ロ化剤； その他ク ロ 口 酢酸メ チル、 ク ロ 口 プロ ピオン酸ェチル等である。
化合物 （ i V) と して臭化シア ン を用 いれば、 上記の反応に よ り、 R 2- C Nの化合物 （ V ) が得 ら れる。 ま た、 化合物 ( iv) と して ク ロ ロ ギ酸エステル、 例えば ク ロ ロ ギ酸ェチル を用いれば、 R 2= C 02E t の化合物 （ V ) が得 ら れる。 同 様に、 化合物 （ i V) と してイ ソ シァネー ト、 例え ばメ チルイ ソ シァネー ト を用 いれば、 R 2= C 0 N H M e の化合物 （ v ) が得られる。 ま た、 ィヒ合物 （ i V ) と し て α —ノ、 ロ カ ルボン酸 エステル、 例えば α—ブロ モプロ ピオ ン酸ェチルを 用 いれば、 R 2= C H M e — C 〇 2E t の化合物 （ v ) を得る こ と ができ る。
ぐ工程 3 >
上記工程 2 の方法以外に、 化合物 （ V ) は、 化合物 （ i ) と 化合物 （vi) ( R 1, R 2、 X 1は前述の通 り で あ る ） と を、 - -
例え ば、 シ ン セ シ ス ( Synthesis) , 1978, 673·、 シ ン セ シ ス
( Synthesis) , 1980, 213.、 ジ ャ ーナル ォ ブ オーガニ ッ ク ケ ミ ス ト リ 一 （ J. Org. Chem. ) , 26,412 ( 1961 ) .等 に開示さ れる方法に準 じ て反応 させ る方法に よ っ て も合成す る こ と 力 s で き る。
こ の反応は、 適当 な溶媒中 に おいて又は溶媒 を用 いず に、 塩基の存在下も し く は非存在下で、 冷却下乃至加温下 に行 う こ と がで き る。 適当 な溶媒 と し て は、 ベン ゼン、 ト ルエ ン、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 エーテル、 ジォ キサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド の よ う な う な非 プロ ト ン性溶媒； 水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール等のプロ ト ン性溶媒； 若 し く は こ れ ら の混合溶媒 を用 いる こ と がで き る。
ぐ工程 4〉
化合物 （ vii i) も し く は （viii' ) は、 化合物 （vii) か ら、 オーガニッ ク シンセシス ( Org. Synth. ) , 26, 97 ( 1946) .、 ジ ャ ーナル ォ ブ ケ ミ カル ササイ ァテ ィ ー （ J. Chem. So ） ， 1959,2865.、 ジ ャ ー ナル ォ ブ オー ガ ニ ッ ク ケ ミ ス ト リ ー
( J. Org. Chem. ) , 30, 2381 ( 1965) ，等 に開示さ れる 方法に従 つ て合成す る こ と がで き る。
ィ匕合物 （viii) にお いて、 R i、 R 3、 R 5、 R 6 R 7お よ び R 11は前述の通 り であ り、 X 2は、 塩素原子、 臭素原子等のハ ロ ゲン原子、 ァリレ コ キ シ基、 ア ルキルチオ基で あ る。 な お、 化合物 （ vii i' ) は、 化合物 （ vii i) の R 3を 水素原子 と し た 化合物であ る。
ィ匕合物 （ vii) に お いて、 式中の R R 3、 R 5、 R 6、 R 7 及び R 11は前述の通 り であ る。 こ の化合物 （vii) は ジ ャ ーナ ル ォ ブ メ ディ シナル ケ ミ ス ト リ ー （ J. Med. Chem. ) 33, 2667 ( 1990) .に開示される方法等に よっ て合成する こ と がで ぎ る。
上記文献に開示された方法に よれば、 化合物 （vii) は、 こ れを五塩化 リ ン、 ォキ シ塩化 リ ン、 塩化チォニル、 ホス ゲン 等と反応させる こ と に よ っ て、 X2がハロ ゲン原子である化合 物 （viii) 又は （viii' ) へ導かれる。 ま た、 化合物 （vii) を ト リ ェチルォキ ソ ニ ゥム テ ト ラ フ ルォ ロポ レー ト と 反応 さ せる こ と に よ り、 X 2がアルコ キ シ基であ る化合物 （viii) 又は （viii' ) を導 く こ とができ る。 更に、 五硫化二 リ ンも し く はロ ー ソ ン試薬によ っ て化合物 （vii) を チオア ミ ド体へ誘 導 した後、 水素化ナ ト リ ゥ ム等の塩基の存在下 に アルキル化 剤と反応させる こ と に よ っ て、 X 2がアルキルチオ基であ る化 合物 （viii) 若 し く は （viii' ) を導 く こ と がで きる.
ぐ工程 5 >
化合物 （ V ) は、 更に、 化合物 （vii i) も し く は化合物 ( viii' ) と化合物 （ ix) (式中 R 2は前述の通 り であ る ） と を、 例え ばジ ャーナル ォ ブ メ ディ シナル ケ ミ ス ト リ ー （ J. Med. Chem. ) ,23, 690 ( 1980) オース 卜 ラ リ アン ジ ャ 一 ナル ォブ ケ ミ ス ト リ 一 ( Aust. J. Chem. ) , 29, 357 ( 1976) . 等 に開示さ れる方法に準じ て反応させる こ と に よ っ て合成す る こ と ができ る。
こ の反応は、 適当な溶媒中 に おいて又は溶媒を用 いずに、 塩基の存在下も し く は非存在下で、 冷却下乃至加温下に行う こ とができ る。 適当な溶媒 と し て は、 ベンゼン、 ト ルエン、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 ェ一テル、 ジォキサン、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ァセ 卜 二 ト リ ル、 ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド の よ う な う な非プロ ト ン性溶媒； 水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール等のプ ロ ト ン性溶媒； 若 し く は こ れ ら の混合溶媒を用 いる こ と がで き る。 ま た、 塩基と し て は、 ピ リ ジ ン、 N — メ チルモルホ リ ン、 ト リ ェチル ァ ミ ン、 水素 化ナ ト リ ウ ム、 苛性ソ ーダ、 重曹、 炭酸ソ ーダ等を用 い る こ と がで き る。
ぐ工程 6 >
更に、 ィヒ合物 （ V ) は、 化合物 （ xi) と化合物 （ X ) と を、 適当 な溶媒中 も し く は溶媒 を用 いずに、 ルイ ス酸も し く は塩基の存在下、 ま た は酸及び塩基の非存在下 に、 冷却下乃 至加温下 に反応さ せる こ と に よ っ て合成す る こ と がで き る。
化合物 （xi) において、 式中の R 5、 R 6及び R 7は前述の通 リ であ る。 こ の化合物は、 ジ ャ ーナル ォ ブ メ ディ シナル ケ ミ ス 卜 リ ー ( J. Med. Chem. ) , 26， 1582 ( 1983) .に 開示 さ れ た方法も し く は こ れに準 じ た方法に よ っ て合成す る こ と がで き る。 ま た、 ィ匕合物 （ X ) にお いて、 式中の R R 2、 R 3は 前述の通 り で あ る。
適当 な溶媒 と し て は、 ベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 エーテル、 ジォ キサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ジメ チルホルム ア ミ ド、 ジメ チルス リレホキ シ ドの よ う な う な非プ ロ ト ン性溶媒； 水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール等の プ ロ ト ン性溶媒； も し く は こ れ ら の混合溶媒 を用 い る こ と がで き る。
ル イ ス酸と し て は、 三 フ ツ イヒホ ウ素エーテル錯体、 塩化亜 鉛、 塩化アル ミ ニ ウ ム、 四塩化 チ タ ン等を 用 い る こ と がで き る。
ま た、 塩基 と し て は ピ リ ジ ン、 N — メ チルモ ルホ リ ン、 ト ー 丄 b一
リ エチルァ ミ ン、 水素化ナ ト リ ウ ム、 苛性 ソー ダ、 重曹、 炭 酸 リーダ等を用い る こ とができ る。
なお、 上記の反応に おいて、 冷却下 にルイ ス酸存在下 に反 応を行な う と特に良好な結果を与える こ と があ る。
ぐ工程 7 >
更に、 化合物 （ V ) は、 化合物 （ X i i ) と 上記の化合物 ( X ) と を、 適当 な溶媒中 も し く は溶媒を用いずに、 塩基の 存在下も し く は非存在下で、 冷却下乃至加熱下 に反応さ せる こ と に よ っ て合成する こ と がで き る。
化合物 （x i i ) において、 式中の R 5、 R 6及び R 7は前述の 通 り であ り、 ま た L は ク ロ ル原子、 ブロ ム原子、 p — ト ルェ ン スルホニルォキ シ基、 メ タ ンスルホニルォキ シ基、 ト リ フ ルォロ アセ ト キシ基、 ト リ フルォ ロ メ タ ン スルホニルォキシ 基等の よ う な適当な脱離基を表す。 こ の化合物 （x i i ) は、 ジ ヤーナル オ フ♦ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ ー （J . Me d. Chem . ) , 33 , 492 ( 1990 ) .、 及び特開平 2 — 1 3 4 3 5 7 号公報に開示 さ れた方法も し く はこ れに準 じ た方法に よ っ て合成する こ と がで き る,
適当な溶媒と し ては、 ベンゼン、 ト ルエ ン、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 エーテル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ァセ 卜 二 ト リ ル、 ジメ チルホルムア ミ ド， ジメ チルスルホキ シ ドの よ う な う な非プロ ト ン性溶媒； 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のプロ ト ン性溶媒； も し く は こ れ ら の混合溶媒を用 い る こ と ができ る。
塩基と して は、 ピ リ ジン、 Ν—メ チルモルホ リ ン、 ト リ エ チルァ ミ ン、 水素化ナ ト リ ウ ム、 苛性 ソー ダ、 重曹、 炭酸ソ 一ダ等を用 いる こ と ができ る。 ま た、 上記の反応に おいて は、 相間移動触媒 を用 い る と 良 好な結果を与え る こ と があ る。 なお、 上記の製造方法 1 で用 いた各種の化合物の う ち、 化 合物 （ i i) 、 （ iv) 、 ( ix) はそれ自 体市販の物があ る。 ま た、 化合物 （ i i) はピ ンナー （ Pinner) 法や塩基接触法に よ つ て対応す る ニ ト リ ルから、 若 し く は工程 4 に従っ て対応す る ア ミ ドか ら容易 に調製す る こ と がで き る。 ィヒ合物 （ V i ) は、 化合物 （ i i) か ら 工程 2 に準ず る方法 に よ っ て調製する こ と がで き る。 ィヒ合物 （ X ) は、 ィヒ合物 （ V i ) と ァ ミ ンか ら工程 3 に準ずる方法に よ っ て容易 に調製す る こ と がで き る。
各反応工程にお いて、 ベン ゾ ピ ラ ン環 3 —位の ヒ ド ロ キシ ル基は、 好ま し い場合 には適宜保護 し て反応を 進め た後、 適 宜の段階で こ れを 脱保護し ても 良 い し、 ま た無保護で反応を 行っ ても 良 い。 ま た、 各工程中の全て の化合物 は、 塩酸塩、 臭素酸塩、 硫酸塩、 ス ルホ ン酸塩、 酢酸塩、 ト リ フ ルォ ロ酢 酸塩な どの塩類で あ っ ても 良レ、。
¾t方法 2
Figure imgf000020_0001
(xiii) (xiv)
Figure imgf000020_0002
(xvi) (xv) 製造方法 2 は、 一般式 [ I ] に おけ る 二 7^： が単結合 であ り、 且つ R 4がニ ト ロ ォキシ基も し く はァセ ト キ シ基であ る場合の化合物 （ XV) (式中 R R 2、 R 3、 R 5、 R 6、 R 7 は前述の通 り であ り、 R 4' 'はニ ト ロ ォキ シ基も し く はァセ ト キ シ基であ る ） の合成 につ いて示 し た も のであ る。
<工程 8 >
化合物 （xiv) は、 化合物 （xiii) を、 冷却下にそれ 自体 反応を 阻害 し な い溶媒中で、 通常用い ら れる化学的手法 に よ リ 硝酸エス テル化する か、 ま た は常法 に よ っ て ァセ チル化す る こ と に よ り 製造する こ と がで き る。 な お、 化合物 (xiv) お よ び化合物 （xiii) に おいて、 式中の R 3、 R 4 '，、 R 5、 R 6
R 7は前述の通 り で あ る。
化合物 （xiii) は、 ジ ャ ーナル ォブ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ ー （J.Med. Chem. ) ,33,2667 ( 1990) に記載さ れる方法に よ っ て、 も し く はそれ に準 じ た方法に よ っ て調製す る こ と 力 で き る。
硝酸エス テル化のた めの化学的手法 と し て は、 例え ばァセ ト ニ ト リ ル中 に お ける ァセ チルナイ ト レ一 卜 と の反応、 或い はニ ト ロ 二 ゥ ムテ ト ラ フルォ ロ ボ レー ト と の反応を 用 い る こ と がで き る。
ァセ チル化のた め方法と し て は、 例え ば ピ リ ジ ン 中で の無 水酢酸と の反応、 或い はァ セ チル ク ロ ラ イ ド と の反応 を 用 い る こ と がで き る。
本反応 に お いて は、 4 一 位の ァ ミ ノ 基で の反応 を 防 ぐ ため に、 t 一 ブ ト キ シ カ ルボニル基やべン ジル ォキ シ カ ルポニル 基等に よ っ て予め ア ミ ノ 基を保護 し、 水酸基を R 4' ' に変換 し た後に脱保護す る 事に よ っ て良好な結果を 与え る場合があ り、 ま たそ う しな ければ目 的と する 反応が良好に進行 し ない場合 も め -ϋο
ぐ工程 9 >
化合物 （XV) は、 化合物 （xiv) と化合物 （vi) と を、 製 造方法 1 における 工程 3 と 基本的に同 じ反応条件を適用 して 反応させる こ と に よ り、 製造す る こ と がで き る。
<工程 1 0 > f
化合物 （XV) は、 化合物 （ xvi) (式中 R i、 R 2、 R 3、 R 5、 R6、 R 7は前述の 通 り で あ る） 力 ら、 基本的に は工程 8 と 同 じ反応条件に よ っ て製造する こ と ができ る.
製造方法 3
Figure imgf000023_0001
(xvi) (χνιπ
製造方法 3 は、 一般式 [ I ] におけ る 二 T— - が二重結合 で あ り、 且つ R 4が水素原子であ る 場合の化合物 （xviii)
(式中 R l、 R 2、 R 3、 R 5、 R 6、 R 7は前述の通 り であ る） の合成について示 したものであ る。
ぐ工程 1 1 >
化合物 （ xvi i i ) は、 ジ ャ ーナル ォブ メ デイ シナル ケ ミ ス 卜 リ ー (J.Med. Chem. ) , 33,2667 ( 1990) .に開示さ れた 方法も し く はこ れに準拠する方法に よ っ て合成 さ れる化合物
(xvii) (式中 R 1 R 3、 R 5、 R 6、 R 7は前述の通 り である） か ら合成する こ と がで き る。 こ の変換は、 製造方法 1 に おけ る化合物 （vii) から化合物 （ V ) への変換 （工程 4 及び 5 ) と基本的に同 じであ り、 前述し た方法 を準用す る こ と ができ る,
ぐ工程 1 2 >
ま た、 化合物 （xvii i) は、 化合物 （xvi) か ら、 ジ ャ ーナ レ ォ ブ メ デイ シナ レ ケ ミ ス ト リ ー ( J. Med. Chem. ) , 1990, 33, 2667に示れた方法に従っ て、 も し く はディ 一ン ス タ ーク ( Dean-Stark) の装置を用 いた通常の脱水法に よ っ て合成す る こ と ができ る。 また、 化合物 （xvi) の 3 位のヒ ド ロ キシル 基を メ タ ンスルホニル、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ンス ルホニル等に よ っ て活性化 し、 塩基性条件下 に脱離せ し める こ と に よ リ 合 成する こ と も でき る。
本究明の化合物及びその製薬上許容 し う る塩を 医薬と して 用 いる場合は、 通常、 担体、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補助剤等 の製薬上許容 し う る添加剤 と混合 し、 錠剤 （糖衣錠、 フ ィ ル ム コ ー ト錠を ふ く む） 、 カ プセ ル剤、 散剤、 顆粒剤、 注射剤、 点滴、 座剤、 パ ッ プ剤等の形態で経口 的又 は非経口 的に安全 に投与 し う る。
投与量は患者の性別、 年齢、 体重又は症状な どに よ り 変わ り う る 力 通常成人 1 日 あ た り 経口投与で約 1 〜 5 0 0 m g の範囲で、 かつ 1 日 1 回又 は数回 に分けて投与 さ れる 力 こ れ ら に限定 さ れる ものでは ない。 本発明の化合物及びその製薬上許容 し う る塩は、 力 リ ゥ ム チ ャ ンネル を 活性化す る こ と に よ り、 持続性の血圧低下作用 を 示 し、 末梢血管弛緩作用 を示す こ と か ら、 高血圧症の治療 薬 と し て有用 で あ る。
ま た、 選択的な冠血流増加作用 を示すこ と か ら、 狭心症、 心不全等の心臓血管障害の治療剤と し て有用で あ る。
更に、 上記血管平滑筋以外の平滑筋 に対 して も弛緩作用 を 示す こ と か ら、 消化器腫瘍、 過敏性腸候群及び憩室疾患、 可 逆性気管閉塞及び喘息、 早産、 尿失禁及び脳血管疾患の治療 剤 と して も有用で あ る。
[発明 を 実施す る ため の最良の形態〕
以下 に、 実施例 を あ げて本発明 を示すが、 本発明 がこ れ ら 実施例のみ に限定 さ れない こ と はも ち ろ んであ る。 ま た、 実 施例中 に記載 さ れて い る記号は以下の意味 を示す。
T H F テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン
D M F ジメ チルホルム ア ミ ド
D M S 0 ジメ チル スルホキシ ド
N M R 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル
P P m 百万分率 実施例 1
i) ジ ャ ーナル ォブ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ 一 （J. Med.
