KR102371570B1 - 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 아이소크로멘 유도체 - Google Patents

포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 아이소크로멘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 화합물, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 PI3K 효소와 연관된 질병의 치료에서의 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 아이소크로멘 유도체{ISOCHROMENE DERIVATIVES AS PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASES INHIBITORS}
본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(이하 PI3K)를 억제하는 화합물에 관한 것으로; 특히, 본 발명은 아이소크로멘 유도체인 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능의 억제제이고, 더욱 상세하게, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ및/또는 PI3Kγ 아이소폼(isoform)의 활성 또는 기능의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소 메커니즘과 연관된 다수 질병, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기침을 포함하는 호흡기 질환; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암(hematologic malignancies); 낭포성 섬유증; 퇴행성신경질환(neurodegenerative diseases); 췌장염; 다기관 부전증(multiorgan failure); 신장질환(kidney diseases); 혈소판응집(platelet aggregation); 암; 정자 운동성(sperm motility); 장기이식 및 특히, 이식거부반응; 이식편거부반응(graft rejection); 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염(osteoarthritis) 관련 통증, 요통(back pain), 일반적인 염증성 통증(general inflammatory pain), 대상포진후신경통(post herpetic neuralgia), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 염증성 신경병증성 통증(inflammatory neuropathic pain), 삼차신경통(trigeminal neuralgia) 및 중추성통증(central pain)을 포함하는 통증의 치료에서 유용할 수 있다.
생화학에서, 키나아제(kinase)는 인산화반응(phosphorylation)으로 지칭되는 과정으로, ATP와 같은 고에너지 주개(donor) 분자의 인산기를 특정한 기질에 전달하는 효소의 종류이다. 상세하게, PI3K 효소는 이노시톨 고리의 3'-하이드록실기에 포스포이노시타이드(PIs)를 인산화시킬 수 있는 지질 인산화 효소이다(Panayotou et al, Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)). PIs는 원형질막에 국부적이고, 플렉스트린상동(pleckstrin-homology (PH)), FYVE, PX 및 다른 인지질-결합 도메인을 포함하는 단백질에 도킹함에 의해서 신호 연쇄반응(signaling cascades)에서 2차 전달자로서 작용할 수 있는 것으로 잘 알려져있다(Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675, 2001).
따라서, PIs는 신호전달, 막 수송 및 운송과정(membrane trafficking and transport)의 조절, 세포골격조직, 세포 생존 및 사멸, 및 다수의 다른 작용을 포함하는 다수의 세포 과정에서 2차 전달자로서 작용할 수 있다.
PIs는 글리세롤 인산 연결자(linker)를 통하여 세포질의 이노시톨 고리에 부착되는 2개의 지방산에 의하여 세포막의 지질 이중층에 결합될 수도 있다. PIs 이노시톨 고리는 PI3K 효소에 의해서 인산화되어, 세포 성장, 생존 및 증식의 조절을 이끌 수 있다. 이러한 이유로, PI3K 효소에 의한 PIs 인산화는 포유류 세포 표면 수용체 활성과 연관된 가장 관련 있는 신호전달이벤트 중의 하나이다(Cantley LC, Science 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001).
PI3K 효소는 3가지 클래스(Class)로 나누어진다: 시퀀스 상동성(sequence homology), 구조, 결합 상대(binding partners), 활성 모드(mode of activation) 및 기질 선호성(substrate preference)에 근거한, Class I PI3K, Class Ⅱ PI3K 및 Class Ⅲ PI3K(Vanhaesebroeck B et al, Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999; 및 Leslie NR et al, Chem. Rev. 101(8), 2365-80, 2001).
Class I PI3K는 포스포이노시타이드-(4,5)-다이포스페이트 (PI(4,5)P2)를 포스포이노시타이드-(3,4,5)-트라이포스페이트 (PI(3,4,5)P3)로 전환하여, 2차 전달자로서 작용한다. PI(3,4,5)P3의 세포내 농도에서의 증가에 의해 활성화된 신호 연쇄반응은 5'-특이적 및 3'-특이적 포스파타아제의 작용을 통하여 음성적으로 조절된다(Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267-72, 1997; Katso R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-75, 2001; 및 Toker A, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761-79, 2002).
Class Ⅱ PI3K 효소는 가장 최근에 확인된 PI3K의 클래스로 이들의 정확한 기능은 아직 불명확하다.
Class Ⅲ PI3K 효소는 Class I PI3K 효소와 구조적으로 연관된 단일 군 구성원으로 구성되고 엔도시토시스 및 소낭 수송에서 중요한 것으로 보인다. 그러나 Class Ⅲ PI3K가 식세포 작용 및 톨 유사 수용체(TLR) 신호와 같은 면역세포 작용에 관련이 있을 수 있다는 것을 보여주는 몇 가지 증거가 있다.
Class I PI3K 효소는 이들의 활성 메커니즘에 기초하여 class IA 및 class IB로 추가로 나누어질 수 있다.
더욱 자세하게, Class IA PI3K 효소는 밀접하게 연관된 3가지 아이소폼인 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함하고, Class IB는 오직 PI3Kγ 아이소폼만을 포함한다. 이들 효소는 조절 소단위와 구성적으로 관련된 4가지 타입: 알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼과 함께, p110으로 알려진 촉매소단위로 구성된 헤테로다이머이다. 처음 두 개의 p110 아이소폼 (α 및 β)은 세포 분화 및 증식에 관련이 있고 보편적으로 발현된다. 따라서, PI3Kα 및 PI3Kβ 효소는 새로운 화학요법제의 개발을 위한 목표로서 광범위하게 연구되고 있다.
한편, p110δ 및 p110γ 아이소폼은 백혈구에서 주로 발현되고, 백혈구 이동, B 및 T 세포 활성 및 비만세포 탈과립(degranulation)과 같은 면역반응의 활성에서 중요하다. 그러므로 PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼은 염증성 호흡기 질환에서 매우 관련이 있다.
현재, 당업계에서 알려진 PI3K 효소의 억제제 유도체는 상기 아이소폼 (알파(α), 베타(β), 델타(δ) 및 감마(γ) 아이소폼)을 일반적으로 억제할 수 있고, 이들은 상기 특정 아이소폼에 의한 다양한 질환에서 수행되는 개별적인 역할에 작용할 수 있다.
따라서, 다른 것 대비 하나의 특정한 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 Class IA 억제제의 비활성(specific activity) 분석은 PI3K 효소 메커니즘과 관련된 질병의 치료를 위한 적절한 프로파일을 파악하기 위해 광범위하게 개발되고 있다. 상기 질병은 예를 들어 다음으로부터 선택되는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough-variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)) 또는 후비루 기침(postnasal drip cough), 또는 산성 및 비산성 둘 다인 위-식도 역류질환(gastro-oesophageal reflux)과 관련된 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)), 울혈성 심부전, 사르코이드증, 감염(예컨대 백일해), 바이러스성 기도 감염 및 호흡기 질환의 바이러스성 악화를 포함하는 바이러스성 감염으로부터 선택된 호흡기 질환; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성통증을 포함하는 통증을 포함할 수 있다.
PI3K 효소에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수적인 관점에서, 다수 질병의 치료에 유용할 수 있는 PI3K 효소의 억제제에 대하여 지속적인 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명은 상기 이유를 위해 치료학적으로 바람직한 특성을 주로 가질 수 있는, Class I PI3K 효소의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 아이소폼의 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 동일한 효소의 다른 아이소폼 대비 PI3K 효소의 δ 아이소폼, 또는 γ 및 δ 아이소폼 모두인 것에 대하여 보다 더욱 선택성을 가질 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
Figure 112016068018699-pct00001
여기서, R, R1, R2, R3, R4, R5, CY, Z, m, n 및 p는 이하에 본 발명의 상세한 설명에서 보고된 바와 같고, 포스포이노시타이드 3-키나아제의 억제제로서 작용하는 식(I)의 화합물, 이들의 제조를 위한 방법, 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명 화합물의 약제학적 조성물의 전달을 위한 적절한 장치(device)를 추가로 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 포스포이노시타이드-3-키나아제(PI3K) 효소 과활성(overactivity) 및/또는 여기서 PI3K 활성의 억제가 바람직하고, 특히 알파 및 베타 아이소폼 대비, 델타 및 감마 효소 아이소폼 둘 다, 또는 델타의 선택적인 억제를 통하는 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특히, 다른 유효 성분(active ingredient)과 결합된 또는 단독의 본 발명의 화합물은 예를 들어, 기침, 천식, COPD 및 IPF와 같은 염증성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들이 다음의 일반식 (I")에 의해 또한 나타내어진다는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이고,
Figure 112016068018699-pct00002
여기서, R, R1, R2, R3, R4, R5, CY, Z, m, n 및 p는 본 발명의 상세한 설명에서 이하에 보고된 바와 같고, 결합(bond) - - - - - 은 이중결합이고 M 잔기는 아릴렌-다일 잔기, 구체적으로 1,2-페닐렌-다일 라디칼이다.
상기 M 잔기의 대안적인 값은 3,4-, 2,3-, 또는 4,5- 싸이오펜-다일, 4,5- 싸이아졸다일; 이들의 포화 또는 부분적으로 불포화된 유사체 등일 수 있다.
상기 M 잔기의 대안적인 값을 가지는 화합물은 예를 들어, 5-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-7H-싸이에노[2,3-c]피란-7-온; 6-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-페닐-4H-싸이에노[3,2-c]피란-4-온; 6-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-페닐-4H-피라노[3,4-d]싸이아졸-4-온;이다.
하기 본 발명(반응식 1 내지 9)에 따른 화합물의 제조를 위한 합성 경로의 설명에서, 상기 M 잔기는 상기 식(I")(M은 1,2-페닐렌-다일 라디칼을 의미)에서와 같이 나타내어질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포스포이노시타이드 3 키나아제(PI3K)의 억제제로서 작용하는 화합물의 종류에 관한 것이다.
상기 화합물의 종류는 PI3K의 Class I의 활성 또는 기능을 억제하고, 더욱 상세하게, 이들은 Class I PI3K의 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ 아이소폼의 활성 또는 기능의 억제제 유도체이다.
본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로:
Figure 112016068018699-pct00003
여기서:
각각의 R은, 존재하는 경우에,
- OR6;
- SR6
- S(O)q―R8
- NR10R11
- 할로젠
- (C1-C6) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 사이클로알킬;
- (C5-C7) 사이클로알켄일;
- (C2-C6) 알켄일;
- (C2-C6) 알카인일;
- 치환된 또는 비치환된 아릴; 및
- 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3 및 R4는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에:
- H;
- (C1-C6) 알킬; 및
- (C1-C6) 할로알킬;
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5는:
- H;
- OR7;
- SR7
- S(O)q―R9
- 할로젠;
- NR12R13
- CN;
- C(O)N R12R13
- COOR14
- (C1-C6) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C1-C6) 하이드록시알킬;
- (C1-C6) 아미노알킬;
- (C3-C7) 사이클로알킬;
- 아릴 (C1-C3) 알킬;
- (C5-C7) 사이클로알켄일;
- (C2-C6) 알켄일;
- (C2-C6) 알카인일;
- (C2-C6) 아미노알카인일
- 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬
- 치환된 또는 비치환된 아릴; 및
- 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6, R7 및 R14는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에:
- H;
- (C1-C6) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C1-C6) 하이드록시알킬;
- (C1-C6) 아미노알킬;
- 아릴(C1-C6)알킬
- (C1-C6) 알카노일
- 아릴카보닐; 및
- 아릴 (C2-C4) 알카노일
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R8 및 R9는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에:
- (C1-C6) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C1-C6) 하이드록시알킬;
- (C1-C6) 아미노알킬;
- 치환된 또는 비치환된 아릴;
- 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 및
- NR12R13
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R10, R11, R12 및 R13은, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 H, (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R10과 R11, 또는 R12와 R13은 5 내지 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
Z는, 존재하는 경우에, O, NH, C(O), NHC(O), C(O)NH, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 매번 독립적으로 선택되는 기 또는 원자이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
q는 1 또는 2이며;
Cy는:
- 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬기;
- 치환된 또는 비치환된 아릴; 및
- 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소를 포함한다.
용어 "(C1-Cx) 알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내이다. 특히 선호되는 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 tert-뷰틸이다.
표현 "(C1-Cx) 할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된다.
상기 (C1-Cx)할로알킬기의 예는, 이에 따라 할로젠화된, 폴리-할로젠화된 및 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸기이다.
유사하게, 용어 "(C1-Cx)하이드록시알킬" 또는 "(C1-Cx)아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 아미노기로 각각 대체된다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, 아미노알킬의 정의는 하나 이상의 (NR10R11)에 의해 치환되는 알킬기를 포함한다.
상기 정의된 치환체 R10, R11, R12 및 R13과 관련하여, R10과 R11, 또는 R12와 R13은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 때, 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기 (예: N, NH, S 또는 O)에 의해 대체되거나 -옥소 (=O) 치환기를 포함할 수 있다는 것이 본 명세서에서 추가로 설명된다. 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자 또는 헤테로기에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다. 따라서, 상기 헤테로고리 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일, 피페라진-4일-2-온, 4-메틸피페라진-1-일이다.
용어 "(C3-Cy)사이클로알킬"(여기서 y는 3 보다 큰 정수임)은 3 내지 y개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예들은, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "아릴(C1-Cx)알킬"은 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 아릴 고리를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내, 예를 들어 페닐메틸, 페닐에틸 또는 페닐프로필이다.
파생된 표현 "(C3-Cz)헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭(C3-Cz)사이클로알킬기를 나타내고 여기서, z는 3 보다 큰 정수이고 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기(예: N, NH, S 또는 O)로 치환된다. (C3-Cz)헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-피리딘일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 2H- 또는 4H-피란일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란-2-일 라디칼 등에 의해서 나타내어진다. (C3-Cz)헤테로사이클로알킬기는 상기 정의된 바와 같이, 고리에서 유용한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자 또는 헤테로기에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있을 것이다. 예를 들어, 테트라하이드로-피리딘일기는 추가로 치환될 때, 다음의 예와 같이 -NH기에 치환될 수 있을 것이다: 1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일;
용어 "(C2-Cx)알켄일"은, 시스 또는 트랜스 배열로, 직선 또는 분지된, 콘쥬게이트 또는 콘쥬게이트되지 않은, 하나 이상의 이중결합을 가진 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 x 범위이다.
유사한 방식으로, 용어 "(C5-Cy)사이클로알켄일"(여기서 y는 5 보다 큰 정수임)은 5 내지 y개의 고리 탄소 원자 및 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소기를 나타내고, 여기서 사이클로알켄일은 하나 이상의 기, 예를 들어 아미노기에 의해서 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다.
용어 "(C2-Cx)사이클로알카인일"은 하나 이상의 삼중결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 x의 범위이다.
유사한 방식으로, 용어 "(C2-Cx)아미노알카인일"은 상기 정의된 "(C2-Cx)알카인일"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 아미노기에 의해 대체되고, 여기서 아미노기는 하나 이상의 (C1-C6) 알킬기에 의해 추가로 선택적으로 치환될 수 있을 것이다.
표현 "아릴"은, 5 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono), 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리 원자를 가지는 모노(mono), 바이(bi)- 또는 트라이(tri)-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 예를 들어 페닐, 싸이엔일 (여기서 또한 싸이오펜-일(thiophen-yl) 또는 싸이오펜-일(thiophene-yl로 명명된), 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 아이소싸이아졸일, 싸이아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 퓨란일 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 예는, 나프탈렌일(naphtalenyl), 바이페닐렌일(biphenylenyl), 퓨린일(purinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 피라졸로피리미딘일(pyrazolopyrimidinyl), 벤조트라이아졸일(benzotriazolyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 아이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 인돌일(indolyl), 아이소인돌일(isoindolyl), 벤조싸이오페닐(benzothiophenyl), 벤조다이옥신일(benzodioxinyl), 다이하이드로벤조다이옥신일(dihydrobenzodioxinyl), 인덴일(indenyl), 다이하이드로-인덴일(dihydro-indenyl), 다이하이드로벤조다이옥세핀일(dihydrobenzodioxepinyl), 벤조옥사진일(benzooxazinyl) 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 트라이사이클릭 고리 시스템의 예는, 앞서 언급된 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템의 벤조응축된(benzocondensed) 유도체 뿐만 아니라 플루오렌일(fluorenyl) 라디칼을 포함한다.
용어 "(C1-Cx)알카노일"은, 알킬카보닐기(예를 들어, (C1-Cx)알킬(CO), 여기서 x는 1 보다 큰 정수임)를 나타내고, 여기서 "알킬"기는 상기 정의된 의미를 가진다. 비제한적인 예는 아세틸, 프로파노일, 뷰타노일을 포함한다.
표현 "아릴카보닐"은 아릴-(CO)-기를 나타내고, 여기서 "아릴"기는 상기 정의된 의미를 가진다. 비제한적인 예는 벤조일로 나타내어진다.
용어 "아릴(C2-Cx)알카노일"은 아릴(C2-Cx)알킬카보닐기(여기서 x는 2 보다 큰 정수임)를 나타내고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기 정의된 의미를 가진다. 비제한적인 예는 페닐아세틸, 페닐프로파노일 또는 페닐뷰타노일 라디칼을 포함한다;
유사한 방식으로, 표현 "헤테로아릴(C1-Cx)알킬" 및 "(C3-Cy)사이클로알킬(C1-Cx)알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 헤테로아릴 또는 (C3-Cy)사이클로알킬기에 의해 각각 치환된 "(C1-Cx)알킬"을 나타낸다.
예를 들어, 아릴(C1-C6)알킬의 예는 본 명세서에서 또한 벤질로 명명된, 페닐메틸을 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴(C1-C6)알킬의 예는 피리딘-4-일메틸을 포함한다. 예를 들어, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬의 예는 사이클로프로필메틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 표현 "고리 시스템(ring system)"은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화될 수 있는, 예를 들어 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은, 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다.
R3 및 R4가 상이할 때, 식 (I)의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)(즉 식 (IA)에서 별표(asterisk)와 함께 탄소 원자(*)에 나타냄)을 함유할 수 있고, 따라서 광학 입체이성질체로서 존재하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
Figure 112016068018699-pct00004
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 상기 입체 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 탄소(*)에 대한 절대배열 (R) 또는 (S)는, 그것이 입체 중심일 때, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
회전장애 이성질체(atropisomers)는 이형태체(conformer)의 분리가 가능할만큼, 회전을 위한 입체 무리 장벽이 충분히 높은 단일결합에 대하여 부자유 회전(hindered rotation)으로 인해 기인하는 입체 이성질체이다(Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661).
Oki는 회전장애 이성질체를 주어진 온도에서 1000초 이상의 반감기로 상호전환되는 이형태체로서 정의했다(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
회전장애 이성질체는 많은 경우에, 이들이 열적으로 평형을 이룰 수 있다는 점에서 다른 키랄 화합물과 다른데, 반면 키랄성 이성질화의 다른 형태에서는 보통 화학적으로만 가능하다.
회전장애 이성질체의 분리는 선택적 결정화(selective crystallization)와 같은 키랄 분리 방법에 의해서 가능하다. 회전장애-거울상이성질체 선택적인(atropo-enantioselective) 또는 회전장애 선택적인(atroposelective) 합성에서 하나의 회전장애 이성질체는 다른 하나의 희생으로 형성된다. 회전장애 선택적인 합성은 프롤린에서 나온 비대칭 촉매인 Corey Bakshi Shibata (CBS) 촉매 같은 키랄 보조제(chiral auxiliaries)를 이용하거나, 또는 이성질화 반응이 하나의 회전장애 이성질체를 다른 하나 대비 선호할 때의 열역학적 평형에 기초한 접근법에 의해 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 라세미형은, 각각의 회전장애 이성질체(이들의 대응되는 거울상이성질체를 실질적으로 포함하지 않는) 및 입체이성질체가 풍부한 회전장애 이성질체(stereoisomer-enriched atropisomers) 혼합물과 마찬가지로, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것이고 여기서 n=1, R3은 H를 제외한 상기와 같은 동일한 의미를 가지고, R4는 H이며, 키랄 탄소(*)의 절대배열은 (R)이다.
다른 구현예에서, 탄소(*)의 바람직한 배열은 (S)이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에서 기재된 식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재한다.
첫째로 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 H; 할로젠; OR7; 아릴 (C1-C3) 알킬; (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 알카인일, (C2-C6) 아미노알카인일, 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R, R7, m, n, p, Z 및 CY는 상기 정의된 바와 같다.
더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
p는 0 또는 1이고;
R은 존재하지 않거나, 또는 할로젠 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 H; 플루오로; 브로모; 페닐; 페닐메틸; 2-, 3- 또는 4-피리딘일; 5-싸이아졸일; 할로젠, (C1-C6) 알킬, OR7, -S(O)q―R9, -C(O)NR10R11, COOR14, (C1-C6) 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알카노일, 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 NR10R11으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일, 1H-피라졸-4일, 2-, 4-, 5- 또는 6- 피리미딘일, 사이클로헥센일, 프로프-1-아인일(prop-1-ynyl), 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, 및 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일로부터 선택되며;
R7, R9, R10, R11, R14, m, n, q, Z 및 CY는 상기 정의된 바와 같다.
보다 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
p는 0이고;
R은 존재하지 않고;
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 페닐; 페닐메틸; 2-, 3- 또는 4-피리딘일; 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 아미노, 다이메틸아미노, 4-모폴리노설포닐, 4-(2-모폴리노에톡시), 4-모폴리노메틸 또는 4-피페라지노메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 5-싸이아졸일, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일; 피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-카보닐, (2-(다이메틸아미노)에틸)-카보닐, 아세틸, 페닐메틸, 페닐메톡시-카보닐, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 비스(2-하이드록시에틸)아미노메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸, (다이메틸아미노)프로필, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸, 피페라진-2-온-1-일메틸, 사이클로프로필메틸, 하이드록시카보닐, 피리딘-4-일메틸로부터 선택되며;
m, n, Z, 및 CY는 상기 정의된 바와 같다.
둘째로 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 둘 다 H이거나, 또는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 H; 할로젠; OR7; 아릴 (C1-C3) 알킬; 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z는, 존재하는 경우에, O, NH, C(O), NHC(O), C(O)NH, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 매번 독립적으로 선택되는 기 또는 원자이고;
CY는 7H-퓨린-7-일; 9H-퓨린-9-일; 9H-퓨린-6-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일; 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일; 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일; 및 2-피라진일, 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 피리도[2,3-d]피리미딘-8-일-5-온, 싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일(이들 전부는 페닐, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-피리딘일, 1H-1H-피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 피라진-2일, 피리미딘-5-일, 피리다진-4-일 및 2-, 4-, 5-싸이아졸일로부터 선택되는, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로젠, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, CN, NR10R11로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨)의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
R, R7, R10, R11, m, n, p는 상기 정의된 바와 같다.
둘째로 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서:
R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 H; 플루오로 또는 브로모로부터 선택되는 할로젠; 페닐인 아릴; 페닐 메틸인 아릴(C1-C3)알킬; 2-, 3- 또는 4-피리딘일로부터 선택되는 헤테로아릴; 5-싸이아졸일, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 또는 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 또는 4-사이클로헥센일로부터 선택되는 (C3-C6)헤테로사이클로알킬(이들 전부는 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 다이메틸아미노, 모폴리노설포닐, 모폴리노에톡시, 모폴리노메틸 또는 피페라지노메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨); 4-메틸피페라진-1-카보닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일-메틸, 피페라진-2-온-1-일-메틸, 피리딘-4-일메틸로부터 선택되고;
Z는, 존재하는 경우에, O, NH, C(O), NHC(O), C(O)NH, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 매번 독립적으로 선택되는 기 또는 원자이고;
CY는 7H-퓨린-7-일; 9H-퓨린-9-일; 9H-퓨린-6-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일; 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일; 및 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일; 2-피라진일(이들 모두는 Cl, Br, F, I, 메틸, 트라이플루오로메틸, CN; NH2; NH-CH3; N(CH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨); 3-메틸-1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-4-일; 3-플루오로-5-하이드록시페닐; 1-(3-플루오로-4-하이드록시페닐); 6-, 5-, 4-하이드록시피리딘-3-일, 6-, 5-메톡시피리딘-3-일, 5-아미노피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-플루오로-6-하이드록시피리딘-3-일, 6-(메틸설포닐)피리딘-3-일, 5-하이드록시-6-메틸피리딘-3-일, 6-, 5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일, 2-아미노싸이아졸-5-일; 2-(아세트아미노)-(싸이아졸-5-일), 2-아미노피리미딘-5-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-하이드록시피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 6-하이드록시피라진-2-일 및 3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐;의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
R, m, n, p는 상기 정의된 바와 같다.
셋째로 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서
R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴; 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
CY는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 치환된 또는 비치환된 아릴, (C1-C6) 알킬; -NR12R13; 할로젠으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적이고 독립적으로 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일인;
화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 기이다.
보다 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서
R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 페닐; 5-싸이아졸일; 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일의 군으로부터 선택되고; (C1-C6) 알킬, -C(O)NR10R11, COOR14, 치환된 또는 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬, (C1-C6) 알카노일, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 NR10R11로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
CY는 페닐 및 헤테로아릴, (C1-C6) 알킬, -NR12R13; 할로젠으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일 (상기 페닐 및 헤테로아릴의 차례에는, OR7, 할로젠, -NR12R13, -C(O)N R12R13, -NR7C(O)R9, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) -할로알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적이고 독립적으로 치환됨)이고,
R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, q는 상기 정의된 바와 같은,
화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 기이다.
넷째로 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서
R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 아미노알카인일, 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
CY는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 치환된 또는 비치환된 아릴, (C1-C6) 알킬, -NR12R13; 할로젠으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 9H-퓨린-6-일이고;
R12, R13, m, n, q는 상기 정의된 바와 같은,
화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 기이다.
다섯째로 더 바람직한 화합물의 기는 식 (I)의 기이고, 여기서
R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 아미노알카인일, 치환된 또는 비치환된 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬; 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
CY는 할로젠, -NR12R13, -CN, (C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일이고;
R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, q는 상기 정의된 바와 같은,
화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 기이다.
특정 구현예에 따라서, 본 발명은 아래에 리스트된 화합물을 제공한다:
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-(모폴리노설포닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((9H-퓨린-6-일싸이오)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-((9H-퓨린-6-일싸이오)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((9H-퓨린-6-일싸이오)메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일싸이오)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일싸이오)에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(모폴리노설포닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-벤질-1H-아이소크로멘-1-온
3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
4-아미노-8-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-((4-아미노-3-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-((4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-((4-아미노-3-(1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
4-아미노-6-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-사이클로헥센일-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(피리다진-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(2-아미노싸이아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)싸이아졸-2-일)아세트아마이드;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 거울상이성질체 1;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 거울상이성질체 2;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아마이드;
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(하이드록시메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2;
4-((5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-2-온;
5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카복실산;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-벤질-1H-아이소크로멘-1-온;
4-(1H-피라졸-4-일)-3-(1-(싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-3-(1-(싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
4-아미노-6-((1-(4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1-옥소-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
4-페닐-3-(1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
4-페닐-3-(1-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드 ;
3-(1-(4-아미노-3-(5-아미노피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(6-하이드록시피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(5-플루오로-6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-3-설퍼 펜타플루오라이드)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)니코티노나이트릴 ;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-아미노사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(2,6-다이아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
4-페닐-3-(1-(싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 ;
4-페닐-3-(1-(싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 ;
2-아미노-N-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 ;
3-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(1H-인다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2-아미노싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
4-아미노-6-((1-(1-옥소-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(4-아미노-1-((4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페놀;
5-(4-아미노-1-((4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-올;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 ;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
벤질4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로필)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1. ;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(4-(다이메틸아미노)뷰타노일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(2-(다이메틸아미노)아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;.
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸아제티딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-아인-1-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-메틸-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2 ;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-아이소프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 1
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 2
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
상기 리스트된 모든 화합물을 포함하는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 알려진 방법을 사용한 이하에 보이는 반응식에서 간략하게 나타낸 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다. M 잔기는 하나 이상의 R(p)에 의해서 선택적으로 치환된 1,2-페닐렌-다일 라디칼이다.
반응식 1
Figure 112016068018699-pct00005
식 (I')의 알파-아릴- 또는 알파-헤테로아릴- 벤조에이트 에스터(여기서, R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (C=O)를 형성함)는 "Transition Metals for Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 211-229, 2004에 기재된 바와 같이, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 적절한 소노가시라 크로스-커플링(Sonogashira cross-coupling) 조건 하에 식 (Ⅱ)의 알카인과 반응한다.
프로프-2-아인-1-올 및 뷰트-3-아인-2-올과 같은 알카인 (Ⅱ)는 상업적으로 이용가능하고 또는 tert-뷰틸 뷰트-3-아인-2-일카바메이트와 같은 이들의 유도체는 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (Ⅲ)은 요오드를 이용하거나 또는 Li, JH et al, Synthesis 3, 400-406, 2007에 따라서, 적절한 염기의 존재 하에서 CuBr2와의 반응에 의해 식 (Ⅳ)의 대응하는 할라이드로 고리화될 수 있다. 화합물 (Ⅳ)는 보론산 또는 적절한 에스터 R5B(OR)2 (Ⅷ)과 함께 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해서 (V)로 추가로 전환될 수 있다. 보론산 및 식 (Ⅷ)의 에스터는 상업적으로 이용가능하다.
식 (I)의 화합물(여기서, Z=NH 및 m=1)에 대응하는 식 (Ⅶ)의 화합물은, 식 (V)의 화합물로부터 반응식 1에 도시된 합성 경로에 의해서 선택적으로 제조될 수 있다.
Y기가 하이드록시 모이어티(moiety)를 나타낼 때, 화합물 (V)는 PBr3와 같은 적절한 할로젠화제와의 반응에 의해 (Ⅵ)(여기서, X기는 할라이드 원자와 같은 적절한 이탈기를 나타냄)으로 전환된다.
Y기가 수소를 나타낼 때, 화합물 (V)는 N-브로모석신아마이드와의 반응에 의해 (VI)(여기서, X기는 할라이드 원자와 같은 적절한 이탈기를 나타냄)으로 전환된다.
화합물 (Ⅵ)은 마지막으로 9H-퓨린-6-아민, 9H-퓨린-6-싸이올 하이드레이트, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 같은 질소 또는 황 기반 친핵체 (IX)와 반응하여, 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
Y기가 BOC과 같은 적절한 보호기로 보호된 아미노기를 나타낼 때, 화합물 (V)는 산성 조건 하에 탈보호되고 적절한 할라이드 유도체 Cy-Cl (X)와 반응하여 식 (Ⅶ)을 얻을 수 있다.
이 반응식은 실시예 1-35, 43-45, 47, 50, 80-84, 104-110, 115-117, 122-124, 126 및 127의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 1에 기재된 유사한 방법론을 이용하여, 화합물 (I)(여기서, m=0 (Z는 부재) 및 Cy는 선택적으로 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘일임)에 대응하는 화합물 (XII)는 화합물 (Ⅵ) 및 상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 반응식 2에서 간략하게 나타낸 바와 같이 합성될 수 있고, 스즈키 커플링을 이용하여 화합물 (XII)로 추가로 전환될 수 있는 화합물 (XI)를 얻을 수 있다. 보론산 및 식 (Ⅷ)의 에스터는 상업적으로 이용가능하다.
이 반응식은 실시예 35-42, 46, 48-49, 51, 54, 58, 63, 72-73, 79, 111, 118-120, 125, 133, 161-165 및 175의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 2
Figure 112016068018699-pct00006
본 발명의 다른 구현예에서, 화합물 (XII)는, 화합물 (XI)로부터 스틸(Stille), 스즈키 크로스 커플링 반응 (반응식 2a, 단계 3a)(적절한 유기 주석 또는 유기 보론 시약 (Ⅷ)과 팔라듐 촉매를 사용)에 의하여, 또는 화합물 (VI)로부터 친핵성 치환 반응(선택적으로 치환된 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 같은 질소 기반 친핵체 (IXa) 이용 (반응식 2a, 단계 4a))에 의해서 반응식 2a 따라서 제조될 수 있다. 화합물 (Ⅵ)(X는 할라이드 원자와 같은 적절한 이탈기(Lg)임)은, 스즈키, 스틸 또는 소노가시라 크로스 커플링 반응(반응식 2a, 단계 1a)에 의해서, 이어서 적절한 할로젠화제, 예를 들어 PBr3 (반응식 2a, 단계 1b)로 하이드록실 모이어티의 치환에 의해 화합물(IV)로부터 제조될 수 있다. 일부 화합물 (XII)는 보호된 하이드록실 또는 아미노기를 포함할 수 있고, 이어서 잘 알려진 과정 하에 제거될 수 있다(반응식 2a, 단계 3b 및 4b).
