JP2002161091A - 気管支拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な気管支拡張剤の提供。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｒ₁は置換もしくは未置換のＣ１−４アルキル
基を示し、Ｒ₂は水素原子、置換もしくは未置換のＣ１
−４アルキル基または置換もしくは未置換のＣ１−４ア
シル基を示し、Ｒ₃は水素原子、置換もしくは未置換の
Ｃ１−４アルキル基または置換もしくは未置換のＣ２−
４アルケニル基を示し、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子
または置換もしくは未置換のＣ１−４アシル基を示し、
Ｒ₅は水素原子、置換もしくは未置換のＣ１−４アルキ
ル基または置換もしくは未置換のＣ１−４アシル基を示
す］で表される誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分とする気管支拡張剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イソクマリン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する気管支拡張剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】現代社会においては、例えば自動車の増
加に伴う粉塵等の影響により気管支ぜん息患者は増え続
けている。気管支ぜん息に対する薬剤としては、収縮し
た気管支に対して直接的に作用して気管平滑筋を弛緩さ
せるテオフィリン、フェノテロール、サルブタモールな
どの気管支拡張剤の他に抗ヒスタミン剤、去たん剤、副
腎ホルモン剤等が用いられている。汎用されている薬剤
の一つである抗ヒスタミン剤は、発作時の収縮した気道
を拡張して呼吸困難を改善する直接的な治療剤ではな
く、化学伝達物質の関与によるぜん息症状の発症を予防
する薬剤として使用されている。これに対して気管支拡
張剤は、ぜん息発作時の呼吸困難症状をやわらげる即効
的な治療剤として用いられている。

【０００３】イソクマリン誘導体の薬理作用に関して
は、制がん作用、免疫調節作用を有することは知られて
いるが、気管平滑筋の弛緩作用を持つことは知られてい
ない。本発明者らは、ぜん息発作時の即効的な治療に有
効な気管支拡張作用を有する物質に関して研究を続けた
結果、ある種のイソクマリン誘導体が気管平滑筋を弛緩
させ、優れた気管拡張作用を有することを見出し、本発
明を完成した。

【０００４】

【発明の構成】本発明者らの一部は、先にある種のイソ
クマリン誘導体に制がん作用、免疫調節作用、血管新生
阻害作用があることを見出し、特許出願した（特開平３
−２１７７号、同５−９７８４１号、同８−１７６１３
８号、同１０−２８７６６７号）。さらに各種のイソク
マリン誘導体を合成し、それら誘導体の薬理活性につい
て検討していたところ、これらの誘導体の中に優れた気
管平滑筋の弛緩作用を有するものがあることを見出し
た。本発明はこのような知見に基づくものである。

【０００５】したがって、本発明は、式（Ｉ）

【化３】 ［式中、Ｒ₁は置換もしくは未置換のＣ１−４アルキル
基を示し、Ｒ₂は水素原子、置換もしくは未置換のＣ１
−４アルキル基または置換もしくは未置換のＣ１−４ア
シル基を示し、Ｒ₃は水素原子、置換もしくは未置換の
Ｃ１−４アルキル基または置換もしくは未置換のＣ２−
４アルケニル基を示し、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子
または置換もしくは未置換のＣ１−４アシル基を示し、
Ｒ₅は水素原子、置換もしくは未置換のＣ１−４アルキ
ル基または置換もしくは未置換のＣ１−４アシル基を示
す］で表される誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分とする気管支拡張剤に関する。

【０００６】また、本発明は、式（ＩＩ）

【化４】 ［式中、Ｒ_1aは、フッ素原子、カルバモイル基、置換も
しくは未置換のＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換
もしくは未置換のＣ１−４アルコキシ基、置換もしくは
未置換のアルキルカルボキシ基、置換もしくは未置換の
アミノ基からなる群より選択される基により置換された
Ｃ１−４アルキル基、または未置換のＣ１−４アルキル
基を示し、Ｒ_2aは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ま
たは未置換のＣ１−４アシル基を示し、Ｒ_3aは水素原
子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ２−４アルケニル基を
示し、Ｒ_4aは水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４ア
シル基を示し、Ｒ_5aは水素原子、Ｃ１−４アルキル基ま
たはＣ１−４アシル基を示す］で表される、誘導体また
はそれらの薬理学的に許容される塩にも関する。

【０００７】

【発明の具体的な態様】本発明における式（Ｉ）で表さ
れる誘導体は、気管平滑筋を有意に弛緩することができ
るので、気管支ぜん息の処置に有用である。

【０００８】式（Ｉ）および式（ＩＩ）の定義におい
て、Ｃｍ−ｎアルキル基（ｍ、ｎは整数）は、炭素数ｍ
〜ｎ個のアルキル基を示す。例えばＣ１−４アルキル基
は、炭素数１〜４個のアルキル基を示し、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、ブチルの直鎖アルキル基、イ
ソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルの分岐アルキル基が挙げられる。