Chem. ) ，33, 2667 ( 1990) に記載さ れる ト ラ ン ス一 4一 （ァ セ ト ア ミ ド） 一 6 —シ ァノ ー 3, 4—ジヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 3 —オール 1. O g と、 t ーブチルジメ チルク ロ ロ シ ラ ン 1. 7 4 g と、 イ ミ ダゾ一 ル 1. 7 4 g と を乾燥ジメ チルホルム ア ミ K i m 1 に力 Πえ、 窒素下 4 0 °Cにて 4 日 間攪拌す る。 反応液に重曹水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出後、 食塩水 にて洗浄する。 乾燥濃縮後、 得 られた残渣にへキサ ン を加え、 攪拌後濾取すれば、 ト ラ ン ス ー 4一 （ァセ ト ア ミ ド） 一 3 — （ t 一ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 6 —シァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チルー 2 H— 1 一 べン ゾピ ラ ン 1. 3 5 g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) S 0.12(s, 3H)， 0.13 (s, 3H)， 0.90(s， 9H)， 1.27(s, 3H) , 1. 4(s, 3H)， 2.12(s, 3H)， 3.68(d, J = 9Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9Hz， 9Hz， 1H)， 5. 55(d, J=9Hz, 1H) , 6.83(d, J=8.5Hz, 1H), 7. 1 (1H) , 7.46 (1H). i i ) ト ラ ンス一 4一 （ァセ ト ア ミ ド） 一 3 — （ t 一プチルジ メ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シァノ 一 3， 4 ー ジヒ ドロ ー 2， 2 —ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン 1. 5 g 及び五硫化 二燐 3. 6 g を乾燥ピ リ ジ ン 1 5 m l に加え、 窒素下 8 0 °C にて 2 0 時間攪拌する。 反応液に重曹水及び食塩水 を加え、 酢酸エデルで抽出する。 抽出液を硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥 し、 濃縮後に シ リ カ ゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホル ム： メ タ ノ ール = 5 0 : 1 ) に付 し、 ト ラ ンス 一 3 — ( t - プチルジ メ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 4 一 （チオ アセ ト ア ミ ド） 一 2 H 一 1 一べン ゾピ ラ ン 1. 5 2 g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ p p m ) S 0.11 (s, 3H)， 0.13 (s, 3H) , 0.90(s, 9H)， 1.32(s， 3H) , 1. 6(s, 3H) , 2.66 (s 3H)， 3.85(d, J=9Hz, 1H) , 5.99(br t, 1H), 6.85(d, J=8. 5Hz, 1H), 7.24(br d, 1H) , 7.41 (1H) , 7.52(1H). i i i) ト ラ ン ス一 3 — （ t 一プチルジ メ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 4 一
( チオアセ ト ア ミ ド） 一 2 H — 1 一べ ン ゾ ピ ラ ン 5 3 7 m g を 乾燥 D M F 5 m 1 に溶解せ し め、 攪拌下 に 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 7 7 m g を加える。 水素ガス の発生が止ん だ後、 ョ ウ イヒメ チル 0. 1 0 4 m 1 を加え、 室温で 2 0 時間攪拌す る。 得 ら れた反応液を 減圧濃縮後、 残渣に食塩水 を 加え、 酢酸ェ チルで 2 回抽出す る。 抽出液を 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮せ しめ、 メ チル N— [ ト ラ ン ス一 3 — （ t ー ブチルジ メ チル シ リ ルォキシ） 一 6 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チル ー 2 H — 1 一べ ン ゾ ピ ラ ン 一 4 一 ィ ル ] チオ アセ ト イ ミ デー ト 1 g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) 8 0.00 (s, 3H)， 0.08 (s, 3H) , 0.88 (s, 9H) , 1.28(s, 3H)， 1. 6(s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.28(s, 3H) , 3.91 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 8.5H z, 1H), 6.84(d, J = 8.5Hz, 1H)， 7.01 ( 1H) , 7. 0(1H) . iv) メ チノレ N — [ ト ラ ンス 一 3 — （ t —ブチルジ メ チル シ リ ルォキシ） 一 6 — シァノ ー 3， 4 ージヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル] チオ アセ ト イ ミ デー ト 3 0 O m g及びヒ ド ロ キ シルァ ミ ン塩酸塩 1 5 5 m g を乾燥ピ リ ジン 1. 5 m l に溶解せ しめ、 窒素下に室温で 7 時間攪拌する， 反応液に食塩水を加え、 ク ロ 口 ホルムで抽 出 し、 乾燥、 濃縮後に シ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 5 0 : 1 ) に付 し、 N— [ ト ラ ンス一 3 — ( t —プチルジメ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 N， 一 ヒ ド ロ キ シァセ ト ア ミ ジ ン 1 4 8 m g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3ノ p p m ) 8 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.93 (s, 9H)， 1.26(s, 3H)， 1. 7(s, 3H)， 2.00 (s,
3H) , 3.61 (d, J=9Hz, 1H), 4.33 (dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 5. 28(d, J=llHz, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.44(1H), 7.5 3(1H). v ) N - [ ト ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジメ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シァ ノ 一 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル] 一 N， ー ヒ ド ロ キ シァ セ ト ア ミ ジン 1 1 9 m g を T H F 5 m l に溶解せ し め、 室温 下にテ ト ラ プチルアンモニ ゥ ム フルオ ラ イ ド （ 1 M溶液ノ T H F ) 1 m 1 を加え、 室温で 2. 5 時間攪拌 し た後、 溶媒を 減圧留去する。 残渣に食塩水を 加え、 ク ロ 口 ホルムで抽出 し、 抽出液を硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥、 濃縮後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル） に付す。 得 ら れた生成 物 を 更 に ク ロ 口 ホル ムーェ一テル力ゝ ら 再結晶せ し め、 N — ^一
( ト ラ ンス一 6 — シァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 N， ー ヒ ド ロ キ シァ セ ト ア ミ ジ ン 4 O m g を 得る。
融点； 1 5 4 ~ 1 5 6 °C
1 H N M R ( C D C I 3- C D 3O D / P p m ) 8 1.28(s,
3H) , 1.52(s， 3H) , 2.06 (s, 3H)， 4.33(d, J = 9.3Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7. 6(d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.6 ¾ ( 1 H ) . 実施例 2
i) 実施例 1 — i i i)で得 ら れた粗メ チル N— [ ト ラ ン ス一 3 — （ t 一プチル ジメ チル シ リ ルォキ シ） 一 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 — ベン ゾピ ラ ン 一 4 一ィ ル ] チオ アセ ト イ ミ デー ト l O O m g と、 〇 ー メ チ ル ヒ ド ロ キ シルァ ミ ン塩酸塩 6 2 m g と の混合物 に、 窒素下 で乾燥ピ リ ジ ン 0. 5 m 1 を加え る。 1 夜間攪拌 し た後 に食 塩水を加え、 ク ロ 口 ホルムで抽出する。 抽出液 を乾燥、 濃縮 後、 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホル ム ： メ タ ノ 一 ノレ - 5 0 : 1 ) に付 し、 N— [ ト ラ ンス一 3 — （ t 一プチル ジ メ チルシ リ ルォ キ シ ） 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 N， ー メ 卜 キ シァセ ト ア ミ ジン 4 5. 4 m g を 得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) 8 0.09 (s, 3H) , 0.13 (s， 3H)， 0.93 (s, 9H) , 1.26(s, 3H) , 1.46 (s, 3H)， 1.99(s，
3H) , 3.58(d, J = 9Hz, 1H) , 4.31 (dd, J = 9Hz, 11Hz, . 1H) , 5. 22(d， J=l 1Hz, 1H) , 6.83 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.44(dd, J=2H z, 8.5Hz, 1H)， 7.53(d, J=2Hz, 1H) . ii) N— [ ト ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジメ チルシ リルォキ シ） 一 6 —シァノ 一 3， 4 ー ジヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル] 一 N ' —メ 卜 キシ ァセ ト ア ミ ジン 4 0 O m g を T H F 3 m I に溶解せ しめ た後、 テ ト ラ ブチルア ンモ ニゥ ム フルオ ラ イ ド （ 1 M溶液 Z T H F ) 1. 5 m l を加え る。 3. 5 時間攪拌 した後に溶媒を減圧濃 縮 し、 得 られた残揸を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 (酢酸ェチル： メ タ ノ ール = 9 9. 5 ： 0. 5 ) に付 し、 さ ら に酢酸ェチルー へキサン よ り 再結晶せ し め、 N— （ ト ラ ン ス ー 6 —シァ ノ ー 3， 4 ー ジヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 3 ー ヒ ドロ キシー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 N ' ー メ ト キシァセ ト ア ミ ジン 2 5 4 m g を異性体混合物 と して 得る.
融点； 1 6 3. 2 〜 1 6 4. 5 °C
1 H N M R ( a c e t o n e - d 6/ p p m ) 8 1.25 1.2 7(s, s, 3H), 1.4 1.49(s, s, 3H) , 1.99 2.00(s, s， 3H) , 3. 61 3.62(s, s, 3H) , 3.71 (dd) , 4.63 4.82(t, 1H), 5.22 5.4 5(d, d, 1H) , 5.5 5.63 (br d, br d， 1H)， 6.89(d, 1H) , 7.53 (1H) , 7.63 7.81 (1H) . 実施例 3
Ϊ) 特開昭 5 9 - 2 1 9 2 7 8 号公報 に記載さ れる ト ラ ン ス 一 6 —シァノ ー 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 —ジ メ チルー 4 一 ( 3 —ピ リ ジ ンカ ルボキサ ミ ド） 一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン 一 3 —オール 1. 7 6 g と、 t 一プチルジ メ チル ク ロ ロ シ ラ ン 0. 9 8 g と、 イ ミ ダゾール 0. 8 4 g と を、 乾燥 D M F 1 0 m l に溶解せ しめ、 室温にて攪拌する。 1 , 2, 3 日 後 _ 2g _
に それぞれ t ー ブチル ジメ チル ク ロ ロ シ ラ ン 0. 9 8 g、 及 びイ ミ ダ ゾ一ル 0. 8 4 g を追加する。 1 0 日 後に溶媒を減 圧留去 し、 残渣に酢酸ェチルを 加え、 重曹水、 食塩水で洗浄 す る。 抽出液を乾燥、 濃縮後、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し、 ト ラ ンス一 3 — （ t 一ブチル ジメ チルシ リ ルォキシ） 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チル一 4 — ( 3 — ピ リ ジン カルボキサ ミ ド） 一 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン 1. 8 9 g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3— a c e t o n e — d 6 p p m ) S -0.13 (s, 3H)， -0.01 (s, 3H)， 0.75 (s, 9H) , 1.21 (s, 3H) , 1.37(s， 3H) , 3.83(d, 1H) , 5.25(t, 1H)， 6.76(d， 1H), 7. 2-7. (m, 3H), 8.16(d, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.98(s, 1H). i i ) 4 0 m l の乾燥ピ リ ジ ン中の ト ラ ンス一 3 一 （ t ー ブチ ルジメ チルシ リ ル ォキシ） 一 6 — シァノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 —ジ メ チルー 4 一 （ 3 — ピ リ ジン カルポキサ ミ ド） 一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン 5. 0 1 g に、 攪拌下で五硫化二 燐 1 0 g を加え、 8 0 °C に て 8 日 間攪拌す る。 反応液を 氷冷 後 に重曹水 を 加え、 酢酸ェ チル にて抽出 し、 食塩水 にて洗浄 す る。 酢酸ェ チル層 を 乾燥、 濃縮 し、 残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェ チル： へキサン = 1 ： 1 ) に 付 し、 ト ラ ン ス一 3 — （ t 一プチルジ メ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 —ジ メ チリレ一 4 一 ( 3 —ピ リ ジ ン カ ルボチオ ア ミ ド） 一 2 H — 1 一ベン ゾ ピ ラ ン 4. 7 4 g を得る。
1 H N M R ( C D C l s/ p p m ) 8 -0, 06 ( s, 3H) , 0.09 (s， 3H) , 0.86 (s, 9H) , 1.38(s, 3H) , 1.49(s, 3H) , 4.1 ( 1H) 6.2(1H), 6.92(d, J=8.5Hz， 1H) , 7.35(1H), 7.45(1H) , 8. 2K1H), 8.4(br d， 1H), 8.46(1H), 8.78(1H) . iii) 卜 ラ ンス一 3 — ( t — ブチルジ メ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シ ァノ ー 3， 4 ージ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 4一 ( 3—ピ リ ジンカ ルボチォ ア ミ ド） 一 2 H — 1 —ベン ゾピ ラ ン 7 0 1 m g を乾燥 D M F 7 m 1 に溶解 し、 冷却下 水素化 ナ ト リ ウ ム 6 8 m g を加え、 2 0 分攪拌 し た後、 ョ ウイヒメ チ ル 0. 1 1 m 1 を 加え る。 室温 にて更 に 6 時間攪拌 した後に 溶媒を滅圧濃縮し、 残揸に氷水 を加え、 酢酸ェチル に て抽出 す る。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェ チル： へキサン = 3 : 7 ) に 付 し、 メ チル N— [ ト ラ ンス一 3 — （ t ー ブデルジメ チル シ リ ルォキシ） 一 6 —シァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 - ジメ チルー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル ] 一 3 —ピ リ ジ ンチォカルボキ シ ミ デー ト 6 2 7 m g を 異性体混合物 と し て得る.