이 반응식은 실시예 52-53, 56-57, 59-62, 68-71, 85-103, 112-114, 131-132, 144-149, 152-153, 158-160의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 2a
Figure 112016068018699-pct00007
반응식 3에 따라서, 식 (IXa)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (C=O)를 형성함)은 화합물 (XI)의 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 여기서 R5는 적절한 2차 아민 -NH를 포함하는 (C3-C6) 헤테로사이클로알킬기이다. 화합물 (XIa)는, 적절한 카보닐 화합물과 함께 환원성 아미노화 반응 조건 하에서, 또는 대안적으로 적절한 카복실산과 함께 아마이드 커플링에 의한 아민 유도체화 반응 (단계 1), 이어서 적절한 보론산과 함께 스즈키 크로스-커플링 반응 (단계 2)으로 구성되는 일련의 두 개의 반응에 의해 식 (XIIa)의 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 Rx는 상기와 같은 적절한 치환체이다. 일부 화합물 (XIIa)의 제조에서, 상기 과정은 도치될 수 있다.
이 반응식은 실시예 65-66, 150-151, 154-157, 171-174의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 3
Figure 112016068018699-pct00008
본 발명의 일 구현예에서, 화합물 (Va)(여기서, R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (C=O)를 형성하고 Y는 하이드록실기를 나타내고, R5는 아릴 또는 헤테로아릴기 A이며; 알데하이드 모이어티로 치환됨)는, 화합물 (IV)로부터 반응식 1과 유사하게, 적절한 보론산 또는 에스터 CHO-A-B(ORz)2와 함께 스즈키 커플링을 이용하거나, 또는 대안적으로 산성 조건 하에서 화합물 (Vb)의 탈보호 (반응식 4, 단계 1)로부터 제조될 수 있다. 식 (Vb)의 화합물은 보호된 알데하이드를 함유하는, 적절한 에스터 (RwO)2CH-A-B(ORz)2 또는 보론산과 함께 스즈키 커플링에 의해, 화합물 (IV)로부터 제조될 수 있다. 화합물 (Va)는 적절한 1차 또는 2차 아민으로 환원성 아미노화 반응 (반응식 4, 단계 2a), 이어서 적절한 이탈기(Lg), 예를 들어, 브롬 원자(반응식 4, 단계 2b)를 도입하고, 마지막으로 적절한 친핵체 (IX)(반응식 4, 단계 2c)와 반응하여 (XIIb)로 전환될 수 있다. 화합물 (XIIb)는 보호된 하이드록실기를 포함할 수 있고, 이어서 잘 알려진 과정 하에 제거될 수 있다(반응식 4, 단계 2d).
이 반응식은 실시예 134-135, 139-142의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 4
Figure 112016068018699-pct00009
대안적으로, 반응식 5에 따라서, 화합물 (Vb)(여기서, R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (C=O)를 형성하고 Y는 하이드록실기를 나타냄)는, Y를 적절한 이탈기(Lg), 예를 들어, 브롬 원자로 전환하고(단계 a), 이어서, 적절한 질소 기반 친핵체 (IX)와 함께 친핵성 치환반응을 하고(단계 b), 산성 조건 하에서 카보닐 모이어티를 탈보호하며(단계 c), 마지막으로 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 적절한 아민과 함께 환원성 아미노화 반응을 하여 화합물 (XIIc)로 전환될 수 있다.
이 반응식은 실시예 67, 73-77, 143의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 5
Figure 112016068018699-pct00010
본 발명의 다른 구현예에서, 화합물 (Va)(여기서, R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (C=O)를 형성하고 Y는 하이드록실기를 나타냄)는, 적절한 트라이페닐포스포늄 브로마이드와 함께 비티히 반응(Wittig reaction)을 이용하여 화합물 (Vc)로 전환될 수 있다(반응식 6, 단계 1). 그리고 나서, 화합물 (Vc)는 Y를 적절한 이탈기(Lg), 예를 들어, 브롬 원자로 전환하고(반응식 6, 단계 2a), 이어서, 적절한 질소 기반 친핵체 (IX)와 함께 친핵성 치환반응을 하고(반응식 6, 단계 2b), 마지막으로 Pd/C의 존재 하에서 트라이에틸 실레인과 같은 적절한 환원제와 함께 이중결합의 환원으로 화합물 (XIId)로 전환된다.
이 반응식은 실시예 137 및 138의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 6
Figure 112016068018699-pct00011
반응식 7에 따라서, 화합물 (Vd)(여기서, R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (C=O)를 형성하고, R5는 A이다(즉, 헤테로아릴 스페이서(heteroaryl spacer) A임))는, 피닉 산화반응(Pinnick oxidation)을 이용하여 화합물 (XIIe)로 전환될 수 있다(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Laszlo Kurti, Barbara Czako, Elsevier, Academic Press, 2005). 화합물 (Vd)는 반응식 5의 단계 a, b 및 c에 따라서 화합물 (Vb)로부터 제조될 수 있다. 이 반응식은 실시예 78의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 7
Figure 112016068018699-pct00012
본 발명의 일 구현예에서, 반응식 8에 따라, 화합물 (XIIf)(여기서, R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (C=O)를 형성함)는 화합물 (Ve)로부터 제조될 수 있다. 화합물 Ve는 ozonolysis에 의해 알데하이드로(단계 a), 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 모폴린과 같은 적절한 2차 아민과 함께 환원성 아미노화 반응에 의해 아민으로(단계 b) 전환시킨다. Y기는 하이드록실기를 나타내고, 이어서 적절한 이탈기(Lg)로 전환시키고, 다음으로 질소 기반 친핵체 (IX)에 의해 치환되고(단계 d), 이어서 하이드록실 모이어티를 탈보호시킨다(단계 e). 화합물 Ve는, 반응식 2, 단계 1a에 따라서 IV로부터 비닐 트라이뷰틸주석 및 Pd 촉매와 함께 스틸 커플링을 이용하여 제조될 수 있다.
이 반응식은 실시예 130의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
반응식 8
Figure 112016085658676-pct00376
본 발명의 일 구현예에서, 반응식 9에 따라, 화합물 (Vf)(여기서, R1 = R2 = R3 = R4= H)는, 화합물 (XⅢ), 예를 들어 상업적으로 이용가능한 아이소크로만-4-온(isochroman-4-one)으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (XⅢ)는, POCl3와 같은 할로젠화제를 이용하는 반응에 의해서 염소 (XIV)로 전환될 수 있다(반응식 9, 단계 1). 화합물 (XIV)는, 이어서 적절한 보론산과 함께 스즈키 커플링을 이용하고(반응식 9, 단계 2), 마지막으로 소듐 보로하이드라이드와 같은 수소화물 시약과의 반응으로 화합물 (Vf)로 전환될 수 있다.
반응식 9
Figure 112016068018699-pct00014
식 (Vf)의 화합물은, 반응식 2a, 단계 2 및 3에서 보고된 합성 과정과 유사하게, Y를 적절한 Lg로 전환하고(반응식 9, 단계 4a), 이어서 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 같은 적절한 친핵체로 친핵성 치환반응을 하고, 마지막으로 스즈키 커플링(반응식 9, 단계 4b,c)을 이용하여 화합물 (XIIg)(여기서, R1 = R2 = R3 = R4= H)로 전환될 수 있다.
이 반응식은 실시예 128 및 129의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공한다.
거울상이성질체의 순수한 화합물 46a/b, 49a/b, 67a/b, 68a/b, 76a/b, 137a/b, 138a/b, 166a/b, 167a/b, 168a/b, 169a/b, 176a/b는, 모(parent) 라세미 화합물 또는 종내 보호된 유사체(eventually protected analogues)의 키랄 분리, 이어서 적절한 보호 단계를 이용하여 대응하는 라세미 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제이다. 일반적으로 말해서, PI3K 억제제인 화합물은 PI3K 효소 메커니즘과 관련된 다수 질병의 치료에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 다음으로부터 선택되는 호흡기 질환: 특발성 만성기침, 기침 이형성 천식, 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(UACS), 또는 후비루 기침, 또는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환 (예컨대, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)), 울혈성 심부전, 사르코이드증, 감염 (예컨대, 백일해), (산성 및 비산성 역류 둘 다인) 위-식도 역류질환과 관련된 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF); 바이러스성 감염 (바이러스성 기도 감염 및 호흡기 질환의 바이러스성 악화 포함; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비바이러스성 호흡기 감염; 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기성 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질환; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심장혈관계 질환; 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성통증을 포함하는 통증을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 질병은, 특발성 만성기침, 기침 이형성 천식, 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(UACS), 후비루 기침, 위-식도 역류질환과 관련된 기침(산성 및 비산성 역류 둘 다인), 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 간질성 폐질환 (예를 들어, 특발성 폐섬유증(IPF))로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 상기 질병은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF), 기침 및 만성 기침의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 증상을 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에서 기재된, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한, 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여, 또한 공지된 상기 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성 알코올(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들, 예를 들면, 베타2-효능제(agonist), 항무스카린제, 코르티코스테로이드 미토겐-활성화된 단백질 키나아제(P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 억제제(IKK2), 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 억제제, 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 점액 조절제(mucus regulator)를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 흡입 경로에 의해 투여될 때, 이들은 0.001 내지 500 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이에 포함되는 복용량에서 바람직하게 주어진다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명한다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은 Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software로 생성되었다.
약어
Et2O = 다이에틸 에터; Et3N = 트라이에틸 아민; DCE = 1,2-다이클로로에테인; TEA = 트라이에틸 아민; DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드; HOBt = 하이드록시벤조트라이아졸; HATU = (다이메틸아미노)-N,N-다이메틸(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; EDC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드; DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘; DMF = 다이메틸폼아마이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라하이드로퓨란; DCM = 다이클로로메테인; MeOH = 메틸 알코올; EtOH = 에틸 알코올; LHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; TFA = 트라이플루오로아세트산; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; MPLC = 중간압 액체 크로마토그래피; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; dppf = 1,1'- 비스(다이페닐포스피노) 페로센; X-Phos-Pd-G2 = 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II); S-Phos-Pd-G2 = 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II); DIEA 또는 DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; MeCN = 아세토나이트릴; MTBE = tert-뷰틸 메틸 에터; Ac2O = 아세트산무수물; AcCl = 아세틸 클로라이드; HBTU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; TBDMSCl = tert-뷰틸(클로로)다이메틸실레인; DMSO = 다이메틸설폭사이드; BoC2O = 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트; UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피.
일반적인 실험 상세
NMR 특성평가(characterization):
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz(양성자 주파수)에서 작동하는, 역상검출용 자기 차폐 경사자장 코일 (a self-shielded z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브헤드(probehead), 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 갖춘 Varian MR-400 분광기, 또는 Agilent VNMRS-500 또는 Bruker Avance 400 분광기에서 수행되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준(internal standard)으로서 트라이메틸 실레인 (TMS)에 대해 δ 값으로서 ppm으로 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(s= singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined(측정되지 않음)).
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 머무름 시간(retention times)은 ±0.5분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추산되었다.
LC/UV/MS - 방법 1
LC 기기: HPLC Alliance Waters (또는 동등한 것)
컬럼: Kinetex 2.6 ㎛ C18 100A 100 x 4.6 mm (Phenomenex)
컬럼 온도 (℃): 50.0
이동상(Mobile phases): HCOONH4 0.025M pH3 (A); 아세토나이트릴 (B)
유속 (ml/분): 2.0 (MS 1:10으로 분리(split))
정지 시간 (분): 17.0
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00015
UV 검출: 채널 1 245 nm; 채널 2 254 nm
주입량 (㎕): 5.00
샘플 용매: 아세토나이트릴
MS 기기: Waters Quattro Micro API (또는 동등한 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.20
콘(Cone) (V) 20.00
추출기(Extractor) (V) 2.00
RF 렌즈 (V) 0.3
극성 ES -
모세관 (kV) 3.20
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.3
소스 온도 (℃) 110
탈용매(desolvation) 온도 (℃) 210
콘 가스 유속 (L/Hr) 150
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 650
스캔 지속시간 (초): 1.00
스캔 간 지연(interscan delay)(초): 0.10
질량 범위 : 125 내지 1000
LC/UV/MS - 방법 2
LC 기기: Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Kinetex 1.7 ㎛ XB-C18 100A 100 x 2.1 mm (Phenomenex)
컬럼 온도 (℃): 50.0
이동상: HCOONH4 0.025M pH3 (A); 아세토나이트릴 + 0.1% 폼산 (B)
유속 (ml/분): 0.65 (MS 1:3으로 분리(split))
정지 시간 (분): 10.0
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00016
UV 검출: DAD
UV 획득 범위(UV acquisition range)(nm): 210-400
주입량 (㎕)- 2.00
샘플 용매: 아세토나이트릴
MS 기기: Waters ZQ (또는 동등한 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
극성 ES -
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
소스 온도 (℃) 110
탈용매 온도 (℃) 210
콘 가스 유속 (L/Hr) 150
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 650
질량 범위 : 100 내지 950
스캔 시간 (초): 0.32
LC/UV/MS - 방법 3
LC 기기: Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Kinetex 1.7㎛ PFP 100A 100 x 2.1 mm (Phenomenex)
컬럼 온도 (℃): 55.0
이동상: HCOONH4 0.025M pH3 (A); 아세토나이트릴 (B)
유속 (ml/분): 0.45 (MS 1:3으로 분리(split))
정지 시간 (분): 10.0
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00017
UV 검출: DAD
UV 획득 범위(UV acquisition range)(nm): 210-400
주입량 (㎕)- 2.00
샘플 용매: 아세토나이트릴
MS 기기: Waters ZQ (또는 동등한 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
극성 ES -
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
소스 온도 (℃) 110
탈용매 온도 (℃) 210
콘 가스 유속 (L/Hr) 150
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 650
질량 범위 : 100 내지 950
스캔 시간 (초): 0.32
LC/UV/MS - 방법 4
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된(interfaced) Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛ 50x2.1 mm
컬럼 온도 (℃): 30.0
이동상: 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B)
유속 (ml/분): 0.6 (MS 1:6으로 분리(split))
정지 시간 (분): 3.5
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00018
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20)
주입량 (㎕)- 1.00
샘플 용매: DMSO: MeOH: ACN 비율 1:3:3
MS 기기: Waters ZQ (또는 동등한 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.20
콘 (V) 25.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.1
극성 ES -
모세관 (kV) 3.40
콘 (V) 24.00
추출기 (V) 2.00
RF 렌즈 (V) 0.2
소스 온도 (℃) 130
탈용매 온도 (℃) 400
콘 가스 유속 (L/Hr) 80
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 800
질량 범위 : 60 내지 1200
스캔 시간 (초): 0.4
LC/UV/MS - 방법 5
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것)
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛ 50x2.1 mm
컬럼 온도 (℃): 30.0
이동상: 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B)
유속 (ml/분): 0.6 (MS 1:6으로 분리(split))
정지 시간 (분): 3.5
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00019
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20)
주입량 (㎕)- 1.00
샘플 용매: DMSO: MeOH: ACN 비율 1:3:3
MS 기기: Waters ZQ (또는 동등한 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.20
콘 (V) 25.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.1
극성 ES -
모세관 (kV) 3.40
콘 (V) 24.00
추출기 (V) 2.00
RF 렌즈 (V) 0.2
소스 온도 (℃) 130
탈용매 온도 (℃) 400
콘 가스 유속 (L/Hr) 80
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 800
질량 범위 : 60 내지 1200
스캔 시간 (초): 0.4
LC/UV/MS - 방법 6
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18 1.7㎛ 130A 50X2.1mm. 컬럼 온도 (℃): 50.0. 이동상: HCOONH4 0.025M pH 3 (A); ACN + 0.1% HCOOH (B). 유속 (ml/분): 0.35 (MS 1:3으로 분리(split)). 정지 시간 (분): 10
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00020
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20). 주입량 (㎕)- 2.00. 샘플 용매: H2O/ACN 80/20
LC/UV/MS - 방법 7
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것). 컬럼: Kinetex 1.7 ㎛ PFP 100A 100 x 2.1 mm (Phenomenex). 컬럼 온도 (℃): 55.0. 이동상: HCOONH4 0.025M pH 3 (A); ACN/MeOH 50/50 (B). 유속 (ml/분): 0.45 (MS 1:3으로 분리(split)). 정지 시간 (분): 10
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00021
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20). 주입량 (㎕)- 2.00. 샘플 용매: ACN
LC/UV/MS - 방법 8
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것). 컬럼: Kinetex 1.7 ㎛ PFP 100A 100 x 2.1 mm (Phenomenex). 컬럼 온도 (℃): 55℃. 이동상: HCOONH4 0.025M pH 3 (A); ACN/MeOH 85/15 (B). 유속 (ml/분): 0.45 (MS 1:3으로 분리(split)). 정지 시간 (분): 10
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00022
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20). 주입량 (㎕)- 2.00. 샘플 용매: ACN
LC/UV/MS - 방법 9
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것). 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 50x2.1 mm. 컬럼 온도 (℃): 40.0. 이동상: 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B). 유속 (ml/분): 1 mL/분. 정지 시간 (분): 2.
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00023
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20). 주입량 (㎕)- 1.00
LC/UV/MS - 방법 10
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것). 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 50x2.1 mm. 컬럼 온도 (℃): 40.0. 이동상: 95:5 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1% HCOOH) (B). 유속 (ml/분): 1 mL/분. 정지 시간 (분): 4
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00024
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20). 주입량 (㎕)- 1.00
LC/UV/MS - 방법 11
LC 기기: 2996 PDA 검출기와 연결된 Acquity Waters UPLC (또는 동등한 것). 컬럼: Phenomenex Kinetex 1.7 ㎛ C8 100*2.1 mm. 컬럼 온도 (℃) 55.0. 이동상: 암모늄 포메이트 25mM pH 3(A): ACN +0.1% (B). 유속 (ml/분): 0.5 mL/분. 정지 시간 (분): 10
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00025
UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 UV 검출: BPI 검출 (처음 파장 nm 210, 마지막 파장 nm 400, 샘플링 속도 스펙트럼/초 = 20). 주입량 (㎕)- 1.00
LC/UV/MS - 방법 12
LC 기기: ZQ 질량 분석기와 연결된 UPLC/MS (ES+/ES-) AcquityTM system. 컬럼: Acquity UPLC CSH C18 컬럼 (50mm x 2.1mm i.d. 1.7 ㎛ 입자 크기). 컬럼 온도 (℃) 40.0. 이동상: 0.1% v/v 물 내 HCOOH 용액 (A); 0.1% v/v 아세토나이트릴 내 HCOOH 용액 (B). 유속 (ml/분): 1. 정지 시간 (분): 2.0
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00026
UV 검출 범위: 210 nm 내지 350 nm. 수집 속도(Acquisition rate) Hz = 20, 주입 모드(Injection mode): Partial Loop의 Needle Overfill, DAD - MS Rt offset: 0.01 분
LC/UV/MS - 방법 13
LC 기기: Waters SQD 질량 분석기와 연결된 UPLC/MS (ES+/ES-) AcquityTM system. 컬럼: Acquity UPLC CSH C18 컬럼 (50mm x 2.1mm i.d. 1.7 ㎛ 입자 크기). 컬럼 온도 (℃) 40.0. 이동상: 0.1% v/v 물 내 HCOOH 용액 (A); 0.1% v/v 아세토나이트릴 내 HCOOH 용액 (B). 유속 (ml/분): 1. 정지 시간 (분): 2.0
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00027
UV 검출 범위: 210 nm 내지 350 nm. 수집 속도(Acquisition rate) Hz = 40, 주입 모드(Injection mode): Partial Loop의 Needle Overfill, DAD - MS Rt offset: 0.01 분
LC/UV/MS - 방법 14
LC 기기: Waters SQD2 질량 분석기와 연결된 UPLC/MS (ES+/ES-) AcquityTM system. 컬럼: Acquity UPLC CSH C18 컬럼 (50mm x 2.1mm i.d. 1.7 ㎛ 입자 크기). 컬럼 온도 (℃) 40.0. 이동상: 0.1% v/v 물 내 HCOOH 용액 (A); 0.1% v/v 아세토나이트릴 내 HCOOH 용액 (B). 유속 (ml/분): 1. 정지 시간 (분): 2.0 .
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00028
UV 검출 범위: 210 nm 내지 350 nm. 수집 속도(Acquisition rate) Hz = 40 주입 모드(Injection mode): Partial Loop의 Needle Overfill, DAD - MS Rt offset: 0.01 분
LC/UV/MS - 방법 15
LC 기기: Waters SQD2 질량 분석기와 연결된 UPLC/MS (ES+/ES-) AcquityTM system. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50mm x 2.1mm i.d. 1.7 ㎛ 입자 크기). 컬럼 온도 (℃) 40.0 이동상: H2O + 0.1% 암모니아 수용액 pH 10 (A); 아세토나이트릴 (B). 유속 (ml/분): 1. 정지 시간 (분): 2.0
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00029
UV 검출 범위: 210 nm 내지 350 nm. 수집 속도(Acquisition rate) Hz = 40. 주입 모드(Injection mode): Partial Loop의 Needle Overfill. 스캔 지속시간: 0.10 초
LC/UV/MS - 방법 16
LC 기기: Waters SQD 질량 분석기와 연결된 UPLC/PDA/MS AcquityTM system. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 컬럼 (50mm x 2.1mm i.d. 1.7 ㎛ 입자 크기). 컬럼 온도 (℃) 40.0. 이동상: 암모니아로 pH 10으로 맞춰진 10 mM 탄산수소암모늄 수용액 (A); 아세토나이트릴 (B). 유속 (ml/분): 1. 정지 시간 (분): 2.0
기울기(gradient):
Figure 112016068018699-pct00030
UV 검출 범위: 210 nm 내지 350 nm. 수집 속도(Acquisition rate) Hz = 40. 주입 모드(Injection mode): Partial Loop의 Needle Overfill. 스캔 지속시간: 0.10 초
키랄 화합물에 대한 키랄 분석
키랄 화합물의 거울상 초과량(enantiomeric excess)은 6-위치 스위칭 밸브, DAD, 및 CD 검출기가 장착된 HPLC Agilent 1100으로 키랄 HPLC 분석에 의해 측정된다. 하기의 방법이 사용되었다:
방법 A1: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (2-프로판올+0.1% 아이소프로필아민) 75/25 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A2: : 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (에탄올/메탄올 1/1) 40/60 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A3: 컬럼: Chiralpak IA (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (2-프로판올/메탄올 1/1) 60/40 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A4: 컬럼: Chiralpak IC (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 90/10 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A5: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (2-프로판올 + 0.1% 아이소프로필아민) 80/20 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm; CD: 240 nm.
방법 A6: 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 0.46 cm), 10 ㎛; 이동상: n-헥세인 /(2-프로판올+0.1% 아이소프로필아민) 40/60 %v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A7: 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 0.46 cm), 10 ㎛; 이동상: n-헥세인 /(에탄올/다이클로로메테인 9/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 40/60 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 280 nm.
방법 A8: 컬럼: Whelk 0-1 (R,R) (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (에탄올/다이클로로메테인 9/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 70/30 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 280 nm.
방법 A9: 컬럼: Chiralpak IC (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (에탄올 + 0.1% 아이소프로필아민) 70/30 % v/v; 유속: 0.8 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A10: 컬럼: Chiralpak AS-H (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (2-프로판올/메탄올 + 0.1 % 아이소프로필아민) 85/15 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A11: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(에탄올/메탄올 1/1+ 0.1% 아이소프로필아민) 80/20 % v/v; 유속: 0.8 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A12: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (에탄올 + 0.1 % 아이소프로필아민) 75/25 % v/v; 유속: 0.8 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A13: 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 0.46 cm), 10 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (에탄올/메탄올 1/1 +0.1% 아이소프로필아민) 75/25 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A14: 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 0.46 cm), 10 ㎛; 이동상: n-헥세인 / (에탄올+0.1% 아이소프로필아민) 50/50 % v/v; 유속: 0.8 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A15: 컬럼: Chiralpak IC (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 60/40% v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
방법 A16: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(에탄올+0.1% 아이소프로필아민) 80/20 % v/v; 유속: 1.0 mL/분; DAD: 220 nm.
분취 역상 HPLC 조건
분취 HPLC - 방법 1
Waters Micromass ZQ/샘플 매니저 2767
광다이오드 배열 검출기(Photodiode array detector) 2996;
컬럼: XTerra Prep MS C18 컬럼 (5 ㎛, 19 x 150 mm, Waters)
유속: MS 검출과 함께, 20 ml/분
UV 파장: 254 nm.
이동상: 용매 A (물:MeCN:HCOOH 95:5:0.05); 용매 B (물:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)
기울기(Gradient):
Figure 112016068018699-pct00031
분취 HPLC - 방법 2
컬럼: Waters Symmetry Prep C18 17㎛ 19x300
유속: 20 ml/분
이동상: 90% H2O, 10% 아세토나이트릴, 0.05% TFA (A); 10% H2O, 90% 아세토나이트릴, 0.05% TFA (B)
기울기(Gradient):
Figure 112016068018699-pct00032
분취 HPLC - 방법 3
Waters Micromass ZQ/샘플 매니저 2767
광다이오드 배열 검출기(Photodiode array detector): 2996
컬럼: XTERRA Prep MS C18 10 ㎛ 19x300
유속: 20 ml/분
이동상: H2O, 0.1% TFA (A); 아세토나이트릴, 0.1% TFA (B)
기울기(Gradient):
Figure 112016068018699-pct00033
조정(Conditioning):
Figure 112016068018699-pct00034
분취 HPLC - 방법 4
ZQ MS 검출기를 가진 Waters Fractionlynx. 컬럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100 mm. 유속: 43 ml/분. UV 파장: 210 nm 내지 350 nm. 이온화 모드: 양이온 전기분무(Positive Electrospray) (ES+). 이동상: 용매 A (H2O + 0.1% HCOOH); 용매 B (아세토나이트릴)
기울기(Gradient):
Figure 112016068018699-pct00035
키랄 화합물에 대한 키랄 분취 HPLC
키랄 분리는 반분취 (Semipreparative) Waters 600 시스템 또는 반분취 Agilent 1100 시스템을 이용하여 수행되었다. 조건은 실시예에서 보고된다.
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 당업계의 숙련자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다.
플래시 크로마토그래피(Flash chromatography)는 미리 충전된(pre-packed) 실리카겔 또는 역상 카트리지(reverse-phase cartridges) (공급: Biotage)를 사용하는 Isolera MPLC system (제조: Biotage)을 사용하여 수행된다.
다음 실시예에 기재된 화합물 다수는 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예컨대, 95% ee로부터 제조되었다.
실시예 중 화합물의 입체 화학은, 표시되어 있는 경우, 그것은 이어지는 모든 반응 조건을 통하여 출발 물질의 분해된(resolved) 입체 중심(stereogenic center)에서 절대 배열이 유지된다는 가정에서 부여되었다.
이어지는 방법에서, 각각의 출발 물질 이후, 화합물에 대한 참조 번호가 어떤 때에는 제공될 것이다. 이는 단지 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 제공된 것이다. 상기 출발 물질은 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조될 필요는 없다.
참조가 "마찬가지의(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 과정을 이용하는 것으로 되어있을 경우, 당업계의 숙련자에게 이해될 바와 같이, 상기 과정은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있을 것이다.
중간체의 제조:
중간체 A1
4- 브로모 -3-( 하이드록시메틸 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00036
단계 1. 메틸 2-(3- 하이드록시프로프 -1- 아인일 ) 벤조에이트 . (중간체 1.1)
Figure 112016068018699-pct00037
메틸 2-아이오도벤조에이트 (25 g, 95 mmol), 프로프-2-아인-1-올 (8.02 g, 143 mmol) 및 TEA (26.6 ml, 191 mmol)를 DMF (60 ml) 내 Pd(PPh3)4 (0.220 g, 0.191 mmol), 요오드화구리(Ⅰ) (0.073 g, 0.382 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 5시간 동안, 이어서 40℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (600 ml)내로 붓고 식염수 (600 ml)로 세척하였다. 이후, 유기상을 농축시켜, 어두운 오일을 Et2O (600 ml)로 헹구었다. 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음 진한 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(13.0 g). 이 화합물은 임의의 추가의 정제 및 특성평가 없이 다음 단계에 사용되었다.
UPLC-MS: 1.53 분, [M+H-18]+. (방법 4)
단계 2. 4- 브로모 -3-( 하이드록시메틸 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
메틸 2-(3-하이드록시프로프-1-아인일)벤조에이트 (중간체 1.1, 6 g, 31.5 mmol), 브롬화구리(Ⅱ) (14.09 g, 63.1 mmol) 및 피리딘 (5.10 ml, 63.1 mmol)을 1시간 동안 환류하는 아세토나이트릴 (100 ml)내에 반응시켰다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질(crude)을 DCM(200 ml)로 헹구고 여과하였다. 생성된 조 생성물(crude product)을 DCM 및 Et2O의 기울기로, 100 g SNAP 실리카 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (dd, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 1 H), 7.77 - 7.90 (m, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 1 H), 5.71 (t, J=6.39 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=6.17 Hz, 2 H). UPLC-MS: 3.16 분, [M+H]+. (방법 5).
중간체 A2
4- 브로모 -3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00038
단계 1. 메틸 2-(3- 하이드록시뷰트 -1- 아인일 ) 벤조에이트 (중간체 2.1)
Figure 112016068018699-pct00039
Pd(PPh3)4 (1.9 g, 0.006eq) 및 CuI (2.6 g, 0.05eq)를 DMF (350ml)내에 현탁시켰다. 메틸 2-아이오도벤조에이트 (70.8 g, 1 eq), 뷰트-3-아인-2-올 (32 ml, 1.5eq), TEA (75 ml, 2eq)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 6시간 동안, RT에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과제거하고, 모액(mother liquor)을 NaCl수용성 포화 수용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다(2회). 상기 수거된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색빛을 띠는 두꺼운(thick) 오일로서 표제 화합물을 얻었다(47.7g).
단계 2. 4- 브로모 -3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
메틸 2-(3-하이드록시뷰트-1-아인일)벤조에이트 (중간체 2.1, 20.6 g, 100.98 mmol)를 DCE (200 ml)내에 용해시키고, CuBr2 (45 g, 201.96 mmol) 및 다이사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 (2.2 g, 10.1 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (Hex/EtOAc 8:2). 고체 잔류물을 Hex/Et2O (1:1)로 분쇄(triturate)하여, 연한 노란색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(8.7 g, 32 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.20 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 5.66 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.62 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.83 분, 267 [M+H]+ (방법 1).
중간체 A3
tert - 뷰틸 1-(4- 브로모 -1-옥소-1H- 아이소크로멘 -3-일) 에틸카바메이트
Figure 112016068018699-pct00040
단계 1. 뷰트 -3-아인-2-일 메테인설포네이트 . (중간체 3.1)
Figure 112016068018699-pct00041
뷰트-3-아인-2-올 (25ml, 317 mmol)을 질소 분위기 하에 DCM (6 vol)내에 용해시켰다. TEA (66ml, 475.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 메테인설포닐 클로라이드 (29 ml, 380.4 mmol)를 적가하였다. 이후, 상기 반응물을 가온시켜 RT에 이르도록 하고, 밤새 교반을 지속시켰다. 반응 혼합물을 이어서, 물 내로 붓고, DCM으로 추출하였다(2회). 수거된 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 두꺼운(thick) 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (34　g).
단계 2. tert - 뷰틸 뷰트 -3-아인-2- 일카바메이트 . (중간체 3.2)
Figure 112016068018699-pct00042
뷰트-3-아인-2-일 메테인설포네이트 (중간체 3.1, 34g)를 28-30% 수용성 NH4OH (31 ml)내에서 RT에서 밤새 격렬하게 교반시켰다. DCM을 첨가하고 (200ml) 상을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 증기가 양성의(positive) 알칼리 실험결과를 더 이상 나타내지 않을 때까지, 잔류 유기상을 40℃로 가열하였다. 상기 용액에 TEA (47.7 ml) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (50 g, 1eq)를 첨가하고, 20시간 동안 교반하면서 정치하였다. 상기 반응물을 물로 켄치하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 수거된 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (26.3g, 68%).