【０００９】同様にＣｍ−ｎアルケニル基は、炭素数ｍ
〜ｎ個のアルケニル基を示す。例えば、Ｃ２〜４アルケ
ニル基は、炭素数２〜４個のアルケニル基を示し、具体
的にはビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル基などが挙げられる。
また、Ｃｍ−ｎアシル基は、炭素数ｍ〜ｎ個のアルキル
部分を含むアシル基を示す。例えばＣ１−４アシル基は
炭素数１〜４個のアルキル部分を含むアシル基を示し、
具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル基が挙
げられる。同時に、Ｃｍ−ｎアルコキシカルボニル基、
Ｃｍ−ｎアルコキシ基、Ｃｍ−ｎアルキルカルボニルオ
キシ基は、炭素数ｍ〜ｎ個のアルキル部分を含む、アル
コキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルカルボキ
シ基をそれぞれ示す。

【００１０】式（Ｉ）の定義において、Ｒ₁〜Ｒ₅のいず
れかの基が、置換されたアルキル基、アシル基、または
アルケニル基である場合の置換基は、１つ以上、例えば
１〜３個存在することができ、これらの置換基の具体的
なものとしては、ヒドロキシル基、ハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ基、カルバモイル
基、置換もしくは未置換のＣ１−４アルコキシカルボニ
ル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等）、置換もしくは未置換のＣ１−４アルコキシ基（例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ピ
リジン−２−イルメトキシ等）、置換もしくは未置換の
Ｃ１−４アルキルカルボキシ基（例えばアセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、マンデルオキシ、
１−アミノ−３−メチルプロピオニルオキシ等）が挙げ
られる。

【００１１】置換基のさらなる具体的なものとしては、
置換もしくは未置換のアミノ基［例えばＣ１−３アシル
アミノ（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ
等）、Ｃ１−４のアルキルアミノ（例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ
−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１
−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ等）、Ｃ４
−７の環状アミノ（例えば、ピロリジル、ピペリジル、
イミダゾイル）等］が挙げられる。

【００１２】また、式（ＩＩ）の定義において、Ｒ_1aが
置換されたアルキル基である場合の置換基は、１つ以
上、例えば１〜３個存在することができ、これらの置換
基の具体的なものとしては、フッ素原子、カルバモイル
基、置換もしくは未置換のＣ１−４アルキルカルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等）、置換もしくは未置換のＣ１−４アルコキシ基（例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ等）、置
換もしくは未置換のＣ１−４アルキルカルボニル基（例
えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、マンデルオキシ、１−アミノ−３−メチルプロピオ
ニルオキシ等）、置換もしくは未置換のアミノ基［例え
ば、Ｃ１−３アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ等）、Ｃ１−４アルキルアミノ（例
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル
アミノ等）、Ｃ４−７環状アミノ（例えば、ピロリジ
ル、ピペリジル、イミダゾイル）等］が挙げられる。

【００１３】式（Ｉ）におけるＲ₁〜Ｒ₅のいずれかの基
あるいは式（ＩＩ）におけるＲ_1aがアミノ基または塩基
性の置換アミノもしくはイミノ基を有する場合、これら
の誘導体は薬理学的に許容される酸付加塩であることが
できる。このような塩としては、無機酸塩、例えばハロ
ゲン化水素塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩等）、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等、または有機酸塩、例えば酢酸
塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキ
シプロピオン酸塩、２−オキソプロピオン酸塩、エタン
二酸塩、プロパン二酸塩、ブタン二酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
４−メチルベンゼンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ安息
香酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩などを挙げることがで
きる。

【００１４】式（Ｉ）で表される誘導体は、それ自体既
知の方法に従って製造することができる。例えば、特開
平３−２１７７号、同５−１６３２６３号、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５４，４２１８−４２２０
（１９８９）等に開示されているイソクマリン誘導体
（例えば、８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチル
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベ
ンゾピラン−１−オン等）を出発原料とし、特開平４−
１１２８８４、同５−９７８４１号、同５−１６３２６
３号、同６−２５６２６４号、同８−１７６１３８号、
同１０−２８７６６７号等に開示されているイソクマリ
ン誘導体の製造法ならびに公知の置換反応を、適宜組み
合わせることにより所望の誘導体を製造することができ
る。

【００１５】こうして得られる式（Ｉ）の誘導体は、一
般に、反応混合物から常法（例えば、溶媒抽出、クロマ
トグラフィー処理）により精製した後、適当な場合に
は、上述の酸付加塩、塩基性塩に対応する酸または塩基
を用いる造塩反応により目的の塩を得ることができる。
この造塩反応は、通常、水性溶媒中で行えばよい。

【００１６】式（Ｉ）の誘導体は、インビトロで気管平
滑筋を強力に弛緩させ、優れた気管支拡張作用を示す。
従って本発明の誘導体は、気管平滑筋が収縮することに
より生ずるぜん息発作時の呼吸困難症等の処置に用いる
ことができる。

【００１７】このような処置に用いる場合、本発明の誘
導体は、医薬製剤を調製するのに常用されている賦形
剤、添加剤等を用いて各種投与形態の製剤として提供で
きる。これらの投与形態は、好ましくは点鼻剤、吸入
剤、経口剤、注射剤または経皮吸収剤とすることができ
る。吸入剤、経口剤、経皮吸収剤は在宅療法が可能であ
るので好ましく、特に吸入剤は、局所投与であり、局所
作用が期待できるといった理由から特に好ましい。吸入
剤とする場合には、安定化剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化
剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助剤、またはその
他の適当な公知の添加剤を添加することができる。吸入
剤による治療効果を上げるためには、上気道への沈着を
可能な限り減らし、肺胞や末梢気道に薬剤を到達させる
必要があることから、粒径１〜５μｍの顆粒剤とするこ
とが好ましい。