i H N M R ( C D C l s/ P P m ) δ -0.14 0.06 0.13 0. 17 (s，s，s，s， 6H), 0.91 0.98 (s, s, 9H) , 2.29 2. 8(s, s, 3 H), 4.07 4.10 (d, J=8.6Hz, d， J=8.6Hz, 1H), 4.63 5. 5 (d, J=8.6Hz, d, J=8.6Hz, 1H) , 6.82 6.90(d, J=8.5Hz, d, J= 8.5Hz, 1H)， 7.00 7.19 ( 1H), 7.3-7.5 (2H) , 7.88 8.0 (d, d, 1H), 8.7(1H), 8.81 8.95(1H) . iv) メ チル N— [ ト ラ ンス 一 3 — （ t —ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 6 — シァノ ー 3， 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2—ジ メ チルー 2 H — 1 一べン ゾピラ ン一 4 一ィ ル ] — 3 —ピ リ ジ ン チォ カ ルボキ シ ミ デー ト 6 2 7 m g を、 乾燥ジ グ ラ イ ム 3 m l に溶解せ し め、 シ アナ ミ ド 2 9 0 m g を加 え、 8 0 °C に て攪拌す る。 4 時間後 に 2 7 0 m g, 6 時間後 に 5 5 0 m g, 2 3 時間後に 4 5 0 111 8、 3 1 時間後 に 4 9 0 m g の シ ァナ ミ ド を加え、 4 6 時間後に冷却す る。 反応液を 酢酸ェチルで 希釈 し、 食塩水で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥お よ び濃 縮後、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 5 0 : 1 ) に て簡易精製 し、 N — [ ト ラ ン ス 一 3 — （ t ー ブチルジ メ チルシ リ ルォ キシ） 一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チル ー 2 H — 1 — べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 N ' — シァ ノ ー 3 — ピ リ ジ ン カ ルボキサ ミ ジン を 得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) 8 -0.02(s, 3H) , 0.11 (s, 3H)， 0.88(s, 9H), 1.34(s, 3H) , 1. 5 (s, 3H)， 3.97 (d;
J=7.4Hz, 1H), 5.31 (t, 1H)， 6.92(d, J=9.0Hz, 1H)， 7.4-7. 6(3H)， 8. l(d, 1H)， 8.6-8.8(2H) . v ) 上記で得た N— [ ト ラ ンス一 3 — （ t 一プチルジ メ チル シ リ ルォ キ シ） 一 6 —シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チル ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 N， ー シ ァ ノ ー 3 —ピ リ ジ ンカ ルボキサ ミ ジ ン の全量を 3 m 1 の T H F に溶解し、 7. 5 m l の テ ト ラ ブチル ア ン モ ニ ゥ ム フ ル ォ ラ イ ド （ 1 M溶液ノ T H F ) を 加え、 室温 にて 4 日 間攪拌す る。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチル に希釈 し、 飽和食塩水で洗 浄する。 乾燥お よ び濃縮後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル： メ タ ノ ール = 9 3 : 7 ) に付 し、 更 に 酢酸ェチルー へキサン か ら結晶化せ し め、 N ' — シ ァ ノ ー N 一 （ 卜 ラ ンス 一 6 —シ ァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キ シー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 ーィ ル） 一 3 —ピ リ ジ ンカルボキサ ミ ジン 3 2 9 m g を得る， 融点； 2 4 5. 2 〜 2 4 6. 3 °C
i H N M R ( a c e t o n e - d e/ p p m ) δ 1.36(s, 3H)， 1.53(s, 3H)， 4.01(dd, J=5.6Hz, 9. Hz, IH), 5.37(d J=5.6Hz, IH), 5.48(br t, IH), 6.97(d, J=8.5Hz, IH), 7, 6(2H), 7.87(1H) , 8.26(1H), 8.61 (br d, IH) , 8.79 (IH), 9. 02(1H). 実施例 4
i) 実施例 3 — ii i)で得た メ チル N— [ ト ラ ン ス一 3 — ( t ー ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 6 — シ ァノ ー 3, 4 ー ジヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 3 —ピ リ ジンチォ カ ルボキシ ミ デー ト 4 5 2 m g 及び 0—メ チル ヒ ド ロ キ シルァ ミ ン塩酸塩 2 1 4 m g を、 乾燥ピ リ ジン 1. 8 m 1 に溶解する。 室温で 1 8 時間攪拌 し た後に酢酸ェチル を加え、 飽和食塩水で洗浄す る。 有橒層 を 乾燥、 濃縮後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付し、 N— [ 卜 ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジ メ チルシ リ ルォキシ） 一 6—シァノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チソレー 2 H 一 1 —ベン ゾピ ラ ン一 4—イ リレ ] — メ ト キ シ 一 3 — ピ リ ジン力ルポキサ ミ ジ ン 1 8 6 m g を 得る。
H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) S 0.17(s, 3H) , 0.19 (s, 3H), 0.99 (s, 9H)， 1.10(s， 3H) , 1. 6 (sr 3H) , 3.69 (d,
J=10Hz, IH) , 3.91(s, 3H), 4.40(dd, J=10Hz, 10Hz, IH), .40(d, J = 10Hz, IH), 6.78(d, J = 8.5Hz, IH) , 7.33 ( 1 H ) , 7. 41 (1H) , 7.45(1H) , 8.03( 1H) , 8.66(1H), 8.95 ( 1H) . i i ) N - [ ト ラ ン ス 一 3 — （ t ー ブチルジメ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シ ァ ノ 一 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2—ジ メ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル ] 一 N， ー メ ト キ シ ー 3 一ピ リ ジ ン カ ルボキサ ミ ジ ン 1 6 4 m g を 1. 5 m l の T H F に溶解せ し め、 こ こ へテ ト ラ プチルア ンモニ ゥ ム フルオ ラ イ ド （ 1 M溶液 Z T H F ) 0. 5 m l を力!] え る。 室温で 2 4 時間攪拌 し た後、 反応液を減圧濃縮 し、 残揸に酢酸ェチル を 加え、 飽和食塩水で洗浄す る。 乾燥、 濃縮後、 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 1 5 : 1 ) に て精 製 し、 更 に酢酸ェ チルから結晶化せ し め、 N— （ ト ラ ン ス一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジヒ ド ロ ー 2， 2—ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン 一 4一ィ ル） 一 N， ー メ ト キシ ー 3 — ピ リ ジン カルボキサ ミ ジ ン 9 9 m g を 得る。
融点 1 0 6. 3 - 1 0 8. 6 °C
1 H N M R ( C D C 1 3/ p p m ) δ 1.04(s, 3H)， 1.47 (s， 3H) , 3. (br, 1H) , 3.63(d， J=10Hz, 1H), 3.93(s, 3H) 4.21 (dd, J = 10Hz, 11Hz, 1H)， 5.36(d, J =l 1Hz, 1H) , 6.83 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 7.39(1H) , 7. 6( 1H) , 7.71 ( 1H) , 7.97(1 H) , 8.67( 1H) , 8.91 ( 1H) . 実施例 5
i ) 実施例 3 — i i i)で得た メ チ ル N — [ ト ラ ン ス 一 3 — ( t ー ブチル ジ メ チル シ リ リレオ キ シ） 一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2—ジメ チル ー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 一イ リレ ] 一 3 —ピ リ ジン チォ カ リレボキシ ミ デー ト 5 1 0 m g、 及びヒ ド ロ キシルァ ミ ン塩酸塩 2 2 5 m g を、 実施例 4 一 i)と 同様の反応操作に付 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 7 0 : 1 ) にて精製 すれば、 N— [ ト ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジ メ チルシ リ ル ォキシ） 一 6 —シァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 2 —ジメ チ ルー 2 H — 1 —ベン ゾピ ラ ン一 4—ィ ル ] — N， ー ヒ ド ロ キ シ ー 3 —ピ リ ジン カルボキサ ミ ジン 3 1 8 m g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3 p p m ) δ 0. 19 (s, 3H) , 0.22 (s, 3H) , 1.00 (s, 9H) , 1. 13 (s， 3H) , 1. 8 (s, 3H)， 3. 75 (d,
J = 10Hz, 1H) , 4. 4(dd, J = 10Hz, 11Hz, 1H) , 5.54(d, J =l 1H z, 1H) , '6.79 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.3-7.4(2H) , 7.47( 1H) , 8. 08(1H) , 8.69 ( 1H) , 8.99 ( 1H) . i i ) N - [ 卜 ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジメ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シァノ 一 3 , 4—ジ ヒ ドロ ー 2， 2 —ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピラ ン一 4一ィ ル ] 一 N， ー ヒ ド ロ キ シ 一 3 —ピ リ ジン力ルポキサミ ジン 2 3 4 m g を実施例 4 一 i i)と 同様の反応操作に よ リ 脱シ リ ル化 した後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ 口ホルム： メ タ ノ ール = 2 0 : 1 ) に付し、 酢酸ェチルか ら結晶化せ しめ、 1 5 7 m g の 白色固 体を得る。 更に ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール よ リ 再結晶 し N — ( 卜' ラ ンス 一 6 —シァ ノ ー 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 ー ィ フレ） - ' ー ヒ ド ロ キ シー 3 —ピ リ ジ ンカ ルボキサ ミ ジ ン 8 0 m g を得る.
融点； 1 2 4. 4 〜 ： 1 2 6. 7 °C
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) S 0. 92 (s, 3H)， 1.36 (s， 3H) , 3.70(dd, J = 5Hz, 10Hz, 1H) , 4.09 (dd, J=10Hz, 10H z, 1H)， 6.01 (d, J = 5Hz, 1H), 6.35 (d, J = 10Hz, 1H) , 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(1H), 7.59(1H)， 7.75(1H), 8.10(1 H) , 8.60(1H) , 8.64(1H), 10.11 (s, 1H) . 実施例 6
i) 特開平 2 — 1 3 4 3 5 7 号公報に記載 さ れ る 4 ー ァ ミ ノ 一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チルー 2 H 一 1 一 べン ゾピ ラ ン と ニコ チン酸 ク ロ リ ド カ ら 調製 し た 6 — シ ァノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チル ー 4 一 （ 3 — ピ リ ジ ン カルボキサ ミ ド） 一 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン 6 5 4 m g と、 五硫化二燐 1. 5 6 g と を乾燥ピ リ ジ ン 5. 2 m 1 に加え、 8 0 °C に て 1 8 時間攪拌する。 冷却 し た後、 反応液 に重曹水 を加え、 酢酸ェチルに て 3 回抽出 し、 酢酸ェチル層 を 0. 5 N塩酸水、 食塩水、 重曹水で洗浄す る。 芒硝 に て乾 燥後、 溶媒を 留去 し、 黄色固体 と して 6 — シァ ノ ー 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジ メ チルー 4 — ( 3 — ピ リ ジ ン カ ルボチ オ ア ミ ド） 一 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン 7 2 1 m g を 得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1. 3 (s, 3H) , 1.52 (s， 3Η)， 1.93 (dd, J = ll. OHz, 13.2Hz, 1H)， 2.56(dd, J = 6.3 Hz, 13.2Hz, 1H) , 6.2(m, 1H) , 6.81 (d, J = 8.6Hz, 1H)， 7.36 ( 1H) , 7.46(.1H) , 7.60(1H) , 8.17(1H) , 8.29(br d, 1H)， 8. 57 (1H) , 8.84(s, 1H) . i i ) 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チル一 4 一 ( 3 — ピ リ ジ ン カフレボチ オア ミ ド） 一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン 6 6 4 m g を 乾燥 D M F 6. 5 m l に溶解せ し め、 水冷 攪拌下に、 6 0 °/0水素化ナ ト リ ウ ム 9 0 m g を加え る。 2 0 分攪拌 し た後に ヨ ウィヒメ チル 0. 1 5 in 1 を加え、 更に 1 時 間攪拌 し、 得 られた反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルにて 3 回抽出 し、 盒¾水 にて洗浄する。 酢酸ェチル層 を乾燥、 濃縮 後、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル： へ キサン = 1 : 1 ) にて精製すれば、 メ チル N— （ 6 —シァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チル ー 2 H — 1 —ベン ゾピラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 — ピ リ ジン チォ カルポキ シ ミ デ一 ト 5 9 l m g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1.7-2.2(2Η) , 2.27 2.46(s, s, 3H), 4.52 5.22(dd, dd, 1H), 6.83 6.87(d，d, 1H) 7.3-7.5(3H), 7.71 7.94(1H) , 8.62 8.86(1H) , '8.7(ΙΗ). iii) メ チル N— （ 6 —シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チル一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 — ピ リ ジン チ才力ルポキシ ミ デー ト 2 5 6 m g、 及びシァナ ミ ド 1 4 0 m g を l m l の乾燥ピ リ ジン に溶解せ し め、 窒素下 で 2 4時間攪^す る。 6 0 °Cにて 6 時間攪拌 し た後、 シ アナ ミ ド 5 0 m g を加え、 更に 1 5 時間加熱攪拌す る， 冷却 し た 後、 反応液に水を 加えて酢酸ェチルにて 3 回抽出 し、 鏡いて 0. 1 N塩酸水、 食塩水、 重曹水で洗浄す る。 抽出液を乾燥 お よび濃縮後、 酢酸ェチルよ り 結晶化せ し め、 N ' —シ ァ ノ - N - ( 6 —シァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チル 一 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 — ピ リ ジンカル ポキサ ミ ジン · 1/2酢酸ェチル付加物 2 1 l m g を得る。 こ れ を 更に 1 0 0 にて 2 4時間減圧乾燥すれば、 上記化合物の 非酢酸ェチル付加体が得ら れる。 融点 1 7 7 〜 ： L 7 8 °C
i H N M R ( C D C 1 3/ p p m ) 8 1. 1 (s, 3H)， 1.51 (s, 3H)， 1.90 (dd, J = 10.9Hz, 13.4Hz, 1H) , 2.45(dd, J = 6.3 Hz, 13. Hz, 1H), 5.5 (m, 1H) , 6.79(d, J = 8.6Hz， 1H), 7.19 (1H) , 7.43(1H), 7.48(1H) , 7.56(1H) , 8.08(1H), 8.70(1H), 8.74(s, 1H) .
ί
実施例 7
実施例 6 — ii)で得たメ チル N — （ 6 — シ ァ ノ 一 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 —ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジ ンチ ォカ ルボキ シ ミ デー ト 2 8 6 m g 及びヒ ド ロ キ シルァ ミ ン塩酸塩 1 7 8 m g を 1. 8 m l の乾 燥 ピ リ ジ ン に溶解せ し め、 室温で 3 時間攪拌 し た後 に溶媒を 減圧濃縮す る。 残渣に水を 加え、 酢酸ェチルに て 3 回抽出 し、 抽出液を 0. 5 N塩酸水、 食塩水、 重曹水で洗浄す る。 乾燥、 濃縮後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （酢酸ェ チル） に付 し、 更 に酢酸ェチルよ り 再結晶せ し め、 N — （ 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チル ー 2 H — 1 — ベン ゾ ピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 N ， ー ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ピ リ ジ ン 力 ルポキサ ミ ジ ン 8 6 m g を 得る。
融点； 1 7 8. 9 ~ 1 7 9. 9 "C
1 H N M R ( C D C l 3 p p m ) δ 1.07 (s, 3H)， 1.42 (s, 3H) , 1.83(dd, 1H), 2.02(dd, 1H) , 4.38(m, 1H)， 5.47 (d, J = 10.8Hz, 1H)， 6.62(d, J=8.5Hz, 1H) , 7.35-7.55 (2H) , 7.82(1H) , 7.95 ( 1H) , 8.71 ( 1H) , 8.87(1H) . 実施例 8 ジ ャ ーナル ォブ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ 一 （J. Med. C hem. ) , 33, 2667 ( 1990) に記載さ れる方法 に準 じて調製さ れ る 6 —シァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 4一 ( Ν—メ チルァセ タ ミ ド） 一 2 Η — 1 一べン ゾピ ラ ン 2 5 0 m g を乾燥ベンゼン l m l に溶解 し、 氷冷下にォキシ塩化 リ ン 7 5 ^ 1 を加え る。 室温で 1 夜間攪拌 し た後にア ミ ノ アセ ト ニ ト リ ル 1 8 0 m g を加え、 4 時間後に 1 8 0 m g、 更に 3 時間後に 9 O m gの ア ミ ノ アセ ト ニ ト リ ルを それぞれ加え る。 1. 5 時間攪拌し た後に反応液に重曹水を 加え、 酢酸ェ チルにて抽出する。 抽出液を重曹水、 食塩水で洗狰 し、 硫酸 マ グネシ ウ ムで乾燥後、 溶媒を 留去する。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： へキサン = 9 : 1 ) にて粗精製し、 更 に薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー にて精製す れば、 油状の N— （ 6 —シ ァノ ー 3, 4—ジヒ ド ロ ー 2, 2 ー ジメ チル一 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 N ' 一 ( シァノ メ チル） 一 N—メ チルァセ ト ア ミ ジン 6 6 m g を得 る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ l, 35(s， 3H) , 1. 8 (s， 3Η), 1.82(1Η) , 1.99 (dd, J=6. Hz, 13.1Hz, 1Η) , 2.10 (s， 3H)， 2.61 (s, 3H), 4.19(s, 2H)， 6.0(br, 1H) , 6.85(1 H), 7.33(1H), 7.4H1H). 実施例 9
ヨーロ ッ パ公開特許公報 （EP0388528A) に記載さ れる方法 で調製 し たメ チル N—シ ァノ 一 2 — ピ リ ジンカルボキ シ ミ デー ト 1 1 3 m g及びジャ ーナル ォブ メ ディ シナル ケ ミ ス 卜 リ ー （ J. Med. Chem. ) ，33，2667 ( 1990) に言己载の 卜 ラ ン ス on
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一 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チル ー 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 —オ ール 1 3 l m g を、 メ タ ノ ール 2 m l に溶解せ し め て 2 時 間攪拌す る。 溶媒 を 濃 縮 し た後 に シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ル ム ： メ タ ノ ール = 3 0 : 1 ) に付 し、 さ ら に メ タ ノ ー ルか ら 結晶化せ し め、 N， ー シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チル ー 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ） 一 2 — ピ リ ジ ン カ ル ボ キサ ミ ジ ン 1 4 4 m g を 得る。
融点 2 2 9. 8 〜 2 3 1. 4 °C
1 H N M R ( D M S 0 - d 6/ p p m ) δ 1.23(s, 3H), 1 43(s, 3H)， 3· 86(1Η)， 5.3(1H) , 5.97(d, J=5.9Hz, 1H)， 6. 97(d， J=8. Hz, 1H)， 7.6-7.7(3H) , 8.11 (d, J=3.7Hz, 1H)， 8.78(d, J=5.2Hz, 1H) , 9.7(d, 1H) . 実施例 1 0
i ) 卜 ラ ン ス一 4 一ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 2, 2 —ジ メ チ ソレ ー 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン一 3 —オ ール と ピ ラ ジ ン カ ルボ ン酸 ク ロ リ ド 力 ら 調製 し た ト ラ ン ス一 6 — シ ァ ノ 一 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジ メ チル 一 4 一 （ ビ ラ ジ ン カ ル ボキ サ ミ ド） 一 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 —ォ一 ル 2. 9 9 g を、 実施例 3 — i)と 同様の反応操作に付 し、 ト ラ ン ス一 3 — ( t — ブ チル ジ メ チル シ リ ル ォ キ シ ） 一 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チ ル ー 4 一 （ ビ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド ） 一 2 H — 1 — ベ ン ゾ ピ ラ ン 4. 3 4 g を 得 る。