단계 3. 메틸 2-(3-( tert - 뷰톡시카보닐아미노 ) 뷰트 -1- 아인일 ) 벤조에이트 . (중간체 3.3)
Figure 112016068018699-pct00043
DMF (30ml)내 Pd(Ph3P)4 (683 mg, 0.591 mmol), CuI (938 mg, 49.2 mmol), 메틸 2-아이오도벤조에이트 (25.8 g, 98.49 mmol), tert-뷰틸 뷰트-3-아인-2-일카바메이트 (중간체 3.2, 25 g, 147.75 mmol) 및 Et3N (27 ml)를 DMF (125 ml)내에 혼합시키고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 12시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 켄치(quench)하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 수거된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(Hex/EtOAc 9:1), 표제 화합물을 얻었다 (15.3 g, 51%).
단계 4. tert - 뷰틸 1-(4- 브로모 -1-옥소-1H- 아이소크로멘 -3-일) 에틸카바메이트 .
Figure 112016068018699-pct00044
메틸 2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)뷰트-1-아인일)벤조에이트 (중간체 3.3, 5.6 g, 18.48 mmol)를 N2 분위기 하에서 DCE (110 ml)내에 용해시키고; 다이사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 (401 mg, 1.85 mmol) 및 CuBr2 (8.3 g, 37 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안, RT에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(Celite®) 패드 상에서 여과한 후, DCM으로 세척하고, 모액을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물(crude residue)을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (DCM/EtOAc 8:2), 거둔 고체 잔류물을 헥세인 (4 vol) 및 Et2O (몇 방울)로 분쇄(triturate)하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.3 g, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.19 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 7.92 - 8.06 (m, 1 H), 7.83 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.58 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 4.76 - 5.13 (m, 1 H), 1.12 - 1.49 (m, 12 H). UPLC-MS (방법 1).
중간체 A4
4- 브로모 -3-(1-하이드록시에틸)-7- 메틸 -1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00045
중간체 A2의 합성을 위해 사용된 과정에 따라, 메틸 2-아이오도-5-메틸-벤조에이트 (2.0g, 7.2 mmol) 및 뷰트-3-아인-2-올 (0.850ml, 10.87 mmol)로부터, 표제 화합물을 얻었다 (1.04 g, 3.67 mmol, 53%).
UPLC-MS: 0.96 분, 283.1-285.1 [M+H]+, 방법 13.
중간체 A5
4- 브로모 -7- 클로로 -3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00046
단계 1. 메틸 5- 클로로 -2- 아이오도벤조에이트 (중간체 A5.1)
Figure 112016068018699-pct00047
5-클로로-2-아이오도벤조산 (3.0 g, 10.62 mmol), SOCl2 (12 mL) 및 DMF (0.6 mL)의 용액을 혼합물이 균일해질 때까지 히트건(heat gun)으로 온화하게 가온하였다 (15분). 상기 용액을 추가로 30분 동안 23℃에서 유지시키고, 이후 상기 용액을 농축시켰다. MeOH (24 mL)을 조 잔류물에 첨가하고, 용액을 30분 동안 23℃에서 유지시켰다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 Biotage 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 85 : 15), 메틸 5-클로로-2-아이오도벤조에이트를 얻었다 (3.02 g, 10.20 mmol, 96%).
UPLC-MS: 1.17 분, 296.6 [M+H]+, 방법 12.
단계 2.
중간체 A2의 합성을 위해 사용된 과정에 따라, 메틸 5-클로로-2-아이오도벤조에이트 (중간체 A5.1, 3.02g, 10.18mmol) 및 뷰트-3-아인-2-올 (1.2ml, 15.28mmol)로부터 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.4g, 4.61 mmol).
UPLC-MS: 0.97 분, 302.7-304.7 [M+H]+, 방법 12.
중간체 A6
4- 브로모 -6- 클로로 -3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00048
단계 1. 메틸 4- 클로로 -2- 아이오도벤조에이트 (중간체 A6.1)
Figure 112016068018699-pct00049
중간체 A5.1의 합성을 위해 사용된 과정에 따라, 4-클로로-2-아이오도벤조산 (2.00 g, 7.08 mmol)으로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.07 g, 6.98 mmol, 99%).
UPLC-MS: 1.20 분, 297.0 [M+H]+, 방법 13.
단계 2.
중간체 A2의 합성을 위해 사용된 과정에 따라, 메틸 4-클로로-2-아이오도벤조에이트 (중간체 A6.1, 2.07 g, 6.98 mmol) 및 뷰트-3-아인-2-올 (0.821 ml, 10.47 mmol)로부터 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.388 g, 4.58 mmol).
UPLC-MS: 1.00 분, 303.0-305.0 [M+H]+, 방법 13.
중간체 A7
4- 브로모 -6- 플루오로 -3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00050
단계 1. 메틸 4- 플루오로 -2- 아이오도벤조에이트 (중간체 A7.1)
Figure 112016068018699-pct00051
중간체 A5.1의 합성을 위해 사용된 과정에 따라, 4-플루오로-2-아이오도벤조산으로부터, 메틸 4-플루오로-2-아이오도벤조에이트를 얻었다 (중간체 A7.1, 1.153 g, 4.11 mmol, 99%).
UPLC-MS: 1.09 분, 281.0 [M+H]+, 방법 13.
단계 2.
중간체 A2의 합성을 위해 사용된 과정에 따라, 메틸 4-플루오로-2-아이오도벤조에이트 (중간체 A7.1, 1.153 g, 4.11 mmol) 및 뷰트-3-아인-2-올 (0.484 ml, 6.176 mmol)로부터 표제 화합물을 얻었다 (1 g, 3.48 mmol).
UPLC-MS: 0.89 분, 287.0-289.0 [M+H]+, 방법 13.
중간체 A8
4- 브로모 -3-(1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00052
4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 5 g, 18.658 mmol)을 DCM (50 ml)내에 용해시키고; 이미다졸 (2.54 g, 37.3 mmol) 및 tert-뷰틸(클로로)다이메틸실레인 (5.624 g, 37.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 식염수로 세척하고, 유기상을 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여, 조물질(crude)을 얻고, 실리카겔 Biotage 컬럼 (사이클로헥세인 : EtOAc = 95 : 5 내지 60 : 40) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (6.5 g, 16.97 mmol, 91%).
UPLC-MS: 1.58 분, 383.3-385.3 [M+H]+, 방법 13.
중간체 B1
3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00053
4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.77 g, 2.88 mmol), 페닐보론산 (0.63 g, 5.18 mmol), Pd(PPh3)4 (0.199 g, 0.173 mmol) 및 Cs2CO3 (1.49 g, 4.6 mmol)를 DMF (10.7 ml)내에 용해시키고, 20분 동안 120℃에서 마이크로파 조사로 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 AcOEt (100 mL) 희석하고 여과하였다. 유기상을 0.5 M HCl수용성로 2회, 물, 포화 NaHCO3로 2회 및 포화 NaCl수용성로 1회 세척하였다. 생성된 유기상을 Na2SO4상에서 건조, 여과시키고, 농축시켰다. 조물질(crude)을 마지막으로 헥세인 및 EtOAc의 기울기를 가진 Biotage Si 50 g Ultra상에서 정제하였다. 어두운 분홍색 고체로서 표제 화합물을 회수하였다 (0.53 g, 1.99 mmol, 69.3 %).
UPLC-MS: 1.83 분, 267 [M+H]+, 방법 1.
중간체 B2
3-( 하이드록시메틸 )-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00054
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A1, 0.8 g, 3.14 mmol), 페닐보론산 (0.467 g, 3.83 mmol), Pd(PPh3)4 (0.181 g, 0.379 mmol) 및 Cs2CO3 (3.29　g, 10.11 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 얻었다 (210 mg, 36 %).
UPLC-MS: 1.80 분, 271 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B3
4-(3- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시메틸 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00055
표제 화합물은 중간체 B2와 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A1, 0.5 g, 1.960 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (0.4 g, 2.86 mmol), Pd(PPh3)4 (0.136 g, 0.118 mmol) 및 Cs2CO3 (0.96 g, 2.94 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.21 g, 40 %).
UPLC-MS: 1.80 분, 271 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B4
4-(2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시메틸 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00056
표제 화합물은 중간체 B2와 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A1, 0.6 g, 2.352 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (0.494 g, 3.53 mmol), Pd(PPh3)4 (0.136 g, 0.118 mmol) 및 Cs2CO3 (0.77 g, 2.35 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.21 g, 33 %).
UPLC-MS: 1.80 분, 271 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B5
3-( 하이드록시메틸 )-4-m- 톨릴 -1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00057
표제 화합물은 중간체 B2와 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A1, 0.5 g, 1.96 mmol), m-톨릴보론산 (0.400 g, 2.94 mmol), Pd(PPh3)4 (0.113 g, 0.098 mmol) 및 Cs2CO3 (0.64 g, 1.96 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.21 g, 40 %).
UPLC-MS: 1.89 분, 267 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B6
3-(1-하이드록시에틸)-4-m- 톨릴 -1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00058
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.52 g, 1.93 mmol), m-톨릴보론산 (0.45 g, 3.28 mmol), Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.096 mmol) 및 Cs2CO3 (0.81 g, 2.5 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.3 g, 55 %).
중간체 B7
4-(3- 플루오로페닐 )-3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00059
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.8 g, 2.97 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (0.62 g, 4.46 mmol), Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.149 mmol) 및 Cs2CO3 (0.97 g, 2.9 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.39 g, 46 %).
UPLC-MS: 1.85 분, 285 [M+H]+, 방법 5.
중간체 B8
4-(3-( 다이메틸아미노 )페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00060
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.5 g, 1.86 mmol), 3-(다이메틸아미노)페닐보론산 (0.46 g, 2.79 mmol), Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.093 mmol) 및 Cs2CO3 (0.78 g, 2.41 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.2 g, 35 %).
UPLC-MS: 1.87 분, 350 [M+H+ACN]+, 방법 4.
중간체 B9
3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-( 모폴리노설포닐 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00061
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.3 g, 1.11 mmol), 3-(4-모폴리노설포닐)페닐보론산 (0.45 g, 1.67 mmol), Pd(PPh3)4 (0.064 g, 0.056 mmol) 및 Cs2CO3 (0.47 g, 1.45 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.163 g, 35 %).
UPLC-MS: 1.70 분, 416 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B10
3-(1-하이드록시에틸)-4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00062
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.55 g, 2.04 mmol), 6-메틸피리딘-3-일보론산 (0.550 g, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4 (0.118 g, 0.102 mmol) 및 Cs2CO3 (1.06 g, 3.27 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (0.163 g, 28 %).
UPLC-MS: 1.25 분, 282 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B11
3-(1-하이드록시에틸)-4-( 싸이아졸 -5-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00063
DMF (1 mL)내에 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.1 g, 0.372 mmol), 6-메틸-2-(싸이아졸-5-일)-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온(0.134 g, 0.56 mmol), Pd(PPh3)4 (0.021 g, 0.019 mmol) 및 Cs2CO3 (0.182 g, 0.56 mmol)를 1시간 15분 동안 120℃에서 마이크로파 조사로 가열하였다. 이어서, 추가의 6-메틸-2-(싸이아졸-5-일)-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온 (0.134 g, 0.56 mmol), Pd(PPh3)4 (0.021 g, 0.019 mmol) 및 Cs2CO3 (0.182 g, 0.56 mmol)를 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 조 생성물(crude product)을 Biotage C18 30 g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 4.9%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 99.9%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (102 mg).
UPLC-MS: 1.48 분, 274 [M+H]+, 방법 4
중간체 B12
tert - 뷰틸 4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-일)-5,6- 다이하이드로 -피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00064
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.55 g, 2.04 mmol), tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.79 g, 2.55 mmol), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0.102 mmol) 및 Cs2CO3 (1.0 g, 3.27 mmol)를 사용하여, 누르스름한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.135 g, 18 %).
UPLC-MS: 1.91 분, 371 [M+H]+, 방법 4
중간체 B13
3-(1-하이드록시에틸)-4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00065
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.5 g, 1.86 mmol), 2-메틸피리딘-4-일보론산 (0.38 g, 2.79 mmol), Pd(PPh3)4 (0.107 g, 0.093 mmol) 및 Cs2CO3 (0.78 g, 2.41 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 30 g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 4.9%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 99.9%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.25 g, 48 %).
UPLC-MS: 1.20 분, 282 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B14
4- 벤질 -3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00066
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.6 g, 2.23 mmol), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (0.730 g, 3.3 mmol), Pd(PPh3)4 (0.129 g, 0.111 mmol) 및 Cs2CO3 (1.07 g, 3.12 mmol)를 사용하여, 임의의 추가 정제없이 사용된 표제 조(crude) 화합물을 얻었다 (0.62 g).
UPLC-MS: 1.82 분, 281 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B15
3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-(2- 모폴리노에톡시 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00067
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.36 g, 1.35 mmol), 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페녹시)에틸)-모폴린 (0.45 g, 1.35 mmol), Pd(PPh3)4 (0.078 g, 0.068 mmol) 및 Cs2CO3 (0.53 g, 1.6 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 여과하고, 1M HCl수용성 (3 ml)로 희석시키고, Biotage C18 SNAP 120 g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 4.9%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 99.9%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.179 g, 33 %).
UPLC-MS: 1.36 분, 396 [M+H]+, 방법 4
중간체 B16
3-(1-하이드록시에틸)-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00068
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.4 g, 1.49 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2-일)메틸)모폴린 (0.598 g, 1.93 mmol), Pd(PPh3)4 (0.086 g, 0.074 mmol) 및 Cs2CO3 (0.678 g, 2.1 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 60 g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 4.9%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 99.9%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.26 g, 48 %).
UPLC-MS: 1.21 분, 372 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B17
3-(1-하이드록시에틸)-4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00069
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.6 g, 2.23 mmol), 6-메톡시피리딘-3-일보론산 (0.443 g, 2.90 mmol), Pd(PPh3)4 (0.206 g, 0.178 mmol) 및 Cs2CO3 (1.02 g, 3.1 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 Biotage 30 g C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, 아세토나이트릴 4.9%, 폼산 0.1%; 상 B 아세토나이트릴 99.9%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.25 g, 38 %).
UPLC-MS: 1.69 분, 298 [M+H]+, 방법 4.
중간체 B18
4-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00070
표제 화합물은 중간체 B1과 유사하게 제조하여, 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 0.50 g, 1.86 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (0.51 g, 2.42 mmol), Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.093 mmol) 및 Cs2CO3 (0.30 mg, 0.93 mmol)를 사용하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.13 g, 26 %) .
UPLC-MS: 1.52 분, 273 [M+H]+, 방법 4
하기의 표에서 볼 수 있는 중간체 B19-23, 32-33은 중간체 A2 및 하기에 보고된 적절한 시약으로부터 출발하여 화합물 B1에 대한 것과 유사한 방법을 따라, 제조될 수 있다.
Figure 112016085658676-pct00377
Figure 112016068018699-pct00072
중간체 B24
3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일)페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00073
4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 4.05 g, 15.05 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1,3,2-다이옥사보로란 (중간체 G2, 5 g, 15.05 mmol), X-Phos-Pd-G2 (1.184 g, 1.505 mmol) 및 K3PO4 · H2O (9.81 g, 30.1 mmol)를 THF (42 ml)내에 분산시키고, 아르곤 하에 산소를 제거한 다음, 물 (42 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 상기 반응물을 AcOEt (250 ml)로 희석하고, 0.2 M HCl수용성 (250 ml)로 세척하고, 포화 NaCl수용성로 1회 세척하여, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 조물질(crude)을, 헥세인과 AcOEt의 기울기를 가진 Biotage 100G+50G SNAP을 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 어두운 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (5.4 g, 91 %).
UPLC-MS: 1.19 분, 377.2 [(M - H2O) + H]+, 방법 9
하기의 표에서 볼 수 있는 중간체 B25-30, 35, 36, 43, 50, 51 및 57은 중간체 A2 및 하기에 보고된 적절한 시약으로부터 출발하여 화합물 B24에 대한 것과 유사한 방법을 따라, 제조될 수 있다.
Figure 112016068018699-pct00074
Figure 112016068018699-pct00075
Figure 112016068018699-pct00076
Figure 112016068018699-pct00077
Figure 112016068018699-pct00078
중간체 B31
tert - 뷰틸 (5-(3-(1- 브로모에틸 )-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-일) 싸이아졸 -2-일)카바메이트
Figure 112016068018699-pct00079
1,4-다이옥산 (5 ml)내 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 500 mg, 1.858 mmol), Pd-비스(다이페닐포스핀)클로라이드 (130 mg, 0.186 mmol), 플루오린화 세슘 (847 mg, 5.57 mmol)의 용액에 상업적으로 이용가능한 tert-뷰틸 (5-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸-2-일)카바메이트 (1.182 g, 2.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 RT에서, 1시간 동안 80도에서 교반하였다. 상기 반응물을 NH4Cl (100ml) 및 AcOEt (30 ml)사이에 분배하고, 유기상을 식염수로 세척하고, 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 30 g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%; 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (255 mg, 35.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 1 H), 7.53 - 7.76 (m, 8 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 6.82 - 6.99 (m, 1 H), 5.46 - 5.70 (m, 1 H), 4.12 - 4.33 (m, 1 H), 1.48 (s, 4 H), 1.26 - 1.39 (m, 11 H)
중간체 B34
(4-페닐-1H- 아이소크로멘 -3-일)메탄올
Figure 112016068018699-pct00080
MeOH (1ml)내 현탁된 4-페닐-1H-아이소크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 G21, 410 mg, 1.735 mmol)를 MeOH (17.3 ml)내 소듐 테트라하이드로보레이트 (65.7 mg, 1.735 mmol)용액에 RT에서 적가하였다. 상기 혼합물을 AcOEt/NH4Cl 5% (2 ml/2 ml)사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 임의의 추가 정제없이 다음 단계를 거치는 조물질(crude)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.34 - 7.48 (m, 3 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 3 H), 6.37 - 6.56 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.85 - 4.96 (t, 1 H), 3.74 - 3.85 (d, 2 H)
중간체 B37
5-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-일) 싸이오펜 -2- 카브알데하이드
Figure 112016068018699-pct00081
3-(1-하이드록시에틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B29, 940 mg, 2.347 mmol)을 MeCN 20 ml에 용해시키고, HCl 1M 20 ml를 첨가하였다. 상기 투명한 노란 용액을 rt에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물 50 ml로 희석시키고, EtOAc 200 ml를 첨가한 후, 20 분간 교반하였다. 상이 분리되고, 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 100 ml로 다시 세척하였다. 상이 다시 분리되고, 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 건조 농축시켜, 노란색 솜털(fluffy)의 고체로서 5-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-카브알데하이드 (700 mg, 2.331 mmol, 99 % 수율)가 남았다.
UPLC-MS: 0.83 분, 300.98 [M+H]+, 방법 9.
중간체 B38
벤질 4-((5-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-일) 싸이오펜 -2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00082
250 ml 둥근 바닥 플라스크에, 5-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 B37) (780 mg, 2.60 mmol)를 DCM 30 ml내에서 용해시키고, 이어서 아세트산 (0.446 ml, 7.79 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (1.503 ml, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 수분 후에 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (2.75 g, 12.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 r.t 에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM 100ml, NaHCO3 포화 용액 100ml 내로 붓고, 이후 상이 분리되고, 유기상을 농축건조시켜, 갈색 오일이 남고, 즉시 헥세인/EtOAc 혼합물로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (903 mg, 1.790 mmol, 68.9 % 수율).
UPLC-MS: 0.79 분, 505.12 [M+H]+, 방법 9
중간체 B39
3-(1-하이드록시에틸)-4-(5-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00083
표제 화합물은, 5-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 B37) (800 mg, 2.66 mmol), 1-메틸피페라진 (913 ㎕, 7.99 mmol)으로부터, 중간체 B38의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (412 mg, 1.072 mmol, 40.2 % 수율) .
UPLC-MS: 0.56 분, 385.13 [M+H]+, 방법 9.
중간체 B40
4-(5-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로프 -1-엔-1-일) 싸이오펜 -2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00084
100 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에, (2-(다이메틸아미노)에틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 (1569 mg, 3.79 mmol)를 넣고, 아르곤 하에서 다이옥산 15 ml 내에 현탁시켰다. 톨루엔 (6.0 ml, 3.03 mmol)내에 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액 0.5 M을 적가하고, 노란/오렌지색이 나타났다. 상기 혼합물을 20분간 추가로 교반한 후, 다이옥산 5 ml 내에 용해된 5-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 B37, 455 mg, 1.515 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 rt에서 추가로 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액 100 ml 및 EtOAc 200 ml 내로 부었다. 상이 분리되고, 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조물질(crude)을 DCM/DCM 내 20%MeOH 혼합물로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 오일로서 4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)싸이오펜-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (220 mg, 0.19 mmol, 40.9 % 수율)이 남았다.
UPLC-MS: 0.62 분, 356.15 [M+H]+, 방법 9
중간체 B41
5 3-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-일) 벤즈알데하이드
Figure 112016068018699-pct00085
표제 화합물은, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B24, 1.268 mmol, 500 mg)으로부터, 중간체 B37과 유사한 방식으로 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (400 mg, 1.359 mmol, 107 %).
UPLC-MS: 0.86 분, [M+H]+, 방법 10.
중간체 B42
4-(3-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로프 -1-엔-1-일)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00086
표제 화합물은, 3-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 B41, 373 mg, 1.267 mmol) 및 (2-(다이메틸아미노)에틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 (3.17 mmol, 1.313 mg)로부터, 중간체 B40의 화합물과 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (280 mg, 0.801 mmol, 63.2 % 수율).
UPLC-MS: 1.09 분, 350.20 [M+H]+, 방법 10.
중간체 B44
4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-일) 벤즈알데하이드
Figure 112016068018699-pct00087
표제 화합물은, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B43, 1.83 g, 4.64 mmol)으로부터, 중간체 B37의 화합물과 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.12 g, 3.81 mmol, 82 % 수율).
UPLC-MS: 1.42 분, 277.17 [M+H-H2O]+, 방법 10.
중간체 B45
4-(4-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로프 -1-엔-1-일)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00088
표제 화합물은, 4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 B44, 480 mg, 1.63 mmol) 및 (2-(다이메틸아미노)에틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 (4.08 mmol, 1.69 mg)로부터, 중간체 B40의 화합물과 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (210 mg, 0.601 mmol, 36,8 % 수율).
UPLC-MS: 0.49 분, 350.21 [M+H]+, 방법 9.
중간체 B46
3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00089
표제 화합물은, 4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 B44, 320 mg, 1.087 mmol), 및 1-메틸피페라진 (373 ㎕, 3.26 mmol)으로부터, 중간체 B38의 화합물과 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 원하는 생성물 3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (428 mg, 1.131 mmol, 104 % 수율) 얻었다.
UPLC-MS: 0.52 분, 379.33 [M+H]+, 방법 9.
중간체 B47
3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00090
표제 화합물은, 4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 B44, 320 mg, 1.087 mmol), 및 피롤리딘 (232 mg, 3.26 mmol)으로부터, 실시예 B37과 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (353 mg, 1.010 mmol, 93 % 수율).
UPLC-MS: 0.55 분, 350.25 [M+H]+, 방법 9
중간체 B48
3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-(피페리딘-1- 일메틸 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00091
표제 화합물은, 4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 B44, 650 mg, 2.209 mmol) 및 피페리딘 (654 ㎕, 6.63 mmol)으로부터, 중간체 B37의 화합물과 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (720 mg, 1.981 mmol, 90 % 수율).
UPLC-MS: 0.58 분, 364.25 [M+H]+, 방법 9
중간체 B49
3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00092
표제 화합물은, 3-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 B42, 530 mg, 1.801 mmol), 및 1-메틸피페라진 (617 ㎕, 5.40 mmol)으로부터, 중간체 B37의 화합물과 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (341 mg, 0.900 mmol, 50 % 수율).
UPLC-MS: 0.57 분, 379.28 [M+H]+, 방법 9
중간체 B52
벤질 (3-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)프로프-2-아인-1-일)(메틸)카바메이트
Figure 112016068018699-pct00093
건조 DMF (30 ml) 내 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A2, 2.65 g, 9.84 mmol) 용액에, 벤질 메틸(프로프-2-아인-1-일)카바메이트 (중간체 G22, 4 g, 19.68 mmol), 요오드화구리(I) (0.562 g, 2.95 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (1.946 ml, 1.476 mmol), 벤질 메틸(프로프-2-아인-1-일)카바메이트 (4 g, 19.68 mmol) 및 트라이에틸아민 (4.04 ml, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 95℃로 가열하였다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이 생성물을 헵테인 및 EtOAC의 기울기로 Biotage Si 10 g에 의해 정제하여, 누르스름한 오일인 표제 화합물을 얻었다 (3.524 g, 9.00 mmol, 91 % 수율).
UPLC-MS: 1.08 분, 392 [M+H]+, 방법 9
중간체 B53
3-(1-하이드록시에틸)-7- 메틸 -4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00094
다이옥산/H2O (5:1) (60 ml)내 4-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-7-메틸-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A4, 1.04 g, 3.67 mmol)의 용액에, 페닐보론산 (0.67 g, 5.51 mmol) 및 Na2CO3 (0.779 g, 7.34 mmol)에 이어 Pd(dppf)Cl2 (0.269 g, 0.367 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 1N HCl을 첨가하고 (pH
Figure 112016068018699-pct00095
2), 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 두 차례 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질(crude)을 Biotage 실리카겔 카트리지 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (사이클로헥세인 : EtOAc= 95 : 5 내지 40 : 60), 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.835 g, 2.98 mmol, 81%).
UPLC-MS: 1.12 분, 281.2 [M+H]+, 방법 13
중간체 B54
7- 클로로 -3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00096
표제 화합물은, 4-브로모-7-클로로-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A5, 1.4 g, 4.61 mmol) 및 페닐보론산 (0.844 g, 6.92 mmol)으로부터, 중간체 B53의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 노란색 폼(foam)으로서 표제 화합물을 얻고 (0.540 g), 이것은 임의의 추가 정제없이 사용되었다.
UPLC-MS: 1.11 분, 300.8 [M+H]+, 방법 12
중간체 B55
6- 클로로 -3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00097
표제 화합물은, 4-브로모-6-클로로-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A6, 0.973 g, 3.205 mmol) 및 페닐보론산 (0.586 g, 4.808 mmol)으로부터, 중간체 B53의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 폼(foam)으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.430 g, 1.43 mmol, 45%).
UPLC-MS: 1.12 분, 301.1 [M+H]+, 방법 13
중간체 B56
6- 플루오로 -3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00098
표제 화합물은, 4-브로모-6-플루오로-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A7, 0.95 g, 3.31 mmol) 및 페닐보론산 (0.605 g, 4.96 mmol)으로부터, 중간체 B53의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 얻고 (0.736 g), 이것은 임의의 추가 정제없이 사용되었다.
UPLC-MS: 1.04 분, 285.2 [M+H]+, 방법 13
중간체 B58
3-(1-하이드록시에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00099
단계 1. 3-(1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온 (중간체 B58.1)
Figure 112016068018699-pct00100
톨루엔 (30 ml) 내 4-브로모-3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A8, 2 g, 5.22 mmol)의 탈기된 용액에, PdCl2(PPh3)2 (0.183 g, 0.261 mmol) 이어서 2-(트라이뷰틸스탄닐)피리딘 (4.55 ml, 10.44 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 가열환류하였다. 상기 혼합물을 RT로 식히고, 이후 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질(crude)을 AcOEt에 용해시키고, KF 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조증발시켰다. 조물질(crude)을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 20 : 80)상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연한 노란색 오일로서 3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B58.1, 0.508 g, 1.33 mmol)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.42 분, 382.4 [M+H]+, 방법 13
단계 2.
THF (1.43 mL, 1.43 mmol) 내 1.0 M TBAF를, THF (15 ml) 내 3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B58.1, 0.394 g, 1.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 두 차례 추출하고, 결합된 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 건조증발시켰다.
조물질(crude)을 실리카겔 Biotage 카트리지 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 10 : 90)상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.284 g, 1.06 mmol).
UPLC-MS: 0.67 분, 268.2 [M+H]+, 방법 13
중간체 B59
3-(1-하이드록시에틸)-4-( 모폴리노메틸 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00101
단계 1. 3-(1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-4-바이닐-1H- 아이소크로멘 -1-온 (중간체 B59.1)
Figure 112016068018699-pct00102
톨루엔 (120 ml) 내 4-브로모-3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 A8, 6 g, 15.7 mmol)의 탈기된 용액에, PdCl2(PPh3)2 (0.6 g, 0.79 mmol) 이어서, 트라이뷰틸(1-에톡시바이닐)주석 (5 ml, 17.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 가열환류하였다. 추가의 PdCl2(PPh3)2 (0.6 g)이 실온에서 첨가되고, 상기 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 식히고, 이후 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 건조증발시키고, 조물질(crude)을 Biotage 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 80 : 20), 연한 노란색 오일로서 3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-4-바이닐-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다 (중간체 B59.1, 5.8 g).
UPLC-MS: 1.51 분, 331.1 [M+H]+, 방법 12.
단계.2 3-(1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-카브알데하이드 (중간체 B59.2)
Figure 112016068018699-pct00103
O2 내 O3의 느린 기류(stream)를, 1.5시간 동안 DCM (100 ml) 내 3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-4-바이닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B59.1, 2.967 g의 조물질(crude))의 -78℃의 차가운 용액에 통과시켰다. 초과의 O3는 N2 버블링(bubbling)에 의해 퍼지(purge)되고, 이후 DCM (20 ml) 내에 PPh3 (2.316 g, 8.83 mmol) 용액이 첨가되었다. 상기 용액을 25℃에 이르도록 두고, 이것을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 조물질(crude material)은 Biotage 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (사이클로헥세인 내지 사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10), 3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-카브알데하이드 (중간체 B59.2, 1.453 g, 4.38 mmol)를 얻었다.
UPLC-MS: 1.43 분, 333.1 [M+H]+, 방법 12.
단계3 . 3-(1-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-4-( 모폴리노메틸 )-1H- 아이소크로멘 -1-온 (중간체 B59.3)
Figure 112016068018699-pct00104
DCM (20 ml) 내 3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-카브알데하이드 (중간체 B59.2, 0.5 g, 1.5 mmol) 및 모폴린 (0.12 ml, 1.35 mmol)의 용액에 건조 Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 10분간 RT에서 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.286 g, 2.25 mmol) 및 아세트산 (0.09 ml, 1.5 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 2M HCl (3 ml)을 첨가하여 반응물을 켄치하고, 불균일 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 NH 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여(사이클로헥세인 : EtOAc = 90 : 10 내지 80 : 20), 3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다 (중간체 B59.3, 0.183g, 0.45 mmol, 30 %).
UPLC-MS: 1.27 분, 404.5 [M+H]+, 방법 14.
단계4
3-(1-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B59.3, 0.203 g, 0.503 mmol)을 THF (7 mL) 내에 용해시키고; TBAF (THF 0.33 ml, 0.33 mmol 내 1.0 M 용액)를 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 두 차례 추출하고; 결합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 건조증발시켰다. 조물질(crude)을 C18 Biotage 카트리지 상의 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여((H2O: CH3CN = 95 : 5 내지 80:20, 0.1% HCOOH와 함께), 표제 화합물을 얻었다 (0.145 g). 이 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
UPLC-MS: 0.41 분, 290.4 [M+H]+, 방법 14.
중간체 C1
3-( 브로모메틸 )-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00105
DCM (3.7 ml, 57.5 mmol) 내 3-(하이드록시메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B2, 185 mg, 0.733 mmol) 및 퍼브로모메테인 (316 mg, 0.953 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 (250 mg, 0.953 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 완료에 이르도록 시약을 수차례 첨가하면서(전체 4 당량), 3일 동안 RT에서 교반하였다. 반응물에 MeOH을 넣고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질(crude)을 헥세인 및 EtOAc의 기울기를 가진 Biotage 실리카 50 g SNAP 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.11 g, 47.6 %).