【００１８】また、注射剤の場合、通常担体は少なくと
も大部分が生理食塩水、各種緩衝液からなるが、例え
ば、溶解性の向上するなどの目的のために他の成分、例
えば、グルコ−ス、イノシト−ル、マンニト−ル、キシ
リト−ル等の糖類溶液、エチレングリコ−ル、ポリエチ
レングリコ−ル等のグリコ−ル類等を含めることもでき
る。

【００１９】本発明の誘導体それ自体または上記製剤
を、上述の処置に用いる場合、有効成分の投与量は疾患
の種類、（例えば性別、年齢）、疾患の重篤度、誘導体
の種類、投与経路等により変動するが、一般的に１日当
たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇとすることができる。

【００２０】

【実施例】以下、具体例を挙げて、さらに本発明を説明
する。

【００２１】例１ 化合物１（７−ブロモ−８−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−オン）

【化５】

【００２２】８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチ
ル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化合物Ａ）
１．００ｇ（４．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍ
Ｌに溶解し、四塩化炭素を２０ｍＬ、ＡＩＢＮ（２，
２’−アゾビス（イソブチロニトリル））を７０ｍｇ
（０．４０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド）を１．０６ｇ（６．００ｍｍｏｌ）加えて５０℃
で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍＬに希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムに付して精製し、化合物１を９５ｍｇ得
た（収率：７％）。

【００２３】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２８５［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1}Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１
１．７５（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．２
３（１Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．２８（３
Ｈ，ｓ）

【００２４】例２ 化合物２（６，８−ジヒドロキシ−
３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン）

【化６】

【００２５】化合物Ａ １．８０ｇ（８．７４ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、０℃に冷却後、
１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素（塩化メチレン溶液）を２０
ｍＬ加えて室温で７時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を４０ｍＬ加えた後、酢酸エチル２００ｍＬに加
え、希釈した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留
物にメタノールを５０ｍＬ加え、８０℃で加熱溶解した
後、室温で１５時間撹拌した。析出した結晶を濾過して
化合物２を６８０ｍｇ得た（収率：４１％）。

【００２６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） １９３［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１
０．９６（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ）

【００２７】例３ 化合物３（３−アミノメチル−８−
ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
１−オン）

【化７】

【００２８】化合物Ａをピリジン中、無水酢酸でアセチ
ル化することにより得られる８−アセトキシ−３−メチ
ル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
５．００ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ ３５４
ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ ５．３８ｇ（３
０．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、
５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を１０％
チオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄した。
塩化メチレン層をシリカゲルかラム［展開溶媒：トルエ
ン−酢酸エチル（２０：１）］に付して精製し、８−ア
セトキシ−３−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン−１−オンを２．３５ｇ、８−アセトキシ−３
−ジブロモメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−オンを３．７６ｇ得た。

【００２９】８−アセトキシ−３−ブロモメチル−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン３６０ｍ
ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウムを２１６ｍｇ
（３．３０ｍｍｏｌ）加えて５０℃で５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル５０ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
［展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（１０：１）］に付
して精製し、８−アセトキシ−３−アジドメチル−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オンを１８７
ｍｇ得た。

【００３０】得られた８−アセトキシ−３−アジドメチ
ル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
１８６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５ｍＬとメタノール１ｍＬとの混合溶媒に
溶解し、これに１，３−プロパンジチオール ０．３８
ｍＬ（３．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ０．５
３ｍＬ（３．７７ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で２０
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍＬに加えて希
釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：１）］
に付して精製し、化合物３を３８ｍｇ得た（収率：１６
％）。

【００３１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２２２［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．０６（１Ｈ，
ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３
７（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ）

【００３２】例４ 化合物４（８−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−１−オン）

【化８】

【００３３】８−アセトキシ−３−ブロモメチル−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン２００ｍ
ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに
溶解し、室温でピロリジンを０．２６ｍＬ（３．０７ｍ
ｍｏｌ）加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和
塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで３回抽出
（３０ｍＬｘ３）した。有機層を合わせて飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム［展開溶
媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）に付して精
製し、化合物４をピロリジンとの混合物として１１８．
３ｍｇ得た。さらにセファデックスＬＨ２０カラム（展
開溶媒：メタノール）に付して精製し、得られた残渣に
ヘキサンを２ｍＬ加えて室温で１０分撹拌した。析出し
た結晶を吸引濾取し、冷メタノールを用いて洗浄し、化
合物４を１３ｍｇ得た（収率：８％）。

【００３４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２７６［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１（１Ｈ，
ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４
２（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），
２．６４（４Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，ｍ）

【００３５】例５ 化合物５（８−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−１−オン）

【化９】

【００３６】８−アセトキシ−３−ブロモメチル−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン２００ｍ
ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに
溶解し、室温でピペリジンを０．３０ｍＬ（３．０７ｍ
ｍｏｌ）加えた後、８０℃で１時間撹拌した。反応液を
飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで３回
抽出（３０ｍＬｘ３）した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物にメタノール１ｍＬを
加え５０℃で３０分撹拌した後、室温で１時間撹拌し
た。析出した結晶を吸引濾取し、冷メタノール１ｍＬで
洗浄し、化合物５を７１ｍｇ得た（収率：４０％）。