1 H N M R ( C D C 1 p p m ) δ -0.12(s, 3H)， 0.08 (s, 3H) , 0.81 (s, 9H), 1.32(s, 3H) , 1. 7(s, 3H), 3.86(d: J=8.8Hz, 1H)， 5.28(1H) , 6.86(d, J=8. Hz, 1H) , 7.4-7.5 (2H), 7.95(br d, J=9.9Hz, 1H)， 8.54(1H) , 8.82(1H), 9.4 9(1H). ii) ト ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジメ チルシ リ ルォキシ） 一 6 —シ ァノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 4一 ( ピラ ジンカルボキサ ミ ド） 一 2 H— 1 一 べン ゾピ ラ ン 1 g 及びロー ソ ン試薬 1. 3 g を ト ルエン ： L O m l に溶解せ しめ、 1 2 0 'Cにて 2. 5 時間攪拌す る。 反応液を冷却後、 水 を力 tl え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 抽出液を食塩水 にて洗浄、 乾 燥後、 溶媒を濃縮 して得ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル： へキサ ン = 1 : 2 ) に付 し、 更 に再度シ リ カ ゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホル ム） にて精製すれば、 ト ラ ンス — 3 — （ t 一プチルジメ チル シ リ ルォキシ） 一 6 —シァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジメ チルー 4一 （ ピ ラ ジン カルポチオ ア ミ ド） 一 2 H — 1 一 ベン ゾピ ラ ン 6 4 3 m g を得る。
1 H N M R ( C D C l 3Z p p m ) δ -0.15 (s, 3H)， 0.10 (s, 3H), 0.81 (s, 9H)， 1.38(s， 3H)， 1.50(s, 3H)， 4.03(1 H), 6.17(1H), 6.90(d, J=6.9Hz, 1H), 7. -7.5(2H) , 8.45 (1H)， 8.22(1H), 9.9. i i i) 卜 ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジ メ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シァ ノ ー 3， 4 ージ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 4一 ( ピ ラ ジンカ ルボチォア ミ ド） 一 2 H — 1 —べ ン ゾピラ ン 5 0 2 m g を、 実施例 3 — iii)と 同様の反応操作に付 し、 異 性体混合物 と し て メ チル N— [ ト ラ ン ス一 3 — （ t 一プチ ル ジメ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 —ベン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] ピ ラ ジ ン チォ カ ルボキ シ ミ デー ト 5 0 2 m g を 得る。
iv) メ チル N— [ ト ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジ メ チルシ リ ルォキシ） 一 6 — シァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] ピ ラ ジ ン チォ カ ルボキシ ミ デー ト 4 4 O m g を、 実施例 3 — iv)と 同様に し て シァナ ミ ド と 反応さ せ、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 9 9 : 1 ) にて精製すれ ば、 N— [ ト ラ ン ス一 3 — （ t ー ブチルジ メ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 N ' —シ ァ ノ ピ ラ ジ ン カルボキサ ミ ジ ン 4 1 4 m g を得る。
1 H N M R ( D M S 0 - d 6/ p p m ) S -0.07(s, 3H) , 0.10 (s, 3H), 0.84(s, 9H)， 1.28(s, 3H), 1. 2(s, 3H), 4. 12(d， J = 7。8Hz, 1H)， 5.4(br， 1H), 7.01 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.5Hz, 1H)， 7.88(1H), 8.91 (1H) , 8.95(1H), 9 30 (1H) , 9.9(1H). v ) N - [ ト ラ ンス一 3 — （ t ー ブチルジメ チルシ リ ルォキ シ） 一 6 —シ ァ ノ 一 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 —ベン ゾピ ラ ン 一 4 一ィ ル ] 一 N ' —シ ァ ノ ピ ラ ジ ン カルボキサ ミ ジン 3 5 O m g を実施例 3 の V )と 同様の反応 操作に付 し、 シ リ カ ゲリレカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 5 0 ： 1 ) にて精製すれ ば、 N， ー シ ァ ノ ー Ν— （ 卜 ラ ン ス一 6 —シ ァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 2 Η — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） ピ ラ ジ ンカ ルボキサ ミ ジン 1 8 O m g を得る。 更 に ク ロ 口 ホルム よ リ再結晶すれば、 上記化合物の結晶 9 0 m g が得ら れる。
融点 1 9 9. 0〜 2 0 0. 6。C
i H N M R ( a c e t o n e — d 6/ p p m ) δ 1.36 (s , 3H), 1.53(s, 3H), 4. ll(d, J = 9.5Hz， 1H) , 5.7(br, 1H), 6 97(d， J=8.5Hz, 1H), 7.58(1H) , 7.77(s, 1H)， 8.78(s， 1H):
8.90 (d, J = 2. Hz, 1H), 9.56 (s, 1H) . 実施例 1 1
i) ヨ ー ロ ッ パ公開特許公報 （ EP038S528A) に記載さ れる メ チル 2 —ピ リ ジ ン力ルポキシ ミ デー ト 3. 1 9 g を塩化メ チ レン 3 0 m 1 に溶か し、 一 5 °Cに冷却し た後に 2 , 6 —ル チジン 3 m l を加え、 同温にて塩化ァ セチル 1. 8 7 g ( 8 m l 塩化メ チ レ ン溶液） を滴下する。 室温にて 3 時間攪拌 し た後に塩化メ チ レ ン 1 0 O m 1 を加え、 希 ク ェン酸及び水で 浣浄する。 有機層 を硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を 留去 すればメ チル N—ァセチルー 2 — ピ リ ジ ンカ ルポキシ ミ デ ー ト 3. 6 0 g を得る。
1 H N M R ( C D C I 3/ p p m ) δ 2.38(s， 3H)， 3.94 (s, 3H), 7.4(1H) , 7.75-7.9(2H) , 8.65(d, J=4.4Hz, 1H) . ii) 塩化メ チレ ン ： L m l に、 メ チル N—ァセ チルー 2 — ピ リ ジン力 ルポキシ ミ デー ト 5 l m g、 及び 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァノ ー 3, 4—ジヒ ドロ ー 2， 2—ジメ チルー 2 H — 1 一 ,0
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ベ ン ゾピ ラ ン 5 3 m g を力 Dえ、 こ れ ら が完全に溶解す る ま で メ タ ノ ール を 加え る。 5 m g のナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト をカロ え、 室温で 1 8 時間攪拌 し た後 に、 塩化メ チ レ ン 3 0 m 1 を 加え、 希 ク ェン酸及び水で洗浄す る。 有機層 を 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後、 溶媒を 留去 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 5 0 : 1 ) にて粗精 製する。 更にェ一 テル よ り 結晶化すれば、 N， 一ァ セ チルー N — （ 6 —シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 —ジ メ チルー 2 H - 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 2 —ピ リ ジ ンカ ルボ キサ ミ ジ ン 1 4 m g を 異性体混合物 と して得る。
1 H N M R ( C D C l 3/ P P m ) S 1.39 1.49 1.52 1.6 2(s，s, s，s, 6H) , 1.87 2.02(1Η), 2.30 2.32(s, s, 3H) , 2.3 -2.5(1H) , 5.07 5.29(1H) , 6.87(1H) . 実施例 1 2
実施例 1 1 一 i)で得 られる メ チル N—ァセ チル ー 2 — ピ リ ジンカ ルボキ シ ミ デー ト 2 0 2 m g を メ タ ノ ール 2 m 1 に 溶力 し、 一 1 0 °C にて、 ト ラ ン ス一 4 一ア ミ ノ ー 6 —シ ァ ノ 一 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一 べン ゾ ピ ラ ン一 3 —オール 1 5 7 m g を加え る。 室温 にて 1 日 攪拌 し た後、 上記イ ミ デー ト 1 1 4 m g を 追加する。 さ ら に 1 日 間攪拌 し た後に溶媒を 留去 し、 残渣に ク ロ 口 ホルム を 加え、 稀 ク ェ ン酸水及び食塩水で洗浄する。 抽出液を 乾燥濃縮後、 メ タ ノ ール よ り 3 回結晶ィ匕せ し め、 N ' —ァ セ チ ル ー N — ( ト ラ ン ス一 6 —シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 ー ィ ノレ ） 一 2—ピ リ ジ ンカ ノレポキサ ミ ジ ン 4 7 m g を得る。 融点； 1 7 6. 8 〜 ： L 7 8. 2 "C
i H N M R ( C D 30 D / p p m ) δ 1.36(s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 2.24(s, 3H), 3.83(d, J=8.5Hz, 1H) , 6.90(d， J=8.5 Hz, 1H) , 7.5-7.6(2H) , 7.65(1H) , 7.8-8.0(2H), 8.6(1H) . 実施例 1 3
i ) メ チル 2—ピ リ ジン 力ルポキシ ミ デー ト 2. 2 6 g を 塩化メ チ レ ン 2 0 m 1 に溶かし、 一 1 0 'C に冷却 し た後に、 ク ロ ロ ギ酸ェチル 1. 7 m l を滴下する。 1 0 分間攪拌 した 後に、 一 2 0 'Gにてピ リ ジ ン 1. 6 m 1 を 滴下 し、 同温にて 1 時間攪拌する， さ ら に 3 時間室温で攪拌 した後に、 反応液 に塩化メ チ レ ン を加え、 食塩水で洗浄する。 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥した後、 溶媒を留去すれば、 白色結晶状の メ チル N—エ ト キシカルポ二ルー 2 — ピ リ ジ ン力 ルポキシ ミ デー ト 2. 7 3 g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1.34(t, J = 7.1Hz, 3H)
3.97(s, 3H), 4.32(q, J=7.1Hz, 2H), 7.4(1H) , 7.8-7.9(2 H), 8.60(1H). ii) メ チル N—ェ 卜キシカルボ二ルー 2 — ピ リ ジ ンカルボ キ シ ミ デー ト 1 4 8 m g、 4一ア ミ ノ ー 6 —シ ァノ ー 3， 4 ー ジヒ ド ロ ー 2， 2 — ジメ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン 2 0 0 m g、 及びナ ト リ ウ ム メ チ ラー ト 1 2 m g を T H F 1 m l に懸濁せ し め、 室温にて 7 日 間攪拌す る。 溶媒を留去 し た後に残渣に ク ロ 口ホルム を加え、 不溶物 を滤別 し、 液 を 稀クェン酸水及び食塩水で洗浄する。 乾燥後、 溶媒を留去 し て得ら れる残渣を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホルム： メ タ ノ ール = 9 9 ： 1 ) に付 し、 さ ら にエーテ ル ょ リ 結晶化せ し め、 N— （ 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 N ' —エ ト キシ カルボ二ルー 2 — ピ リ ジ ンカ ルポキサ ミ ジ ン 4 9 m g を得る。
融点； 1 2 4. 6 - 1 2 6 °C
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1.30(t, 3H)， 1.38(s 3H)， 1.49(s, 3H), 1.87(dd, 1H) , 2. 6 (dd, 1H)， 4.21(q, 2H), 5.37(m, 1H), 6.87(d, J=8.6Hz, 1H), 7. -7.9 (5H) ,
8.59(d, J=4.7Hz, 1H) . 実施例 1 4
i ) メ チル 2 —ピ リ ジン 力ルポキシ ミ デー ト 2. 5 g を ァ セ ト ニ ト リ ル 5 O m l に溶解せ し め、 こ こ へ無水酢酸 2 2 m 1 及び発煙硝酸 9 m 1 から調製 し たァセ チルナイ ト レー ト 1 2. 5 m 1 を一 4 0 °C にて滴下す る。 2 時間かけて一 1 0 °C ま で昇温 し た後に溶媒 を留去 し、 得 ら れる残揸 に酢酸ェ チル を 加え、 重曹水及び食塩水で洗狰する。 乾燥後、 酢酸ェ チル を 留去すれば、 メ チル N—二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジ ン カルボキ シ ミ デー ト 1. 5 6 g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 4.06(s, 3H), 7.48(1 H) , 7.78(1H) , 7.86( 1H) , 8.67(1H). i i ) メ チル N—ニ ト ロ一 2 — ピ リ ジンカルボキシ ミ デー ト 5 0 7 m g を ベン ゼン 5 m 1 に溶解さ せ、 氷冷下 に ト ラ ン ス 一 4一ア ミ ノ ー 6 —シ ァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン一 3 —オール 4 5 9 m g を 加える， 室温で 5 0分間攪拌し た後に、 析出する結晶を攄取 す る. さ ら にベ ンゼ ン一へキサ ン よ り 再結晶 す る と、 N — ( 卜 ラ ンス一 6 —シァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2—ジメ チルー 3 — ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） - ' 一二ト ロ ー 2—ピ リ ジン 力ルポキサ ミ ジン ： 1 5 O m g を得る，
融点； 1 3 3. 8 〜 ： L 3 7. 2 *C
i H N M R ( C D C I 3 - C D 3O D / P p m ) δ 1. 12 1.3 3 1.56(s, s, s, 6H), 3.79(d， 1H) , 5. 12 5.24(d, d, 1H)， 6. 89 6.91 (d, d, 1H) , 7.3-8. l(m) , 8.67(1H) . 実施例 1 5
ヨーロ ッ パ公開特許公報 （EP03S8528A) に記載さ れた メ チ ル N—シァ ノ ー 4一ピ リ ジンカルボキシ ミ デ一 卜 1 9 8 m g 及び ト ラ ンス一 4一ア ミ ノ ー 6 —シ ァノ ー 3， 4一ジ ヒ ド ロ ー 2, 2—ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピラ ン一 3 —ォー ル 2 7 6 m g を、 メ タ ノ ール 2 m l に溶解せ し め、 室温で 4 日 間攪拌する。 溶媒を 留去 し た後にシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 9 3 : 7 ) に付 し、 N ' — シァノ ー N— （ 卜 ラ ンス一 6 — シァ ノ ー 3， 4一 ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一 ベン ゾピ ラ ン一 4 —ィ ル） 一 4 一ピ リ ジン カルボキサ ミ ジ ン 3 0 O m g を得る。
1 H N M R ( C D 30 Ό / p p m ) δ 1.37(s, 3H) , 1.50(s， 3Η) , 3.85(d, J=9.4Hz, 1H) , 5.41(d, J=9.4Hz, 1H) , 7.00 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.60(1H) , 7.22(1H) , 7.8(2H) , 8.8(2H) . ,
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実施例 1 6
ヨー ロ ッ パ公開特許公報 （ EP0314446A) に記載の方法を準 用 して調製 し た メ チル Ν—シ ァ ノ ー 4一フルォ 口 べン ズィ ミ デー ト 1 0 8 m g 及び ト ラ ン ス一 4 一ア ミ ノ ー 6 —シ ァ ノ 一 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 — ベン ゾ ピ ラ ン一 3 —オール 1 1 2 m g を、 メ タ ノ ール 2 m 1 に溶解 せ しめ、 室温で 6 日 間攪拌する。 濃縮後、 塩化メ チ レ ン を加 え食塩水 にて洗浄する。 硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥後、 溶媒を 留去 し、 得 ら れる残揸 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 9 5 ： 5 ) に付せ ば、 N ' ー シァ ノ ー N— （ 卜 ラ ンス一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 4 一フ ルォ ロ ベン ザミ ジン 1 4 5 m g を 得る。
1 H N M R ( C D C l 3 p p m ) 8 1.30 (s, 3H) , 1.51 (s 3H)， 3.78(d, J = 9.6Hz, 1H) , 4. 1 (br, 1H) , 5.27(dd, 1H) , 6.8-7.0(2H) , 7. 1-7.2(2H) , 7.4-7.5 (2H) , 7.6-7.7( 1H) . 実施例 1 7
実施例 9 と 同様 に し て、 メ チル N—シ ァ ノ 一 3 — ピ リ ジ ン カルボキシ ミ デー ト 2 9 l m g 及び （ 3 S， 4 R ) 一 4一 ア ミ ノ ー 6 —シ ァ ノ ー 3 , 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チル - 2 H - 1 一 べン ゾピ ラ ン一 3 — オール 2 8 4 m g を 反応せ し め、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ベン ゼン： 工 タ ノ 一ル = 9 ： 1 ) に よ っ て精製すれ ば、 実施例 3 記載化合 物 の左旋性光学活性体で あ る （ 一 ） 一 N ' —シ ァ ノ ー N — [ ( 3 S, 4 R ) — 6 —シ ァ ノ ー 3 , 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジメ チルー 3 — ヒ ド ロキ シー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン 一 4 一ィ ル] 一 3 — ピ リ ジン力ルポキサミ ジン 3 9 3 m g を得る。
[ α ] D25 = _ 1 6 6. 9 ' ( c = 1. 0 2 ; メ タ ノ ール） 実施例 1 8
ェチル 4一二 ト ロ べン ズイ ミ デー ト塩酸塩か ら実施例 1 1 一 i)と 同様に して得ら れる ェチル N—ア セ ^ルー 4一 ニ ト ロべンズイ ミ デ一 卜 9 9 5 m g、 及び ト ラ ン ス一 4 ー ァ ミ ノ ー 6 — シァノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 3 —オール 3 9 9 m g に、 ァルゴ ン雰囲気下において、 乾燥エタ ノ ール 0. 4 m l を加え る。 室温で 1 7 時間攪拌 し た後に 1 0 m l のエ タ ノ ールを加え、 さ ら に 1. 5 時間攪拌する。 不溶物を濾取 し、 こ れを ェ タ ノ 一ルー塩化メ チ レ ンよ り 2 度結晶化せ しめ、 N ' — ァセ チル - N - ( 卜 ラ ンス一 6 —シ ァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 一ジメ チルー 3 —ヒ ド ロキシー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 4一二 ト ロ べンザミ ジン 2 3 7 m g を得る。
融点； 2 2 8. 8 〜 2 2 8. 7 °C (分解）
i H N M R ( D M S O - d 6/ 8 0 °C / p p m ) 8 1.28(s，
3H), 1.46(s, 3H)， 2.08(s, 3H)， 3.70(d, 1H)， 4.91 (br, 1H)， 6.92(d, J=9Hz, 1H) , 7.44(br, 1H) , 7.54(d, J=9Hz, 1H), 7.9(br, 2H) , 8.23(d, J = 6Hz, 2H) . 実施例 1 9
i ) ェチル 4 一 二 ト ロべンズイ ミ デー ト 塩酸塩 2. 0 4 g を塩化メ チ レ ン 1 5 m 1 に溶力 し、 氷冷下 に ピ リ ジ ン 1. . 8 m l を加える。 同温にて ク ロ ロ ギ酸ェチル 1. 3 m l を滴下 し、 室.温で 4 時間攪拌する。 途中析出 する塩の ため に攪拌カ 困難と な る ので、 1 0 m l の塩化メ チ レ ン を力 tlえ る。 反応液 に塩化メ チ レ ン を 加え、 稀 ク ェ ン酸水及び食塩水で洗浄す る。 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後溶媒 を 留去 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム： へキ サン = 4 : 1 ) に 付せば、 ェチル N—エ ト キシ カ ルボ二ル ー 4 一 二 ト ロ ベン ズイ ミ デー ト 1. 9 4 g を 得る。 ：
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1.22(t, J = 7.1Hz, 3H)
1.44(t, J = 7.1Hz, 3H), 4.17(q, J = 7.1Hz, 2H) , 4.39(q, J =7.1Hz, 2H) , 7.82(d, J=9Hz, 2H)， 8.27 (d, J=9Hz, 2H) . i i ) ェ タ ノ一 -ル 1 m 1 中のェチル N—エ ト キシカ ルポ二ル 一 4一二 ト ロ ベ ン ズィ ミ デー ト 1 5 1 m g に、 卜 ラ ン ス ー 4 一ア ミ ノ ー 6 ー シ ァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド ロ — 2， 2 一ジ メ チ ル ー 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン一 3 —オール 1 2 8 m g を カ卩え、 室温で 6 日 間攪拌する。 さ ら に 5 0 °C にて 2 4 時間， 7 0 °C に て 2 4 時間攪拌 し た後に溶媒 を 留去する。 残渣に ク ロ ロ ホ ルム を力 tlえ、 稀ク ェ ン酸水、 重曹水. 続いて食塩水で洗浄す る。 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後、 溶媒 を留去 し て得 ら れる残 渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （酢酸ェチル： へ キ サ ン = 3 ： 7 ) に付 し、 さ ら に酢酸ェチ レ ー へキサ ン、 続 い て酢酸ェチルー エーテルか ら結晶化せ し め、 N — ( 卜 ラ ン ス ー 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 2, 2 — ジ メ チル — 3 ー ヒ ド ロ キ シ — 2 H — 1 — べ ン ゾ ピ ラ ン一 4 ー ィ ル ) - N ' ー ェ 卜 キ シ カ ルボニル — 4 一 二 ト 口 ベ ン ザ ミ ジ ン 1 1 3 m g を 得る。
融点； 1 3 9. 0 1 4 1 4 °C i H N M R ( D M S 0— d 6Z p p m ) 8 1.01 (t, J = 7Hz, 3H), 1.23(s， 3H)， 1.45(s， 3H), 3.75(dd, 1H)， 3.86(q, J =7Hz, 2H) , 5.13 (dd, 1H) , 6.04(d, J=5.7Hz, 1H) , 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.6-7.7(2H) , 7.81(d, J=8.7Hz, 2H) , 8.33 (d, J=8.7Hz, 2H) , 8.73(d, J=8.3Hz, 1H) . 実施例 2 0
i) ジ ャ ーナル ォブ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ ー （J. Med.