UPLC-MS: 2.21 분, 358 [M+H+ACN]+, 방법 4.
중간체 C2
3-( 브로모메틸 )-4-(2- 플루오로페닐 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00106
DCM (0.7 ml, 57.5 mmol) 내 4-(2-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B4, 40 mg, 0.148 mmol) 및 퍼브로모메테인 (0.161 g, 0.488 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 (0.127 g, 0.488 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물에 MeOH을 넣고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질(crude)을 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage 실리카 10 g SNAP 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (37 mg, 75 %).
UPLC-MS: 2.21 분, 358 [M+H+ACN]+, 방법 4.
중간체 C3
3-( 브로모메틸 )-4-m- 톨릴 -1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00107
DMF (2 ml) 내 3-(하이드록시메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B5, 211 mg, 0.792 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 (270 mg, 1.030 mmol) 및 퍼브로모메테인 (342 mg, 1.030 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 Biotage C18 30 g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 4.5%, 폼산 0.5%; 상 B ACN 99.5%, 폼산 0.5%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (192 mg, 73.6 %).
UPLC-MS: 2.32 분, 372 [M+H+ACN]+, 방법 4
중간체 C4
3-( 브로모메틸 )-4-(3- 플루오로페닐 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00108
DCM (6.5 ml) 내 4-(3-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B3, 210 mg, 0.777 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 (265 mg, 1.01 mmol) 및 퍼브로모메테인 (335 mg, 1.010 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 이어서, 추가의 트라이페닐포스핀 (265 mg, 1.010 mmol) 및 퍼브로모메테인 (335 mg, 1.01 mmol)을 첨가하고, 6시간 동안 RT에서 교반시켜 두었다. 이후, 반응물을 MeOH (1 ml)로 희석하고, 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 용리하는 50 g Biotage 실리카 카트리지로 바로 정제되어, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (154 mg, 59.5 %).
UPLC-MS: 2.20 분, 334.6 [M+H]+, 방법 4
중간체 C5
3-(1- 브로모에틸 )-4-m- 톨릴 -1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00109
DCM (2.2 ml) 내 3-(1-하이드록시에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B6, 300 mg, 1.07 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 (365 mg, 1.39 mmol) 및 퍼브로모메테인 (461 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 교반하였다. 상기 반응 생성물을 이어서, 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카 Biotage SNAP 50 g 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (67 mg, 18.3%).
UPLC-MS: 2.39 분, 386 [M+H+ACN]+, 방법 4.
중간체 C6
3-(1- 브로모에틸 )-4-(3- 플루오로페닐 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00110
DCM (7.8 ml)내 4-(3-플루오로페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B7, 390 mg, 1.372 mmol)의 용액에 DCM (2.3 ml, 2.332 mmol) 내 1 M PBr3 를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서, 감압 하에 증발시키고, 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카 Biotage SNAP 100 g 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (227 mg, 47.7 %).
UPLC-MS: 2.27 분, 348 [M+H]+, 방법 4
중간체 C7
3-(1- 브로모에틸 )-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00111
표제 화합물은 중간체 C6과 유사하게, RT에서 3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B1, 2.6 g, 9.76 mmol), DCM (30 ml) 내 1M PBr3 (17.5 ml, 17.5 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 헥세인 및 AcOEt의 기울기로 Biotage 실리카 SNAP 100 g으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.64 g, 51 %).
UPLC-MS: 2.28 분, 331 [M+H+ACN]+, 방법 4
중간체 C8
3-(1- 브로모에틸 )-4-(3-( 다이메틸아미노 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00112
표제 화합물은 중간체 C6과 유사하게, RT에서 4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B8, 200 mg, 0.64 mmol), DCM (2 ml) 내 1M PBr3 (1.1 ml, 1.1 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 DCM 및 MeOH의 기울기로 Biotage 실리카 SNAP 50 g으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (300 mg).
UPLC-MS: 6.9 분, 292 [M-Br]+, 방법 2.
중간체 C9
3-(1- 브로모에틸 )-4-(3-( 모폴리노설포닐 )페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00113
표제 화합물은 중간체 C6과 유사하게, RT에서 3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-(모폴리노설포닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B9, 163 mg, 0.392 mmol), DCM (3.2 ml) 내 1M PBr3 (0.68 ml, 0.667 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 DMF로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다 (93 mg, 49%). 상기 용액을 Biotage C18 SNAP 30 g 컬럼으로 역상 크로마토그래피로 정제하여 (상 A, 물 95%, ACN 4.9%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 99.9%, 폼산 0.1%), 추가의 화합물을 얻었다 (68 mg, 36.2 %).
UPLC-MS: 5.75 분, 479 [M+H]+, 방법 5.
중간체 C10
3-(1- 브로모에틸 )-4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온 하이드로브로마이드
Figure 112016068018699-pct00114
표제 화합물은 중간체 C6과 유사하게, RT에서 3-(1-하이드록시에틸)-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 중간체 B10 (163 mg, 0.579 mmol), DCM (2 ml) 및 DMF (3 ml)의 혼합물 내 1M PBr3 (0.87 mL, 0.87 mmol)를 사용하여 제조되었다. 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 60 g 컬럼으로 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (상 A, 물 95%, ACN 4.9%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 99.9%, 폼산 0.1%). 수용성 분획에 50% HBr수용성을 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (320 mg).
UPLC-MS: 1.73 분, 344 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C11
tert - 뷰틸 4-(3-(1- 브로모에틸 )-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -4-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00115
DCM (5 ml) 내 tert-뷰틸 4-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 B12, 135 mg, 0.363 mmol)의 용액에 DCM 내 1M PBr3 (0.36 ml, 0.363 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이후, 감압 하에 건조하고 DCM (5 ml) 내에 용해시켰다. 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (0.34 ml, 1.454 mmol) 및 DMAP (89 mg, 0.727 mmol)을 동시에 첨가하고, 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage SNAP 50g 실리카 카트리지로 바로 정제하여, 누르스름한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 63.3 %).
UPLC-MS: 2.30 분, 435 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C12
3-(1- 브로모에틸 )-4-( 싸이아졸 -5-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00116
DCM (4 ml) 및 ACN (2 ml) 내 3-(1-하이드록시에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B11, 102 mg, 0.372 mmol)에 DCM 내 1M PBr3 (0.5 ml, 0.50 mmol)를 RT에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이후, 감압 하에 농축하고, 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage 실리카 SNAP 12g 카트리지로 바로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (56 mg, 45 %).
UPLC-MS: 1.90 분, 337 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C13
4- 벤질 -3-(1- 브로모에틸 )-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00117
DCM (2 ml) 내 4-벤질-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B14, 625 mg, 2.230 mmol)에 DCM (0.105 mL, 1.105 mmol) 내 1 M PBr3를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage SNAP 25g 실리카 카트리지로 바로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (22 mg, 2.9 %).
UPLC-MS: 2.19 분, 345 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C14
3-(1- 브로모에틸 )-4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00118
DCM 내 3-(1-하이드록시에틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B13, 140 mg, 0.498 mmol)에 DCM (846 ㎕, 0.846 mmol) 내 1 M PBr3를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, Biotage C18 SNAP 60 g 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여 (상 A, 물 95%, ACN 4.5%, 폼산 0.5%); 상 B ACN 99.5%, 폼산 0.5%), 표제 화합물을 얻었다 (80 mg, 45%).
UPLC-MS: 1.60 분, 345 [M+H+ACN]+, 방법 4.
중간체 C15
3-(1- 브로모에틸 )-4-(4-(2- 모폴리노에톡시 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온 하이드로브로마이드
Figure 112016068018699-pct00119
DCM (2 ml) 내 3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B15, 180 mg, 0.455 mmol)에 DCM (1.82 mL, 1.82 mmol) 내 1 M PBr3를 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이후, Et2O로 희석하고 여과하였다. 잔류물을 Et2O로 추가로 세척하고, 마지막으로 건조하여, 분홍빛 빨간색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (150 mg, 61 % ).
UPLC-MS: 1.58 분, 457 [M+H+ACN]+, 방법 4.
중간체 C16
3-(1- 브로모에틸 )-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온 하이드로브로마이드
Figure 112016068018699-pct00120
DCM (2.6 ml) 내 3-(1-하이드록시에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B16, 258 mg, 0.695 mmol)에 DCM (1.82 mL, 1.82 mmol) 내 1M PBr3를 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조물질(crude)을 끓고 있는 DCM/MeOH 4/1 (5 ml)로부터 결정화하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (138 mg, 38.6 %)
UPLC-MS: 3.60 분, 354 [M-Br]+, 방법 5.
중간체 C17
3-(1- 브로모에틸 )-4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00121
DCM (9 ml) 내 3-(1-하이드록시에틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B17, 225 mg, 0.76 mmol)에 DCM (1.80 mL, 1.80 mmol) 내 1M PBr3를 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage SNAP 25g 실리카 카트리지로 바로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (105 mg, 38.5 %).
UPLC-MS: 2.12 분, 361 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C18
3-(1- 클로로에틸 )-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00122
3-(1-하이드록시에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B1, 300 mg, 1.27 mmol), 메테인 설포닐 클로라이드 (516 mg, 4.51 mmol), TEA (0.62 mmol, 4.5 ml)를 RT에서 DCM (10 ml)내에서 반응시켰다. 이후, 감압 하에 용매를 제거하여, 표제 화합물을 얻었다 (180 mg). 이것은 임의의 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
UPLC-MS: 2.25 분, 285 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C19
3-(1- 브로모에틸 )-4-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00123
DCM (2 mL) 내 4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B18, 130 mg, 0.477 mmol)에 DCM (1.43 mL, 1.43 mmol) 내 1 M PBr3를 첨가하고, 2시간 동안 RT에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실리카 패드 상에 흡착시키고, 헥세인 및 AcOEt의 기울기로 용리하는 Biotage 실리카 카트리지로 바로 정제하여, 오프화이트(off white)색의 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (94 mg, 58.7 %).
UPLC-MS: 1.98 분, 377 [M+H]+, 방법 4.
중간체 C20
3-(1- 브로모프로필 )-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00124
단계 1. 메틸 2-( 펜트 -1- 아인일 ) 벤조에이트 (중간체 C20.1)
DMF (5 mL) 및 Et3N (1 mL) 내 메틸 2-아이오도벤조에이트 (5.6 mL, 38.2 mmol), 요오드화구리(I) (1.0 g, 5.72 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.3 g, 1.14 mmol)에 펜트-1-아인 (5.6 mL, 57.2 mmol)을 3시간 동안 RT에서 첨가하였다.
반응물을 Et2O 및 0.1 M HCl수용성사이에 분배하였다. 생성된 유기상을 0.1 M HCl수용성, NaHCO3수용성 및 식염수로 세척하였다. 이어서 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 건조시켜, 어두운 오일로서 메틸 2-(펜트-1-아인일)벤조에이트 (7.8 g)를 얻었다. 조물질(crude)은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용될 것이다.
UPLC-MS: 2.14 분, 202 [M+H]+, 방법 4.
단계 2. 4- 아이오도 -3-프로필-1H- 아이소크로멘 -1-온 (중간체 C20.2)
메틸 2-(펜트-1-아인일)벤조에이트 (중간체 C20.1, 3 g, 14.83 mmol), 아이오딘 (11.29 g, 44.5 mmol) 및 탄산수소나트륨 (3.74 g, 44.5 mmol)을 아세토나이트릴 (50 mL) 내에서 20분간 RT에서 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 20% Na2S2O3수용성 및 식염수로 세척하였다. 이후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조물질(crude)을 Et2O 내에 용해시키고, 실리카 패드 상에 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (3.54 g, 76 %).
UPLC-MS: 2.27 분, 315 [M+H]+, 방법 4.
단계 3. 4-페닐-3-프로필-1H- 아이소크로멘 -1-온 (중간체 C20.3)
4-아이오도-3-프로필-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C20.2, 0.80 g, 2.55 mmol), 페닐보론산 (0.39 g, 3.18 mmol), Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.127 mmol) 및 Cs2CO3 (1.16 g, 3.57 mmol)를 DMF (10 ml) 내에서 3시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응물을 AcOEt 및 1 M HCl수용성 사이에 분배하고, 1 M HCl수용성 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 조물질(crude)을 헥세인 및 AcOEt의 기울기로 용리하는 실리카 50G Biotage 카트리지로 정제하여, 누르스름한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.11 g, 15.9 %).
UPLC-MS: 2.35 분, 265 [M+H]+, 방법 4.
단계 4. 3-(1- 브로모프로필 )-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온.
4-페닐-3-프로필-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C20.3, 107 mg, 0.405 mmol), N-브로모석신이미드 (86 mg, 0.486 mmol), 벤조일 퍼옥사이드 (25 mg, 0.1 mmol)를 CCl4 (2 mL) 내에서 2시간 동안 100℃로 반응시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage 50 g 실리카겔 카트리지로 정제하여, 누르스름한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (101 mg, 72.7 %).
UPLC-MS: 2.37 분, 344 [M+H]+, 방법 4.
하기의 표에서 볼 수 있는 중간체 C21-48은 화합물 C6에 대한 것과 유사한 방법을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체 (Int.)로부터 출발하여 제조될 수 있다.
Figure 112016068018699-pct00125
Figure 112016068018699-pct00126
Figure 112016068018699-pct00127
Figure 112016068018699-pct00128
Figure 112016068018699-pct00129
Figure 112016068018699-pct00130
Figure 112016068018699-pct00131
Figure 112016068018699-pct00132
Figure 112016068018699-pct00133
중간체 및 화합물 D1
3-((4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00134
DMF (1 mL) 내 3-(브로모메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C1, 100 mg, 0.317 mmol)의 용액에 상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (124 mg, 0.476 mmol)을 첨가하였다. K2CO3 (65.8 mg, 0.476 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 30 g 컬럼으로 역상 크로마토그래피로 바로 정제하여 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.01%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.01%), 표제 화합물을 얻었다 (138 mg, 88 %).
UPLC-MS: 1.92 분, 496 [M+H]+, 방법 4.
중간체 D2a 및 D2b
3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 및 3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -2H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -2-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00135
상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (270 mg, 1.033 mmol) 및 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 500 mg, 1.519 mmol)을 DMF (4 mL) 내에서 용해시켰다. K2CO3 (315 mg, 2.278 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (50 mL)내로 붓고, AcOEt (10 ml X 3)로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 60 g 컬럼으로 역상 크로마토그래피로 정제하여(상 A, 물 95%, ACN 4.9%, 폼산0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산0.1%), 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 78 mg, 10%) 및 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2b , 20mg, 2,6 %)을 얻었다.
중간체 D2a. UPLC-MS: 1.85 분, 510 [M+H]+, 방법 4.
중간체 D2b. UPLC-MS: 1.95 분, 510 [M+H]+, 방법 4.
중간체 및 화합물 D3
3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-m- 톨릴 -1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00136
표제 화합물은, 상업적으로 이용가능한 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (125 mg, 0.481 mmol) 및 K2CO3 (66.4 mg, 0.481 mmol) 및 DMF (1.1 mL) 내 3-(1-브로모에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C5, 110 mg, 0.320 mmol)의 용액으로부터, 중간체 D2의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 얻었다 (120 mg, 71.5 %).
UPLC-MS: 5.87 분, 523 [M+H]+, 방법 5.
하기의 표에서 볼 수 있는 중간체 D4-D22, D29-34는 화합물 D2에 대한 것과 유사한 방법을 따라, 하기에 보고된 적절한 중간체 (Int.) 및 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
Figure 112016068018699-pct00137
Figure 112016068018699-pct00138
Figure 112016085658676-pct00378
Figure 112016068018699-pct00140
Figure 112016068018699-pct00141
중간체 D23
3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00142
Tert-뷰틸 4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 D14, 1.5 g, 2.441 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 ml)내에 현탁시키고, 다이옥산 내 4M HCl (15.26 ml, 61.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반하고, 이후 휘발물질을 감압 하에 제거하여, 옅은 분홍색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (1.56 g).
UPLC-MS: 0.47 분, 515 [M+H]+, 방법 9
중간체 D24
3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00143
DCM (3 mL) 내 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 D23, 0.1 g, 0.182 mmol), 1-아이소프로필피페리딘-4-온 (0.064 ml, 0.438 mmol), DIPEA (0.032 ml, 0.182 mmol) 및 한 스패츌라(a spatula)의 소듐 설페이트의 혼합물을 10분간 rt 에서 교반하였다. 이후, 아세트산 (0.061 mL, 1.09 mmol)에 이어서, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (154 mg, 0.726 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 rt에서 교반하고, 이어서 반응물을 2 N HCl의 첨가에 의해 켄치하였다. 불균일한 혼합물을 감압 하에 농축하였다. RP-플래시 크로마토그래피 (Biotage 30 g C18 컬럼, 15 CV에서 100:0 내지 60:40 A/B 기울기 용리; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01% HCOOH, B: 물/MeCN 5/95 + 0.01% HCOOH)에 의한 정제로, 옅은 노란색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (99.8 mg, 0.146 mmol, 80 % 수율).
UPLC-MS: 0.71 분, 640 [M+H]+, 방법 9
중간체 D25
3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(4-(다이메틸아미노)뷰타노일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00144
THF/DMF 5:1 (6 mL) 내 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 D23, 0.200 g, 0.363 mmol), HATU (0.166 g, 0.436 mmol) 및 4-다이메틸아미노뷰티르산 하이드로클로라이드 (0.073 g, 0.436 mmol)의 교반 현탁액에, DIPEA (0.253 ml, 1.452 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서, 이어서 추가 45분 동안 rt에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 붓고, DCM으로 추출하였다. 수거한 유기상을 감압 하에 농축하고, 조물질(crude)을 RP-플래시 크로마토그래피 (Biotage 30 g C18 컬럼, 15 CV에서 100:0 내지 70:30 A/B 기울기 용리; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01% HCOOH, B: 물/MeCN 5/95 + 0.01% HCOOH)로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.153 g, 0.227 mmol, 62.6 % 수율).
UPLC-MS: 0.67 분, 628 [M+H]+, 방법 9
중간체 D26
3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(2-(다이메틸아미노)아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00145
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 D23, 0.200 g, 0.363 mmol) 및 2-(다이메틸아미노)아세트산 (0.045 g, 0.436 mmol)으로부터, 중간체 D25의 합성을 위해 사용된 과정에 따라서, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(0.127 g, 0.197 mmol, 54.2 % 수율).
UPLC-MS: 0.64 분, 600 [M+H]+, 방법 9
중간체 D27
3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00146
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 D23, 0.200 g, 0.363 mmol), 및 1-메틸피페리딘-4-카복실산 (0.062 g, 0.436 mmol)으로부터, 중간체 D25의 합성을 위해 사용된 과정에 따라서, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (99.4 mg, 0.145 mmol, 39.9 % 수율).
UPLC-MS: 0.65 분, 640 [M+H]+, 방법 9
중간체 D28
tert - 뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00147
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 D23, 0.200 g, 0.363 mmol), 및 Boc-아제티딘-3-카복실산 (0.088 g, 0.436 mmol)으로부터, 중간체 D25의 합성을 위해 사용된 과정에 따라서, 표제 화합물을 얻었다 (0.252 g, 0.361 mmol, 99 % 수율).
UPLC-MS: 1.04 분, 698 [M+H]+, 방법 9
중간체 E1
tert - 뷰틸 1-(1-옥소-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -3-일) 에틸카바메이트
Figure 112016068018699-pct00148
표제 화합물은, tert-뷰틸 1-(4-브로모-1-옥소-1H-아이소크로멘-3-일)에틸카바메이트 (중간체 A3, 500 mg, 1.358 mmol), 페닐보론산 (215 mg, 1.765 mmol)으로부터, 중간체 B1에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하여, 누르스름한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (112 mg, 22.6 %).
UPLC-MS: 2.24 분, 731.0 [2M+H]+, 방법 4.
중간체 E2
3-(1- 아미노에틸 )-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00149
tert-뷰틸 1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸카바메이트 (중간체 E1, 112 mg, 0.306 mmol)를 DCM (3 ml) 내에 용해시키고, 다이옥산 내 4M HCl (3 ml, 12.00 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응물을 Et2O (50 mL)를 첨가하여 켄치하고, 혼합물을 감압 하에 건조하여, 표제 화합물을 얻었다.
UPLC-MS: 1.43 분, 265.8 [M+H]+, 방법 4.
중간체 E3
3-(1- 아미노에틸 )-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00150
표제 화합물은, tert-뷰틸 (1-(4-브로모-1-옥소-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)카바메이트 (중간체 A3, 1 g, 2.72 mmol), 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2-일)메틸)모폴린 (0.840 g, 2.72 mmol)으로부터, 중간체 B1에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하여(건조하기에 앞서, 소량의 1M HCl수용성을 첨가), 누르스름한 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (587 mg, 71.2 %).
UPLC-MS: 0.39 분, 354.1 [(M+H)-NH3)]+, 방법 9
중간체 E4
3-(1- 아미노에틸 )-4-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00151
표제 화합물은, tert-뷰틸 1-(4-브로모-1-옥소-1H-아이소크로멘-3-일)에틸카바메이트 (중간체 A3, 500 mg, 1.358 mmol), 1H-피라졸-4-일보론산 (198 mg, 1.765 mmol)으로부터, 중간체 B1에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 정제 후, 수집된 분획에 37% HCl수용성 (1 ml)을 첨가하고, 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (158 mg, 35.5 % 수율).
UPLC-MS: 1.44 분, 256, 511 [M+H]+, 방법 3.
중간체 F1
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00152
다이옥산 (30 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D8, 1.14 g, 1.788 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.558 g, 3.58 mmol), K2CO3 (0.494 g, 3.58 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.196 g, 0.268 mmol)를 120℃에서 밤새 반응시켰다. 상기 반응물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 조물질(crude)을 DCM 및 MeOH의 기울기로 Biotage 100G SNAP을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연한 갈색 고체로서, 표제 화합물을 얻었다 (819 mg, 73.7 %).
UPLC-MS: 1.23 분, 622.2 [M+H]+, 방법 9
중간체 F2
3-(3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드
Figure 112016068018699-pct00153
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 F1, 819 mg, 1.317 mmol)을 MeCN (10 mL) 및 2M HCl수용성 (30 mL) 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 3시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응물을 DCM (300 mL)으로 희석하고, 물 (200 mL)로 세척하였다. 수용층을 DCM으로 두 차례 추출하고, 결합된 유기분획을 상 분리기를 통하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다 (598 mg, 87 % 수율).
UPLC-MS: 0.97 분, 522.1 [M+H]+, 방법 9
중간체 F3 및 실시예
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00154
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D13, 385 mg, 0.598 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (187 mg, 1.197 mmol)으로부터, 중간체 F1에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (254 mg, 67.6 %).
UPLC-MS: 5.13 분, 627.9 [M+H]+, 방법 6
중간체 F4
5-(3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드
Figure 112016068018699-pct00155
표제 화합물은, MeCN (4 mL) / 2M HCl수용성 (4 mL) 내 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 F3, 254 mg, 0.405 mmol)으로부터, 중간체 F2에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (201 mg, 94 %).
UPLC-MS: 1.73 분, 528.1 [M+H]+, 방법 9.
중간체 F5
3-(1-(4-아미노-3-(3-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00156
100 ml 둥근 바닥 플라스크에, 3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G18, 400 mg, 1.194 mmol)을 건조 DMF 7ml에서 용해시키고, 이어서 K2CO3 (254 mg, 1.837 mmol)를 첨가하였다. 5분간 교반한 후에, 건조 DMF 7ml 내 3-(1-브로모에틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C26, 420 mg, 0.918 mmol)의 용액을 첨가하고, 투명한 갈색 혼합물을 30분 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 r.t.로 식히고, 30 ml의 HCl 0.5 M 및 50 ml의 EtOAc를 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 조물질(crude material)을 DCM 내 DCM/MeOH (80/20)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(820 mg). 이 화합물은 임의의 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
UPLC-MS: 1.48 분, 712.28 [M+H]+, 방법 9
중간체 F6
3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드
Figure 112016068018699-pct00157
3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 F5, 654 mg, 0.919 mmol)을 MeCN 내에 용해시키고, 이어서 2M HCl을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM (25 ml) 및 물 (25 ml)을 첨가한 다음, 상을 분리하고, 수용상을 10ml의 DCM으로 다시 세척하였다. 수거된 유기상을 농축시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (490 mg, 0.801 mmol, 87 % 수율).
UPLC-MS: 1.28 분, 612.15 [M+H]+, 방법 9
중간체 G1
3-(3- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 아민
Figure 112016068018699-pct00158
DMF (13 mL) 내에서 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1.52 g, 5.82 mmol), 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (1.4 g, 8.24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.18 g, 0.246 mmol) 및 8.7 mL의 1M NaOH수용성 (8.73 mmol)를 아르곤 하에 48시간 동안 120℃에서 반응시켰다. 반응물을 1M HCl수용성 (10 mL)을 첨가하여 켄치하고, 감압 하에 건조하고, 어두운 조물질(crude) 오일을 DCM 및 iPrOH의 기울기를 가진 Biotage 100G SNAP을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (275 mg, 18.2 %).
UPLC-MS: 0.54 분, 260.0 [M+H]+, 방법 9
중간체 G2
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일)페닐)-1,3,2-다이옥사보로란
Figure 112016068018699-pct00159
(3-폼일페닐)보론산 (5 g, 33.3 mmol), 2,3-다이메틸뷰테인-2,3-다이올 (19.70 g, 167 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.317 g, 1.667 mmol)를 톨루엔 (278 mL) 내에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지, 3시간 동안 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치로 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 건조하고, 잔류물을 AcOEt (250 mL)로 희석하고, 충분한 물로 3차례, 포화 NaCl수용성 (250 mL)으로 한 차례 세척하여, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질(crude)은 헥세인 및 AcOEt의 기울기로 Biotage 100G+50G SNAP을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (8.5 g, 77 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.72 (s, 1 H), 7.63 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 1.24 - 1.37 (s, 18 H), 1.18 (s, 6 H).
중간체 G3
4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00160
tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2 g, 6.47 mmol)를 MTBE (8.1 mL) 및 Et2O (24 mL) 내 2M HCl에 현탁시켰다. 반응물을 밤새 rt에서 교반하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다 (1.434 g, 90 %).
UPLC-MS: 0.51 분, 210.3 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G4
1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-일)에탄온
Figure 112016068018699-pct00161
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (중간체 G3, 1.4 g, 5.70 mmol)를 DCM (15 mL) 내에서 0℃에서 현탁시키고, 이어서 TEA (2.384 ml, 17.10 mmol) 및 AcCl (0.405 ml, 5.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에 이르도록 가온하여 두고, 추가 30분 동안 교반한 이후, 반응물의 부피가 초기 부피의 1/3로 줄어들고, 잔류물을 AcOEt (150 ml)로 희석하였다. 유기상을 물로 2회, 0.2 M HCl수용성로 1회 및 포화 NaCl수용성으로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.24 g, 87 % 수율).
UPLC-MS: 0.83 분, 252.3 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G5
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3- 다이옥솔란 -2-일) 싸이오펜 -2-일)-1,3,2-다이옥사보로란
Figure 112016068018699-pct00162
표제 화합물은, (5-폼일싸이오펜-2-일)보론산 (2.5 g, 16.03 mmol)으로부터, 중간체 G2의 화합물과 유사하게 제조하여, 오프화이트색의 고체로서 원하는 생성물을 얻었다 (3.93 g, 72.5 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 0.98 - 1.52 (m, 24 H).
중간체 G6
N-(5- 브로모피리딘 -3-일)-4- 플루오로벤젠설폰아마이드
Figure 112016068018699-pct00163
무수(absolute) EtOH (15 ml) 내 5-브로모피리딘-3-아민 (3 g, 17.34 mmol)의 용액으로, 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.989 g, 5.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 감압 하에 에탄올을 제거하고, 잔류물을 DCM (40 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 한번 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 생성물을 Biotage C18 30g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 바로 정제하여, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (158 mg, 24.4 % 수율).
UPLC-MS: 0.96 분, 331 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G7
tert - 뷰틸 5- 브로모피리딘 -3- 일카바메이트
Figure 112016068018699-pct00164
건조 DCM (25 ml) 내 5-브로모피리딘-3-아민 (3 g, 17.34 mmol)의 용액으로, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (3.78 g, 17.34 mmol)를 교반 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 내 1 M 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (17.34 ml, 17.34 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 한번 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시켜 농축하였다. 조물질(crude)을 마지막으로 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 50 g 상에서 정제하였다. 백색 고체로서 표제 화합물이 회수되었다 (2.60g, 54.9 % 수율).
UPLC-MS: 1.07 분, 273 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G8
4- 클로로 -2-아미노( 비스카바메이트 )-피리미딘
Figure 112016068018699-pct00165
건조 DCM (30 ml) 내 4-클로로피리미딘-2-아민 (1.0 g, 7.72 mmol)의 용액으로, N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (0.094 g, 0.772 mmol) 및 N-에틸-N,N-아이소프로필프로판-2-아민 (2.494 g, 19.30 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (1.685 g, 7.72 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 한번 세척하였다. 상기 생성된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시켜 농축하였다. 조물질(crude)을 마지막으로 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 50 g 상에서 정제하였다. 백색 고체로서 표제 화합물이 회수되었다(0.53 g, 69.3 %).
UPLC-MS: 1.24 분, 330 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G9
4- 플루오로 -N-(5-( 트라이메틸스탄닐 )피리딘-3-일) 벤젠설폰아마이드
Figure 112016068018699-pct00166
건조 다이옥산 (6 ml) 내 N-(5-브로모피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드 (중간체 G6, 158 mg, 0.477 mmol)의 용액으로, 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스탄난 및 Pd(PPh3)4 (105 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질(crude)을 마지막으로 헥세인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 10 g 상에서 정제하였다. 백색 고체로서 표제 화합물이 회수되었다 (165 mg, 83 % 수율).
UPLC-MS: 0.99 분, 417 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G10
tert - 뷰틸 (5-( 트라이메틸스탄닐 )피리딘-3-일) 카바메이트
Figure 112016068018699-pct00167
표제 화합물은, tert-뷰틸 (5-브로모피리딘-3-일)카바메이트 (중간체 G7, 600 mg, 2.197 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸스탄난 (0.820 ml, 3.95 mmol)을 사용하여, 중간체 G9에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (165 mg, 0.398 mmol, 83 % 수율).
UPLC-MS: 0.82 분, 359 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G11
4- 트라이메틸스탄닐 -2-아미노-( 비스카바메이트 )-피리미딘
Figure 112016068018699-pct00168
표제 화합물은, 4-클로로-2-아미노(비스카바메이트)-피리미딘 (중간체 G8, 400 mg, 1.21 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스탄난 (0.503 ml, 2.43 mmol)을 사용하여, 중간체 G9에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (398 mg, 69.8%).
UPLC-MS: 1.42 분, 460 [M+H-Boc]+, 방법 9.
중간체 G12
4-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노) 사이클로헥스 -1-엔-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트
Figure 112016068018699-pct00169
건조 THF (25 mL) 내, THF 내 1 M 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (22.24 ml, 22.24 mmol)의 용액으로, 사전에 -78 ℃로 냉각시키고, 건조 THF (25 mL) 내 벤질 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (2.5 g, 10.11 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 건조 THF (25 mL) 내 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메테인설폰아마이드 (7.58 g, 21.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 10분간 -78℃에서 교반하고, 이후 실온에 이르도록 두었다. 반응물을 다이에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 유기층을 1 M NaOH 수용액 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여, 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 50 g으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.43 g, 3.77 mmol, 37.3 % 수율).
UPLC-MS: 1.25 분, 380 [M+H]+, 방법 9
중간체 G13
벤질 (4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)카바메이트
Figure 112016068018699-pct00170
건조 DMF 내, 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로헥스-1-엔-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (1.4 g, 3.69 mmol)의 용액으로, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (중간체 G12, 0.984 g, 3.88 mmol), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2 (0.904 g, 1.107 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.07 g, 11.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기상을 식염수 (100 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여, 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 50 g으로 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.984 g, 15 %).