【００３７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２９０［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．１２（１Ｈ，
ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４
２（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），
２．５１（４Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ），１．４
６（２Ｈ，ｍ）

【００３８】例６ 化合物６（８−ヒドロキシ−３−
（イミダゾール−１−イルメチル）−６−メトキシ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン）

【化１０】

【００３９】８−アセトキシ−３−ブロモメチル−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン２００ｍ
ｇ（０．６１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬ
に溶解し、イミダゾールを１６５ｍｇ（３．０６７ｍｍ
ｏｌ）加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮
後、アセトンを２ｍＬ加えて撹拌し、析出した結晶を濾
過した後、濾液をシリカゲルカラム［展開溶媒：クロロ
ホルム−メタノール（２０：１）］に付して精製し、化
合物６を１０１ｍｇ得た（収率：６１％）。

【００４０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２７３［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８９（１Ｈ，
ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），
７．０４（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
６．１１（１Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．８
６（３Ｈ，ｓ）

【００４１】例７ 化合物７（３−ジメチルアミノメチ
ル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−オン）

【化１１】

【００４２】８−アセトキシ−３−ブロモメチル−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン２００ｍ
ｇ（０．６１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４．０ｍｌ
に溶解し、ジメチルアミン（５０％水溶液）８３．０μ
Ｌ（０．９２０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミ
ン１２７．０μＬ（０．７３６ｍｍｏｌ）を加えた後、
室温で１５時間撹拌したところＴＬＣ上原料が消失し
た。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロ
ホルムで３回抽出（３０ｍＬ×３）した後、有機層を合
わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。

【００４３】残渣をシリカゲルカラム［展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール（９７：３）］に付したところ、
目的の化合物７をその８位アセチル体との混合物として
３０．６ｍｇ得た。この混合物をアセトニトリル０．５
ｍＬに溶解し、０℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水
溶液を加えた後、室温で１時間撹拌したところ、ＴＬＣ
上８位アセチル体が消失した。反応液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液にあけクロロホルムで３回抽出（３０ｍＬ
×３、ｐＨ７）した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去したところ目的の化合物７を２５．０ｍｇ得
た（収率：１６％）。

【００４４】性状：白色粉状 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２５０［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１１．１
１（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．３１（２
Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ）

【００４５】例８ 化合物８（３−ジメトキシメチル−
８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−１−オン）

【化１２】

【００４６】８−アセトキシ−３−ジブロモメチル−６
−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン５００
ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール７．５ｍＬに溶
解し、ナトリウムメトキシド（２８％溶液）を１．５ｍ
Ｌ加えて５０℃で１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を１０ｍＬ加えた後、酢酸エチル２０ｍＬに希釈
した。水、飽和食塩水にて洗浄し、さらに無水硫酸ナト
リウムにて脱水乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
残留物をヘキサン１０ｍＬに懸濁して室温で３０分間撹
拌した後、濾過して、化合物８を１５２ｍｇ得た（収
率：４６％）。

【００４７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２６６［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．５６（１Ｈ，
ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），６．
４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ）

【００４８】例９ 化合物９（６，８−ジヒドロキシ−
３，５−ジメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
ン）

【化１３】

【００４９】化合物２ ２００ｍｇ（１．０４ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、０℃に冷
却後、炭酸カリウムを８３ｍｇ（２．０８３ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化メチルを１９５μＬ（３．１３ｍｍｏｌ）
加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
３０ｍＬに加え希釈した。水、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラム［展開溶媒：ト
ルエン−酢酸エチル（１０：１）］に付して精製し、８
−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−オンと３，５−ジメチルー８−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
オンの混合物を１０１ｍｇ得た（¹Ｈ−ＮＭＲのデータ
からこれらの存在比は約１：１と思われる）。

【００５０】得られた混合物の１００ｍｇについて、そ
れぞれの化合物を分離する目的でｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル化反応を行った。混合物１００ｍｇをジメチ
ルホルムアミド２ｍＬに溶解し、０℃に冷却後、イミダ
ゾールを６４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライドを１１３ｍｇ（０．７５
ｍｍｏｌ）順次加えて、０℃で１．５時間撹拌した。反
応液を酢酸エチル５０ｍＬに加えて希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
［展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（５：１）］に付し
て精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製した３，５−ジメチル−８−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン画分（２８
ｍｇ）にメタノールを３ｍＬ加え、８０℃で加熱溶解し
た後、室温で１時間撹拌し、析出した結晶を濾過して、
３，５−ジメチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オンを２１ｍｇ得た（収
率：９％）。

【００５１】３，５−ジメチル−８−ヒドロキシ−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２２１［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．２４（１Ｈ，
ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），
３．９１（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．１
３（３Ｈ，ｓ）

【００５２】次に３，５−ジメチル−８−ヒドロキシ−
６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン２０
ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬに溶
解し、０℃に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素を０．
５ｍＬ加えて７時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩
酸を２ｍＬ加えた後、酢酸エチル２０ｍＬに加えて希釈
した。水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて脱水乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
を分取ＴＬＣ［商品名：Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．１０５７
４４、展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（５：１）］に
付して精製し、化合物９を７ｍｇ得た（収率：３６
％）。