Chem. ) , 33, 2667 ( 1990) に記載さ れる方法に準 じ て製造さ れる 4一 （ァセ 卜 ア ミ ド） 一 6 — シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 2, 2 —ジメ チルー 2 Η — 1 一べン ゾピ ラ ン 2. 0 3 g を、 乾燥ピ リ ジン 1 6 m l に溶解す る。 攪拌下 にお いて五硫化二 燐 5. 7 1 g を加え、 8 0 'Cにて 1. 5 時間攪拌する。 反応 液を滅圧濃縮後、 重曹水を加え、 酢酸ェチルにて 3 回抽出す る。 抽出液を 0. 5 N塩酸水、 食塩水、 重曹水で洗浄 し、 乾 燥後に溶媒を留去すれば、 6 — シァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 2, 2 —ジメ チルー 4 一 （チオアセ ト ア ミ ド） 一 2 H — 1 — ベン ゾピ ラ ン 1. 7 6 g が得 ら れる。
1 H N M R ( C D C 1 3/ p p m ) δ 1.38(s, 3H) , 1.48 (s， 3Η), 1.75(dd, J=ll.6Hz, 13.3Hz, 1H), 2. 5(dd, J=6.3 Hz, 13.3Hz, 1H), 2.66(s， 3H)， 6.03 (m, 1H), 6.87(d, J=10. 0Hz, 1H)， 7.3-7.5(2H), 7.54(1H) ii) 6 —シァノ ー 3, 4—ジヒ ド ロ ー 2， 2 — ジメ チルー 4 一 （チオアセ ト ア ミ ド） 一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン 1. 5 2 g を乾燥 D M F 1 6 m I に溶解 し、 攪拌下 に、 6 0 %水素化 ナ ト リ ウ ム 2 7 O m g を加える。 水素の発生が止んだ後、 ョ ウ イ匕メ チル 0. 4 2 m l を 加え、 室温で 1. 5 時間攪拌す る。 反応液に水を 加え、 酢酸ェ チル にて抽出 し た後、 食塩水で洗 浄 し、 芒硝で乾燥する。 溶媒を 留去後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェ チル： へキサン - 1 : 4 ) に付 し、 メ チル N— （ 6 —シ ァノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） チオ アセ ト イ ミ デー ト 0. 9 9 g を 異性体混合物と して得る。
1 H N M R ( C D C l 3/ P P m ) δ 1.37 1.39(s，s， 3H)
1.46 1.48(s, s， 3H) , 1.7-2.1 (m, 2H), 2.21 2.29 2. 2 2. 56(s，s, s, s, 6H), 4.74 4.85(dd, dd, 1H) , 6.82 6.84(d, d,
1H), 7.26 7.38(1H) , 7. (1H) . iii) メ チル N — （ 6 —シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チル ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） チオア セ ト イ ミ デー ト 5 4 3 m g を ピ リ ジン 5 m 1 に溶解せ し め、 ヒ ド ロ キ シルァ ミ ン塩酸塩 2 8 O m g を加 え、 室温 にて 3 時 間攪抨す る。 ピ リ ジ ン を 留去 し て得ら れる残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ーリレ = 5 0 : 1 ) に付 し、 N— （ 6 —シ ァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チル ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 N ' ー ヒ ド ロ キシ ァセ 卜 ア ミ ジ ン 4 4 0 m g を 得る。
1 H N R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1.35 (s, 3H), 1. 8(s,
3H), 1.81 (dd, J = ll.6Hz, 13.4Hz, 1H)， 2.02(s, 3H)， 2.15 (dd, J=5.8Hz, 13. Hz, 1H)， 4.6(m, 1H) , 5.4( 1H) , 6.64(d，
J=8.5Hz, 1H), 7.45UH), 7.70(1H) . 実施例 2 1 i) 塩化メ チ レ ン 4 0 m l にェ チル ァセ ト イ ミ デー ト塩酸 塩 4. 0 4 g及び ト リ ェチルァ ミ ン 1 2 m l を加え、 攪拌下 に ク ロ ロ ギ酸ェチル 4 m l (塩化メ チ レン 1 0 m l 溶液） を 滴下する. 2 日 間攪拌 した後に反応液に水 を加え、 塩化メ チ レ ンで 2 回抽出す る。 抽出液を食塩水で洗浄し た後、 硫酸マ グネシ ゥ ムで乾燥 し、 溶媒を留去すれば、 ェチル N—エ ト キシカルポニルァセ ト イ ミ デー ト 2. 5 7 g を得る.
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1.29(t， J = 7Hz, 3H),
1.31", J = 7Hz， 3H)， 2.10(s, 3H), 4.16(q, J = 7Hz, 2H) , 4.19(q, J = 7Hz, 2H). ii) ェチル N—エ ト キシカルボニルァセ ト イ ミ デー ト 3 5 O m g及び ト ラ ンス一 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2—ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 3 — オール 4 0 O m g に乾燥エ タ ノ ーリレ 0. 4 m l を加え、 室温 にて攪捽する。 4 日後にさ ら にイ ミ デー ト 3 4 9 m g を加え、 2 日 間攪拌 し た後に溶媒を留去する。 得 ら れた残揸を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル： へキサン = 2
： 1 ) に付 し、 エーテルよ り 結晶化すれば、 N— （ ト ラ ンス 一 6 —シ ァノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 3 — ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 N ' — ェ 卜 キシカソレポ二ルァ セ 卜 ア ミ ジ ン 1 0 I m g を得る。
融点； 1 5 2 ' < (分解）
1 H N M R ( D M S O - d 6/ p p m ) S 1.81 (s, 3H) , 1. 19(t, J = 7Hz, 3H) , 1.41(s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 3.60 (d, 1H)
4.00(q, J=7Hz, 2H)， 5.06(dd, 1H) , 5.84(1H) , 6.94(d, J -8.5Hz, 1H), 7.52(1H), 7.62(1H) , 9.31 (1H) . 実施例 2 2
実施例 1 6 と 同様に して、 メ チル N—シァ ノ ー 4 一フ ル ォ 口 べンズイ ミ デー ト 5 0 2 m g 及び （ 3 S， 4 R ) 一 4 一 ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チル - 2 H - 1 一 べン ゾピ ラ ン一 3 —オール 6 2 5 m g を 反応せ し め、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ール = 9 7 ： 3 ) にて精製すれば、 実施例 1 6 に記 載の化合物の左旋性光学活性体である （一 ） 一 N ' —シ ァ ノ - - [ ( 3 S, 4 R ) — 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 —ジメ チル ー 3 —ヒ ド ロ キシー 2 H — 1 一ベン ゾピ ラ ン ー 4一ィ ル ] 一 4一フルォ 口 べンザ ミ ジ ン 9 2 8 m g を得 る。
[ α ] D2 5 = - 1 4 9. 1 ° ( c = l . 0 2 ; メ タ ノ ール） 実施例 2 3
ヨー ロ ッ パ公開特許公報 （EP0388528A) に記載さ れる方法 に準 じ て製造 さ れるェ チル N—シ ァ ノ ー 4 一二 ト ロ べ ンズ イ ミ デー ト 4 1 5 m g 及び ト ラ ンス一 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チル ー 2 H — 1 一ベン ゾピ ラ ン一 3 —オール 3 4 5 m g を エ タ ノ ール 2 m 1 に加え、 9 日 間攪拌す る。 溶媒 を濃縮 し た後に シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 9 7 : 3 ) に 付 し、 さ ら に酢酸ェチルー エー テルか ら結晶化すれば、 N ' ー シァ ノ ー N— （ 卜 ラ ンス一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2， 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 4 —ニ ト ロ べンザ ミ ジ ン 3 0 O m g を得 る.