UPLC-MS: 1.28 분, 358 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G14
3- 아이오도 - N,1 - 비스 ( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민
Figure 112016068018699-pct00171
건조 DMF (15 mL) 내, 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1 g, 3.83 mmol)의 용액으로, 3,4-다이하이드로-2H-피란 (1.103 ml, 11.49 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 모노하이드레이트 (0.208 ml, 0.958 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 5일 동안 90℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 헵테인 및 에틸 아세테이트의 기울기로 Biotage Si 25 g으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (320 mg, 19.5 % 수율).
UPLC-MS:0.68 분, 430 [M+H]+, 방법 9
중간체 G15
N,1 - 비스 ( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민
Figure 112016068018699-pct00172
건조 DMF 6 (mL) 내, 3-아이오도-N,1-비스(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G14, 322 mg, 0.75 mmol, 31.6 % 수율)의 용액으로, 요오드화구리(I) (429 mg, 2.250 mmol) 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (0.096 ml, 0.750 mmol)를 첨가하고, 용액을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고, 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 25 g으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (88 mg, 31.6 % 수율).
UPLC-MS: (부분입체이성질체의 혼합물) 1.16 및 1.18 분, 372 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G16
3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 아민
Figure 112016068018699-pct00173
EtOH (5 mL) 내 N,1-비스(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G15, 88 mg, 0.237 mmol)의 용액으로, 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (0.3 ml, 0.237 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 93%).
UPLC-MS:0.47 분, 204 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G17
3- 메톡시페닐설퍼 펜타플루오라이드 -5- 보론산
Figure 112016068018699-pct00174
단계 1. 2-(3- 메톡시 -5-( 펜타플루오로 -l6- 설파닐 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보로란 (중간체 G17.1)
Figure 112016068018699-pct00175
건조 THF (10 mL) 내 3-메톡시페닐설퍼 펜타플루오라이드 (0.5 g, 2.135 mmol)의 용액으로, 4,4'-다이-tert-뷰틸-2,2'-바이피리딘 (0.115 g, 0.427 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (0.488 g, 1.922 mmol) 및 Ir2(COD)2OMe2 (0.142 g, 0.214 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 25 g으로 정제하여, 노란색 고체로서 2-(3-메톡시-5-(펜타플루오로-l6-설파닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란을 얻었다 (중간체 G17.1, 621 mg, 81 % 수율).
단계 2
THF (6 ml) 내 2-(3-메톡시-5-(펜타플루오로-l6-설파닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (중간체 G17.1, 621 mg, 1.724 mmol)의 용액으로, 6 N HCl 수용액을 첨가하고, 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 Biotage C18 SNAP 컬럼으로 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); (상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%), 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (245 mg, 51.1 % 수율).
UPLC-MS: 0.71 분, 279 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G18
3-(3-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 아민
Figure 112016068018699-pct00176
3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (6.10 mmol 1.591 g), (3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)보론산 (4.06 mmol 1.0 g), dppf (0.610 mmol, 338 mg) 무수 포타슘 포스페이트 (10.16 mmol, 2.157 g)를 다이옥산 내에 현탁시키고, 혼합물을 Mw 반응기에서 25분 동안 180℃에서 가열하고, 이어서 물 100 ml로 부었다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물 30 ml로 세척하면서 뷰흐너 깔때기로 여과하였다. 조물질(crude material)을 DCM 내 DCM/MeOH (80/20)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (450 mg, 1.342 mmol, 33% 수율).
UPLC-MS: 1.42 분, 336.15 [M+H]+, 방법 10
중간체 G19
4-( 트라이메틸스탄닐 )-1H- 인다졸
Figure 112016068018699-pct00177
1,4-다이옥산 (500 ml) 내 4-아이오도-1H-인다졸 (500 mg, 2.049 mmol)으로, 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스탄난 (1.0 g, 3.07 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (237 mg, 0.250 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조물질(crude)을 Biotage C18 60g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (576 mg, 66 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 - 13.13 (bs, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 0.11 - 0.58 (m, 9 H).
중간체 G20
4-페닐-1H- 아이소크로멘 -3- 카브알데하이드
Figure 112016068018699-pct00178
단계1 . 4-클로로-1H-아이소크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 G20.1)
Figure 112016068018699-pct00179
DCM (18 ml) 내 상업적으로 이용가능한 아이소크로만-4-온 (900 mg, 6.07 mmol)에, DMF (0.706 ml) 및 POCl3 (1.699 ml, 18.23 mmol)를 질소 하에 r.t에서 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 밤새 r.t에서 유지하였다.
상기 반응 혼합물을 DCM (15 ml)으로 희석하고, 물 및 포화 NaCl로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 30g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 4-클로로-1H-아이소크로멘-3-카브알데하이드를 얻었다 (중간체 G20.1, 716 mg, 60.6 % 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.02 (s, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 1 H), 7.42 - 7.58 (m, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H). UPLC-MS: 0.94 분, 195 [M+H]+, 방법 9
단계 2
X-phos Pd G2 (116 mg, 0,147 mmol) 및 페닐보론산 (538 mg, 4.41 mmol)을 마그네틱 바가 장착된 밀폐 용기에 밀봉하고, 산소를 Ar/진공 순환에 의해서 제거하였다. THF (8 ml) 내 4-클로로-1H-아이소크로멘-3-카브알데하이드 (중간체 G20.1, 716 mg, 3.68 mmol)의 탈기된 용액에 이어서, 물 (8 ml) 내 K3PO4 H2O (1.795 ml, 7.36 mmol)의 탈기된 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl (15 ml) 및 동일한 양의 AcOEt 사이에서 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발시키고, Biotage C18 SNAP 120g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(821 mg, 94 % 수율).
UPLC-MS: 1.12 분, 237 [M+H]+, 방법 9.
중간체 G21
벤질 3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-엔-8-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00180
단계 a. (1R,5S)-tert-뷰틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트 (중간체 G21.1)
Figure 112016068018699-pct00181
건조 THF (10 ml) 내, THF 내 1M 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (12.43 ml, 12.43 mmol)의 용액으로, 사전에 -78℃로 냉각하고, 건조 THF (10 ml) 내 (1R,5S)-tert-뷰틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트 (2 g, 8.88 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, 건조 THF (10 ml) 내 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설포닐)메테인설폰아마이드 (3.49 g, 9.77 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분, 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 (100 mL), 유기상을 1 M NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기상을 수거하고, 건조하고, 여과하여 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 50 g으로 정제하여, 백색의 무정형(amorphous) 고체로서 (1R,5S)-tert-뷰틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트를 얻었다 (2.93 g, 8.20 mmol, 92 % 수율).
UPLC-MS: 1.30 분, 258 [M+H-Boc]+, 방법 9
단계 b. (1R,5S)-tert-뷰틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트 (중간체 G21.2)
Figure 112016068018699-pct00182
건조 DMF (29 ml) 내 (1R,5S)-tert-뷰틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트 (중간체 G21.1, 2.93 g, 8.20 mmol)의 용액으로, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (2.290 g, 9.02 mmol), 포타슘 아세테이트 (2.414 g, 24.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2 (2.009 g, 2.460 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 목표 화합물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (Snap 50 g 헵테인:에틸 아세테이트 100:0 내지 7:3)로 정제하여, 백색 고체로서 (1R,5S)-tert-뷰틸 3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트를 얻었다 (중간체 G21.2, 1.93 g, 5.76 mmol, 70.2 % 수율).
UPLC-MS: 1.34 분, 280 [M+H-tBu]+, 방법 9
단계 c.
건조 다이옥산 (20 ml) 내 tert-뷰틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-카복실레이트 (중간체 G21.2, 1.93 g, 5.76 mmol)의 용액으로, 1,4 다이옥산 내 4 M 염화수소 (5.76 ml, 23.03 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 제거하였다. 조물질(crude)을 건조 DCM (20.00 ml) 내에서 용해시키고, N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 (1.964 ml, 6.91 mmol) 및 트라이에틸아민 (3.14 ml, 23.03 mmol)을 첨가하여 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 25 g으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (810 mg, 2.194 mmol, 38.1 % 수율).
UPLC-MS: 1.30 분, 258 [M+H-Boc]+, 방법 9
중간체 G22
벤질 메틸(프로프-2-아인-1-일)카바메이트
Figure 112016068018699-pct00183
THF (50 ml) 내 N-메틸프로프-2-아인-1-아민 (3.05 ml, 36.2 mmol) 및 NaHCO3 포화 수용액 (50.0 ml)으로, N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 (11.31 ml, 39.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 이후, 유기층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 수거하고, 건조하고, 여과하여, 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 10 g으로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (5 g, 24.60 mmol, 68.0 % 수율).
UPLC-MS: 0.95 분, 204 [M+H]+, 방법 9
중간체 G23
(5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)보론산
Figure 112016068018699-pct00184
건조 1,4-다이옥산 (5 ml) 내 3-브로모-5-메톡시-4-메틸피리딘 (0.5 g, 2.475 mmol)의 용액으로, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (0.691 g, 2.72 mmol), Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2 (0.606 g, 0.742 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (0.729 g, 7.42 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 THF (5.00 ml)내에 용해시키고, 12N 염화수소 수용액 (4.12 ml, 49.5 mmol)을 첨가하여, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성물을 C-18 플래시 크로마토그래피 (용리액 ((H2O/ACN)) 95:5 +0.1% HCOOH}:{(ACN/H2O) 95:5 + HCOOH 0.1 %} 95:5 내지 0:100으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (350 mg, 2.096 mmol, 85%).
UPLC-MS: 0.14 분, 168 [M+H]+, 방법 9
중간체 G24
(5- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일) 보론산
Figure 112016068018699-pct00185
건조1,4-다이옥산 (5 ml) 내 3-브로모-5-메톡시-2-메틸피리딘 (500 mg, 2.475 mmol)의 용액으로, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (691 mg, 2.72 mmol), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2 (606 mg, 0.742 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (729 mg, 7.42 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 THF (5.00 ml) 내에 용해시키고, 12 N 염화 수소 수용액 (4.12 ml, 49.5 mmol)을 첨가하여, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성물을 C-18 플래시 크로마토그래피 (용리액 ((H2O/ACN)) 95:5 +0.1% HCOOH}:{(ACN/H2O) 95:5 + HCOOH 0.1 %} 95:5 내지 0:100으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (350 mg, 2.096 mmol, 85 % 수율).
UPLC-MS: 0.13 분, 168 [M+H]+, 방법 9
중간체 G25
(5-( 벤질옥시 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 보론산
Figure 112016068018699-pct00186
단계 a. 3-( 벤질옥시 )-5- 브로모 -2- 아이오도피리딘 (중간체 G25.1)
Figure 112016068018699-pct00187
건조 THF (10 ml) 내 5-브로모-2-아이오도피리딘-3-올 (0.700 g, 2.334 mmol, Bioorg . Med . Chem . Lett . 2013, 2, 6784에 따라 제조됨)의 용액으로, 사전에 0℃로 냉각하고, 벤질 알코올 (0.728 ml, 7.00 mmol), 트라이페닐포스핀 (PPh3) (2.095 ml, 7.00 mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (1.287 ml, 6.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 50 g로 정제하여, 백색 폼(foam)으로서 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-아이오도피리딘을 얻었다 (중간체 G25.1, 835 mg, 2.141 mmol, 92 % 수율).
UPLC-MS: 분, [M+H]+, 방법 9
단계 b. 3-( 벤질옥시 )-5- 브로모 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘 (중간체 G25.2)
Figure 112016068018699-pct00188
건조 DMF (10 ml) 내 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-아이오도피리딘 (중간체 G25.1, 800 mg, 2.051 mmol)의 용액으로, 요오드화구리(I) (2344 mg, 12.31 mmol) 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (0.522 ml, 4.10 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 고체를 셀라이트 패드 상에서 여과제거하고, 용매를 제거하였다. 생성물을 헵테인 및 EtOAc의 기울기로 Biotage Si 25 g로 정제하여, 백색 고체로서 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 얻었다 (중간체 G25.2, 320 mg, 0.964 mmol, 47.0 % 수율).
UPLC-MS: 1.30 분, 330 [M+H]+, 방법 9
단계 c.
건조 1,4 다이옥산 ( 10 ml ) 내 3-( 벤질옥시 )-5- 브로모 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘 (중간체 G25.2, 521 mg, 1.569 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (438 mg, 1.726 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(Ⅱ) (344 mg, 0.471 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (462 mg, 4.71 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이후, HCl 4 N을 첨가하고 (10 mL), 상기 용액을 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조물질(crude)을 C18 플래시 크로마토그래피 Snap 30 g 용리액 ((H2O/ACN)) 95:5 +0.1% HCOOH}:{(ACN/H2O) 95:5 + HCOOH 0.1 %} 95:5 내지 0:100 으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (400 mg, 1.347 mmol, 86 % 수율).
UPLC-MS: 0.97 분, 298 [M+H]+, 방법 9.
화합물의 제조
실시예 1
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸 )-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00189
3-(브로모메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C1, 35 mg, 0.111 mmol), 상업적으로 입수가능한 9H-퓨린-6-아민 (30.0 mg, 0.222 mmol) 및 K2CO3 (30.7 mg, 0.222 mmol)를 DMF (1 ml) 내에 용해시키고, RT에서 5분 동안, 그리고 이어서 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 2M HCl수용성 (0.5 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을, Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (19 mg, 46.3 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.27 (m, 1 H), 8.09 (s, 2 H), 7.74 - 7.86 (m, 1 H), 7.47 - 7.70 (m, 6 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H), 6.94 - 7.06 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.01 분, 370.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 2
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸 )-4-(3- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00190
표제 화합물은, 3-(브로모메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C4, 50 mg, 0.150 mmol), 상업적으로 입수가능한 9H-퓨린-6-아민 (40.6 mg, 0.300 mmol) 및 K2CO3 (41.5 mg, 0.300 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (36.4 mg, 62.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 - 8.22 (m, 1 H) 8.07 (d, J=9.70 Hz, 2 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H) 7.51 - 7.70 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.11 (bs, 2 H) 6.89 - 7.04 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.09 분, 388.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 3
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸 )-4-(2- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00191
표제 화합물은, 3-(브로모메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C2, 60 mg, 0.180 mmol), 9H-퓨린-6-아민 (48.7 mg, 0.360 mmol) 및 K2CO3 (49.8 mg, 0.360 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (45 mg, 64.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.24 (m, 1H), 7.97-8.08 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.51-7.72 (m, 3H), 7.34-7.47 (m, 2H), 6.86-7.28 (m, 3H), 4.34 (s, 2H). UPLC-MS: 1.92 분, 384.4 [M+H]+, 방법 2.
실시예 4
3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸 )-4-m- 톨릴 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00192
표제 화합물은, 3-(브로모메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C3, 64 mg, 0.190 mmol), 9H-퓨린-6-아민 (52.5 mg, 0.39 mmol) 및 K2CO3 (53.7 mg, 0.39 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (35 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.27 (m, 1 H), 8.00 - 8.14 (m, 2 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.11 - 7.25 (s, 2 H), 6.96 - 7.09 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H). UPLC-MS: 2.37 분, 384.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 5
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00193
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 70 mg, 0.213 mmol), 9H-퓨린-6-아민 (57.5 mg, 0.425 mmol) 및 K2CO3 (58.8 mg, 0.425 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (31 mg, 38 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.14 - 8.27 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.37 - 7.85 (m, 7 H), 7.17 - 7.24 (bs, 2 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 5.33 - 5.49 (m, 1 H), 4.03 - 4.20 (m, 1 H), 1.75 - 1.91 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.35 분, 384.4 [M+H]+, 방법 2.
실시예 6
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-m- 톨릴 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00194
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C5, 80 mg, 0.23 mmol), 9H-퓨린-6-아민 (63 mg, 0.46 mmol) 및 K2CO3 (64.4 mg, 0.46 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (50 mg, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.11 - 7.26 (m, 4 H), 6.88 - 7.01 (m, 1 H), 5.35 - 5.52 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.71 - 1.92 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.32 분, 398 [M+H]+, 방법 2.
실시예 7
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00195
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C6, 70 mg, 0.202 mmol), 9H-퓨린-6-아민 (54.5 mg, 0.403 mmol) 및 K2CO3 (55.7 mg, 0.403 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (30 mg, 37.1 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.10 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 1.85-.1.82 (m, 3H). UPLC-MS: 2.89 분, 402 [M+H]+, 방법 2.
실시예 8
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00196
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C8, 86 mg, 0.231 mmol), 9H-퓨린-6-아민 (46.8 mg, 0.347 mmol) 및 K2CO3 (47.9 mg, 0.347 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (36 mg, 37 %)을 얻었다. 생성된 혼합물을 Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다. 결과 생성물을 분취 HPLC (방법 1)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물 (12 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.12 - 8.24 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (bs, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.62 - 6.71 (m, 1 H), 5.42 - 5.62 (m, 1 H), 2.86 및 2.98 (2 s, 6 H, 3 H 각각), 1.75 - 1.90 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.68 분, 427 [M+H]+, 방법 1.
실시예 9
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-( 모폴리노설포닐 )페닐)-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00197
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-(3-(모폴리노설포닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C9, 68 mg, 0.142 mmol), 9H-퓨린-6-아민 (57.6 mg, 0.426 mmol) 및 K2CO3 (29.5 mg, 0.213 mmol)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (30 mg, 37.1 %)을 얻었다.
생성된 혼합물을, Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다. 결과 생성물을 분취 HPLC (방법 2)에 의해 추가로 정제하여, 화학적으로 순수한 화합물 (10 mg, 13 %) 및 저순도의 배치(batch) (9 mg, 12 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45-8.35 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 8.05-7.65 (m, 6H), 7.45 (br s, 2H), 6.90 (t, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H), 3.60-2.6 (m, 8H), 1.80-1.55 (m, 1H). UPLC-MS: 3.59 분, 533 [M+H]+, 방법 1
실시예 10
3-((9H-퓨린-6-일싸이오) 메틸 )-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00198
3-(브로모메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C1, 35 mg, 0.111 mmol), 9H-퓨린-6-싸이올 하이드레이트 (18.9 mg, 0.111 mmol) 및 K2CO3 (15.35 mg, 0.111 mmol)를 DMF (1 ml) 내에 용해시키고, 1시간 30분 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (10 ml) 및 0.1 N HCl수용성 (1 ml)으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수집된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질(crude)을 분취 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (24 mg, 56 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.33 - 8.44 (m, 1 H), 8.19 - 8.30 (m, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 3 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 6.91 - 7.05 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.80 분, 387.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 11
3-((9H-퓨린-6-일싸이오) 메틸 )-4-(2- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00199
표제 화합물은, 3-(브로모메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C2, 37 mg, 0.111 mmol), 9H-퓨린-6-싸이올 하이드레이트 (18.90 mg, 0.111 mmol) 및 K2CO3 (15.35 mg, 0.111 mmol)로, 실시예 10과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (33 mg, 73.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (m, 2 H) 8.19 - 8.24 (m, 1 H) 7.71 - 7.83 (m, 1 H) 7.51 - 7.66 (m, 2 H) 7.25 - 7.51 (m, 3 H) 6.81 - 7.02 (m, 1 H) 4.27 - 4.66 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.68 분, 405.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 12
3-((9H-퓨린-6-일싸이오) 메틸 )-4-m- 톨릴 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00200
표제 화합물은, 3-(브로모메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C3, 64 mg, 0.194 mmol), 9H-퓨린-6-싸이올 하이드레이트 (33 mg, 0.194 mmol) 및 K2CO3 (27 mg, 0.111 mmol)로, 실시예 10과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (64 mg, 82 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01-13.77 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15-8.22 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 4.11-4.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). UPLC-MS: 3.15 분, 401.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 13
3-(1-(9H-퓨린-6-일싸이오)에틸)-4-m- 톨릴 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00201
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C5, 67 mg, 0.195 mmol), 9H-퓨린-6-싸이올 하이드레이트 (33.2 mg, 0.195 mmol)) 및 K2CO3 (27 mg, 0.111 mmol)로, 실시예 10과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (70 mg, 87 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.5 (bs, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.26-8.21 9m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.50-7.20 (m, 3H), 7.10-6.95 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 2.45 (s, 1.5 H), 2.20 (2, 1.5 H), 1.72-1.67 (m, 3H). UPLC-MS: 3.32 분, 415.4 [M+H]+, 방법 2.
실시예 14
3-(1-(9H-퓨린-6-일싸이오)에틸)-4-(3- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00202
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C6, 70 mg, 0.202 mmol), 9H-퓨린-6-싸이올 하이드레이트 (34.3 mg, 0.202 mmol) 및 K2CO3 (27.9 mg, 0.202 mmol)로, 실시예 10과 유사하게 제조하였다.
생성된 혼합물을, Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여, 표제 화합물 (53 mg, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24 - 13.73 (bs, 1 H), 8.34 - 8.46 (m, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 7.72 - 7.86 (m, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.33 (d, 3 H), 7.06 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 1.72 (t, , 3 H). UPLC-MS: 3.04 분, 419.4 [M+H]+, 방법 2.
실시예 15
3-(1-(4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00203
3-(1-브로모에틸)-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (중간체 C10, 120 mg, 0.282 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (76 mg, 0.565 mmol), 및 K2CO3 (117 mg, 0.847 mmol)를 DMF (1.5 ml) 내에서, 2.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl수용성 (2 ml)으로 희석시키고, Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(16.7 mg, 15 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (br s, 0.5 H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.12 (br s, 0.5 H), 8.09 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1.5H), 7.25-7.23 (m, 0.5 H) 6.90-6.88 (d, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), , 1.81 (t, 3H). UPLC-MS: 1.04 분, 399.4 [M+H]+, 방법 2.
실시예 16
3-(1-(4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-( 모폴리노설포닐 )페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00204
표제 화합물은, 2시간 동안 80℃에서 DMF (1 ml) 내에, 3-(1-브로모에틸)-4-(3-(모폴리노설포닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C9, 90 mg, 0.188 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (50.8 mg, 0.376 mmol) 및 K2CO3 (52 mg, 0.376 mmol)로, 실시예 15와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (54 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.20-8.16 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 0.5 H), 7.89 (s, 0.5 H), 7.82-7.69 (m, 4 H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.81-6.7 (m, 1H), 5.70-5.60 (q, 0.5 H), 5.50-5.40 (q, 0.5H), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.04-2.74 (m, 4H), 1.80 (d, 0.5 H), 1.71 (d, 0.5 H). UPLC-MS: 1.98 분, 533.4 [M+H]+, 방법 2.
실시예 17
3-(1-(4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00205
표제 화합물은, 4시간 동안 80℃에서 DMF (1 ml) 내에, 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 70 mg, 0.213 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (40.2 mg, 0.298 mmol) 및 K2CO3 (41.1 mg, 0.298 mmol)로, 실시예 15와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (28 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 1.79 (d, 3 H). UPLC-MS: 4.77 분, 384.2 [M+H]+, 방법 3.
실시예 18
3-(1-(4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00206
표제 화합물은, 3시간 동안 80℃에서 DMF (1 ml) 내에, 3-(1-브로모에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C12, 56 mg, 0.17 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (45 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol)로, 실시예 15와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (35 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H), 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 7.05 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 1.81 (d, 3 H). UPLC-MS: 3.09 분, 391.2 [M+H]+, 방법 3.
실시예 19
3-(1-(4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00207
표제 화합물은, 6시간 동안 50℃에서 DMF (2 ml) 내에, 3-(1-브로모에틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C14, 98 mg, 0.285 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (57.7 mg, 0.43 mmol) 및 K2CO3 (59 mg, 0.42 mmol)로, 실시예 15와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (3.4 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, 0.5 H), 8.38 (d, 0.5H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.11 (s, 0.5H), 8.05 (s, 0.5H), 8.01 (d, 1H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1.5H), 6.68 (br s, 0.5H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H) 1.81-1.75 (m, 3 H), 1.18 (t, 3H). UPLC-MS: 3.02 분, 399.3 [M+H]+, 방법 3.
실시예 20
3-(1-(4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4- 벤질 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00208
표제 화합물은, 2시간 동안 55℃에서 DMF (1 ml) 내에, 4-벤질-3-(1-브로모에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C13, 22 mg, 0.064 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (12.99 mg, 0.096 mmol), 및 K2CO3 (13.29 mg, 0.096 mmol)로, 실시예 15와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (9 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 7.70 - 8.22 (m, 4 H), 6.97 - 7.24 (m, 6 H), 6.20 - 6.31 (m, 1 H), 4.18 - 4.44 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.55 분, 398.1 [M+H]+, 방법 3.
실시예 21
3-((9H-퓨린-6- 일아미노 ) 메틸 )-4-(3- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00209
Tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (93 mg, 0.195 mmol) 및 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (9.4 mg, 0.195 mmol)를 0℃에서 DMF (0.2 ml) 내에 용해시켰다. 이어서 DMF (0.6 mL) 내 3-(브로모메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C4, 50 mg, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 그리고 RT에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 0.2 M HCl수용성, 포화 NaCl수용성으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조물질(crude)의 노란색 오일을 얻었다.
상기 조물질을 DCM (2 ml) 내 TFA (1.5 ml)와 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 이것을 DCM으로 희석시키고, 감압 하에 건조시켜 노란색 오일을 얻었다. 이를 Biotage C18 30g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 34.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.23 (m, 4 H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.51-7.63 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 6.97 (d, 1 H), 3.35-3.43 (m, 2H). UPLC-MS: 2.25 분, 388.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 22
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00210
표제 화합물은, DMF 내 tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (139 mg, 0.292 mmol), 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 80 mg, 0.243 mmol) 및 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (16.3 mg, 0.340 mmol)로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하여, 누르스름한(yellowish) 고체로서 표제 화합물 (16 mg, 17.2　%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.08 (s, 1 H), 8.10 (m, 3 H), 7.85 - 7.95 (m, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.46 - 7.64 (m, 5 H), 7.30 - 7.43 (m, 1 H), 6.85 - 6.99 (m, 1 H), 4.78 - 5.22 (m, 1 H), 1.51 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.52 분, 384.5 [M+H]+, 방법 2.
실시예 22a ( 거울상이성질체 1) 및 실시예 22b ( 거울상이성질체 2): 3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체
라세미 화합물 3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (실시예 22, 0.145 g, 0.378 mmol)을 에탄올/메탄올 1/1 (34 mL) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법(chiral resolution)에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올+0.1% 아이소프로필아민) 75/25 % v/v; 유속(Flow rate): 19 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 주입: 19 mg (주입 각각).
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발시켜, 화합물 22a (제1 용리 거울상이성질체, 0.052 g, 0.135 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A1): Rt = 6.0 분, ee > 99%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.92 (br. s., 1 H), 8.06 - 8.27 (m, 3 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 7.73 - 7.81 (m, 1 H), 7.48 - 7.64 (m, 5 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 1.53 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.85 분, 384.2 [M+H]+, 방법 13.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발시켜, 화합물 22b (제2 용리 거울상이성질체, 0.032 g, 0.083 mmol)를 얻었다, 키랄 HPLC (방법 A1): Rt = 13.0 분, ee > 99%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (br. s., 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 3 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 5 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 1.53 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.83 분, 384.2 [M+H]+, 방법 13.
실시예 23
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이드
Figure 112016068018699-pct00211
표제 화합물은, DMF 내 tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (71 mg, 0.149 mmol) 및 tert-뷰틸 4-(3-(1-브로모에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 C11, 54 mg, 0.124 mmol) 및 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (18 mg, 0.34 mmol)로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하였다.
이를 Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 필요로 하는 생성물을 함유하는 분획들을 수집하고, 1 M HCl수용성 (5 ml)을 첨가하고, 감압 하에 농축시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (24 mg, 45 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.3-9.0 (m, 2 H), 8.5-8.3 (m, 1 H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.7-760 (m, 2 H), 6.05-5.92 (m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1 H), 3.79-3.25 (m, 6 H), 1.61-1.59 (m, 3 H). UPLC-MS: 2.29 분, 389.5 [M+H]+, 방법 3.
실시예 24
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00212
표제 화합물은, DMF 내 tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (214 mg, 0.449 mmol) 및 3-(1-브로모에틸)-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C19, 94 mg, 0.280 mmol) 및 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (18 mg, 0.34 mmol)로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하였다. 이를 Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 필요로 하는 생성물을 함유하는 분획들을 수집하고, 1 M HCl수용성 (5 ml)을 첨가하고, 감압 하에 농축시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (6.3 mg, 5.8 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (s, 0.8 H), 12.08 (s, 0.2 H), 8.20-8.12 (m, 3 H), 7.89-7.84 (m, 2 H), 7.63-7.45 (m, 3 H), 5.98-5.94 (m, 1 H), 5.75-5.50 (m, 1 H). 4.30-4.21 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2 H), 2.23-2.26 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.29 분, 390 [M+H]+, 방법 3.
실시예 25
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필)-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00213
표제 화합물은, 55℃에서 DMF 내 tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (167 mg, 0.350 mmol), 3-(1-브로모프로필)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C20, 100 mg, 0.291 mmol) 및 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (21 mg, 0.870 mmol)로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하였다.
조물질을 두 개의 Biotage C18 30g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 컬럼 스태킹(column stacking)의 역상 크로마토그래피를 통해 정제하고, 분취 HPLC (방법 1)에 의해 추가로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (2.8 mg, 2.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 - 13.09 (bs, 1 H), 8.05 - 8.26 (m, 3 H), 7.70 - 7.88 (m, 2 H), 7.46 - 7.63 (m, 5 H), 7.36 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 4.66 - 5.08 (m, 1 H), 1.83 - 2.03 (m, 2 H), 0.84 (t, 3 H). UPLC-MS: 5.04 분, 398.5 [M+H]+, 방법 3.
실시예 26
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(4-(2- 모폴리노에톡시 )페닐)-1H-아이소 크로멘 -1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00214
표제 화합물은, 65℃에서 DMF 내 tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (140 mg, 0.29 mmol), 3-(1-브로모에틸)-4-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (중간체 C15, 100 mg, 0.185 mmol) 및 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (27 mg, 0.550 mmol)로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (16.9 mg, 16.3 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 - 13.04 (bs, 1 H), 8.15 (m, 4 H), 7.82 - 7.92 (m, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.34 - 7.52 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.80 - 7.02 (m, 1 H), 4.80 - 5.28 (m, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.51 - 3.76 (m, 4 H), 2.75 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 4 H), 1.50 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.94 분, 513.1 [M+H]+, 방법 3.
실시예 27
4-아미노-8-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온
Figure 112016068018699-pct00215
80℃에서, 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 50 mg, 0.15 mmol), 4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (37 mg, 0.23 mmol), 탄산칼륨 (31.5 mg, 0.23 mmol)을 DMF (0.5 ml) 내에서 반응시켰다. 조물질을, Biotage C18 30g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)의 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (32 mg, 51 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.48 - 9.56 (m, 1 H), 8.16 - 8.27 (m, 1 H), 8.06 - 8.13 (m, 2 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 6.13 - 6.20 (m, 2 H), 1.51 - 1.81 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.7 분, 411.1 [M+H]+, 방법 5.
실시예 28
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(5-( 모폴리노메틸 )싸이오펜-2-일)-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00216
tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (102 mg, 0.213 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드 (0.5 ml) 내의 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (5.12 mg, 0.213 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다.
3-(1-브로모에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (중간체 C16, 100 mg, 0.194 mmol)를 DMF (0.5 ml, 0.194 mmol) 내에 현탁시키고, 15분 동안 RT에서 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (5.1 mg, 0.213 mmol)와 반응시켰다. 생성된 용액을 앞서 제조된 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안, RT에서 3시간 동안 그리고 이어서 80℃에서 3시간 동안 교반하며 정치시켰다. 반응 혼합물을 식염수 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 수거된 유기상을 건조시키고, 농축하였다. 생성된 조물질(crude material)을 Biotage C18 60g SNAP 카트리지를 사용하여 역상 크로마토그래피 하에서 정제하였다. 수집된 분획에 37% HCl수용성 (1 ml)을 첨가하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 Biotage C18 30g SNAP 카트리지를 사용하여 역상 크로마토그래피 하에서 추가로 정제하였다. 상기 생성된 물질을, DCM 및 2-프로판올의 기울기와 0.5% TEA로 조절되는(modified), 실리카 상에서 최종적으로 정제하여, 표제 화합물 (9 mg, 9.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 - 13.05 (bs, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 2 H), 7.86 - 7.99 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 6.98 - 7.11 (m, 2 H), 5.11 - 5.34 (m, 1 H), 3.35 - 3.79 (m, 6 H), 2.33 - 2.42 (m, 4 H), 1.41 - 1.57 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.43 분, 489.1 [M+H]+, 방법 3.