【００５３】化合物９ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２０７［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．３０（１Ｈ，
ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），
２．０７（３Ｈ，ｓ）

【００５４】例１０ 化合物１０（３−アセトキシメチ
ル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−オン）

【化１４】

【００５５】８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化
合物Ｂ）５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン２ｍＬに溶解し、ピリジンを０．２４ｍＬ
（２．９２ｍｍｏｌ）、無水酢酸を０．２６ｍＬ（２．
２０ｍｍｏｌ）加えて室温で１５時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル５０ｍＬに加えて希釈し、水、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。残留物にメタノールを１０ｍＬ加
えて加熱溶解した後、室温で１時間撹拌し、析出した結
晶を濾取して化合物１０を３０２ｍｇ得た（収率：５１
％）。

【００５６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２６４［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．０１（１Ｈ，
ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４
８（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），
２．１５（３Ｈ，ｓ）

【００５７】例１１ 化合物１１（８−アセトキシ−３
−アセトキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−オン）

【化１５】

【００５８】化合物Ｂ ５３０ｍｇ（２．３９ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、ピリジンを
０．４８ｍＬ（５．９４ｍｍｏｌ）、無水酢酸を２．３
ｍＬ（２３．９ｍｍｏｌ）加えて室温で１７時間撹拌し
た。析出した結晶を濾別し、結晶をメタノールで洗浄
し、化合物１１を３８９ｍｇ得た（収率：５３％）。

【００５９】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３０７［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），
３．９０（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ）

【００６０】例１２ 化合物１２（８−ヒドロキシ−６
−メトキシ−３−メトキシメチル−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−オン）

【化１６】

【００６１】化合物Ｂ １．００ｇ（４．５０ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ≡−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解
し、水素化ナトリウム（６０％、油状）を５４０ｍｇ
（１３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチルを３．６ｍＬ（２
７．０ｍｍｏｌ）加えて、室温で一晩撹拌した。反応液
を酢酸エチル１００ｍＬに加えて希釈し、水、飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム［展
開溶媒：トルエン−酢酸エチル（５：１）］に付して精
製した。得られた残渣をエタノール１０ｍＬに溶解し、
４℃で２日間静置した。生じた結晶を濾別し、６，８−
ジメトキシ−３−メトキシメチル−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−オンを２３５ｍｇ得た（収率：２１％）。

【００６２】上記の方法にて得られた６，８−ジメトキ
シ−３−メトキシメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
−オン４３１ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
１０ｍＬに溶解し、−３５℃で１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ
素を３．５０ｍＬ（３．５０ｍｍｏｌ）加えて、そのま
ま３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液
を塩化メチレン１０ｍＬに加えて希釈し、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。残留物にエタノールを１５ｍＬ加え
て加熱溶解し、４℃で３日間静置した。結晶を濾別し、
化合物１２を２３１ｍｇ得た（収率：５７％）。

【００６３】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２３７［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．０５（１Ｈ，
ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４
６（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），
３．４８（３Ｈ，ｓ）

【００６４】例１３ 化合物１３（３−フロロメチル−
８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−１−オン）

【化１７】

【００６５】化合物Ｂ ５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０
℃でヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミンを０．５
ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）加えた後、室温で３時間撹拌
した。反応液を酢酸エチル１００ｍＬに加えて希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムに付して精製し、化
合物１３を１６５ｍｇ得た（収率：３３％）。

【００６６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２２５［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．９９（１Ｈ，
ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５
３（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），
３．８８（３Ｈ，ｓ）

【００６７】例１４ 化合物１４（８−ヒドロキシ−６
−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシメチ
ル）１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン）

【化１８】

【００６８】化合物Ｂ ２２０ｍｇ（１．００ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ≡−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解
し、水素化ナトリウム（６０％、油状）を２４０ｍｇ
（６．００ｍｍｏｌ）、塩酸２−クロロメチルピリジン
を３２０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）加えて室温で１時間
撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えた後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。酢酸エチル
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
脱水乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラム［展開溶媒：トルエン−酢酸エチル
（１：１）］に付して精製し、化合物１４を８９ｍｇ得
た（収率：２８％）。

【００６９】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３１４［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．０４（１Ｈ，
ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，５．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．４
３（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ）

【００７０】例１５ 化合物１５（３−クロロメチル−
８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−１−オン）

【化１９】

【００７１】化合物Ｂ ５．００ｇ（２２．５０ｍｍｏ
ｌ）とトリフェニルホスフィン１０．０ｇ（３８．２５
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、四
塩化炭素３０ｍＬ（２４４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間
加熱環流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣１
８．４６ｇにエタノール４７ｍＬを加え溶解して再結晶
化し、化合物１５を４．７２ｇ得た（収率：８７％）。

【００７２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／Ｚ） ２４１［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１１．００（１Ｈ，
ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５
１（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）

【００７３】例１６ 化合物１６（８−ヒドロキシ−３
−マンデルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−オン）