融点； 1 7 1 〜 1 7 3 'C
1 H N M R ( D M S O - d e/ p p m ) 8 1.24(s, 3H) , 1. 44(s, 3H) , 3.71 (dd, 1H) , 5. 19(dd, 1H) , 6. 12(d, J = 5.6Hz;
1H)， 6.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.65(d, J=8.5Hz, 1H) , 7.87 (s， 1H) , 8.05(d, J=8.6Hz, 2H)， 8. 5(d, J=8.6Hz， 2H), 9. 70(d, J=8.2Hz, 1H). 実施例 2 4
ェチル N—シァノ ー 4一二 ト ロ べンズイ ミ デー ト 5 0 8 m g及び （ 3 S， 4 R ) — 4 一ア ミ ノ ー 6 —シ ァノ ー 3， 4 ー ジヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 3 —オール 5 0 8 m g をエ タ ノ ール 3 m l に加え、 4 日 間攪 拌する。 さ ら に 1 0 l m g のイ ミ デー ト を加え、 7 日 間攪拌 し た後に溶媒を留去 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ 口ホルム： メ タ ノ ール = 9 7 : 3 ) に付 し、 酢酸ェ チルーエーテルか ら結晶化せ し め、 実施例 2 3 記载化合物の 左旋性異性体であ る （一） 一 N， ーシァノ ー N — [ ( 3 S, 4 R ) — 6 —シァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チル 一 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 — べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル ] 一 4 一二ト ロ べンザ ミ ジ ン 3 0 7 m g を 得る。
融点； 1 5 6 ~ 1 5 8 °C
[ α ] D 2 5 = - 1 3 8. 4 ° ( c = l . 0 2 ； メ タ ノ ール） さ ら に母液にエーテルを加え る と、 上記化合物 4 0 9 m g を 回収する。 実施例 2 5 ェチル 4一フルォ ロ ベンズィ ミ デー ト 塩酸塩から実施例 1 1 一 i)と 同様に し て得 られるェチル N—ァセ チルー 4一フ ル ォ ロ ベン ズィ ミ デー ト 7 3 O m g及び ト ラ ンス一 4 ー ァ ミ ノ 一 6 —シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H 一 1 一べン ゾピ ラ ン一 3 —オール 6 1 l m g に塩ィヒメ チ レ ン 1 m l を加え、 さ ら に 反応物が完全に溶解する ま でェ タ ノ 一 ル を加え る。 室温で 2 1 時間攪拌 し た後に析出 す 固体を濾 取 し、 こ れを シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （酢酸ェ チル： へキサ ン = 6 : 4 ) にて精製す る。 得 ら れた 白色粉末 を エタ ノ ールで洗浄 し、 N， 一ァセ チルー N— ( ト ラ ン ス一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 —ジヒ ド ロ ー 2, 2—ジメ チル ー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一ペン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 4 一フ ル ォ 口 べンザ ミ ジ ン 2 8 2 m g を 得る。
融点 1 9 8 °C < (分解）
1 H N M R ( C D 3O D / p p m ) δ 1.36 (s, 3H), 1.56(s,
3H)， 2.20(s, 3H), 3.80 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.1 (br, 1H)， 6.97 (d, 1H), 7.23 (t, 2H)， 7.55 (dd, 1H)， 7.66(s, 1H)， 7. 72-7.87(2H) . 実施例 2 6
実施例 1 3 — i)と 同様に してェチル 4一フ ルォ 口 べン ズィ ミ デー ト塩酸塩力、 ら得 られるェチル N—エ ト キ シカ ルポニ ル 一 4一フ ルォ ロ ベ ンズイ ミ デー ト 6 7 9 m g、 及び ト ラ ン ス — 4一ア ミ ノ ー 6 —シ ァ ノ 一 3, 4—ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 —ジ メ チル ー 2 H — 1 — ベ ン ゾ ピ ラ ン一 3 —オ ール 5 4 9 m g に、 塩化メ チ レ ン 2 m 1 を 加え る。 さ ら に 反応物が完全 に溶解す る ま でエ タ ノ ール を加え、 室温で 4 日 間攪拌す る。 さ ら にェ タ ノ ール 2 m l を加え、 5 0 °Cで 1 日 間攪拌 し た後に溶媒を 滅圧留去 し、 得 ら れた粉末 を メ タ ノ ール及び水で順次洗狰 し N— （ 卜 ラ ンス 一 6 —シァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チルー 3 — ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 — ィ ル） 一 N， 一エ ト キシカ ルボ二ルー 4一フルォ ロ ベンザミ ジン 2 7 0 m g を 得る，
融点 2 1 5 'Cぐ （分解）
1 H N M R ( D M S O - d e/ p p m ) δ 1.01 (t, J = 7. OH z 3H), 1.22(s, 3H)， 1.45(s， 3H) , 3.75(dd, 1H), 3.87(q, J=7.0Hz, 2H), 5.08(t, 1H), 5.97(d, 1H) , 6.95(d， 1H) , 7 33(t， 2H), 7.5-7.7(4H), 8.47(d, 1H) . 実施例 2 7
実施例 9 と 同様に して、 メ チル N—シァノ ー 3 — ピ リ ジン 力ルポキシ ミ デー ト 3 0 6 m g及び （ 3 R, 4 S ) — 4 ー ァ ミ ノ ー 6 —シァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2， 2 —ジメ チルー 2 H— 1 一べン ゾピ ラ ン一 3 —オール 4 1 2 m g を 反応せ し め、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ベンゼン： エ タ ノ ール = 9 3 : 7 ) に よ っ て精製すれば、 実施例 3 に記載 し た化合物の右旋性光学活性体であ る （ + ) — N ' —シァ ノ ー N - [ ( 3 R, 4 S ) — 6 —シァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ 一 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 3 —ピ リ ジンカルボキサ ミ ジ ン 4 6 2 m g を得 る'
[ α ] D25 = + 1 7 2. 4 ° ( c = 0. 9 8 5 : メ タ ノ ール） 実施例 2 8 実施例 3 で得 ら れた N， ー シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4—ジヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チル ー 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 — ベ ン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル ） 一 3 —ピ リ ジ ン カ ルボキサ ミ ジ ン 5 0 3 m g を ピ リ ジ ン 3 m l に溶解 し、 氷 冷下に無水酢酸 0. 4 5 m l を 適下 し、 3 0 分攪拌す る。 さ ら に室温で 6 時間攪拌 し た後に溶媒を 減圧留去 し、 残渣に酢 酸ェチル を加え、 1 0 % ク ェン酸、 重曹水お よ び食塩水で順 次洗浄す る。 硫酸マ グネシ ウ ムで乾燥 した後、 溶媒 を 留去す れ ば、 N ' —シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 3 — ァ セ ト キ シ ー 6 ー シァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チル ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 3 — ピ リ ジ ンカ ルポキサ ミ ジ ン 6 6 O m g を得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) S 1. 1 (s, 3H), 1. 5(s;
3H), 5.22(d, J=9.7Hz, 1H) , 5.65(1H), 6.94(d, 1H), 7.4 -7.6 (3H) , 7.90(d, 1H), 8.12(1H) , 8.62(1H) , 8.77(1H). 実施例 2 9
メ チル N—シァ ノ ー 3 —ピ リ ジ ンカルボキ シ ミ デー ト 1 7 2 m g 及びョ 一 口 ツ バ公開特許公報 （EP0412531A) に記載さ れる ト ラ ンス一 4 一ア ミ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 6 —フ ルオ ロ ー 2 H — 1 一べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 — ォ一 ル 2 0 9 m g を メ タ ノ ール 0. 5 m l に溶解さ せ、 室温にて 攪拌す る。 1 日 後 に 9 2 m g、 4 日後 に 1 1 7 m g の メ チル N—シ ァ ノ 一 3 — ピ リ ジン カ ルボキシ ミ デ一 卜 を追カ卩 し、 合 計 7 日 間攪拌 し た後に溶媒 を 留去する。 得 ら れた残揸に酢酸 ェ チル を 加え、 1 0 % ク ェ ン酸、 食塩水で洗浄後、 硫酸マ グ ネ シ ゥ ムで乾燥す る。 溶媒 を留去 して得 ら れた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口ホルム： メ タ ノ ール = 9 ： 1 ) にて精製し、 N， ー シ ァノ ー N— （ ト ラ ンス一 3， 4 ージヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 6 —フ ルオ ロ ー 3 —ヒ ド 口 キシー 2 H— 1 一べン ゾピラ ン一 4一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジ ンカルボキサ ミ ジ ン 2 6 I m g を得る。
1 H N M R ( D M S 0— d 6ノ p p m ) δ 1.17(s, 3H)， 1. 41 (s, 3H)， 3.71 (dd, J=5.6Hz, 9.3Hz, 1H) , 5.14(t, 1H), 5, 98(d, J=5.6Hz, 1H), 6.80(dd, 1H) , 7.00-7.15(2H), 7.64 (dd, 1H)， 8.20(dt, 1H)， 8.80(dd, 1H), 8.93(d， 1H)， 9.7 0(d, 1H) . 実施例 3 0
メ チル N—シァ ノ ー 3 — ピ リ ジ ン力ルポキシ ミ デー ト 3 5 5 m g、 及びジ ャ ーナル ォ ブ メ ディ シナル ケ ミ ス ト リ ー (J. Med. Chem.) , 33, 3023 ( 1990) に記载さ れる方法に準 じ て調製した ト ラ ンス一 4 ー ァ ミ ノ 一 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 一ジメ チルー 6 —ェチルー 2 Η — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 3 — オール 2 3 4 m g を メ タ ノ ール 0. 6 m l に溶解させ、 室温 にて攪拌する。 2 日後にメ チル N—シァ ノ ー 3 —ピ リ ジン力 ルボキシ ミ デー ト 1 4 9 m g を追加 し、 さ ら に 5 日 間攪拌す る。 6 0 'Cにて さ ら に 1 日 間攪拌 した後に沈澱物を滤別 し、 攄液を濃縮する。 残渣に酢酸エデルを 加え、 1 0 % ク ェン酸 水溶液、 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去する。 得ら れる残渣を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口ホルム： メ タ ノ ール = 9 : 1 ) に付 し、 N ' ー シ ァ ノ ー N— （ 卜 ラ ン ス一 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 一ジメ チルー 6 —ェチルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H - 1 — ベ ン ゾ ピ ラ ン 一 4 一イ リレ） 一 3 —ピ リ ジ ン 力 ソレ ボキ サ ミ ジ ン 1 5 3 m g を得る。
i H N M R ( D M S O - d 6/ p p m ) δ 1.13 (t, J = 7.6Hz:
3H)， 1.17(s, 3H), 1.40(s, 3H)， 2.5(2H) , 3.69(dd, J = 5. 6H2, 9.3Hz, 1H), 5.15(t, 1H), 5.91 (d, J = 5.6Hz, 1H)， 6.7 l(d, 1H), 7.00(2H), 7.64(dd, 1H), 8.16(d, 1H), 8.80(d, 1H), 8.90(d, 1H), 9.65(d, 1H) . 実施例 3 1
卜 ラ ン ス一 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チル ー 2 H — 1 — ベ ン ゾ ピ ラ ン一 3 —オ ー ル
5. 3 5 g を ジォ キサ ン 5 0 m 1 一水 1 O m l に溶解さ せ、 氷冷下 に ジー t ー ブチルジ カルボナー ト 6. 1 6 g を力 tlえ、 室温にて 3. 5 時間攪拌す る。 溶媒を 留去 し、 残揸 に酢酸ェ チルを加え、 1 0 % ク ェン酸水溶液お よ び食塩水で洗浄後、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を留去す る。 得 ら れた結晶 8. 7 8 g を、 ァ セ ト ニ ト リ ル 8 0 m l 及びク ロ 口 ホルム 2 0 m l に溶解させ、 常法に よ っ て調製 し た ァセ チルナイ ト レ ー ト 8 m 1 を一 3 0 °C に て滴下す る。 一 5 °Cに て 3 時間攪拌 し た後に、 さ ら に ァセ チルナイ ト レー ト 3 m l を 滴下 し、 永 冷下に攪拌す る。 2 時間後 に反応液を 氷一重曹水 に加え、 生 成物を ク ロ 口 ホ ル ム に て抽出 し、 食塩水で洗浄す る。 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後、 溶媒 を留去 し、 残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム） に よ っ て精製す る。 得 ら れた結晶の う ち 1 g を 塩化メ チ レ ン 1 0 m 1 に溶解 し、 氷冷下 に 5 0 % ト リ フ ルォ ロ酢酸 /塩化メ チ レ ン 5 m 1 を加 え、 室温にて 1 時間攪拌す る。 反応液 を重曹水 に加え、 ク ロ 口 ホルムで抽出後、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥する。 溶媒留去で結晶 と して得 られる ト ラ ンス一 4一 ア ミ ノ ー 6 —シァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2—ジメ チル 一 3—二 ト ロ ォキ シ一 2 H — 1 一べン ゾピ ランの う ち 2 1 9 m g, 及びメ チル N—シァノ ー 2 — ピ リ ジンカルボキシ ミ デ 一 卜 1 2 6 m g を メ タ ノ ール 0. 5 m l に溶解 し、 7 0 °Cに て 1 0 時間攪拌す る。 溶媒を留去 して得ら れる残揸 fを シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル： へキサン = 2 ： 3 ) に付し た後、 ひ き続き薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ーにて精 製 し、 N， ー シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 6 — シ ァ ノ 一 3, 4 ー ジヒ ド ロ ー 2, 2—ジメ チル ー 3 —二 ト ロ ォキシ一 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 2—ピ リ ジン 力ルポキサ ミ ジン 1 2 l m g を 得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) δ 1.43(s, 3H) , 1.57(s, 3Η)， 5.55(d, 1Η), 5.8(br, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.5-7.7 (3H), 8.01(dt, 1H), 8.6-8.7(2H) , 8.88(br， 1H) . 実施例 3 2
特開平 1-151571号公報に記載さ れる ト ラ ンス一 4 ー ァ ミ ノ 一 3， 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2—ジメ チルー 6 — （ ト リ フ ルォ ロ メ 卜 キシ） 一 2 H— 1 一 べン ゾピ ラ ン一 3 —オール 2 9 9 m ：、 及びメ チル N—シァ ノ ー 3 — ピ リ ジンカルボキシ ミ デ — ト 2 2 0 m g を エタ ノ ール 0. 6 m l に加え、 1 8 時間攪 拌する。 溶媒を留去 し て得 られる残渣を シ リ カ ゲル力 ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 9 : 1 ) に 付 し、 さ ら に酢酸ェチルー へキサンか ら結晶化せ し めて、 N ' ーシァノ ー N— [ ト ラ ンス一 3， 4 ージ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジ メ チル ー 3 — ヒ ド ロ キシ 一 6 — （ ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ） - 2 H - 1 一ペン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル ] 一 3 — ピ リ ジ ン カ ル ポキサ ミ ジ ン 1 8 I m g を 得る。
融点 1 8 0. 0 - 1 8 1. 4 °C
1 H N M R ( C D 3O D / P p m ) δ 1.29(s, 3H)， 1.50 (s 3H)， 3.79(d, J=9.0Hz, 1H) , 3.37(d, J=9.0Hz, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 7.12(d, 1H), 7.17(s, 1H) , 7.64(dd, 1H) , 8.20 (ddd, 1H), 8.77(dd, 1H) , 8.87(d, 1H) . 実施例 3 3
ヨー ロ ッ パ公開特許公報 （ EP0412531A) に記載の ト ラ ン ス — 4 一ア ミ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 6 — ニ ト ロ一 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 3 —オール 3 0 l m g、 及びメ チル N—シ ァ ノ ー 3 — ピ リ ジ ン カルボキ シ ミ デ ー ト 2 5 4 m g を メ タ ノ ール 0. 6 m l に溶解 し、 室温にて攪拌 す る。 2 3 時間後 に メ タ ノ ール 0. 6 m 1 を加え、 さ ら に 1 5 時間攪拌す る。 反応液に 少量の メ タ ノ ールを 加え、 析出物 を 加熱溶解さ せた後、 室温 に冷却 し、 析出する結晶 を濾取す る と、 N ' —シァ ノ ー N— （ ト ラ ンス 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チル ー 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 6 —二 ト ロ ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 — ピ リ ジ ンカ ルポキサ ミ ジ ン 2 3 3 m g を得る。
融点 2 1 5. 7 - 2 1 7. 7 "C
1 H N M R ( D M S 0 - d 6/ p p m ) 8 1.28(s, 3H) , 1.
8(s, 3Η) , 3.82(d, J = 8. Hz, 1H), 5.23 ( 1H) , 6.16(1H)， 7. 04(d, J=8。 9Hz， 1H) , 8.05-8.25(m, 3H), 8.83(m, 1H)， 9.9 1 ( 1H) , 9.77(d， 1H) . 実施例 3 4
ヨーロ ッ パ公開特許公報 （EP0388528A) に記載さ れる方法 に準じて調製さ れるェチル N—シァノ ー 2—ク ロ ロ ー 3 — ピ リ ジンカ ルボキシ ミ デー ト 1 4 5 m g、 及び ト ラ ンス一 4一 ア ミ ノ ー 6 —シァ ノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チル — 2 H — 1 一べン ゾピ ラン一 3 —オール 1 2 l m g を ェ タ ノ ール 0. 1 m l に加え、 9 9 時間攪拌する， 溶媒を 留去 し、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル： へキサン = 9 : 1 ) に付し、 続いて薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー にて精製 し、 さ ら に塩化メ チ レ ンから結晶化せ し めて、 N ' ー シァノ ー N— （ 卜 ラ ンス一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 —ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 2 —ク ロ ロ ー 3—ピ リ ジン カルボキサ ミ ジ ン 5 O m g を得る。
融点 1 5 2. 2 - 1 5 4. 2 'C
1 H N M ( C D 3 O D / p m ) δ 1.32(s, 3H)， 1.50 (s, 3H) , 3.78(d, J=9.3Hz, 1H) , 5.32(d, J=9.3Hz, 1H) , 6.32
(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.50-7.65(mf 2H) , 7.76(1H), 8.08(1H), 8.57(m, 1H). 実施例 3 5
ヨーロ ッ パ公開特許公報 （EP0388528A) に記載の方法に準 じて調製さ れる メ チル N—シァノ ー 2 — チォフ ェ ンカルボキ シ ミ デー ト 4 0 l m g、 及び ト ラ ン ス一 4 —ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3， 4—ジ ヒ ドロー 2， 2—ジ メ チルー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 3 —オール 3 5 2 m g を メ タ ノ ール 0. 4 m l に加え、 2 7 時間攪拌する。 反応液に水 を 加え、 酢酸ェ チル に て抽出 し、 飽和食塩水に て洗浄する。 硫酸マ グネ シ ウ ムで 乾燥後、 溶媒 を 留去 し、 得 られる残揸 を加熱メ タ ノ ール に溶 解 し、 冷却後 に結晶 を濾取する。 得 ら れた結晶 を エ タ ノ ール か ら再結晶せ し め、 N ' — シァ ノ ー N— （ ト ラ ンス一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キ シ一 2 H — 1 一べ ン ゾピラ ン一 4 一イ リレ） 一 2 —チォ フ ェ ン 力 ルポキサ ミ ジ ン 1 3 O m g を 得る。
融点 1 5 9. 3 - 1 6 3. 0 °C
1 H N M R ( C D sO D / p p m ) δ 1.30(s, 3H)， 1.52(s 3H) , 3.84(d, J=9.6Hz, 1H)， 5.37(d, J=9.6Hz, 1H) , 6.94 (d， J = 9.0Hz, 1H), 7.27(m, 1H)， 7.53(m, 1H) , 7.86(1H)， 7.95(m， 1H). 実施例 3 6
ヨー ロ ッ パ公開特許公報 （EP0388528A) に記載の方法に準 じ て調製さ れる ェチル N— シァ ノ ー 4 一 （ ト リ フルォ ロ メ チ ル） ベン ズイ ミ デー ト 4 9 l m g、 及び ト ラ ン ス一 4 一ア ミ ノ ー 6 —シ ァ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チル ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 3 —オール 3 5 l m g にエ タ ノ ール 0. 8 m l を 加え、 室温にて攪拌す る。 3 6 時間後 に、 ェチ ル N—シァ ノ ー 4 一 （ ト リ フルォ ロ メ チル） ベンズイ ミ デー ト 1 9 2 m g を 加 え、 さ ら に 1 7 時間攪拌する。 反応液 を 濃 縮 し、 残渣に水 を 加え、 酢酸ェ チルに て抽出す る。 抽出液 を 食塩水にて洗狰後、 硫酸マ グネ シ ウ ム にて乾燥する。 溶媒 を 留去 して得 ら れる 残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （酢酸ェチル： へキサン = 2 : 3 ) に付 し、 ジォキサ ン力、 ら結晶化せ しめ、 N ' - シ ァノ ー N— （ ト ラ ンス 一 6 — シァ ノ ー 3, 4—ジヒ ド ロ ー 2， 2 —ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ 一 2 H — 1 — べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 4一 （ ト リ フ ルォ ロ メ チル） ベンザ ミ ジ ン 2 1 O m g を得る.
融点 2 4 6 — 2 4 7. 0 'C
1 H N M R ( C D 3O D / p p m ) δ 1.32(s, 3H)， 1.52(s:
3H), 3.81(d, J=9.3Hz, 1H), 5.38(d, J=9.3Hz, H)， 6.59 (d， J=8.6Hz, 1H)， 7.55(dd, 1H), 7.65(1H), 7.92(m, 3H) .