실시예 29
3-((9H-퓨린-6- 일아미노 ) 메틸 )-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00217
단계 1. tert -뷰틸 (1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)메틸 (9-트리틸-9H-퓨린-6-일)카바메이트
Figure 112016068018699-pct00218
0℃에서, DMF (0.1 ml) 내 tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (63.6 mg, 0.133 mmol)를 DMF (0.1 ml) 내의 미네랄 오일 내 50% 분산 NaH (5.33 mg, 0.133 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. DMF (0.2 ml) 내 3-(브로모메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C1, 35 mg, 0.111 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT로 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 수거된 유기상을 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 조물질(crude) (80 mg)을 임의의 추가 정제 및 특성평가(characterization) 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
45분 동안 RT에서, tert-뷰틸 (1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)메틸(9-트리틸-9H-퓨린-6-일)카바메이트 (80 mg, 0.112 mmol)를 DCM (0.7 ml) 및 TFA (1 mL) 내에 용해시켰다. 이어서 용매를 제거하고, 조물질을 분취 HPLC (방법 1)에 의해 바로 정제하여, 표제 화합물 (17 mg, 40.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51-13.14 (bs, 1 H), 8.15-8.25 (m, 1 H), 8.04-8.13 (m, 2 H), 7.92-8.04 (bs, 1 H), 7.68-7.77 (m, 1 H), 7.54-7.61 (m, 1 H), 7.38-7.54 (m, 5 H), 6.91-7.00 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.17 분, 370.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 30
3-((9H-퓨린-6- 일아미노 ) 메틸 )-4-(2- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00219
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (60 mg, 0.180 mmol), 3-(브로모메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C2, 99 mg, 0.207 mmol)으로부터, 실시예 29와 유사하게 제조하여, 35 mg, 50 %를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78-12.99 (bs, 1 H), 7.93-8.23 (m, 4 H), 7.68-7.84 (m, 1 H), 7.27-7.63 (m, 5 H), 6.88-7.00 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.08 분, 388.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 31
3-((9H-퓨린-6- 일아미노 ) 메틸 )-4-m- 톨릴 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00220
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (102 mg, 0.214 mmol), 3-(브로모메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C3, 64 mg, 0.194 mmol)으로부터, 실시예 29와 유사하게 제조하여, 33 mg, 39%를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (bs, 1 H) 7.91 - 8.27 (m, 4 H) 7.74 (t, 1 H) 7.57 (t, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H) 7.13 - 7.30 (m, 3 H) 6.97 (d, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 2.36 (s, 3 H). UPLC-MS: 2.51 분, 384.3 [M+H]+, 방법 2.
실시예 32
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(3- 플루오로페닐 )-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00221
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (132 mg, 0.276 mmol), 3-(1-브로모에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C6, 87 mg, 0.251 mmol)으로부터, 실시예 29와 유사하게 제조하여, 23 mg, 28 %를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 - 13.02 (bs, 1 H), 8.02 - 8.27 (m, 3 H), 7.86 - 8.01 (m, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.15 - 7.45 (m, 3 H), 6.88 - 7.00 (m, 1 H), 4.89 - 5.18 (m, 1 H), 1.56 (m, 3 H). UPLC-MS: 2.59 분, 402.4 [M+H]+, 방법 2.
실시예 33
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-m- 톨릴 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00222
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (138 mg, 0.28 mmol), 3-(1-브로모에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C5, 90 mg, 0.26 mmol)으로부터, 실시예 29와 유사하게 제조하여, 36 mg, 35 %를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 - 13.01 (m, 1 H), 8.05 - 8.31 (m, 3 H), 7.81 - 7.98 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 1 H), 7.25 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 6.88 - 7.00 (m, 1 H), 4.95 - 5.21 (m, 1 H), 2.35 (m, 3 H), 1.44 - 1.58 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.49 분, 398.1 [M+H]+, 방법 2.
실시예 34
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00223
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (127 mg, 0.26 mmol), 3-(1-브로모에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C8, 90 mg, 0.242 mmol)으로부터, 실시예 28과 유사하게 제조하여, 6 mg, 6%를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 - 13.18 (bs, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.13 (m, 3 H), 7.75 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 6.97 - 7.10 (m, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 6.57 - 6.71 (m, 1 H), 4.91 - 5.28 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.43 - 1.58 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.75 분, 427 [M+H]+, 방법 1.
실시예 35
3-((4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00224
3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D1, 50 mg, 0.101 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (32 mg, 0.201 mmol), Cs2CO3 (69 mg, 0.202 mmol), Pd(PPh3)4 (9.3 mg, 8.0 umol)를, 마이크로파 조사 하에 110℃에서 DMF (0.5 mL) 내에서 반응시켰다. 생성된 조물질을, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여, 표제 화합물 (6 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.5 (br s, 1 H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1 H), 8.22-8.20 (m, 1 H), 7.83-7.79 (m, 1 H), 7.66-7.62 (m, 1 H), 7.55-7.47 (m, 6 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 6.84-6.82 (m, 1 H), 6.66-6.64 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H). UPLC-MS: 5.56 분, 479.9 [M+H]+, 방법 1.
하기의 표에서 볼 수 있는 실시예 36-42, 46, 48-49, 63, 111, 118-120 및 125는 화합물 35에 대한 것과 유사한 방법을 따라, 하기에 보고된 적절한 시약으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
Figure 112016068018699-pct00225
Figure 112016068018699-pct00226
Figure 112016068018699-pct00227
Figure 112016068018699-pct00228
Figure 112016068018699-pct00229
실시예 43
3-(1-(1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸)-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00230
3-(1-아미노에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E2, 141mg, 0.136 mmol), 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (42.0 mg, 0.272 mmol) 및 DIEA (95 ㎕, 0.543 mmol)를 tert-부탄올 (800 ㎕) 내에서 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 1mL의 1M HCl수용성의 첨가에 의해 켄치(quench)하고, 생성된 조물질(crude)을, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여, 표제 화합물 (29 mg, 56 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.10 - 13.60 (bs, 1 H), 8.46 - 8.70 (m, 1 H), 8.15 - 8.30 (m, 2 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 7.68 - 7.85 (m, 1 H), 7.47 - 7.65 (m, 5 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 6.85 - 7.06 (m, 1 H), 4.92 - 5.13 (m, 1 H), 1.42 - 1.63 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.69 분, 384.1 [M+H]+, 방법 3.
실시예 44
4-아미노-6-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소 크로멘 -3-일) 에틸아미노 )피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112016068018699-pct00231
표제 화합물은, 3-(1-아미노에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E2, 52 mg, 0.172 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보나이트릴 (53.3 mg, 0.345 mmol)로부터, 실시예 43과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (30 mg, 19.8 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 5 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 4.79 - 5.00 (m, 1 H), 1.43 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.88 분, 384.1 [M+H]+, 방법 3.
실시예 45
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00232
3-(1-브로모에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (C21, 100 mg, 0.233 mmol), tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (120 mg, 0.251 mmol) 및 NaH (33.6 mg, 0.699 mmol)를 2시간 동안 65℃에서 질소 하에 반응시켰다. 반응물을 15 mL의 EtOAc로 희석시키고, 10 mL의 0.1M HCl수용성로 3회, 포화 NaCl수용성로 1회 세척하고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 조물질(crude)을 TFA/DCM (3mL+3mL) 내에 용해시키고, rt에서 3시간 동안 교반하고, 1M HCl수용성 (1mL)의 첨가에 의해 켄치(quench)하였다. 생성된 혼합물을 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로부터 결합된 분획에 1M HCl수용성 (5 mL)을 첨가하고, 감압 하에 건조시켜, 노란색 고체로서 표제 화합물 (13.6 mg, 13.3 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.77 (br. s., 1 H), 8.31 - 8.55 (m, 2 H), 8.08 - 8.26 (m, 1 H), 7.72 - 8.02 (m, 2 H), 7.42 - 7.72 (m, 2 H), 5.86 - 6.06 (m, 1 H), 5.53 (br. s., 1 H), 4.00 -4. 40 (m, 4), 2.48 - 2.98 (m, 5 H), 1.61 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.89 분, 403.1 [M+H]+, 방법 7.
실시예 46a ( 거울상이성질체 1) 및 실시예 46b ( 거울상이성질체 2): 3-1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이 드 단일 거울상이성질체
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H]-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 46, 0.250 g, 0.456 mmol)를 에탄올/메탄올 1/1 (18 ml) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다: 두 가지 방법은 각각의 거울상 이성질체를 제각기 얻는 것으로 확인되었고, 두 방법 모두 적용되었다. 제1 방법 조건: 컬럼: Chiralpak IA (25 x 2.0 cm), 5 μm; 이동상: n-헥세인 / (2-프로판올/메탄올 1/1) 60/40 % v/v; 유속(Flow rate): 18 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프(Loop): 750 ㎕; 주입: 10 mg/주입. 제2 방법 조건: 컬럼: Whelk 0-1 (25 x 2.0 cm), 10 μm; 이동상: n-헥세인 / (2-프로판올/메탄올 1/1) 65/35 % v/v; 유속: 18 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 750 ㎕; 주입: 10 mg/주입.
제1 방법으로 얻은 제1 용리 거울상이성질체를 함유하는 분획들(제2 방법의 제2 용리)을 증발시키고, MeOH 내 1.25M HCl을 첨가하고, 감압 하에 휘발물질(volatile)을 제거하여, 화합물 46a (49 mg, 0.089 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A3): Rt = 6.1 분, ee = 93%;
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm 10.10 - 11.00 (m, 2 H), 8.23 - 8.45 (m, 1 H), 8.10 - 8.23 (m, 1 H), 7.79 - 8.01 (m, 2 H), 7.45 - 7.72 (m, 1 H), 7.02 - 8.78 (m, 2 H), 6.82 - 7.01 (m, 2 H), 6.65 - 6.76 (m, 1 H), 5.43 - 6.35 (m, 2 H), 2.91 - 3.04 (m, 3 H), 2.54 - 4.22 (m, 6 H), 1.82 - 2.04 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.58 분, 513.3 [M+H]+, 방법 13
제1 방법으로 얻은 제2 용리 거울상이성질체를 함유하는 분획들(제2 방법의 제1 용리)을 증발시키고, MeOH 내 1.25M HCl을 첨가하고, 감압 하에 휘발물질을 제거하여, 화합물 46b (45 mg, 0.082 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A3): Rt = 7.7 분, ee > 99%;
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm 10.08 - 11.44 (m, 2 H), 8.32 - 8.56 (m, 1 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 7.80 - 8.03 (m, 2 H), 7.48 - 7.74 (m, 1 H), 7.02 - 8.78 (m, 2 H), 6.84 - 7.01 (m, 2 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 5.47 - 6.42 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 3 H), 2.55 - 4.29 (m, 6 H), 1.85 - 2.04 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.58 분, 513.3 [M+H]+, 방법 13.
실시예 47
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(4-( 모폴리노메틸 )페닐)-1H-아이소 크로멘 -1-온 하이드로 클로라이드
Figure 112016068018699-pct00233
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (C22, 100 mg, 0.196 mmol)로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (5.8 mg, 5.7 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.43 - 11.09 (m, 1 H), 8.22 (d, J=7.94 Hz, 3 H), 7.27 - 7.93 (m, 7 H), 6.95 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 4.80 - 5.18 (m, 1 H), 4.44 (br. s., 2 H), 3.67 - 4.15 (m, 6 H), 3.18 (m, 2 H), 1.56 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.69 분, 483.1 [M+H]+, 방법 7.
실시예 49a ( 거울상이성질체 1) 및 실시예 49b ( 거울상이성질체 2) 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이드 단일 거울상이성질체
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 49, 0.137 g, 0.21 mmol)를 에탄올 (7 ml) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 2.0 cm), 10 μm; 이동상: n-헥세인/(에탄올/메탄올 1/1) 40/60 % v/v; 유속: 18 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 750 ㎕; 주입: 15 mg (주입 각각).
제1 용리 거울상이성질체를 분취 HPLC - 방법 4에 의해 추가로 정제하고; 잔류물을 MeOH 내 1.25M HCl로 처리하고, 진공 하에 휘발물질을 제거하여, 화합물 49a (제1 용리 거울상이성질체, 27.8 mg, 0.044 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A2): Rt = 8.2 분, ee = 96.8%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (br. s., 1 H), 10.29 (br. s., 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 1 H), 6.96 - 7.22 (m, 2 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.74 - 8.17 (m, 2 H), 6.71 (dt, 1 H), 5.91 - 5.98 (m, 1 H), 4.62 (br. s., 2 H), 3.60 - 4.14 (m, 4 H), 3.25 - 3.43 (m, 2 H), 3.02 - 3.20 (m, 2 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.63 분, 599.2 [M+H]+, 방법 13
제2 용리 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발시키고, MeOH 내 1.25M HCl을 첨가하고, 진공 하에 휘발물질을 제거하여, 화합물 49b (제2 용리 거울상이성질체, 33 mg, 0.052 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A2): Rt = 9.5 분, ee = 98.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (br. s., 1 H), 10.30 (br. s., 1 H), 8.20 - 8.26 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 6.96 - 7.22 (m, 2 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.74 - 8.17 (m, 2 H), 6.71 (dt, 1 H), 5.90 - 5.98 (m, 1 H), 4.61 (br. s., 2 H), 3.41 - 4.10 (m, 4 H), 3.24 - 3.42 (m, 2 H), 3.01 - 3.20 (m, 2 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.65 분, 599.1 [M+H]+, 방법 12.
실시예 50
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-사이클로 헥센일 -1H-아이소 크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00234
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-사이클로헥센일-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C24, 88 mg, 0.264 mmol)으로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (4.7 mg, 4.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.71 - 13.16 (bs, 1 H), 8.02 - 8.29 (m, 3 H), 7.75 - 7.94 (m, 2 H), 7.31 - 7.66 (m, 2 H), 5.37 - 5.93 (m, 2 H), 1.88 - 2.29 (m, 4 H), 1.64 - 1.87 (m, 4 H), 1.43 - 1.61 (m, 3 H). UPLC-MS: 6.34 분, 388.2 [M+H]+, 방법 7.
실시예 51
3-(1-(4-아미노-3-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00235
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60mg, 0.118 mmol), K2CO3 (32.6 mg, 0.236 mmol), 2-아미노피리미딘-5-일보론산 (32.7 mg, 0.236 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4.31 mg, 5.89 μmol)를 2 ml의 다이옥산 내에서 반응시키고, 아르곤으로 퍼지(purge)하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 1M HCl수용성 (2ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 생성된 혼합물을, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여(건조시키기 전에 2 ml의 1M HCl수용성 첨가), 노란색 고체로서 표제 화합물 (16.2 mg, 28.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (s, 2 H), 8.22 (s, 2 H), 7.86 - 8.05 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 1 H), 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.56 분, 477.1 [M+H]+, 방법 7.
실시예 52
3-(1-(4-아미노-3-( 피라진 -2-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00236
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60mg, 0.118 mmol), 2-(트라이뷰틸스탄닐)피라진 (0.072 mL, 0.236 mmol), Pd(PPh3)4, (13.61 mg, 0.012 mmol) 및 LiCl (4.99 mg, 0.118 mmol)을 다이옥산 (1.2 mL) 내에서 반응시키고, 아르곤 하에서 퍼지(purge)하고, 밤새 120℃에서 가열하였다. 반응물을 1M HCl수용성 (2 ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 여과에 의해 고체를 수거하였다. 상기 고체 조물질(crude)을, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하였다(건조시키기 전에 5 mL의 2M HCl수용성 첨가). 생성된 백색 고체를 Et2O 내에서 분쇄(triturate)하여, 표제 화합물 (13.5 mg, 24.8 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.27 - 9.50 (m, 1 H), 9.00 - 9.13 (m, 1 H), 8.75 - 8.83 (m, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H), 8.40 - 8.61 (m, 1 H), 8.18 - 8.30 (m, 1 H), 7.97 - 8.15 (m, 2 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 7.35 - 7.69 (m, 5 H), 7.17 - 7.31 (m, 1 H), 6.78 - 6.97 (m, 1 H), 5.66 - 5.84 (m, 1 H), 1.73 - 2.00 (m, 3 H). UPLC-MS: 6.04 분, 462.1 [M+H]+, 방법 7.
실시예 53
3-(1-(4-아미노-3-( 피리다진 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00237
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60mg, 0.118 mmol) 및 4-(트라이뷰틸스탄닐)피리다진 (87 mg, 0.236 mmol)으로부터, 실시예 52와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (34.5 mg, 63.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.46 (dd, J=2.21, 1.32 Hz, 1 H), 9.38 (dd, J=5.51, 1.10 Hz, 1 H), 8.15 - 8.29 (m, 2 H), 7.91 (dd, J=5.29, 2.65 Hz, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.17 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.88 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.80 분, 462.1 [M+H]+, 방법 7.
실시예 54
3-(1-(4-아미노-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00238
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60 mg, 0.118 mmol), 피리딘-4-일보론산 (29.0 mg, 0.236 mmol)으로부터, 실시예 51과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (10 mg, 18.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (d, J=6.17 Hz, 2 H), 8.21 (s, 2 H), 7.98 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 7.70 - 7.82 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.34 - 7.47 (m, 4 H), 7.16 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.70 - 5.91 (m, 1 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.34 분, 461.1 [M+H]+, 방법 7.
실시예 55
3-(1-(4-아미노-3-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00239
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60 mg, 0.118 mmol), 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 (36.3 mg, 0.236 mmol)으로부터, 실시예 51과 유사하게 제조하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (36 mg, 62.2 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.74 (s, 2 H), 8.17 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.28 (m, 2 H), 6.74 - 6.96 (m, 1 H), 5.63 - 5.82 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 6.20 분, 492.2 [M+H]+, 방법 7.
실시예 56
3-(1-(4-아미노-3-(2-하이드록시 피리미딘 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00240
3-(1-(4-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (실시예 55, 23.3 mg, 0.047 mmol)을, CH3COOH 내 HBr 33% (1 ml, 0.047 mmol) 내에 용해시키고, 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 이어서 반응물을 물 (3 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 88 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.29 - 8.54 (m, 2 H), 8.17 - 8.26 (m, 1 H), 7.98 - 8.11 (m, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H), 7.11 - 7.23 (m, 3 H), 6.79 - 6.94 (m, 1 H), 5.27 - 5.79 (m, 1 H), 1.71 - 1.87 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.67 분 (40%) 및 4.71 분 (60%), 478.2 [M+H]+, 방법 7.
실시예 57
3-(1-(4-아미노-3-(5- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00241
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60mg, 0.118 mmol) 및 3-메톡시-5-(트라이뷰틸스탄닐)피리딘 (94 mg, 0.236 mmol)으로부터, 실시예 52와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (31.3 mg, 54.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H), 8.18 - 8.25 (m, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.32 - 7.67 (m, 6 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 6.96 - 7.11 (m, 1 H), 6.81 - 6.93 (m, 1 H), 5.59 - 5.83 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H). UPLC-MS: 6.29 분, 491.3 [M+H]+, 방법 7.
실시예 58
3-(1-(4-아미노-3-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00242
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60 mg, 0.118 mmol), 피리딘-3-일보론산 (29.0 mg, 0.236 mmol)으로부터, 실시예 51과 유사하게 제조하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (42.7 mg, 79 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.83 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 8.17 - 8.36 (m, 3 H), 7.78 (m, 3 H), 7.63 (t, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.29 (s, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 3 H). UPLC-MS: 6.06 분, 461.3 [M+H]+, 방법 7.
실시예 59
3-(1-(4-아미노-3-(2- 아미노싸이아졸 -5-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00243
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 47.7 mg, 0.094 mmol) 및 4-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸-2-일카바메이트 (92 mg, 0.187 mmol)로부터, 실시예 52와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (24 mg, 49.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.78 - 9.18 (m, 1 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 7.71 - 8.04 (m, 2 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.70 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.82 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.84 분, 482.1 [M+H]+, 방법 7.
실시예 60
3-(1-(4-아미노-3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00244
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60mg, 0.118 mmol) 및 2-메톡시-5-(트라이뷰틸스탄닐)피리딘 (94 mg, 0.236 mmol)으로부터, 실시예 52와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (35.1 mg, 60.7 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.30 - 8.44 (m, 1 H), 8.07 - 8.24 (m, 2 H), 7.85 - 7.99 (m, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 3 H), 7.28 - 7.48 (m, 4 H), 7.09 - 7.23 (m, 1 H), 6.80 - 7.05 (m, 2 H), 5.47 - 5.80 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 1.85 (d, J=7.50 Hz, 3 H). UPLC-MS: 6.44 분, 491.2 [M+H]+, 방법 7.
실시예 61
3-(1-(4-아미노-3-(6-하이드록시 피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00245
3-(1-(4-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (실시예 60, 28 mg, 0.057 mmol)을, CH3COOH 내 HBr 33% (2 ml, 36.8 mmol) 내에 용해시키고, 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 반응물을 3 ml의 물로 희석시키고, 생성된 혼합물을, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (6.9 mg, 25.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.11 - 8.30 (m, 2 H), 7.77 (t, J=7.06 Hz, 2 H), 7.32 - 7.68 (m, 8 H), 7.14 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.84 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.18 분, 477.2 [M+H]+, 방법 7.
실시예 62
N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)싸이아졸-2-일)아세트아마이드
Figure 112016068018699-pct00246
3-(1-(4-아미노-3-(2-아미노싸이아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 59, 23 mg, 0.044 mmol)를 TEA (124 ㎕, 0.888 mmol)/Ac2O (419 ㎕, 4.44 mmol) 내에 용해시키고, 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (1 ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (2.3 mg, 9.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 5H), 6.83-6.89 (m, 1H), 5.65 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.79 (d, 3H, J = 8.0 Hz). UPLC-MS: 3.81 분, 524.1 [M+H]+, 방법 6.
실시예 64
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미 딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00247
단계 1. 4-(3-(1-(4-아미노-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00248
Tert-뷰틸 4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 D14, 120 mg, 0.195 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (67.0 mg, 0.430 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21.44 mg, 0.029 mmol) 및 K2CO3 (59.4 mg, 0.430 mmol)를 밤새 120℃에서 아르곤 하에, 3.2 mL의 다이옥산 내에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt (100 mL)로 희석시키고, 0.5M HCl수용성 (100 ml)로 세척하고, 포화 NaCl수용성로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 조물질(crude)을 헵테인 및 AcOEt의 기울기를 가진 Biotage 25G SNAP를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 고체로서 4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (83 mg, 71 %)를 얻었다.
UPLC-MS: 1.19 분, 599.0 [M+H]+, 방법 9
단계 2.
다이옥산 (2.4 ml) 내 4M HCl 및 다이옥산 (2.4 ml) 내의 4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (150 mg, 0.244 mmol)의 용액을 3시간 동안 rt에서 반응시키고, 이어서 Et2O를 첨가하고, 누르스름한 침전물(precipitate)을 여과에 의해 수거하여, 표제 화합물 (135 mg, 99 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.13 - 10.36 (bs, 1 H), 8.96 - 9.35 (bs, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 6.62 - 6.75 (m, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 6.01 - 6.09 (m, 1 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 2.96 - 3.38 (m, 2 H), 2.56 - 2.74 (m, 2 H), 1.79 - 2.00 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.17 분, 499.0 [M+H]+, 방법 6
실시예 65
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이드
Figure 112016068018699-pct00249
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 64, 37 mg, 0.064 mmol), 아이소니코틴알데하이드 (8.89 mg, 0.083 mmol) 및 DIEA (11.15 ㎕, 0.064 mmol)를 DCM (1.23 ml) 내에 용해시키고, 이어서 한 스패츌라 팁(spatula tip)의 무수(anhydrous) Na2SO4를 용해시키고, 혼합물을 10분 동안 rt에서 교반한 후, AcOH (10.97 ㎕, 0.192 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (27.1 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2M HCl수용성 (1 ml)로 켄치하고, 여과하여 불용성(insoluble) 물질을 제거하고, 여과액(filtrate)을 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 60g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(건조시키기 전에 소량의 1M HCl 수용액 첨가), 백색 고체로서 표제 화합물 (10.6 mg, 26.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56-11.67 (m, br 1H), 10.20-10.34 (m, br 1H), 8.78-8.82 (m, 2H), 8.10-8.30 (m, 2H), 7.74-8.00 (m, 3H), 7.48-7.68 (m, 2H), 6.82-6.97 (m, 2H), 6.67-7.73 (m, 1H), 6.15-7.73 (m, 1H), 6.15-6.35 (m, 1H), 5.97-6.10 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.04-3.27 (m, 1H), 2.52-2.68 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H). UPLC-MS: 2.34 분, 590.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 66
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미 딘-1-일)에틸)-4-(1-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00250
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 64, 50 mg, 0.086 mmol) 및 사이클로프로판카브알데하이드 (7.26 mg, 0.104 mmol)로부터, 실시예 65와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (28 mg, 55.1 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09-10.51 (m, 2H br), 8.27-8.43 (m, 1H), 8.12-8.26 (m, 1H)7.80-7.95 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 6.82-6.98 (m, 2H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.04-6.30 (m, 2H), 3.85-4.17 (m, 3H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 2.71-2.96 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 1H), 1.82-2.04 (m, 3H), 1.17-1.27 (m, 1H), 0.67-0.76 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H). UPLC-MS: 2.56 분, 533.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 67
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이드
Figure 112016068018699-pct00251
3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 F2, 598 mg, 1.147 mmol), AcOH (131 ㎕, 2.293 mmol) 및 THF 내 2M 다이메틸아민 (1.15 ml) 용액을 DCM (23 ml) 내에 용해시키고, 이어서 한 스푼(spoon)의 무수 Na2SO4를 용해시키고, 혼합물을 15분 동안 rt에서 교반한 후, NaB(OAc)3H (1215 mg, 5.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 전환(conversion)이 완료될 때까지 rt에서 교반하고, 이어서 1M HCl수용성 (5 ml)을 첨가하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 물 및 아세토나이트릴의 기울기는 가진 Biotage C18 60g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(건조시키기 전에 소량의 1M HCl 수용액 첨가), 백색 고체로서 표제 화합물 (460 mg, 68.3 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.74 (br. s., 1 H), 10.59 (br. s., 1 H), 10.31 (br. s., 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 3 H), 7.48 - 7.85 (m, 11 H), 7.41 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.78 - 6.97 (m, 6 H), 6.66 - 6.77 (m, 2 H), 5.85 (q, J=7.06 Hz, 1 H), 5.60 - 5.75 (m, 1 H), 4.07 - 4.44 (m, 4 H), 2.78 (t, J=4.41 Hz, 6 H), 2.72 (d, J=4.85 Hz, 3 H), 2.65 (d, J=4.85 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, 6 H). UPLC-MS: 2.52 분, 551.1 [M+H]+, 방법 6.
실시예 67a ( 거울상이성질체 1) 및 실시예 67b ( 거울상이성질체 2) 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 67, 0.558 g, 0.95 mmol)를 10 ml의 에탄올 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 3 cm), 5 um; 이동상: n-헥세인 / (에탄올 + 0.1% 아이소프로필아민) 75/25 % v/v; 유속: 32 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 540 ㎕; 주입: 30 mg (주입 각각).
제1 용리 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 화합물 67a (0.214 g, 0.39 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A12): Rt = 7.1 분, ee > 99%.
1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.18 - 8.29 (m, 1 H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 7.22 - 7.52 (m, 4 H), 6.75 -7.01 (m, 5 H), 6.66 (d, 1 H), 5.64 - 5.80 (m, 1 H), 3.06 - 3.57 (m, 2 H), 1.93 - 2.28 (m, 6 H), 1.81 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.63-.065 분, 551.4 [M+H]+, 방법 13.
제2 용리 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 화합물 67b (제2 용리 거울상이성질체, 0.200 g, 0.37 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A12): Rt = 11.0 분, ee = 98.4%.
1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.18 - 8.29 (m, 1 H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 7.22 - 7.52 (m, 4 H), 6.75 -7.01 (m, 5 H), 6.66 (d, 1 H), 5.64 - 5.80 (m, 1 H), 3.06 - 3.57 (m, 2 H), 1.93 - 2.28 (m, 6 H), 1.81 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.62-0.65 분, 551.4 [M+H]+, 방법 13.
실시예 68
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이드
Figure 112016068018699-pct00252
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 D9, 100 mg, 0.154 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (48.1 mg, 0.308 mmol), S-Phos-Pd-G2 (11.10 mg, 0.015 mmol) 및 K3PO4 (151 mg, 0.462 mmol)를 30분 동안 마이크로파 조사(mw irradiation) 하의 80℃에서 아르곤 하에, THF (1.2 ml) 및 물 (0.3 ml) 내에서 반응시켰다. 반응물을 1M HCl수용성 (2 ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 혼합물을 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 60g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여(건조시키기 전에 소량의 1M HCl 수용액 첨가), 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (70 mg, 71.7 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.11 - 10.46 (bs, 2 H), 8.15 - 8.31 (m, 2 H), 7.77 - 8.03 (m, 1 H), 7.67 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.18 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 5.94 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 3.38 (m, H), 2.87 (d, J=11.47 Hz, 2 H), 1.61 - 1.99 (m, 8 H), 1.37 (d, J=11.91 Hz, 1 H). UPLC-MS: 2.82 분, 597.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 68a ( 거울상이성질체 1) 및 실시예 68b ( 거울상이성질체 2): 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이드 단일 거울상이성질체들
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 68, 0.053 g, 0.0837 mmol)를 3.5 ml의 에탄올 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 2 cm), 10 um; 이동상: n-헥세인 / (에탄올 + 0.1% 아이소프로필아민) 55/45 % v/v; 유속: 14 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 500 ㎕; 주입: 7.5 mg (주입 각각).
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시키고, 1M HCl을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 카트리지 (H2O : CH3CN = 95 : 5 내지 50 : 50, 0.1% HCOOH와 함께) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 건조시키기 전에 2 mL의 1N HCl을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여, 백색 고체로서 화합물 68a (제1 용리 거울상이성질체, 0.0149 g, 0.0235 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A14): Rt = 8.4 분, ee = 99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.21 - 10.48 (m, 2 H), 8.20 - 8.29 (m, 2 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.00 - 7.33 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.71 (dt, 1 H), 6.65 - 8.50 (m, 2 H), 5.91 - 5.99 (m, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 2 H), 3.26 - 3.88 (m, 2 H), 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 1.66 - 1.93 (m, 8 H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.68 분, 597.5 [M+H]+, 방법 13.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시키고, 1M HCl을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 카트리지 (H2O : CH3CN = 95 : 5 내지 50 : 50, 0.1% HCOOH와 함께) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 건조시키기 전에 2 ml의 1N HCl을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여, 백색 고체로서 화합물 68b (제2 용리 거울상이성질체, 0.013 g, 0.02 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (Method A14): Rt = 10.1 분, ee = 97.8%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.21 - 10.62 (m, 2 H), 8.20 - 8.30 (m, 2 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 1 H), 7.00 - 7.33 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.71 (dt, 1 H), 6.65 - 8.50 (m, 2 H), 5.91 - 5.99 (m, 1 H), 4.48 - 4.61 (m, 2 H), 3.24 - 4.00 (m, 2 H), 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 1.66 - 1.94 (m, 8 H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.67 분, 597.5 [M+H]+, 방법 13.
하기의 표에서 볼 수 있는 실시예 69-71, 85-86, 93-102, 113-114, 121, 128-129, 131-132, 146-149, 152-153, 159-160은 화합물 68에 대한 것과 유사한 방법을 따라, 하기에 보고된 적절한 시약으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
실시예 99, 101, 159 및 160에 대한 과정은, 실온에서 DCM 내 과잉 몰(molar excess)의 1 M 보론 트라이브로마이드와 함께 건조 다이클로로메테인 (5 ml) 내에서의 반응과, 이어서 0℃에서 EtOH와의 켄칭(quenching)으로 이루어지는 추가의 탈보호 단계 및 최종적으로 적절한 크로마토그래피 정제 단계가 필요하다.