【化２０】

【００７４】化合物１５ ２００ｍｇ（０．８３ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ≡−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解
し、炭酸カリウムを２８５ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）、
Ｄ，Ｌ−マンデル酸を６３０ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）
を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル５０ｍＬに加えて希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラム［展開溶媒：ト
ルエン−酢酸エチル（３：１）］に付して精製し、化合
物１６を２３４ｍｇ得た（収率：７９％）。

【００７５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３５７［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．９３（１Ｈ，
ｓ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３５−
７．４２（３Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
６．０９（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，
ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）

【００７６】例１７ 化合物１７（３−アミノ−３−メ
チルプロピルカルボニルオキシメチル）−８−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾピラン−１−オン）

【化２１】

【００７７】化合物１５ ３００ｍｇ（１．３５ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ≡−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解
し、炭酸カリウムを２７３ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリンを５８０ｍｇ
（２．７０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１．５時間撹
拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、飽和
重炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラム［展開溶媒：ト
ルエン−酢酸エチル（５：１）］に付して精製し、３−
（１−ｔｅｒｔ−プロピルカルボニルアミノ−３−メチ
ルプロピルカルボニルオキシメチル）−８−ヒドロキシ
−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾピラン−１−オンを５５
７ｍｇ得た。これを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、ト
リフルオロ酢酸を１ｍＬ加えて室温で１０時間撹拌し
た。反応液を濃縮後、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、飽
和重炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、減圧下
に溶媒を留去して化合物１７を２３７ｍｇ得た（収率：
５９％）。

【００７８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３２２［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８６（１Ｈ，
ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．２１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８４−１．９２（１
Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００７９】例１８ 化合物１８（３−シアノメチル−
８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−１−オン）

【化２２】

【００８０】化合物１５ ５．００ｇ（２０．７８ｍｍ
ｏｌ）をジメチルスルホキシド７０ｍＬに溶解し、シア
ン化ナトリウムを４．２９ｇ（８３．１１ｍｍｏｌ）を
加え、窒素雰囲気下、１５℃で３０分間攪拌した。反応
液に水を３００ｍＬ加え、酢酸エチル６００ｍＬ、２５
０ｍＬ×３で抽出した。有機層を２０％食塩水３００ｍ
Ｌで３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約
３００ｍＬまで減圧濃縮した。この溶液に活性炭を３ｇ
加え、１０分間加熱環流した。セライト濾過により活性
炭を除去し、濾液と洗液を約１００ｍＬまで減圧濃縮し
た。析出した結晶を加熱環流して溶解した後、氷冷し、
再析出した結晶を濾過して、化合物１８を４．０８ｇ得
た（収率：８４％）。

【００８１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／Ｚ） ２３２［Ｍ＋
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １０．８２（１Ｈ，
ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．１Ｈｚ） 例１９ 化合物１９（３−（１−カルバモイルエチル）
−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−オン）

【化２３】

【００８２】化合物１８ ２．７０ｇ（１１．６８ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解し、氷冷
下、イミダゾール１．５９ｇ（２３．４０ｍｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．８２ｇ
（１８．７０ｍｍｏｌ）を順次加え、２時間攪拌した。
反応終了後、反応液にトルエンを１００ｍＬ加え、１０
％食塩水５０ｍＬで１回、２０％食塩水で２回洗浄し
た。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮し、次いで真空乾燥して得られた残渣４．０８ｇをエ
タノール２０ｍより再結晶化して、３−シアノメチル−
６−メトキシ−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オンを３．７７ｇ
得た（収率：９３％）。

【００８３】３−シアノメチル−６−メトキシ−８−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン−１−オン ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／Ｚ） ３４６［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．４５（３Ｈ，
ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ），１．０５（９Ｈ，ｓ）０．２８（６
Ｈ，ｓ）

【００８４】得られた３−シアノメチル−６−メトキシ
−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−１−オン２．６４ｇ（７．６５ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／
Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を３０ｍＬ加え、０℃に冷却
した後、ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミドを６３
５ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチルを２．１０
ｍＬ（３０．６ｍｍｏｌ）加え、そのまま１時間激しく
撹拌した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムにて
脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラム［展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（５：
１）］に付して精製し、３−（１−シアノエチル）−６
−メトキシ−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オンを１．０６ｇ得
た。

【００８５】次に３−（１−シアノエチル）−６−メト
キシ−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン５３１ｍｇ（１．４８
ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶解し、濃塩酸１０
ｍＬを加え、５０℃で２．５時間撹拌した。反応液を酢
酸エチル１００ｍＬに加えて希釈し、水、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムに付
して精製し、化合物１９を３３４ｍｇ得た（収率：３２
％）。

【００８６】化合物１９ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２６４［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．９３（１Ｈ，
ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４
０（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），５．９０（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），
３．８７（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００８７】例２０ 化合物２０（８−ヒドロキシ−３
−メチル−６−（２−プロペニルオキシ）―１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−オン）

【化２４】

【００８８】化合物２（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、炭酸カリ
ウム（１４．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、臭化アリ
ル（７．３μＬ、０．０７８１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で終夜撹拌した。反応混合液を酢酸エチル１０ｍＬに加
え希釈した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌで２回、水で
２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去した後、ＴＬＣ［展開溶媒：トルエン−
酢酸エチル（３：１）］にて精製し、化合物２０を１０
ｍｇ得た（収率：８２．７％）。