実施例 3 7
ェチル N—シァノ ー 2—フルォロ ベンズイ ミ デー ト 4 0 2 m g、 及び ト ラ ン ス一 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ ー 2， 2—ジメ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 3 — オール 3 5 0 m g をエ タ ノ ール 0. 4 m l に加え、 室温にて 攪拌する。 1 日後 に、 イ ミ デー ト 2 0 4 m g及びエ タ ノ ール 0. 6 m 1 を追加 し、 室温にて 5 時間攪拌 した後に、 5 0 °C に加熱し て 3 時間攪拌する。 溶媒を留去 し、 水 を加え、 酢酸 ェチルにて抽出後、 食塩水で洗浄する。 硫酸マ グネ シ ウ ムで 乾燥後に溶媒を留去 し、 エ タ ノ ールか ら結晶化すれば N ' — シァノ ー N— （ ト ラ ンス一 6 — シァノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2—ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キシー 2 H — 1 一ベ ン ゾピ ラ ン ー 4一ィ ル） 一 2—フルォ口 べンザ ミ ジ ン 2 9 2. 5 m g を得る，
融点 1 2 8. 5 — 1 2 8. 7 ·〇
1 H N M R ( D M S O - d g/ p p m ) δ 1.24(s, 3H) , 1.
3(s, 3Η), 3.72(m, 1H)， 5· 15(ΙΗ), 6.03(d, J = 5.8Hz, 1H) , 6.98(d, J = 8, 5Hz, 1H) , 7.35-7.55 (m, 2H) , 7.55-7.85 (m, 4H), 9.73UH). 実施例 3 8
ェチル N—シァ ノ ー 3 — フルォ ロ ベンズイ ミ デー ト 3 9 7 m g及び ト ラ ン ス 一 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 3 —ォ ーリレ 3 5 0 m g を エタ ノ ール 0. 4 m l に加え、 室温にて攪 拌する。 2 4 時間後に上記ィ ミ デー ト 2 0 4 m g 及びェ タ ノ ール 0. 2 m 1 を 加え、 さ ら に 2 5 時間攪拌す る。 溶媒 を留 去 し、 水 を加え、 酢酸ェチルに て抽出後、 食塩水で洗狰す る。 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒 を留去 し、 得 ら れる残揸を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェ チル： へキサ ン = 1 ： 2 ) に付 し、 さ ら にエ タ ノ ールか ら結晶化すれば、 N ' ー シ ァ ノ ー N— （ 卜 ラ ン ス一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 3 — ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一ベン ゾ ピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 —フ ルォ 口 べン ザミ ジ ン 1 / 2 ェ タ ノ ール付加物 3 0 5. 5 m g を得る。
融点 1 6 1 — 1 6 2 °C
1 H N M R ( D M S O - d 6/ p p m ) δ 1.23 (s, 3H) , 1. 45 (s, 3H), 3.47(m, 1H), 5.16(1H)， 6.07(d, J = 5.8Hz, 1H)
6.97 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.45-7.55 (m, 1H), 7.55-7.85 (m, 5 H ) , 9.51 ( 1 H ) . 実施例 3 9
ヨ ー ロ ッ パ公開特許公報 （EP0412531A) に記載の ト ラ ン ス 一 4 一ア ミ ノ ー 6 — ブ ロ モ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 —べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 —オール 3 0 l m g、 およびメ チル N—シァノ ー 3 — ピ リ ジンカルボキシ ミ デー ト 2 2 0 m g を メ タ ノ ール 0. 6 m l に加え、 室温にて攪拌す る， 3 日後、 イ ミ デー ト 1 0 4 m g及びメ タ ノ ール 0. 3 m 1 を加え、 さ ら に 1 日 攪拌する。 溶媒を留去 し、 シ リ カ ゲル カ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム： メ タ ノ ール = 9 5 ： 5 ) に付し、 酢酸ェチルー へキサ ンか ら結晶化せ し めて、 N ' ー シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ンス一 6 — ブロ モ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 3—ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一ベン ゾピラ ン一 4一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジン カルボキサ ミ ジン 8 2 m g を ¼る，
融点 2 1 9 — 2 2 0 'C
1 H N M R ( C D 3 O D / m ) 8 1.28(s， 3H), 1.48(s, 3H), 3.76(d, J=9.4Hz， 1H)， 5.35(d, J=9.4Hz, 1H) , 6.73 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.31 (1H), 7.36(1H), 7.65 (1H) , 8.22(1 H) , 8.78(1H), 8.89(1H) . 実施例 4 0
ェチル N—シァノ ー 3 — ピ リ ジン力ルポキシ ミ デー ト 7 5 9 m g、 及び ト ラ ンス一 4一ア ミ ノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2,
2 —ジメ チルー 6 —メ ト キ シー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 3 一オール 5 9 l m g を エタ ノ ール 1. 2 m l に力！]え、 3 7 時 間攪拌する。 反応液を 濃縮 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 9 5 : 5 ) に付 し、 メ タ ノ ール力 ら結晶化せ し めて、 N ' — シ ァノ ー N— （ ト ラ ン ス ー 3 , 4—ジ ヒ ド ロ 一 2, 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 6 —メ ト キシ ー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一
3 —ピ リ ジンカルボキサ ミ ジン 4 4 2. 7 m g を得る。 融点 1 1 9。 9 — 1 2 2. 4 °C
i H N M R ( C D C 1 3/ p p m ) δ 1.27(s, 3H)， 1. 5 (s 3H), 3.71 (s, 3H)， 3.73(1H)， 4.40(br, IH), 5.31(1H)， 6 68(1H), 6.73( IH) , 6.76(1H), 7.41(1H), 7.63(1H) , 8.02(1 H) , 8.52( IH) , 8.66( IH) . 実施例 4 1
実施例 3 で得 ら れた N ' — シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 6 — シ ァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジメ チル 一 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジ ン 力 ルポキサ ミ ジ ン 3 6 4 m g 及び 7 0 % m—ク ロ ロ過安息香 酸 5 1 7 m g を、 塩ィ匕メ チ レ ン 2 O m l — メ タ ノ ール 4 m l の混合溶媒に溶か し、 室温 にて 2 0 時間攪拌す る。 溶媒 を 留 去 して得 ら れる 固体に エーテル を加え、 粉砕攪拌す る。 不溶 の固体を濾取 しエ タ ノ ールか ら結晶化すれ ば、 N ' —シ ァ ノ 一 N— （ 卜 ラ ンス一 6 —シ ァノ ー 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジメ チルー 3 — ヒ ド ロ キ シ一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジ ンカ ルボキサ ミ ジン 1 ー ォ キ シ ド 1 9 1 m g を 得る。
融点 2 0 0 °C以上 （分解）
1 H N M R ( C D C l 3- C D 3O D / p p m ) 8 1.33 (s, 3H), 1.56(s, 3H) , 3.75(s，d, J = 9.8Hz, IH) , 5.32(d, J = 9. 8Hz, IH) , 6.91 (d, J = 6.91Hz, IH), 7.47- 7.50 ( 2H ) , 7.64(1 H)， 8.03(1H), 8.38(1H), 8.51 (IH) . 実施例 4 2
実施例 2 8 で得 ら れた N ' — シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 3 - DO -
一ァセ 卜 キシ ー 6 —シァノ ー 3, 4—ジヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジ ンカルボキサ ミ ジ ン 6 5 O m g に封し て、 ベンゼン 5 m 1 及 び 1, 8 —ジァザビシ ク ロ [ 5. 4. 0 ] — 7 —ゥ ンデセ ン 1. 2 m l を加え、 還流下 に 2 0 時間攪拌する。 溶媒を 留去 して得 ら れる残渣に酢酸ェチル を加え、 食塩水で洗浄する。 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去さ せ、 薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一にて精製し、 N， ー シ ァノ ー N — （ 6 — シァ ノ ー 2, 2—ジメ チルー 2 H— 1 — ベン ゾピラ ン一 4一ィ ル） 一 3 — ピ リ ジンカルボキサ ミ ジン 8 3 m g を 得る。
1 H N M R ( D M S 0 - d 6/ p p m ) δ 1.49(s, 6H) , 6. 22(s， 1H) , 7.00(d， IH), 7· 6 - 7.75 (2H) , 7.82(s, 1H), 8.2 7(d, 1H), 8.83(d, 1H)， 9.04(s, 1H) , 10.60(s, 1H) . 実施例 4 3
ェチル N—シァ ノ ー 3 —ピ リ ジ ンカルボキシ ミ デー ト 2.
2 6 g、 及び特開平 2- 184686号公報に記載さ れる方法に準 じ て製造さ れる t 一 4一ア ミ ノ ー 6 — シ ァノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ チルー 2 — プロ ピル一 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 r — 3 —オール 2. 0 6 g を エ タ ノ ール 2. 1 m l に加え、
1 6 時間攪拌する。 反応液を濃縮 した後、 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ーノレ = 9 6 ： 4 ) に付 して異性体を分離する。 さ ら に、 メ タ ノ ール力 ら結晶化せ し めて、 N， ー シァ ノ ー N — （ 6 — シァ ノ 一 3， 4 ー ジヒ ド ロ ー r — 3 —ヒ ド ロ キシー 2—メ チルー 2—プロ ピル一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 t 一 4一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジ ンカルボキサ ミ ジンの低極性異性体 2 2 0. 8 m g (融点 ： 2 4 0 eC分解） 及び髙極性異性体 2 4 6. 1 m g (融点 2 4 2 'C分解） を得る。
1 H N M R ( D M S O - d e/ p p m : 低極性異性体） δ 0, 93(t， J = 7.2Hz, 3H) , 1.23(s, 3H), 1.4-1.6(m, 2H), 1.65- 1.85(m, 2H), 3.83(dd, 1H)， 5.24(1H) , 6.03(1H), 6.97(d, J = 6.6Hz, 1H)， 7.60-7.70 (2H) , 7.83 (1H) , 8.23( 1H) , 8.80 (1H) , 8.97(1H) , 9.61 (d, J = 8.3Hz, 1H). ,
1 H N M R ( D M S O - d 6/ p p m : 高極性異性体） δ 0. 85 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.25-1.80 ( 7H) , 3.79 (m, 1H) , 5.24(1 H) , 6.03(d, J = 5.7Hz, 1H) , 6.96(d, J = 8.5Hz, 1H)， 7.63(1 H)， 7.84(1H) , 8.21 ( 1H) , 8.79 (1H) , 8.95 ( 1H) , 9.59 (d, J = 8.3Hz, 1H). 実施例 4 4
i ) ジ ャ ーナル ォ ブ メ デ イ シ ナル ケ ミ ス ト リ ー （ J. Med. Chem. ) , 33,492 ( 1990) に記載さ れる 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 - エ ポキ シ一 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 一ペ ン タ メ チ レ ン一 2 Η — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン 5. 2 g を 2 8 %ア ン モ ニ ア 水 8 0 m 1 一エ タ ノ ー ル 9 O m l に溶解 し、 1 4 時間攪拌す る。 ア ン モ ニ ァ水 2 0 m l を追加 し、 さ ら に 2 3 時間攪拌 し た後 に溶 媒 を 留去 し、 ト ラ ン ス 一 4 一ア ミ ノ ー 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ペ ン タ メ チ レ ン一 2 H - 1 — ベ ン ゾ ピ ラ ン 一 3 — オー ル 5. 5 g を 得る。
1 H N M R ( C D C 1 3/ P P m ) 8 1.10 - 2.10(m, 10H) , 3.29 (d, J=9.8Hz, 1H)， 3.73(d, J=9.8Hz, 1H)， 6.90 (d, J= 10.0Hz, 1H), 7. 4(1H) , 7.73(1H). 1 i) ェチル N—シァ ノ ー 3 — ピ リ ジ ンカ ルボキシ ミ デー ト 3 9 2. 5 m g、 及び ト ラ ンス一 4一ア ミ ノ ー 6 —シァ ノ ー 3, 4—ジヒ ド ロ ー 2， 2 —ペン タ メ チ レ ン一 2 H — 1 一べ ン ゾピラ ン一 3 —オール 4 5 4. 2 m g を、 エ タ ノ ール 2.
2 5 m l に溶か し、 2 3 時間攪拌する。 溶媒を 留去 し た後に、 上記イ ミ デー ト 2 3 3. 5 m g 及びエ タ ノ ール 0. 9 m l を 加え、 さ ら に 6. 5 時間攪拌す る。 溶媒を 留去 し、 メ タ ノ ー ルから結晶化せ し め、 N ' —シァ ノ ー N— （ 卜 ラ ンス一 6 — シァノ ー 3, 4—ジ ヒ ド ロ ー 3 —ヒ ド ロ キシー 2， 2 —ペン タ メ チ レ ン一 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 3 —ピ リ ジン力ルポキサ ミ ジ ン 3 8 8. 6 m g を得る，
融点： 2 1 3. 8 - 2 1 5. 8 'C
1 H N M R ( D M S O - d 6/ p p m ) δ 1. 10-2. 10 (m, 10 H)， 3.69(m, 1H) , 5.21(t， J = 8.6Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 8.6Hz, 1H)， 7.03(d, J=8.5Hz, 1H), 7.55-7.75(m, 1H) , 7.88(1H) , 8.21 (1H) , 8.79(1H) , 8.94(1H), 9.59(d, J = 8.3Hz, 1H). 尚、 上記実施例で合成 し た化合物の構造式を 示す と、 下記 表 1 の と お リ であ る。
表 1
Figure imgf000073_0001
実施例の構造式
実施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
1 CH3 OH H OH CN CH3 C
3 OCH- XI Jri し IN 3 CH 3
3 CN H OH CN C CH3
4 OCH3 H OH CN C C
5 OH H OH CN C C
6 CN H H CN C C
7 OH H H CN CH3
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
実施例の構造式
実施例 R1 Rz Rコ R° Rf
32 CN H OH OCF3 C C¾
33 CN H OH 02 C C
34 ' CN H OH CN C C
35 1人 CN H OH CN CH3 C
CF3
36 O CN H OH CN C CH3
37 CN H OH CN CH3 C¾
38 CN H OH CN C C
39 CN H OH Br CH3 実施例の構造式
R1 R2 R3 R5 R6 R7
CN H OH OCH3 C し w3
CN H OH CN CHゥ C
3位， 4位は C
CN CN C
rfi結合
CN H OH CN CH3
0. CN H OH CN - C5H10—
以下に、 本発明化合物の薬理評価結果を 示す。
ぐ血管弛緩作用 >
摘出血管標本の作製お よ び実験方法は、 戸田 ら の方法 （戸 田 ら （ Toda et al . ) ジ ャ ーナル ォブ カ ーデ ィ オ パ ス キ ュ ラ ー フ ァ ーマ コ ロ ジー ( J . Gardiovasc. Pharmacol. ) ，7, 1118 ( 1985) ) に従っ て行っ た。 標本 に は雄性 ウ ィ ス タ ー系 ラ ヅ ト の胸部大動脈を用い、 こ の大動脈から、 約 l c mの内 皮 を剥離 し た ラ セ ン状条片 を作製 して標本 と し た。 内皮の剥 離は、 綿棒に ょ リ 研磨する こ と で行っ た。 栄養液 と して は、 9 5 % 02. 5 0/0 C 02で飽和 し た 3 7 °Cの ク レ プス ノヽ ン ス ラ イ ト液を用 いた。 標本 に 1 g の懸垂負荷を かけ た後、 張力変 化 を等尺性 ト ラ ン スデューサ一 を介 し、 レ ク チ グ ラ フ で測定 し た。 胸部大動脈 を フ エ 二 レ フ リ ン （ 1 0 -6M ) で収縮さ せ た後、 1 0 - 8〜 ： L 0 -5 Mの検体 を累積的に添加 し、 そ の弛緩 作用 を定量 し た。 弛緩作用 に闋する検体の効力 は、 フ エ ニ レ フ リ ン （ 1 0 —6M ) で得ら れる 収縮の 5 0 %を 阻害す る の に 要する検体の濃度であ る I C 50と して示 し た。 対照化合物 A に は レマ カ リ ム、 対照化合物 B に は N ' — シァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 6 — シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジ メ チル 一 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン一 4 一ィ ル ） 一 ベ ンザミ ジ ン を用 いた。 結果は、 表 2 に示す と お り であ る。 表 2 対照化