Figure 112016068018699-pct00253
Figure 112016068018699-pct00254
Figure 112016068018699-pct00255
Figure 112016068018699-pct00256
Figure 112016068018699-pct00257
Figure 112016068018699-pct00258
Figure 112016068018699-pct00259
Figure 112016068018699-pct00260
Figure 112016085658676-pct00379
Figure 112016068018699-pct00262
실시예 72
4-(1-아세틸-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00263
표제 화합물은, 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D12, 1.08 g, 1.941 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.605 g, 3.88 mmol)으로부터 실시예 51과 유사하게 제조하여, 연한 회색(pale grey) 고체로서 표제 화합물 (456 mg, 43.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 - 10.36 (s, 1 H), 8.12 - 8.33 (m, 2 H), 7.81 - 7.99 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 1 H), 6.80 - 6.96 (m, 2 H), 6.54 - 6.71 (m, 1 H), 6.18 - 6.31 (m, 1 H), 5.97 - 6.12 (m, 1 H), 5.16 - 5.33 (m, 1 H), 4.17 - 4.30 (m, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 3.86 - 4.04 (m, 1 H), 3.48 - 3.82 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.01 - 2.05 (d, 3 H), 1.75 - 1.95 (m, 2 H). UPLC-MS: 3.13 분, 540.9 [M+H]+, 방법 6.
실시예 73
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로 클로라이드
Figure 112016068018699-pct00264
표제 화합물은, 5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 F4, 57mg, 0.108 mmol) 및 피롤리딘 (18.04 ㎕, 0.216 mmol)으로부터 실시예 67과 유사하게 제조하여, (건조시키기 전에 소량의 1M HCl 수용액 첨가) 백색 고체로서 표제 화합물 (37.8 mg, 56.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. s., 1 H), 10.25 (br. s., 1 H), 8.10 - 8.43 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 1 H), 7.41 (d, J=3.09 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 6.69 (dt, J=11.03, 2.21 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.10 (br. s., 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.70 - 1.95 (m, 7 H). UPLC-MS: 2.62 분, 582.9 [M+H]+, 방법 6.
실시예 74
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온, 포메이트
Figure 112016068018699-pct00265
표제 화합물은, 5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 F4, 60 mg, 0.114 mmol) 및 2,2'-아제인다이일다이에탄올 (23.92 mg, 0.227 mmol)로부터 실시예 67과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (3 mg, 3.98 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 9.68 - 10.01 (m, 1 H), 8.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.77 - 7.92 (m, 1 H), 7.66 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.16 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 5.93 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 5.38 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 3.82 (br. s., 4 H), 3.32 (s, 2 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 2.40 분, 616.9 [M+H]+, 방법 6.
실시예 75
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5-하이드록시 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-(하이드록시메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00266
표제 화합물은 실시예 74 생성을 위한 실험 동안, 특히 플래시 정제과정의 최종 단계동안 회수되어 제2 용리 화합물로서 분리되었다(8.5 mg, 14.1 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.14 (m, 2 H), 7.76 - 7.94 (m, 1 H), 7.47 - 7.71 (m, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 1 H), 6.56 - 6.76 (m, 1 H), 5.76 - 6.09 (m, 1 H), 5.34 - 5.65 (m, 1 H), 4.52 - 4.78 (m, 2 H), 1.88 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.43 분, 529.9 [M+H]+, 방법 6.
실시예 76
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00267
표제 화합물은, 5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 F4, 60 mg, 0.114 mmol) 및 2-(피페라진-1-일)에탄올 (29.6 mg, 0.227 mmol)로부터, 실시예 67과 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 원하는 생성물 (48.6 mg, 63.0 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 - 10.43 (m, 1 H), 8.09 - 8.32 (m, 2 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 7.66 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 6.96 - 7.11 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 2 H), 6.61 - 6.76 (m, 1 H), 5.85 - 6.04 (m, 1 H), 3.45 - 3.83 (m, 10 H), 3.21 (br. s., 4 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 2.66 분, 642.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 76a ( 거울상이성질체 1) 및 실시예 76b ( 거울상이성질체 2) 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00268
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 76, 0.040 g)를 에탄올/메탄올 1/1 (4 ml) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5um; 이동상: n-헥세인/(에탄올+ 0.1% 아이소프로필아민) 80/20 % v/v; 유속: 17 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 300 ㎕; 주입: 3 mg (주입 각각).
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시키고, C18 카트리지 (H2O + 0.1% HCOOH : CH3CN + 0.1% HCOOH = 95 : 5 내지 50 : 50) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 잔류물을 MeOH 내 1.25M HCl로 처리하고, 증발건조시켜, 실시예 76a (제1 용리 거울상이성질체, 12 mg, 0.0168 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A16): Rt = 12.1 분, ee > 99%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (br. s., 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 6.94 - 7.52 (m, 5 H), 6.91 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 1 H), 5.96 (q, 1 H), 4.75 - 5.50 (m, 1 H), 3.56 - 4.22 (m, 10 H), 3.06 - 3.37 (m, 4 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.65 분, 642.2 [M+H]+, 방법 13.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시키고, C18 카트리지 (H2O + 0.1% HCOOH : CH3CN + 0.1% HCOOH = 95 : 5 내지 50 : 50) 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고; 잔류물을 MeOH 내 1.25M HCl로 처리하고, 증발건조시켜, 실시예 76b (제2 용리 거울상이성질체, 0.014 g, 0.0196 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A16): Rt = 14.6 분, ee > 99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (br. s., 1 H), 8.19 - 8.26 (m, 2 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 6.94 - 7.52 (m, 5 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 5.96 (q, 1 H), 4.75 - 5. 55 (m, 1 H), 3.48 - 4.30 (m, 10 H), 3.07 - 3.36 (m, 4 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.65 분, 642.2 [M+H]+, 방법 13.
실시예 77
4-((5-(3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00269
표제 화합물은, 5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 F4, 60 mg, 0.114 mmol) 및 피페라진-2-온 (22.77 mg, 0.227 mmol)으로부터, 실시예 67과 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 원하는 생성물 (29.8 mg, 40.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (br. s., 1 H), 8.15 - 8.59 (m, 3 H), 7.57 - 7.98 (m, 2 H), 7.41 (br. s., 1 H), 6.79 - 7.30 (m, 4 H), 6.54 - 6.75 (m, 1 H), 5.96 (q, J=7.06 Hz, 1 H), 4.59 (br. s., 2 H), 3.46 (br. s., 6 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.11 분, 612.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 78
5-(3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카복실산
Figure 112016068018699-pct00270
5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드 (중간체 F4, 19 mg, 0.036 mmol)를 2-메틸-2-뷰텐 (300 ㎕, 2.83 mmol) 및 t-뷰탄올 (0.5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 0.5 mL의 물 내의 NaClO2 (32.6 mg, 0.360 mmol) 및 K2H2PO4 (49.0 mg, 0.360 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응물을 2M HCl수용성 (1ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 조물질(crude)을 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 30g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (8 mg, 40.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.87 - 13.46 (bs, 1 H), 9.96 - 10.54 (bs, 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.77 - 7.87 (m, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.13 (m, 4 H), 6.91 (s, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.59 - 6.71 (m, 1 H), 5.75 - 6.06 (m, 1 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.52 분, 543.9 [M+H]+, 방법 6.
실시예 79
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-벤질-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00271
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-벤질-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D15, 45 mg, 0.086 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (26.8 mg, 0.172 mmol)으로부터 실시예 51과 유사하게 제조하여, 연한 갈색(brown pale) 고체로서 표제 화합물 (13 mg, 19.8 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 (s, 1 H), 8.14 - 8.27 (m, 2 H), 7.70 - 7.81 (m, 1 H), 7.38 - 7.63 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 3 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 1 H), 6.21 - 6.45 (m, 1 H), 4.12 - 4.43 (m, 2 H), 1.68 - 1.96 (d, 3 H). UPLC-MS: 4.22 분, 507.9 [M+H]+, 방법 6.
실시예 80
4-(1H- 피라졸 -4-일)-3-(1-(싸이에노 [3,2-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸)-1H- 아이 소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00272
3-(1-아미노에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드 (중간체 E4, 62 mg, 0.189 mmol), 4-클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 (45.1 mg, 0.264 mmol), TEA (0.092 ml, 0.661 mmol)를 85℃에서 2시간 동안 그리고 90℃에서 4시간 동안 t-BuOH (1.1 ml) 내에서 반응시켰다. 반응물을 1M HCl수용성 (2 ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 물 및 아세토나이트릴의 기울기를 가진 Biotage C18 60g SNAP를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (24 mg, 29.8 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.08 (br. s., 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.46 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.82 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.32 (t, J=6.84 Hz, 1 H), 1.60 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.63 분, 390.0 [M+H]+, 방법 9
실시예 81
4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-3-(1-(싸이에노 [3,2-d]피리미딘 -4- 일아미 노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00273
표제 화합물은, 3-(1-아미노에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드 (중간체 E3, 80 mg, 0.180 mmol) 및 4-클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 (43.1 mg, 0.253 mmol)으로부터, 실시예 80과 유사하게 제조하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (52 mg, 53.3 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 - 11.64 (bs, 1 H), 9.50 - 9.92 (bs, 1 H), 8.79 (br. s., 1 H), 8.38 (d, J=4.85 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.57 - 7.72 (m, 1 H), 7.39 - 7.56 (m, 2 H), 7.33 (m 1 H), 7.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.27 (t, 1 H), 4.65 (br. s., 2 H), 3.68 - 4.13 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 1.62 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 6.38 분, 504.9 [M+H]+, 방법 8.
실시예 82
4-아미노-6-((1-(4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-1-옥소-1H- 아이소크로멘 -3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00274
표제 화합물은, 3-(1-아미노에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드 (중간체 E3, 60 mg, 0.135 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보나이트릴 (29.3 mg, 0.189 mmol)로부터, 실시예 80과 유사하게 제조하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (4 mg, 5.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.83 (t, J=7.72 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=7.50 Hz, 3 H), 7.49 (d, J=3.09 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.11 (t, J=6.84 Hz, 1 H), 4.63 (br. s., 2 H), 4.00 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 3.32 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 3.12 (br. s., 2 H), 1.49 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.87 분, 488.9 [M+H]+, 방법 6
실시예 83
4-페닐-3-(1-( 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 -4- 일아미노 )에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00275
표제 화합물은, 3-(1-아미노에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E2, 50 mg, 0.166 mmol) 및 4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 (35.6 mg, 0.232 mmol)으로부터, 실시예 80과 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (50.3 mg, 79 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.72 - 7.87 (m, 2 H), 7.45 - 7.66 (m, 6 H), 7.39 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.47 - 6.69 (m, 1 H), 5.01 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 1.52 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.15 분, 383.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 84
4-페닐-3-(1-( 피리도[3,2-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00276
표제 화합물은, 3-(1-아미노에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E2, 50 mg, 0.166 mmol) 및 4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (38.4 mg, 0.232 mmol)으로부터, 실시예 80과 유사하게 제조하여, 원하는 생성물 (2.2 mg, 3.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 - 9.08 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.10 - 8.24 (m, 2 H), 7.91 (dd, J=8.38, 3.97 Hz, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H), 7.45 - 7.64 (m, 5 H), 7.41 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.11 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 1.60 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.13 분, 395.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 87
N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드
Figure 112016068018699-pct00277
표제 화합물은, 4-플루오로-N-(5-(트라이메틸스탄닐)피리딘-3-일)벤젠설폰아마이드 (중간체 G9, 98 mg, 0.236 mmol) 및 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 60 mg, 0.118 mmol)으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (13 mg, 0.021 mmol, 17.4 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (br. s., 1 H), 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 2 H), 7.81 - 7.96 (m, 3 H), 7.73 - 7.80 (m, 3 H), 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 5 H), 7.12 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.77 (q, J=7.06 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 4 H). UPLC-MS: 1.13 분, 634 [M+H]+, 방법 9.
실시예 88
3-(1-(4-아미노-3-(5- 아미노피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00278
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 80 mg, 0.157 mmol) 및 tert-뷰틸 5-(트라이메틸스탄닐)피리딘-3-일카바메이트 (중간체 G10, 112 mg, 0.314 mmol)로부터, 실시예 52와 유사하게 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (14 mg, 0.029 mmol, 18.74 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 - 8.28 (m, 4 H), 7.76 (d, J=14.11 Hz, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 3 H), 7.14 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.47 - 6.80 (m, 1 H), 5.78 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 0.80 분, 476 [M+H]+, 방법 9.
실시예 89
3-(1-(4-아미노-3-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00279
건조 다이옥산 (6 mL) 내 트라이페닐포스핀 (16.48 mg, 0.063 mmol)의 용액에, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 80 mg, 0.157 mmol), 요오드화 구리(I) (5.98 mg, 0.031 mmol), 4-트라이메틸스탄닐-2-아미노-비스 (tert뷰틸카바메이트)-피리미딘 (중간체 G11, 144 mg, 0.314 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (18.06 mg, 0.031 mmol) 및 염화리튬 (19.98 mg, 0.471 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 질소를 용액 내에서 버블링(bubbling)시키고, 용액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 DCM 및 에탄올의 기울기를 가진 Biotage Si 10 g 용리제(eluent)에 의해 정제하여, 노란색 고체를 얻었다. 이 화합물을 1,4 다이옥산 내 4M HCl 내에 용해시키고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 Biotage C18 10g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); (상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (6.6 mg, 7.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.71 (bs, 1 H), 8.39 - 8.49 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.22 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.72 - 7.87 (m, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.31 - 7.50 (m, 4 H), 7.19 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.68 - 5.85 (m, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 1.89 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.91 분, 477 [M+H]+, 방법 6.
실시예 90
3-(1-(4-아미노-3-(6- 하이드록시피라진 -2-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00280
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 120 mg, 0.236 mmol) 및 2-메톡시-6-(트라이뷰틸스탄닐)피라진 (188 mg, 0.471 mmol)으로부터 실시예 89와 유사하게 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (25 mg, 36.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.11 - 8.23 (m, 3 H), 7.86 - 7.96 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 1 H), 5.65 - 5.80 (m, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.08 분, 478 [M+H]+, 방법 6.
실시예 91
3-(1-(4-아미노-3-(5- 하이드록시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00281
표제 화합물은, 밤새 120℃에서 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 804 mg, 1.579 mmol) 및 3-메톡시-5-(트라이뷰틸스탄닐)피리딘 (1257 mg, 3.16 mmol)으로부터 실시예 89와 유사하게 제조되었다. 용매를 제거하고, 생성물을 DCM 및 EtOH의 기울기를 Biotage Si 25 g에 의해 정제하여, 연한 노란색(yellow pale) 고체로서 얻었다(500 mg).
이 물질을 건조 DCM (10 mL) 내에 용해시키고, DCM (24 ml) 내 1M BBr3를 첨가하고, 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 건조 에탄올 (10 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); (상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 이어서, 생성물을 DCM (100 ml) 및 EtOH (5 ml)의 혼합물 내에 용해시키고, 용액을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 수용상을 DCM (5 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 건조시키고, 용매를 증발건조시켜 원하는 생성물, 백색 고체로서 표제 화합물 (331 mg, 0.695 mmol, 68.4 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.75 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 7.61 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.12 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.67 - 6.83 (bs, 1 H), 5.69 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.83 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.40 분, 477 [M+H]+, 방법 6
실시예 92
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00282
단계 a. 벤질 3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00283
표제 화합물은 중간체 D1의 합성에 대해 기재된 과정에 따라, 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 52.4 mg, 0.202 mmol) 및 벤질 3-(3-(1-브로모에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트 (중간체 C40, 100 mg, 0.202 mmol)로부터 제조하여, 노란색 고체로서 벤질 3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트 (125 mg, 0.186 mmol, 92 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 1.28 분, 673 [M+H]+, 방법 9
단계 b.
IPrOH (10 ml) 및 2N HCl 수용액 (1 ml) 내의 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (80 mg, 0.149 mmol)의 용액에, Pd/C 5 % wet (10 mg, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 감압 하에 스트리핑(stripping)하고, 플라스크를 10분 동안 수소 (1 기압(atm))로 충진하였다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 화합물(crude compound)을 건조 DCM (5 ml) 내에 용해시키고, N-아이소프로필-N-메틸프로판-2-아민 (0.023 ml, 0.149 mmol), 트라이옥산(TRIOXANE) (0.031 ml, 0.297 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (94 mg, 0.446 mmol) 및 아세트산 (0.026 ml, 0.446 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조물질(crude)을 Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); (상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 40 mg의 백색 분말을 얻었다.
이 물질을 DCM (3 ml) 내에 용해시키고, DCM (1.448 ml) 내 1 M BBr3를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOH (1 ml)를 첨가하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 C18 플래시 크로마토그래피 ((H2O/ACN)) 95:5 +0.1% HCOOH}:{(ACN/H2O) 95:5 + HCOOH 0.1 %} 100:0 내지 0:100 에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (13 mg, 0.037 mmol, 31.2 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 - 10.65 (bs, 2 H), 6.61 - 8.42 (m, 11 H), 6.23 - 6.45 (m, 1 H), 5.85 - 6.12 (m, 1 H), 4.03 - 4.53 (m, 2 H), 1.79 - 3.31 (m, 9 H). UPLC-MS: 2.46 분, 539.1 [M+H]+, 방법 6.
실시예 103
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-아미노사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00284
건조 DMF (4 ml) 내 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 81 mg, 0.311 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (86 mg, 0.622 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 (4-(3-(1-브로모에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (중간체 C32, 150 mg, 0.311 mmol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, DMF를 제거하고, 생성물을 DCM 및 EtOH의 기울기를 가진 Biotage Si 10 g에 의해 정제하였다. 회수된 물질 (37 mg)을 건조 DCM (4 ml) 내에서 DCM (0.280 ml) 내의 1 M 보론 트라이브로마이드와 18시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 Biotage C18 SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); (상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (10 mg, 34.8 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (m, 1 H), 6.55 - 8.44 (m, 13 H), 6.00 - 6.42 (m, 1 H), 5.94 (br s, 1 H), 1.66 - 2.84 (m, 10 H). UPLC-MS: 2.29 분, 513.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 104
3-(1-(4-아미노-3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00285
표제 화합물은, 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G16, 45 mg, 0.222 mmol) 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 72.9 mg, 0.222 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (15 mg, 0.033 mmol, 15.0 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 - 8.29 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 3 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.59 - 5.88 (m, 1 H), 1.82 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.79 분, 452.03 [M+H]+, 방법 6.
실시예 105
3-(1-(4-아미노-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00286
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 100 mg, 0.304 mmol) 및 3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (45.3 mg, 0.304 mmol)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (20 mg, 16.6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (m, 3 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 3 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 - 5.71 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.78 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.42 분, 398 [M+H]+, 방법 6
실시예 106
3-(1-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)에틸)-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00287
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 50 mg, 0.15 mmol), 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (30.6 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (16 mg, 28 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.30 (dd, J=7.94, 0.88 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.57 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.01 (dd, J=14.11, 7.94 Hz, 2 H), 6.64 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 5.80 (q, J=7.06 Hz, 1 H), 1.78 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.66 분, 383 [M+H]+, 방법 4.
실시예 107
3-(1-(2,6- 다이아미노 -9H-퓨린-9-일)에틸)-4-페닐-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00288
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C7, 50 mg, 0.15 mmol) 및 9H-퓨린-2,6-다이아민 (34 mg, 0.23 mmol)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (19 mg, 31 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.21 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 7.49 - 7.70 (m, 5 H), 7.42 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 5.57 (s, 2 H), 5.20 (q, J=7.35 Hz, 1 H), 1.74 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.61 분, 399 [M+H]+, 방법 3.
실시예 108
4-페닐-3-(1-(싸이에노 [2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00289
3-(1-아미노에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E2 50 mg, 0.166 mmol), 4-클로로싸이에노[2,3-d]피리미딘 (36.8 mg, 0.215 mmol), 트라이에틸아민 (0.046 ml, 0.331 mmol)을 80℃에서 6시간 동안 그리고 50℃에서 60시간 동안 2-메틸프로판-2-올 (1 ml) 내에서 반응시켰다. 4-클로로싸이에노[2,3-d]피리미딘 (5.7 mg, 0.033 mmol), 트라이에틸아민 (0.09 ml, 0.066 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 조물질(crude)을 Biotage C18 30g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (31 mg, 47 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.17 - 8.31 (m, 3 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.47 - 7.63 (m, 6 H), 7.39 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.02 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.10 분, 400 [M+H]+, 방법 6.
실시예 109
4-페닐-3-(1-(싸이에노 [3,2-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00290
3-(1-아미노에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E2, 50 mg, 0.166 mmol), 4-클로로싸이에노[3,2-d]피리미딘 (36.8 mg, 0.215 mmol), 트라이에틸아민 (0.046ml, 0.331 mmol)을 50℃에서 24시간 동안 그리고 80℃에서 27시간 동안 2-메틸프로판-2-올 (1 ml) 내에서 반응시켰다. 4-클로로싸이에노[2,3-d]피리미딘 (5.7 mg, 0.033 mmol), 트라이에틸아민 (0.09 ml, 0.066 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 조물질(crude)을 Biotage C18 30g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (33 mg, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.27 - 8.37 (m, 2 H), 8.17 - 8.24 (m, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 1 H), 7.68 - 7.83 (m, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 5 H), 7.28 - 7.45 (m, 2 H), 6.85 - 7.01 (m, 1 H), 4.84 - 5.09 (m, 1 H), 1.40 - 1.58 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.84 분, 400 [M+H]+, 방법 6.
실시예 110
2-아미노-N-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드
Figure 112016068018699-pct00291
3-(1-아미노에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 E2, 50 mg, 0.166 mmol), 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (32.5 mg, 0.182 mmol), HOBt (30.4 mg, 0.199 mmol), HBTU (17.25 mg, 0.033 mmol) 및 DIPEA (61.0 ㎕, 0.349 mmol)를 18시간 동안 RT에서 DCM (1 ml) 내에서 반응시켰다. 조물질(crude)을 Biotage C18 30g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (20 mg, 28 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 - 8.97 (m, 1 H), 8.48 - 8.62 (m, 1 H), 8.19 - 8.31 (m, 1 H), 7.97 - 8.12 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.46 - 7.66 (m, 5 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 4.70 - 5.02 (m, 1 H), 1.32 - 1.57 (d, 3 H). UPLC-MS: 4.29 분, 426 [M+H]+, 방법 6
실시예 112
3-(1-(4-아미노-3-(1H- 인다졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00292
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 50 mg, 0.098 mmol), 및 4-(트라이메틸스탄닐)-1H-인다졸 (중간체 G19, 41.4 mg, 0.147 mmol)로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (19 mg, 39 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.30 (s, 1 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.04 - 8.12 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 7.35 - 7.68 (m, 7 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 6.82 - 6.96 (m, 1 H), 5.67 - 5.82 (m, 1 H), 1.68 - 1.97 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.92 분, 500 [M+H]+, 방법 6
실시예 115
3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00293
3-(1-브로모에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (중간체 C16, 52 mg, 0.113 mmol), N6,N6-비스(tert-뷰톡시카보닐)-아데닌 (74.1 mg, 0.221 mmol), K2CO3 (30.5 mg, 0.221 mmol)을 80℃에서 DMF (0.5 ml) 내에서 반응시켰다. 조물질(crude)을 Biotage C18 30g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하고, 이어서 회수된 물질을 HCl 37%로 처리한 후, 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 Biotage C18 12g SNAP 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 추가 정제하여, 표제 화합물 (25 mg, 69 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.07 - 11.37 (bs, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.21 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.65 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=3.09 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.68 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.01 (m, 4 H), 3.81 (m, 4 H), 3.28 - 3.40 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 1.92 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.49 분, 489 [M+H]+, 방법 3.
실시예 116
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00294
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (82 mg, 0.172 mmol) 및 3-(1-브로모에틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C17, 100 mg, 0.194 mmol)으로부터, 실시예 21과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (45 mg, 45.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 - 9.40 (bs, 1 H), 8.46 (br. s., 2 H), 8.14 - 8.35 (m, 2 H), 7.72 - 7.96 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 1.42 - 1.73 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.757 분, 415 [M+H]+, 방법 3
실시예 117
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-( 싸이아졸 -5-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00295
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (169 mg, 0.353 mmol) 및 3-(1-브로모에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C12, 108 mg, 0.321 mmol)으로부터 실시예 21과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (12 mg, 17.7 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.55 (br. s., 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.45 - 8.64 (m, 2 H), 8.21 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.84 (t, J=7.72 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.16 (m, 1 H), 1.62 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.14 분, 391 [M+H]+, 방법 7.
실시예 122
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00296
표제 화합물은, 3-(1-아미노에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드 (중간체 E4, 50 mg, 0.152 mmol) 6-클로로-9H-퓨린 (35.3 mg, 0.229 mmol)으로부터, 실시예 43과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (19 mg, 30.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 - 9.44 (bs, 1 H), 8.52 (d, J=12.79 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.73 - 7.88 (m, 3 H), 7.58 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.07 - 5.40 (m, 1 H), 1.54 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.60 분, 374 [M+H]+, 방법 7.
실시예 123
4-아미노-6-((1-(1-옥소-4-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 아이소크로멘 -3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00297
표제 화합물은, 3-(1-아미노에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드 (중간체 E4, 50 mg, 0.152 mmol) 4-아미노-6-브로모피리미딘-5-카보나이트릴 (39.4 mg, 0.198 mmol)로부터, 실시예 43과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (19 mg, 30.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.77 (m, 4 H), 7.60 (t, J=7.72 Hz, 1 H), 7.41 (br. s., 2 H), 7.20 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.12 (t, J=6.84 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.84 분, 374 [M+H]+, 방법 7.
실시예 124
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-1H- 아이소크로멘 -1-온
Figure 112016068018699-pct00298
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (25.8 mg, 0.054 mmol) 4-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-브로모에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 C34, 17 mg, 0.094 mmol)으로부터 실시예 21과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (7 mg, 35.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 - 9.44 (bs, 1 H), 8.29 - 8.55 (m, 4 H), 8.19 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.81 - 7.43 (m, 3 H), 4.95 - 5.24 (m, 1 H), 1.60 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.28 분, 401 [M+H]+, 방법 7.
실시예 126
3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-4-(4-(피페라진-1- 일메틸 )페닐)-1H- 아이소크로멘 -1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00299
표제 화합물은, tert-뷰틸 9-트리틸-9H-퓨린-6-일카바메이트 (130 mg, 0.273 mmol) tert-뷰틸 4-(4-(3-(1-브로모에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 C35, 17 mg, 0.094 mmol)로부터 실시예 21과 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (22.8 mg, 17.7 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 - 9.32 (m, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.51 - 7.85 (m, 5 H), 7.45 (d, J=6.17 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 4.86 - 5.25 (m, 1 H), 2.84 - 3.24 (m, 10 H), 1.56 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.48 분, 482 [M+H]+, 방법 7.
실시예 127
3-(1-(4-아미노-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00300
tert-뷰틸 4-(4-(3-(1-브로모에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 C35, 60 mg, 0.114 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (30.7 mg, 0.228 mmol), 및 K2CO3 (31.4 mg, 0.228 mmol)를 3시간 동안 80℃에서 DMF (0.7 ml) 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl수용성 (1 ml)로 희석시키고, Biotage C18 SNAP 60g 컬럼 (상 A, 물 95%, ACN 5%, 폼산 0.1%); 상 B ACN 95%, 물 5%, 폼산 0.1%)으로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수집된 분획에 37% HCl수용성 (1 ml)을 첨가하고 농축시켜, 표제 화합물 (26 mg, 44 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (br s, 0.5 H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.12 (br s, 0.5 H), 8.09 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1.5H), 7.25-7.23 (m, 0.5 H) 6.90-6.88 (d, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), , 1.81 (t, 3H). UPLC-MS: 3.78 분, 482 [M+H]+, 방법 3.
실시예 130
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00301
단계 1. 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00302
3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 0.135 g, 0.521 mmol) 및 탄산칼륨 (0.206 g, 1.498 mmol)을 DMF (5 ml) 내에서 혼합하고, 10분 동안 rt에서 교반하였다. 이어서 DMF (5 ml) 내 3-(1-브로모에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (중간체 C48, 0.215 g, 0.496 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응물을 1M HCl (2 ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질(crude)을 C18 Biotage 카트리지 (H2O : CH3CN = 80 : 20 내지 100% CH3CN, 0.1% HCOOH와 함께) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (0.033 g)을 얻었다.
UPLC-MS: 0.74 분, 531.4 [M+H]+, 방법 14.
단계 2.
건조 DCM (2 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(모폴리노메틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (0.033 g)의 용액에, DCM 내 1M BBr3 (0.93 ml, 0.93 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (8 ml)을 첨가하였다. 상기 용액을 증발건조시키고, 조물질(crude)을 실리카-NH 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 90 : 10)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(5 mg).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.63 (dt, 1 H), 6.54 (q, 1 H), 3.66 - 4.01 (m, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 4 H), 2.41 - 2.48 (m, 4 H), 1.98 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.66 분, 517.4 [M+H]+, 방법 14.
실시예 133
벤질 4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00303
표제 화합물은, 벤질 4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 D22, 334 mg, 0.515 mmol) 및 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (161 mg, 1.030 mmol)으로부터, 실시예 51과 유사하게 제조하여, 누르스름한 고체로서 표제 화합물 (190 mg, 58.3 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.02 - 8.50 (m, 3 H), 7.56 - 7.92 (m, 3 H), 7.38 (br. s., 1 H), 6.75 - 7.26 (m, 4 H), 6.57 - 6.73 (m, 1 H), 5.93 (q, J=7.06 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 2 H), 3.43 (br. s., 7 H), 1.84 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.87 분, 633.0 [M+H]+, 방법 6
실시예 134
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00304
단계 a. 벤질 4-((5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00305
벤질 4-((5-(3-(1-하이드록시에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 B38, 903 mg, 1.790 mmol)를 20 ml의 건조(dry) DCM 내에 용해시키고, 이어서 DCM 내 트라이브로모포스핀 1M (2684 ㎕, 2.68 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응물을 60 ml의 NaHCO3 포화 수용액의 첨가에 의해 켄치하고, DCM (100 ml)으로 추출하였다. 상을 분리하여, 유백색(milky)의 유기상을 얻었다. 30 ml의 ACN을 첨가하자, 용액은 투명(clear)해졌다. 혼합물을 농축건조시켜, 오프 화이트색(off white)색 고체를 얻었다. 별개의 30 ml 바이알 내에서, 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 510 mg, 1.969 mmol) 및 탄산칼륨 (742 mg, 5.37 mmol)을 10 ml DMF 내에 현탁시키고, 혼합물을 15분 동안 60℃에서 가열한 후, 5 ml의 건조 DMF 내에 용해된 브로마이드를 첨가하였다. 반응물을 추가 1시간 동안 rt에서 교반하고, 이어서 상기 반응물을 NaHCO3수용액 (40 ml)으로 켄치하고, DCM (80 ml)으로 추출하고 이어서 농축시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 DCM:MeOH으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 벤질 4-((5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (460 mg, 0.617 mmol, 34.5 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 1.99 분, 746.09 [M+H]+, 방법 10
단계 b.
자석 교반기(magnetic stirrer)를 갖춘 250 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 벤질 4-((5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (460 mg, 0.617 mmol)를 20 ml의 건조 다이클로로메테인 내에 현탁시키고, 이어서 DCM (5 ml) 내 1M 트라이브로모보레인을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. MeOH (15 ml) 및 1M HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 유기 용매를 증발시키고, 조물질(crude)을 H2O＼MeCN＼HCOOH 95:5:0.1% 및 MeCN＼H2O＼HCOOH 95:5:0.1%로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (254 mg, 0.379 mmol, 61.4 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.29 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.75 - 7.91 (m, 1 H), 7.52 - 7.69 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 6.76 - 7.05 (m, 4 H), 6.66 (d, J=10.85 Hz, 1 H), 5.97 (q, J=7.13 Hz, 1 H), 3.67 (br. s., 2 H), 2.80 (br. s., 4 H), 2.41 (br. s., 4 H), 1.84 (d, J=7.23 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.32 분, 597.99 [M+H]+, 방법 10
실시예 135
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온,다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00306
단계 a, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00307
표제 화합물은, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B39, 411 mg, 1.069 mmol), 및 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 305 mg, 1.176 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 a와 유사하게 제조하여, 갈색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (420 mg, 0.671 mmol, 62.8 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.52 분, 626.17 [M+H]+, 방법 10
단계 b.