【００８９】Ｒｆ値 ０．７７（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．
５７１５、トルエン：酢酸エチル＝３：１） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２３３［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｍ），４．５９（２
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１２，１．４６Ｈｚ），５．３３
（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．６２，１．４６Ｈｚ），５．
４３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７．５８，１．４６Ｈｚ），
６．００（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈ
ｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）

【００９０】例２１〜２３

【化２５】 化合物２１（５−アセチル−８−ヒドロキシ−６−メト
キシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
ン）

【００９１】

【化２６】 化合物２２（５−アセチル−６，８−ジヒドロキシ−３
−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン）

【００９２】

【化２７】 化合物２３（７−アセチル−８−ヒドロキシ−６−メト
キシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
ン）

【００９３】８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチ
ル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（２４ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム２ｍＬに溶解し、塩
化アルミニウム（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および
塩化アセチル（１６．６ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を
加え、室温で終夜撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを
加えて希釈した後、水で７回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、ＴＬＣ［展
開溶媒：トルエン−酢酸エチル（２：１）］にて精製
し、化合物２１を１３．３ｍｇ（収率：４６％）、化合
物２２を３．９ｍｇ（収率：１４％）、化合物２３を
４．９ｍｇ（１８％）それぞれ得た。

【００９４】化合物２１ Ｒｆ値 ０．６７（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．５７１５、ト
ルエン：酢酸エチル＝２：１） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２４９［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２４（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．９５
（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）

【００９５】化合物２２ Ｒｆ値 ０．４８（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．５７１５、
トルエン：酢酸エチル＝２：１） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２３５［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ），６．４６
（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ），

【００９６】化合物２３ Ｒｆ値 ０．３６（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．５７１５、ト
ルエン：酢酸エチル＝２：１） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２４９［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．９１
（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ）

【００９７】例２４ 気管平滑筋弛緩活性 例１〜２３で製造した各誘導体を含む各種のイソクマリ
ン誘導体の気管平滑筋弛緩活性を下記の方法を用いて測
定した。

【００９８】（気管平滑筋弛緩活性測定方法）Ｈａｒｔ
ｌｅｙ系モルモットの雄（日本ＳＬＣ、体重３００〜３
５０ｇ）を放血致死させた後、気管を摘出した。気管を
平滑筋と反対側で頭尾軸方向に切開し、軟骨２本分の幅
で切断したものを３個糸で直列につなぎ、気管切片鎖状
標本を作製した。気管平滑筋標本を１０ｍＬのＴｙｒｏ
ｄｅ液（６．９ｍＭ ＮａＣｌ、０．１４ｍＭ ＫＣｌ、
０．０９ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．０２５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、
０．０５５ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１１．９ｍＭ ＮａＨＣ
Ｏ₃、５．６ｍＭグルコース）を満たしたマグヌス槽に
入れて、一端を固定し、他方を糸でＦＤ−ピックアップ
（ＴＢ−６１１Ｔ：日本光電（株）製）に接続した。実
験中、常に３７℃に保ち、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂混合ガ
スを通気し、０．５ｇの負荷をかけて懸垂した。最終濃
度１０^-5Ｍのヒスタミンで収縮させ、充分収縮した時点
で各濃度の被験化合物溶液を滴下した。収縮力はＦＤ−
ピックアップを介して、ひずみ圧力用アンプ（ＡＰ−６
２１Ｇ：日本光電（株）製）に導き、その信号を熱書記
録器（ＷＴ−６８５：日本光電（株）製）に等尺性に記
録した。弛緩率は以下の式に従って計算した。各誘導体
の気管平滑筋弛緩活性試験の結果を表１に示す。

【００９９】

【数１】

【０１００】

【表１】

【０１０１】表１に示したとおり、本発明のイソクマリ
ン誘導体は優れた気管平滑筋の弛緩活性を有する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｐ 11/08 Ａ６１Ｐ 11/08 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 405/12 405/12 (72)発明者 土田 外志夫 神奈川県大和市中央林間４−24−16 (72)発明者 縣 直樹 神奈川県藤沢市片瀬海岸１−８−22−401 (72)発明者 一色 邦夫 神奈川県座間市南栗原２−２−17 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11ニューフ ジマンション701 Ｆターム(参考） 4C062 GG02 GG03 4C063 AA01 BB03 BB08 CC79 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 BC17 BC38 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA61