実施例番号 3 14 16 対照化
合物 A 合物 B ιθ50(μΜ) • 0.6 1.0 0.06 0.4 1.0 <ィ ヌの冠血流量に対する作用 >
雌雄雑種成犬をペ ン トパルビタール （ 3 0 m g Z k g、 静 脈内投与） で麻酔し 後、 人工呼吸下で、 へパ リ ン （ 5 0 0 U / k g ) を静脈内投与した。 その後、 矢後の方法 （矢後長 敬、 日本薬理学会雑誌 （Folia Pharmacol, japon. ) ， 57,380 ( 1961) ) によ り 左冠動脈を右大腿動脈血で獾流し、 電磁血 流計によ り血液灌流量を測定した。 被検薬物は冠動脈に揷入 したス テ ン レ ス製力ニ ュー レ直前よ り マイ ク ロ シ リ ンジ を用 いて冠動脈内に投与し た。 被検薬物に よる冠血流量増加は、 各固体への二フ エジピン （ 1 /i g ) の冠動脈内投与によ る反 応を 1 0 0 % と し、 各固体間の反応性を標準化 して表示 した。 即ち、 検体の作用強度は、 二フ エジピ ン （ l i g、 冠動脈内 投与） による反応を基準と した場合に、 その 5 0 %の冠血流 量増加を示すのに要する検体の用量 E D 50と して表 した。 ま た、 検体の持続時間については、 その用量 E D 50で の検体の 効力を 1 0 0 % と した場合に、 その 5 0 %以上の効力を示す 時間 （分） で表し た， 結果は、 表 3 に示す と お り である，
Figure imgf000080_0001
ぐ非観血的血圧測定 >
自然発症高血圧ラ ッ ト （雄性 · 1 6 週齢） を用いて、 家森 ら の方法 （家森幸夫ら、 ジヤ ノ ン ハー ト ジ ャ ーナル （Japa n H e a r t J . ) , 1 5 209 ( 1 974 ) ) に よ り、 無麻酔ラ ッ ト の尾動 脈収縮期血圧お よ び心拍数 を非観血式 自動血圧計を 用 いて測 定 し た。 血圧測定前に ラ ッ ト を 予め 3 7 eCの保温箱で約 1 0 分間加温 し た後、 ラ ヅ ト ホ ル ダー に て固定 して、 3 7 'C にて 測定を行っ た。 収縮期血圧お よ び心拍数の測定は、 薬物投与 前 と、 投与後 2 4 6 8 1 2 お よ び 2 4 時間 に行っ た。 使用薬物は 0 . 5 % カ ルボキ シ メ チルセ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム 懸濁液と し、 自 然発症高血圧ラ ッ ト に経口 投与 し た。 降圧効 果 お よ び心拍数 に対す る 影響 は、 投与前値 に対す る 変化量 ( % ) と して示 し た。 結果は、 表 4 に示す と お り で ある。 表 4
時間 (時間)
2 4 6 8 12 24 実施例番号^^
3 血圧降下 (％) -17 -20 -16 -14 -9 -9
(3mg/kg) 心拍数 (％) 10 9 5 1 -2 -8
. 14 血圧降下 (％) -15 -22 -29 -35 -35 -33 (3mg/kg) 心拍数 (％) 9 25 28 28 30 23
14 . 血圧降下 (％) -2 -5 .-15 -17 -23 -23 (lmg/kg) 心 :数 (％) 5 6 13 14 17 20
16 血圧降下 (％) -37 -41 -44 -49 -42 -27
(0.3mg/kg) 心拍数 (％) 38 34 32 31 30 11
'•1 .-.r.1 L -27 -13 -10 -11 -6 - 5 合物 A
(0.3mg/kg) 心 18 5 2 1 -6 -7

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 [ I ] で表さ れる新規べン ゾピ ン誘導体 又はその製薬上許容し う る塩。
Figure imgf000082_0001
上記一般式 [ I ] に おい て、 で示 さ れる結合は 単結合又は二重結合を示し、 ま た一般式 [ I ] 中の ！^ 1〜 ！^ 7 は夫々次のも の を 表す。
< Rゥ
- 1 値以上のハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 低級アルコ キシ力 ルポニル基、 シァ ノ 基に よ っ て置換さ れて も よ い低級ァ ルキル基；
• 炭素数 3 乃至 7 の シ ク 口 アルキル基；
' 1 個以上のハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 ハ ロ ゲン置 換低級アルキル基、 ニ ト ロ 基、 低級アルコ キシカルボ二 ル基、 シァノ 基、 低級アルキルス ルホニル基、 ア ミ ノ ス ルホニル基、 ァシルァ ミ ノ 基、 低級ア ルキルスルホニル ア ミ ノ 基、 ノ、 ロ ゲン置換ァ シル基若し く は ァ シル基か ら なる群か ら選ばれる 1 つ以上の置換基によ っ て置換さ れ ても よ ぃァ リ ール基、 又はそれら 置換基に よ っ て置換さ れても よ ぃァ ラルキル基；
• 1 個以上のハ ロ ゲン原子、 低級アルキル基、 ニ ト ロ基、 低級アル コ キ シカ ルボニル基、 シ ァ ノ 基で置換 さ れても よ いへテ ロ ア リ ー ル基； 又は
次式で表 さ れる炭素数 3 乃至 6 の飽和へテ ロ環基。
C X
(式中、 X は 0 , S 又は N— R aで あ り、 R 8は低級 アルキル基又は ァ シル基で ある ）
< R 2 >
水酸基、 低級アル コ キ シ基、 シァ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 シ ァ ノ メ チル基、 又は 一 A— R 9若 し く は 一 CH_A—Rs
R10
の式で表 さ れる基。
(式中、 Aはカルボニル基又はスルホニル基； R 9は 1 個以上のハ ロ ゲン原子で置換 さ れても よ い低級 アルキル基、 低級ア ル コ キ シ基、 低級ア ルキル基 で置換 さ れても よ い ア ミ ノ 基； R 1 0は水素原子又 は低級アルキル基で あ る）
< R 3〉
水素原子又は低級アルキル基。
< R 4 >
水素原子、 水酸基、 ニ ト ロ ォキ シ基又 はァ セ ト キ シ基。
< R 5 >
低級アルキル基、 1 個以上のハ ロ ゲン原子で置換 さ れて も よ い低級アルコ キ シ基、 シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 ァ シル 基又はハ ロ ゲン原子。
< R 6、 R 7 > 同一若 し く は異な って、 低級アルキル基又は一緒になつ て炭素数 4乃至 6 個の アルキ レン基で ある。
但し、 R 2がシ ァ ノ 基の場合、 R 1は無置換の低級アルキル 基、 無置換の ァ ラ ルキル基、 無置換の ァ リ ール基又は低級ァ ルキル基で置換さ れた ァ リ 一ル基ではない，
2. 前記 R 2が水酸基、 低級アル コ キシ基、 ニ ト ロ基、 シ ァ ノ メ チル基、 式一 A— R 9又は次式で表さ れる基
-CH-A-R9
R10
( R 9、 R i oは前記と 同 じ）
である請求の範囲第 1 項に記載の新規べン ゾピ ラ ン誘導体又 はその製薬上許容 し う る塩.
3 . 前記 R 1が、 ハ ロ ゲン原子、 ハ ロゲン置換低級アルキル 基、 ニ ト ロ基、 低級ア ルコ キシ カ ルボニル基、 シ ァ ノ 基、 低 鈒アルキルス ルホ ニル基、 ア ミ ノ スル ホニル基、 ハ ロ ゲ ン置 換ァシル基、 若し く はァシル基か ら な る群から選ばれる 1 つ 以上の置換基に よ っ て置換さ れたフ エ ニル基、 又は ピ リ ジニ ル基、 ビ ラ ジニル基、 ピ リ ミ ジニル基、 ピ リ ダジニル基、 フ ラ ニル基、 チェニル基、 ピ ロ リ ル基か ら な る群か ら選ばれる ヘテ ロ ァ リ ール基であ る請求の範囲第 1 項に記載の新規ベ ン ゾピ ラ ン誘導体又はそ の製薬上許容し う る塩，
4. 前記 がシァノ 基であ る請求の範囲第 3 項に記載の新 規ベン ゾピ ラ ン誘導体又はその製薬上許容 し う る塩。
5 . 請求の範囲第 1 項に記載の新規べン ゾピ ラ ン誘導体又 はその製薬上許容 し う る塩を含有 して なる カ リ ゥ ムチ ャ ンネ ル活性化剤。 補正された請求の範囲
[1992年 9月 22日（22.09.92)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 2、 4および 5は取り下 げられた；請求の範囲 1および 3は補正された;新しい請求の範囲 6— 11が加わった。
(5頁)]
1 . (檑正後） 下記一般式 [ I ] で表さ れる 新規べ ン ゾピ ラ ン誘導体又はそ の製薬上許容 し う る塩.
Figure imgf000085_0001
上記一般式 [ I ] に おい て、 ΓΤΤΤΤ: で示 さ れる結合は 単結合又は二重結合を 示 し , ま た一般式 [ I ] 中の R i ~ R 7 は夫々 次のも の を 表す.
ぐ R
• 1 個以上のハ ロ ゲン原子、 低級ア ルキル基、 ハ ロ ゲン置 換低鈒ア ル キ ル基、 二 ト ロ 基、 低級ア ルコ キ シ カ ルボ二 ル基、 シ ァ ノ 基、 低級 ァ ゾレ キ ノレ ス ル ホ ニ ル基、 ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル基、 ァ シ ル ァ ミ ノ 基、 低級ア ル キ ル ス ル ホ 二 ル ア ミ ノ 基、 ハ ロ ゲ ン置換ァ シル基若 し く は ァ シ ル基力 'ら な る群か ら選ばれる 1 つ以上の置換基 に よ っ て 置換 さ れ た ァ リ ール基、 又はそ れ ら 置換基 に よ っ て 置換 さ れた ァ ラ ルキル基； ま た は
• 1 個以上のハ ロ ゲン原子、 低級ア ルキ ル基、 ニ ト ロ 基、 低級ア ル コ キ シ カ ルボニル基、 シ ァ ノ 基で 置換 さ れて も よ い へテ ロ ア リ ー ル基
< R 2 >
水羧基、 低級アル コ キ シ基、 シァ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 シ ァ ノ メ チル基、 又は 一 A.— R 9若 し く は 一 CH— A— Rs
の式で表さ れる基.
(式中、 Aはカルボニル基又はスルホニル基； R 9は 1 個以上のハ ロ ゲン原子で置換 さ れても よ い低級 アルキル基、 低級ア ルコ キ シ基、 低級ア ルキ ル基 で置換さ れても よ い ア ミ ノ 基； R i 0は水素原子又 は低級アルキル基で あ る）
< R 3 >
水素原子又は低級アルキル基.
< R 4 >
水素原子、 水羧基、 ニ ト ロ ォキシ基又はァ セ ト キシ基，
< R 5 >
低級アルキル基、 1 個以上のハ ロ ゲン原子で置換 さ れて も よ い低級アルコ キシ基、 シ ァノ 基、 ニ ト ロ基、 ァ シル 基又はハ ロ ゲン原子.
< R 6、 R 7 >
同一若 し く は異な っ て、 低級アルキル基又は一緒に な つ て炭素数 4 乃至 6 個の アルキ レン基で あ る.
2 . (削除）
3 . (補正後） 前記 R 1が、 ハ ロ ゲン原子、 ハ ロ ゲン置換 ^ 級アルキル基， ニ ト ロ基、 泜級アルコ キシ カルボニ ル基、 シ ァ ノ 基、 低級アルキルスルホニル基、 ア ミ ノ ス ルホニル基、 ハ ロ ゲン置換ァ シル基、 若 し く はァ シル基か ら な る群か ら選 ばれる 1 つ以上の置換基に よ っ て «換 さ れた フ エ ニル基、 又 は 1 個以上のハ ロ ゲン原子、 低級アルキル基、 ニ ト ロ基、 設アルコ キシ カ ルボニル基、 シ ァ ノ 基で置換さ れて も よ い ピ リ ジ二ル基、 ピ ラ ジニル基、 . ピ リ ミ ジ ニル基、 ピ リ ダジニル 基、 フ ラ ニル基、 チェ ニル基、 ピ ロ リ ル基か ら な る群か ら選 ばれる ヘテ ロ ァ リ ール基で あ る 請求の範囲第 1 項 に記載の新 規ベン ゾピ ラ ン誘導体又はその製薬上許容 し う る塩，
4 . (削除）
5 . (削除）
6 . (追加） R 1は、 フ ッ 素で置換さ れた フ エ ニル基、 ピ リ ジ ニル基又は チェ ニル基で あ リ、
R 2は、 シ ァ ノ 基、 ニ ト ロ基又は ァ シル基で あ り、
R 3は、 水素原子であ り、
R 4は、 水素原子、 水羧基又はニ ト ロ ォ キ シ基であ り、
R 5は、 低殺アルキル基、 ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ基、 シ ァ ノ 基又はニ ト ロ 基で あ り、
R 6、 R 7は、 メ チル基であ る 請求の範囲第 1 項に記載の新 規ベン ゾピ ラ ン誘導体又はその製薬上許容 し う る瘟.
7 . (追加） R 1力 1 個以上のハ ロ ゲン原子、 低級アルキ ル基、 ニ ト ロ 基、 低級 アル コ キ シ カルボニ ル基、 シ ァ ノ 基で 置換さ れて も よ い ピ リ ジニル基、 ピ ラ ジ二 ル基、 ピ リ ミ ジニ ル基、 ピ リ ダジニル基、 フ ラ ニ ル基、 チェ 二ル基、 ピ 口 リ ル 基か ら な る群か ら 選ばれる ヘテ ロ ァ リ ール基で あ る 請求の範 囲第 3 項に記載の新規べン ゾピ ラ ン誘導体又はそ の製薬上許 容 し う る ¾。
8 . (追加） R 2がシ ァ ノ 基で あ る請求の範囲第 6 項に記载 の新規べ ン ゾ ピ ラ ン誘導侔又は その製薬上許容 し う る 皂。
9 . (追加） R 2がシ ァ ノ 基で あ る請求の範囲第 7 項に記載 の新規べ ン ゾ ピ ラ ン誘導俘又はその製薬上許容 し う る
1 0 . (追力 Π ) N ' ー シ ァ ノ ー N— （ 卜 ラ ン ス一 6 —シ ァ ノ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チル ー 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 H — 1 一べン ゾピ ラ ン一 4 —ィ ル） 一 3 — ピ リ ジ ン カル ボキサ ミ ジン；
N ' ー シァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス一 6 — シ ァノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 —ジメ チルー 3 —ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 — ベ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 2 — ピ リ ジ ンカ ルボキサ ミ ジ ン； N— （ 卜 ラ ンス一 6 —シ ァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 了 2, 2 一ジメ チルー 3 — ヒ ド ロ キ シー 2 H — I 一 べン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 N ' —二 ト ロ ー 2 — ピ リ ジ ンカ ルボキサ ミ ジ ン；
N ' ー シァノ ー N— ( 卜 ラ ン ス 一 6 — シ ァノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チルー 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 4 一フ ルォ ロ ベ ンザ ミ ジ ン；
N ' 一ァセ チルー N— （ ト ラ ンス一 6 — シァ ノ ー 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 —ジ メ チルー 3 —ヒ ド ロ キシ ー 2 H — 1 一 ベンゾピ ラ ン一 4 一ィ ル） 一 4 一フルォ ロ ベンザミ ジ ン；
N ' 一シァ ノ 一 N— （ ト ラ ン ス一 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チルー 6 —ェチルー 3 —ヒ ド ロ キ シー 2 H — 1 一べ ン ゾピ ラ ン一 4一ィ ル） 一 3 — ピ リ ジ ンカ ルボキサ ミ ジ ン； ' ー シァノ ー N— （ ト ラ ンス一 6 — シ ァノ ー 3, 4 — ジ ヒ ドロ ー 2, 2 —ジメ チル ー 3 —二 ト ロ ォ キシ一 2 H — 1 — ベンゾピ ラ ン一 4 —ィ ル） 一 2 — ピ リ ジ ン カ ルボキサ ミ ジン
N ' 一シ ァ ノ 一 N— [ 卜 ラ ン ス一 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 —ジメ チノレー 3 —ヒ ド ロ キ シ一 6 — （ ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ） 一 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン一 4 ー ィ ノレ ] 一 3 — ピ リ ジン カ ルボキサ ミ ジ ン：
' ー シァ ノ ー N— （ 卜 ラ ン ス一 3 , 4 —ジ ヒ ド ロ ー 2, 2 — ジ メ チル ー 3 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — 二 ト ロ 一 2 H — 1 — ベ ン ゾピ ラ ン一 4 一 ィ ル） 一 3 — ピ リ ジ ンカ ノレポキサ ミ ジ ン ；
N ' ー シ ァ ノ ー N— （ ト ラ ン ス 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2， 2 — ジメ チリレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン一 4 一 ィ ル） 一 2 — チォ フ ェ ン カ ルボキサ ミ ジ ン
； お よ び
N ' ー シ ァ ノ ー N— （ 卜 ラ ンス 一 6 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 2 — ジメ チル ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 H — 1 一 べ ン ゾピ ラ ン一 4 一 ィ ル） 一 3 — フ ルォ ロ ベ ンザ ミ ジ ン ；
N ' ー シ ァ ノ ー N— （ 6 — シ ァ ノ ー 2 , 2 — ジ メ チル ー 2 H — 1 一 べン ゾピ ラ ン 一 4 一 ィ ル） 一 3 — ピ リ ジ ン カ ルボキ サ ミ ジ ン ； か ら な る群か ら 選ばれる請求の範囲第 1 項 に記载 の新規べン ゾピ ラ ン誘導体又はその製薬上許容 し う る 塩。
1 1 . (追加） 請求の範囲第 1 項に記載の新規ベ ン ゾピ ラ ン誘導体又はその製薬上許容 し う る塩 を含有 し て な る 力 リ ゥ ム チ ヤ ン ネ ル活性化剤.
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