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ₁は置換もしくは未置換のＣ１−４アルキル
   基を示し、Ｒ₂は水素原子、置換もしくは未置換のＣ１
   −４アルキル基または置換もしくは未置換のＣ１−４ア
   シル基を示し、Ｒ₃は水素原子、置換もしくは未置換の
   Ｃ１−４アルキル基または置換もしくは未置換のＣ２−
   ４アルケニル基を示し、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子
   または置換もしくは未置換のＣ１−４アシル基を示し、
   Ｒ₅は水素原子、置換もしくは未置換のＣ１−４アルキ
   ル基または置換もしくは未置換のＣ１−４アシル基を示
   す］で表される誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
   れる塩を有効成分とする気管支拡張剤。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）のＲ₁が、ヒドロキシル基、ハ
   ロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、置換もしくは
   未置換のＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換もしく
   は未置換のＣ１−４アルコキシ基、置換もしくは未置換
   のＣ１−４アルキルカルボキシ基、置換もしくは未置換
   のアミノ基からなる群より選択される基により置換され
   たＣ１−４アルキル基または未置換のＣ１−４アルキル
   基である、請求項１記載の気管支拡張剤。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）のＲ₂が、水素原子、Ｃ１−４
   アルキル基またはＣ１−４アシル基である、請求項１ま
   たは２記載の気管支拡張剤。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）のＲ₃が、水素原子、Ｃ１−４
   アルキル基またはＣ２−４アルケニル基である請求項１
   〜３いずれかに記載の気管支拡張剤。
5. 【請求項５】 ８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
   −６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、
   ８−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−６−メトキシ−
   １Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、６，８−ジメトキ
   シ−３−メトキシメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
   −オン、３−アセトキシ−８−ヒドロキシ−６−メトキ
   シ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−アセトキ
   シ−３−アセトキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−
   ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−３−マンデ
   ルオキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
   ン−１−オン、３−（１−アミノ−プロピオニル）オキ
   シメチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−
   ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−６−メトキ
   シ−３−（ピリジン−２−イルメトキシメチル）−１Ｈ
   −２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−６−
   メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
   オン、３−フルオロメチル−８−ヒドロキシ−６−メト
   キシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、３−クロロ
   メチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベ
   ンゾピラン−１−オン、３−シアノメチル−８−ヒドロ
   キシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
   ン、３−アミノメチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ
   −１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、３−（１−カル
   バモイルエチル）−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１
   Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−６
   −メトキシ−３−（１−メトキシカルボニルエチル）−
   １Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−
   ６−メトキシ−３−ジメトキシメチル−１Ｈ−２−ベン
   ゾピラン−１−オン、６，８−ジヒドロキシ−３−メチ
   ル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキ
   シ−３−メチル−６−（２−プロペニルオキシ）−１Ｈ
   −２−ベンゾピラン−１−オン、６，８−ジヒドロキシ
   −３，５−ジメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
   ン、５−アセチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３
   −メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、７−ブ
   ロモ−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチル−１
   Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、７−アセチル−６，
   ８−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラ
   ン−１−オン、７−アセチル−８−ヒドロキシ−６−メ
   トキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
   ン、８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（ピロリジン
   −１−イルメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
   ン、８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（ピペリジン
   −１−イルメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
   ン、８−ヒドロキシ−３−（イミダゾール−１−イルメ
   チル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、３−ジメ
   チルアミノメチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１
   Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オンおよび７−アセチル−
   ６，８−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾ
   ピラン−１−オンからなる群から選択される、誘導体ま
   たはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする
   請求項１記載の気管支拡張剤。
6. 【請求項６】式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ_1aは、フッ素原子、カルバモイル基、置換も
   しくは未置換のＣ１−４アルコキシカルボニル基、置換
   もしくは未置換のＣ１−４アルコキシ基、置換もしくは
   未置換のアルキルカルボキシ基、置換もしくは未置換の
   アミノ基からなる群より選択される基により置換された
   Ｃ１−４アルキル基、または未置換のＣ１−４アルキル
   基を示し、Ｒ_2aは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ま
   たは未置換のＣ１−４アシル基を示し、Ｒ_3aは水素原
   子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ２−４アルケニル基を
   示し、Ｒ_4aは水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４ア
   シル基を示し、Ｒ_5aは水素原子、Ｃ１−４アルキル基ま
   たはＣ１−４アシル基を示す］で表される誘導体または
   それらの薬理学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 ８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メ
   トキシメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、
   ６，８−ジメトキシ−３−メトキシメチル−１Ｈ−２−
   ベンゾピラン−１−オン、８−アセトキシ−３−アセト
   キシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
   １−オン、８−ヒドロキシ−３−マンデルオキシメチル
   −６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、
   ３−（１−アミノ−プロピオニル）オキシメチル−８−
   ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
   １−オン、８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（ピリ
   ジン−２−イルメトキシメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピ
   ラン−１−オン、３−フルオロメチル−８−ヒドロキシ
   −６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、
   ３−アミノメチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１
   Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、３−（１−カルバモ
   イルエチル）−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−
   ２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−６−メ
   トキシ−３−（１−メトキシカルボニルエチル）−１Ｈ
   −２−ベンゾピラン−１−オン、３−ジメトキシメチル
   −８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピ
   ラン−１−オン、８−ヒドロキシ−３−メチル−６−
   （２−プロペニルオキシ）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
   １−オン、６，８−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−
   １Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、５−アセチル−８
   −ヒドロキシ−３−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−
   ベンゾピラン−１−オン、７−ブロモ−８−ヒドロキシ
   −６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン
   −１−オン、７−アセチル−６，８−ジヒドロキシ−３
   −メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、７−ア
   セチル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチル−
   １Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−
   ６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−
   １Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−
   ６−メトキシ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−
   １Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン、８−ヒドロキシ−
   ３−（イミダゾール−１−イルメチル）−６−メトキシ
   −１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オンおよび７−アセチ
   ル−６，８−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベ
   ンゾピラン−１−オンからなる群から選択される誘導体
   またはそれらの薬理学的に許容される塩。