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (410 mg, 0.655 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 b와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 0.146 mmol, 22.29 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.21 (dd, J=7.89, 0.66 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 6.85 - 7.02 (m, 3 H), 6.83 (dd, J=8.88, 1.64 Hz, 1 H), 6.66 (dt, J=10.85, 2.30 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=6.91 Hz, 1 H), 3.71 (br. s., 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.54 - 2.77 (m, 4 H), 2.39 (br. s., 4 H), 1.84 (d, J=6.91 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.29 분, 611.71 [M+H]+, 방법 10
실시예 136
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로필)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온, 포메이트
Figure 112016068018699-pct00308
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온.
Figure 112016068018699-pct00309
표제 화합물은, 4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)싸이오펜-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B40, 220 mg, 0.619 mmol), 및 3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G18, 125 mg, 0.37 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 a와 유사하게 제조하여, 갈색 오일로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (180 mg, 0.268 mmol, 43.2 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.86 분, 673.3 [M+H]+, 방법 10.
단계 b.
3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (180 mg, 0.268 mmol)을 15 ml의 EtOH 내에 용해시키고, 이어서 탄소 상 팔라듐 5% (28.5 mg, 0.268 mmol)를 첨가하고, 이어서 Ar 분위기 하에 트라이에틸실레인 (2 ml, 12.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 이어서 조물질(crude)을 농축시키고, H2O＼MeCN＼HCOOH 95:5:0.1% 및 MeCN＼H2O＼HCOOH 95:5:0.1%로 용리하는 역상 크로마토그래피 C18 30g+12g에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 0.032 mmol, 11.85 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.29 (m, 3 H), 8.12 (s, 1 H), 7.71 - 7.87 (m, 2 H), 7.56 - 7.69 (m, 1 H), 7.37 - 7.56 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.76 - 6.94 (m, 4 H), 6.66 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 2.78 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 2.28 (t, J=6.84 Hz, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 1.84 (d, J=7.06 Hz, 3 H), 1.70 (t, 2 H). UPLC-MS: 0.81 분, 585.25 [M+H]+, 방법 9.
실시예 137
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온, 폼산
Figure 112016068018699-pct00310
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온.
Figure 112016068018699-pct00311
표제 화합물은, 4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B42, 280 mg, 0.801 mmol), 및 3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G18, 0.417 mmol, 140 mg)으로부터, 실시예 134, 단계 a와 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (120 mg, 0.18 mmol, 43 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.91 분, 667.27 [M+H]+, 방법 10
단계 b
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온으로부터, 실시예 136, 단계 b와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (120 mg, 0.18 mmol, 43.1 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.63 (m, 1 H), 1.70 - 1.88 (m, 4 H), 2.08 (br. s., 3 H), 2.14 - 2.25 (m, 4 H), 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 5.74 (sxt, J=6.98 Hz, 1 H), 6.55 - 6.99 (m, 6 H), 7.13 - 7.86 (m, 6 H), 8.02 - 8.30 (m, 3 H). UPLC-MS: 1.37 분, 579.3 [M+H]+, 방법 10.
실시예 137a ( 거울상이성질체 1) 및 137b ( 거울상이성질체 2): 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들 .
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 137, 0.020 g, 0.860 mmol)를 2 ml의 에탄올 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak IC (25 x 2 cm), 5 um; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1+0.1% 아이소프로필아민) 65/35v/v; 유속: 16 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 500 ㎕; 주입: 5 mg (주입 각각).
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 화합물 137a (제1 용리 거울상이성질체, 6.8 mg, 0.0117 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A15): Rt = 7.4 분, ee > 99%.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.10 - 7.43 (m, 3 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.60 - 6.70 (m, 2 H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 2.24 - 2.73 (m, 10 H), 1.86 - 1.96 (m, 4 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.69 분, 579.4 [M+H]+, 방법 14.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 화합물 137b (제2 용리 거울상이성질체, 6.3 mg, 0.0109 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A15): Rt = 8.4 분, ee = 96.4%.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.28 - 8.33 (m, 1 H), 8.04 - 8.08 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.10 - 7.42 (m, 3 H), 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.59 - 6.70 (m, 2 H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 2.24 - 2.72 (m, 7 H), 2.17 (s, 3 H), 1.82 - 1.94 (m, 4 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.69 분, 579.4 [M+H]+, 방법 14.
실시예 138
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온,포메이트
Figure 112016068018699-pct00312
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00313
표제 화합물은, 4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B45, 220 mg, 0.630 mmol) 및 3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G18, 0.63 mmol, 211 mg)로부터, 실시예 134, 단계 a와 유사하게 제조하여, 노란색 오일로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (120 mg, 0.18 mmol, 43.1 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 2.01 분, 667.21 [M+H]+, 방법 10
단계 b.
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-엔-1-일)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (162 mg, 0.243 mmol)으로부터, 실시예 136, 단계 b와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (17 mg, 0.027 mmol, 11.20 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.03 - 10.35 (bs, 1 H), 8.22 (dd, J=7.89, 0.92 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.32 (dd, J=19.81, 1.83 Hz, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.61 - 6.68 (m, 1 H), 5.75 (d, J=6.97 Hz, 1 H), 2.61 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H, 3 H 각각), 1.82 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H). UPLC-MS: 1.35 분, 579.2 [M+H]+, 방법 10
실시예 138a ( 거울상이성질체 1) 및 138b ( 거울상이성질체 2): 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들
Figure 112016068018699-pct00314
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 138, 0.010g, 0.016 mmol)를 에탄올/메탄올 1/1 (3 ml) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak IC (25 x 2.0 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1+ 0.1% 아이소프로필아민) 60/40 % v/v; 유속: 16 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 1000 ㎕; 주입: 3.3 mg (주입 각각).
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 화합물 138a (제1 용리 거울상이성질체, 3.1 mg, 0.005 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A15): Rt = 7.3 분, ee > 99%.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 - 6.90 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.74 - 6.78 (m, 1 H), 6.63 (dt, 1 H), 5.93 (q, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 4 H), 2.44 (s, 6 H), 1.81 - 1.94 (m, 5 H). UPLC-MS: 0.69 분, 579.5 [M+H]+, 방법 13.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 화합물 138b (제2 용리 거울상이성질체, 3.0 mg, 0.005 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A15): Rt = 8.0 분, ee = 93.2%.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.26 - 8.32 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 - 6.90 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 6.63 (dt, 1 H), 5.92 (q, 1 H), 2.52 - 2.69 (m, 4 H), 2.41 (s, 6 H), 1.79 - 1.94 (m, 5 H). UPLC-MS: 0.69 분, 579.5 [M+H]+, 방법 13.
실시예 139
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미 딘-1-일)에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온,다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00315
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온.
Figure 112016068018699-pct00316
표제 화합물은, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B46, 750 mg, 1.982 mmol) 및 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 565 mg, 2.18 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 a의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 갈색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (98 mg, 0.158 mmol, 7.98 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.53 분, 620.20 [M+H]+, 방법 10.
단계 b
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (98 mg, 0.158 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 b와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (48 mg, 0.071 mmol, 44.7 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09 - 10.24 (bs, 1 H), 8.22 (dd, J=8.06, 0.82 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=7.89, 1.32 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.97 Hz, 4 H), 6.62 - 6.70 (m, 1 H), 5.76 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 3.29 (m, 4 H), 2.38 - 2.45 (m, 4 H), 1.81 (d, J=7.23 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.27 분, 방법 10.
실시예 140
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온, 하이드로클 로라이드
Figure 112016068018699-pct00317
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00318
표제 화합물은, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B47, 380 mg, 1.088 mmol) 및 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 310 mg, 1.197 mmol)로부터, 실시예 134, 단계 a의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 갈색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (170 mg, 0.288 mmol, 26.5 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 0.80 분, 591.25 [M+H]+, 방법 9
단계 b.
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (170 mg, 0.288 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 b의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (126 mg, 0.206 mmol, 71.4 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (br. s., 2 H), 8.24 (dd, J=7.89, 0.99 Hz, 1 H), 8.03 - 8.17 (m, 2 H), 7.44 - 7.85 (m, 5 H), 7.22 (dd, J=7.73, 1.81 Hz, 1 H), 6.80 - 6.96 (m, 3 H), 6.68 (dt, J=10.85, 2.30 Hz, 1 H), 5.73 (q, J=7.13 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=5.59 Hz, 2 H), 3. 30 (m, 2 H), 3.10 (dd, J=10.69, 7.07 Hz, 2 H), 2.07 (br. s., 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 1.83 (d, J=6.91 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.23 분, 577.27 [M+H]+, 방법 10.
실시예 141
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온, 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00319
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00320
표제 화합물은, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B48, 720 mg, 1.981 mmol) 및 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 565 mg, 2.17 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 a의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 갈색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (850 mg, 1.40 mmol, 71.0 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.53 분, 605.23 [M+H]+, 방법 10
단계 b.
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (850 mg, 1.406 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 b의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (420 mg, 0.67 mmol, 47.6 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 - 10.23 (m, 1 H), 8.24 (dd, J=7.89, 0.99 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.31 - 7.60 (m, 3 H), 7.02 - 7.16 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.66 (d, J=10.85 Hz, 1 H), 5.75 (d, J=6.91 Hz, 1 H), 3.72 - 4.21 (m, 2 H), 2.62 - 3.16 (m, 4 H), 1.82 (m, 9 H). UPLC-MS: 1.34 분, 591.17 [M+H]+, 방법 10.
실시예 142
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00321
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00322
표제 화합물은, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 B49, 350 mg, 0.925 mmol) 및 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 264 mg, 1.017 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 a의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 갈색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (196 mg, 0.316 mmol, 34.2 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 0.82 분, 620.33 [M+H]+, 방법 9.
단계 b.
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (196 mg, 0.316 mmol)으로부터, 실시예 134, 단계 b의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (137 mg, 0.202 mmol, 63.8 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (d, J=10.85 Hz, 1 H), 8.23 (ddd, J=7.89, 3.29, 0.99 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.23 - 7.57 (m, 4 H), 7.03 (d, J=6.91 Hz, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.68 (ddt, J=10.89, 6.54, 2.30, 2.30 Hz, 1 H), 5.61 - 5.87 (m, 1 H), 3.34 (br. s., 4 H), 2.52 - 3.20 (m, 9 H), 1.76 - 1.90 (m, 3 H). UPLC-MS: 2.78 분, 606.1 [M+H]+, 방법 9.
실시예 143
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온, 포메이트
Figure 112016068018699-pct00323
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3-( 벤질옥시 )-5- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00324
표제 화합물은, 3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)벤즈알데하이드 (중간체 F6, 150 mg, 0.245 mmol), 및 피페리딘(PIPERIDINE) (0.486 ml, 4.90 mmol)으로부터, 중간체 B37의 화합물과 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (103 mg, 0.151 mmol, 61.7 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 2.08 분, 667.32 [M+H]+, 방법 10
단계 b.
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 (103 mg, 0.151 mmol)으로부터, 실시예 136, 단계 b와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (13 mg, 13.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.35 (m, 3 H), 8.06 (d, J=4.41 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 3 H), 6.74 - 7.06 (m, 5 H), 6.66 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 5.56 - 5.83 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.18 (d, 3 H), 1.71 - 1.88 (m, 2 H), 1.18 - 1.65 (m, 8 H). UPLC-MS: 1.38 분, 591.30[M+H]+, 방법 10
실시예 144
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00325
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00326
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (중간체 C39, 267 mg, 0.567 mmol) 및 중간체 G1 (147 mg, 0.567 mmol)으로, 화합물 D1에 대해 보고된 과정에 따라 제조하여, 연한 노란색 분말로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (230 mg, 0.380 mmol, 67.1 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 0.93 분, 568.7 [M+H]+, 방법 9
단계 b.
DCM 내 1M 보론 트라이브로마이드 (2.1 ml, 2.100 mmol)를, DCM (12 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (226 mg, 0.373 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 현탁액을 0℃에서 천천히 EtOH에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. RP-플래시 크로마토그래피 (Biotage 30 g C18 컬럼, 기울기 용리(gradient elution) 100:0 내지 60:40 A/B 15 CV 내; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01% HCOOH, B: 물/MeCN 5/95 + 0.01% HCOOH)에 의한 정제로, 연한 노란색 분말로서 표제 화합물 (168 mg, 0.284 mmol, 76 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 - 10.45 (bs, 1 H), 9.11 - 9.49 (m, 1 H), 8.43 (d, J=2.30 Hz, 1 H), 8.07 - 8.25 (m, 1 H), 7.55 - 8.01 (m, 3 H), 6.95 (dt, J=19.07, 1.64 Hz, 1 H), 6.66 - 6.90 (m, 2 H), 5.94 - 6.18 (m, 1 H), 2.94 (d, J=18.09 Hz, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 1.87 - 2.06 (d, 3 H), 1.48 - 1.72 (m, 12 H). UPLC-MS: 2.69 분, 555.1 [M+H]+, 방법 6
실시예 145
3-(1-(4-아미노-3-(5- 하이드록시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00327
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00328
표제 화합물은, 3-(1-브로모에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로브로마이드 (중간체 C39, 0.100 g, 0.212 mmol) 및 3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.051 g, 0.212 mmol)으로부터, 중간체 D1의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 분말로서 3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (56.0 mg, 0.095 mmol, 44.9 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 0.87 분, 551.8 [M+H]+, 방법 9.
단계 b.
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (53.7 mg, 0.091 mmol)로부터, 실시예 144 화합물에 대해 보고된 과정에 따라 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (17.6 mg, 0.029 mmol, 31.6 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 - 10.30 (bs, 1 H), 6.89 - 8.32 (m, 10 H), 5.88 - 6.13 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 1.98 (d, J=7.23 Hz, 3 H), 0.98 - 1.60 (m, 12 H). UPLC-MS: 1.65 분, 538.1 [M+H]+, 방법 6.
실시예 150
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00329
단계 a. tert - 뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112016068018699-pct00330
표제 화합물은, tert-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 D28, 0.251 g, 0.360 mmol), 및 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (0.112 g, 0.720 mmol)으로부터, 실시예 68에 대해 보고된 과정에 따라 제조하여, tert-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 (0.155 g, 0.227 mmol, 63.2 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 1.03 분, 682.4 [M+H]+, 방법 9
단계 b.
1,4-다이옥산 내 4 M HCl (2 ml, 8.00 mmol)을 1,4-다이옥산 (1 ml) 내 tert-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트 (0.153 g, 0.224 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. rt에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. RP 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 30 g C18 컬럼, 기울기 용리 100:0 내지 80:20 A/B 15 CV 내; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01% HCOOH, B: 물/MeCN 5/95 + 0.01% HCOOH)에 의한 정제로 백색 분말로서 표제 화합물 (92.2 mg, 0.147 mmol, 65.5 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.65 - 8.34 (m, 11 H), 6.23 (m, 2 H), 3.30 - 4.29 (m, 11 H), 1.82 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.36 분, 582.0 [M+H]+, 방법 6.
실시예 151
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸아제티딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00331
DCM (2 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 150, 71.0 mg, 0.113 mmol), DIPEA (0.020 ml, 0.113 mmol), 파라폼알데하이드 (69.3 mg, 2.30 mmol) 및 한 스패츌라의 Na2SO4의 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 아세트산 (0.033 ml, 0.589 mmol) 이어서 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (82.2 mg, 0.387 mmol)를 첨가하였다. rt에서 6시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/EtOH 95:5 (10 ml) 내에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 이어서 상 분리기(phase separator) 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 10:1 (1 ml) 내에 용해시키고, 이어서 폼알데하이드 (0.016 ml, 0.170 mmol) 및 AcOH (0.014 ml, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (25 mg, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 이어서 이것을 감압 하에 농축시켰다. RP 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 12 g C18 컬럼, 기울기 용리 100:0 내지 60:40 A/B 15 CV 내; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01% HCOOH, B: 물/MeCN 5/95 + 0.01% HCOOH)에 의한 정제로 백색 고체로서 표제 화합물 (59.8 mg, 0.093 mmol, 82 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (m, 3 H), 2.52 (t, J=5.59 Hz, 2 H), 2.75 - 4.56 (m, 12 H), 5.94 - 6.35 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 1 H), 6.76 - 6.89 (m, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 8.04 - 8.84 (m, 2 H), 10.04 - 10.49 (m, 1 H). UPLC-MS: 2.41 분, 596.1 [M+H]+, 방법 6.
실시예 154
3-(1-(4-아미노-3-(3- 클로로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00332
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 152, 200 mg, 0.357 mmol)로부터, 실시예 151에 대해 보고된 과정에 따라 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (92.5 mg, 0.161 mmol, 45.1 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.81 - 8.40 (m, 11 H), 6.04 - 6.20 (m, 1 H), 5.96 (br. s., 1 H), 2.24 - 3.26 (m, 9 H), 1.79 - 1.95 (d, 3 H)
UPLC-MS: 2.60 분, 529.0 [M+H]+, 방법 6
실시예 155
3-(1-(4-아미노-3-(3- 하이드록시 -5-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00333
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 153, 215 mg, 0.362 mmol)로부터, 실시예 151의 제조에 대해 기재된 과정에 따라 합성하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (115 mg, 0.189 mmol, 52.3 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.12 - 8.28 (m, 11 H), 6.58 - 7.09 (m, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 2.30 - 3.31 (m, 9 H), 1.79 - 1.98 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.85 분, 563.1 [M+H]+, 방법 6
실시예 156
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00334
단계 a. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00335
THF/물 3:1 (8 ml) 내 tert-뷰틸 4-(3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 D14, 735 mg, 1.197 mmol), 3-플루오로-5-하이드록시페닐보론산 (0.28 g, 1.795 mmol), S-포스-Pd-G2 (0.130 g, 0.179 mmol) 및 인산칼륨 (572 mg, 2.695 mmol)의 현탁액을 통하여 5분 동안 N2를 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 조사(MW irradiation)에 의해 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. 2차 실행(run)도 정확히 동일한 양의 시약들의 혼합물 상에서 동일한 조건으로 수행하였다. 두 반응 혼합물을 결합하고, 교반하며 진한(conc) HCl (20 ml)을 천천히 첨가하였다. 3시간 동안 rt에서 교반을 계속한 후, 이어서 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. RP 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 60 g C18 컬럼, 기울기 용리 100:0 내지 70:30 A/B 15 CV 내; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01% HCOOH, B: 물/MeCN 5/95 + 0.01% HCOOH)에 의한 정제로, 연한 노란색 분말로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (0.990 g, 1.818 mmol, 76 % 수율)를 수득하였다.
UPLC-MS: 0.67 분, 499.2 [M+H]+, 방법 2
단계 b. tert - 뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트 포메이트
Figure 112016068018699-pct00336
화합물은 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (300 mg, 0.551 mmol) 및 tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (236 mg, 1.379 mmol)로부터, 중간체 D24의 합성에 대해 기재된 과정에 따라 제조하여, tert-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트 포메이트 (74,4 mg, 0.106 mmol, 19.30 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 0.85 분, 654.3 [M+H]+, 방법 9
단계 c.
1,4-다이옥산 내 4.0 M HCl (0.5 ml, 2.000 mmol)을 1,4-다이옥산-메탄올 3:1 (4 ml) 내 tert-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트 포메이트 (70 mg, 0.100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. RP-플래시 크로마토그래피 (Biotage 30 g C18 컬럼, 기울기 용리 100:0 내지 60:40 A/B 15 CV 내; A: 물/MeCN 95/5 + 0.01% HCOOH, B: 물/MeCN 5/95 + 0.01% HCOOH)에 의한 정제로 백색 분말로서 표제 화합물 (57 mg, 0.091 mmol, 91 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 - 13.40 (br. s., 1 H), 10.32 (br. s., 1 H), 9.73 (br. s., 1 H), 9.22 (br. s., 1 H), 6.71 - 8.58 (m, 10 H), 5.95 - 6.37 (m, 2 H), 2.51 - 4.79 (m, 11 H), 1.76 - 2.04 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.32 분, 554.1 [M+H]+, 방법 6
실시예 157
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00337
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드 (실시예 156, 35 mg, 0.059 mmol) 및 사이클로프로페인카브알데하이드 (10.19 ㎕, 0.136 mmol)로부터, 중간체 D24의 합성에 대해 기재된 과정에 따라 제조하여, 백색 분말로서 상기 화합물 (33.8 mg, 0.050 mmol, 84 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.42 (br s, 2 H), 0.60 (br d, J=4.93 Hz, 2 H), 0.94 - 1.09 (m, 1 H), 1.95 (m, 3 H), 2.35 - 4.59 (m, 11 H), 4.62 - 4.96 (m, 2 H), 6.01 - 8.79 (m, 12 H), 10.08 - 10.63 (br, 1 H), 11.18 - 11.66 (br, 1 H), 12.98 - 13.61 (br, 1 H). UPLC-MS: 2.68 분, 608.2 [M+H]+, 방법 6
실시예 158
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-아인-1-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00338
단계 a. 벤질 (3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)프로프-2-아인-1-일)(메틸)카바메이트
Figure 112016068018699-pct00339
표제 화합물은, 3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 G1, 165 mg, 0.638 mmol) 및 벤질 (3-(3-(1-브로모에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)프로프-2-아인-1-일)(메틸)카바메이트 (중간체 C41, 290 mg, 0.638 mmol)로부터, 중간체 D1의 합성에 대해 기재된 과정에 따라 제조하여, 노란색 고체로서 벤질 3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)프로프-2-아인-1-일)(메틸)카바메이트 (138 mg, 0.218 mmol, 34.2 % 수율)를 얻었다.
UPLC-MS: 1.27 분, 633 [M+H]+, 방법 9
단계 b.
DCM (4 ml) 내 벤질 (3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)프로프-2-아인-1-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 0.158 mmol)의 용액에, DCM 내 1M BBr3 (3 ml, 10.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH (1 ml)를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
생성된 물질을 DCM (4 ml) 내에서 트라이옥산(TRIOXANE) (0.049 ml, 0.472 mmol), N-아이소프로필-N-메틸프로판-2-아민 (18.14 mg, 0.157 mmol)과 함께 30분 동안 반응시켰다. 이어서, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (100 mg, 0.472 mmol) 및 아세트산 (28.4 mg, 0.472 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질(crude)을 C18 플래시 크로마토그래피 ((H2O/ACN)) 95:5 +0.1% HCOOH}:{(ACN/H2O) 95:5 + HCOOH 0.1 %} 100:0 내지 0:100에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (5 mg, 10.03 μmol, 6.37 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 - 10.50 (bs, 1 H), 10.13 - 10.27 (bs, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 7.89 - 8.03 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 6.40 - 6.52 (m, 1 H), 4.35 - 4.55 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 6 H), 1.92 - 1.98 (m, 3 H). UPLC-MS: 2.36 분, 499.2 [M+H]+, 방법 6
실시예 161
3-(1-(4-아미노-3-(5- 하이드록시 -6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00340
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D2a, 100 mg, 0.196 mmol) 및 (5-(벤질옥시)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산 (중간체 G25, 87 mg, 0.295 mmol)을 사용하여, 실시예 68의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 조물질(crude material)을 2-프로판올 (10 ml) 내에서 1 N 수용성 HCl (1 ml), 탄소 상 팔라듐 5% wet (0.071 mmol) 및 수소 (1 atm)와 함께 반응시켰다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(celite pad) 상에서 여과제거하고, 용매를 제거하였다. 타겟 생성물을 C18 플래시 크로마토그래피 (Snap 30 g 크로마토그래피 ((H2O/ACN)) 95:5 +0.1% HCOOH}:{(ACN/H2O) 95:5 + HCOOH 0.1 %} 100:0 내지 0:100에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 0.037 mmol, 51.8 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.47 (br. s., 1 H), 6.52 - 8.35 (m, 14 H), 5.82 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.83 - 1.99 (d, 3 H). UPLC-MS: 3.30 분, 545.1 [M+H]+, 방법 6.
실시예 162
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-7-메틸-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00341
3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-메틸-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D29, 0.100 g, 0.19 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.036 g, 0.229 mmol) 및 PPh3 (0.030 g, 0.114 mmol)를 DMF (10 ml), EtOH (4 ml) 및 물 (4 ml)의 혼합물 내에 용해시키고; Na2CO3 (0.101 g, 0.95 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에 탈기하였다. Pd(OAc)2 (0.009 g, 0.038 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 80℃에서 가열하였다. 1M HCl을 첨가하고(pH
Figure 112016085658676-pct00342
2), 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배(partition)하였다. 유기상을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 몇 차례 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조물질(crude)을 Biotage 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 97 : 3) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.023 g, 0.045 mmol, 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.03 (br. s, 1 H), 7.47 - 7.69 (m, 2 H), 7.30 - 7.47 (m, 3 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.82 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.10 분, 508.2 [M+H]+, 방법 13.
실시예 163
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-7-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00343
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D30, 0.100 g, 0.184 mmol) 및 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.034 g, 0.22 mmol)으로부터, 실시예 162와 유사하게 제조하여, 표제 화합물 (0.05 g, 0.094 mmol, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.21 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 3 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.67 (dt, 1 H), 6.00 - 8.50 (m, 2 H), 5.70 - 5.77 (m, 1 H), 1.83 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.15 분, 527.9 [M+H]+, 방법 12.
실시예 164
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-6-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00344
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D31, 0.100 g, 0.184 mmol) 및 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.034 g, 0.221 mmol)으로부터, 실시예 162의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.023 g, 0.0463 mmol, 24%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (br. s., 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 1.82 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.17 분, 528.3 [M+H]+, 방법 14.
실시예 165
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-6-플루오로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
Figure 112016068018699-pct00345
밀봉된 바이알 내에서, 다이옥산/H2O 4:1 (10 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D32, 0.240 g, 0.455 mmol), (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.156 g, 1mmol) 및 K2CO3 (0.138 g, 1 mmol)의 혼합물을 탈기하고; Pd(dppf)Cl2 (0.04 g, 0.054 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 120℃에서 가열하였다. 1M HCl을 첨가하고(pH
Figure 112016068018699-pct00346
1), 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조물질(crude)을 Biotage 실리카겔 카트리지 (사이클로헥세인 : EtOAc = 95 : 5 내지 = 20 : 80) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 ACN으로 분쇄(triturate)하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.08 g, 0.16 mmol).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.19 (s, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.36 - 7.57 (m, 5 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.49 (dd, 1H), 6.00 - 7.80 (m, 2 H), 5.66 - 5.78 (m, 1 H), 1.83 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.08 분, 512.2 [M+H]+, 방법 13.
실시예 166a ( 거울상이성질체 1) 및 166b ( 거울상이성질체 2): 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들
Figure 112016068018699-pct00347
단계 1. 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 T.1)
Figure 112016068018699-pct00348
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (실시예 72, 726 mg, 1.343 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 (7.5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 TBDMSCl (405 mg, 2.69 mmol) 및 이미다졸 (366 mg, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 0.3 당량(eq)의 TBDMSCl 및 이미다졸을 첨가하여, 전체 반응 종결을 달성하였다. 반응물을 DCM (100 ml)으로 희석시키고, 0.5M HCl수용성 (50 ml)로 두 차례 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 EtOH의 기울기를 가진 Biotage 100G SNAP을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 분홍색 폼(pinky foam)으로서 표제 화합물 (635 mg, 72.2 %)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.40 분, 655.0　 [M+H]+, 방법 9
단계 2. 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들 (T.2 및 T3)
Figure 112016068018699-pct00349
라세미 화합물 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 T.1, 0.759 g, 1.16 mmol)을 14 ml 에탄올/메탄올 1/1+ 6 ml n-헥세인 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak AS-H (25 x 2.0 cm), 5 ㎛; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 85/15 % v/v; 유속: 17 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 700 ㎕; 주입: 26.6 mg/주입.
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 중간체 T.2 (제1 용리 거울상이성질체, 0.350 g, 0.535 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A10): Rt = 13.6 분, ee > 99%. UPLC-MS: 1.32 분, 655.5 [M+H]+, 방법 13.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 중간체 T.3 (제2 용리 거울상이성질체, 0.365 g, 0.557 mmol)을 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A10): Rt = 20.6 분, ee = > 99%. UPLC-MS: 1.33 분, 655.5 [M+H]+, 방법 13.
단계 3. 실시예 166a ( 거울상이성질체 1): 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 T.2, 상기 기재된 조건 하의 제1 용리 거울상이성질체, 0.350 g, 0.535 mmol)를 EtOH (1.7 ml) 내 1M HCl의 용액 내에 용해시키고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.270 g, 0.500 mmol, 93%). 상기 화합물은 방법 A11: Rt = 15.8 분, ee = 99.4%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제2 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (br. s., 1 H), 8.27 - 8.54 (m, 1 H), 8.06 - 8.25 (m, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 1 H), 6.79 - 6.98 (m, 2 H), 6.65 - 6.75 (m, 1 H), 6.49 - 8.83 (m, 2 H), 6.07 - 6.35 (m, 1 H), 5.27 - 6.07 (m, 1 H), 3.53 - 4.33 (m, 4 H), 1.96 - 2.44 (m, 5 H), 1.62 - 1.94 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.83 분, 541.3 [M+H]+, 방법 13.
단계 4. 실시예 166b ( 거울상이성질체 2) 4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체
4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 T.3, 상기 기재된 조건 하의 제2 용리 거울상이성질체, 0.365 g, 0.557 mmol)를 EtOH (1.78 mL) 내 1M HCl의 용액 내에 용해시키고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.260 g, 0.481 mmol, 86%). 상기 화합물은 방법 A11: Rt = 13.6 분, ee = 99.6%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제1 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (br. s., 1 H), 8.30 - 8.55 (m, 1 H), 8.12 - 8.24 (m, 1 H), 7.82 - 7.94 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 1 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 6.80 - 6.97 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 6.49 - 8.83 (m, 2 H), 6.07 - 6.32 (m, 1 H), 5.26 - 6.06 (m, 1 H), 3.59 - 4.30 (m, 4 H), 1.94 - 2.48 (m, 5 H), 1.77 - 1.94 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.83 분, 541.3 [M+H]+, 방법 13.
실시예 167a ( 거울상이성질체 1) 및 167b ( 거울상이성질체 2)
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들
Figure 112016068018699-pct00350
단계 1. 3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 R.1)
Figure 112016068018699-pct00351
건조 DMF (10 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (260 mg, 0.519 mmol)의 용액에, 이미다졸(IMIDAZOLE) (0.137 ml, 2.078 mmol) 및 TBDMSCl (0.270 ml, 1.558 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. DMF를 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 용해시키고, 0.5 N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조물질(crude)을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (SNAP 25 g DCM:EtOH 100:0 내지 95:5)에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (210 mg, 0.342 mmol, 65.8 % 수율)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.44 분, 615 [M+H]+, 방법 9.
단계 2. 3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들 (중간체 R.2 및 R.3)
Figure 112016068018699-pct00352
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 R.1, 0.210 g, 0.34 mmol)을 EtOH (8 ml) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Whelk O-1 (R,R) (25 x 2 cm), 10 um; 이동상: n-헥세인 / (2-프로판올 + 0.1% 아이소프로필아민) 40/60 % v/v; 유속: 18 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 1000 ㎕; 주입: 26 mg (주입 각각).
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 중간체 R.2 (제1 용리 거울상이성질체, 0.084 g, 0.13 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A6): Rt = 14.2 분, ee > 99%.
UPLC-MS: 1.40 분, 615.4 [M+H]+, 방법 13
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 중간체 R.3 (제2 용리 거울상이성질체, 0.089 g, 0.14 mmol)을 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A6): Rt = 18.8 분, ee = 98.6%.
UPLC-MS: 1.41 분, 615.4 [M+H]+, 방법 13
단계 3. 실시예 167a: 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체
3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 R2, 상기 기재된 조건 하의 제1 용리 거울상이성질체, 0.084 g, 0.13 mmol)를 EtOH (0.416 ml) 내 1M HCl의 용액 내에 용해시키고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 청색(pale blue) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.043 g, 0.086 mmol, 66%). 상기 화합물은 방법 A7: Rt = 16.0 분, ee > 99%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제1 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 5.86 (q, 1 H), 5.75 - 8.50 (m, 2 H), 1.86 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.87 분, 501.3 [M+H]+, 방법 13
단계 4. 실시예 167b: 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체
3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 R.3, 상기 기재된 조건 하의 제2 용리 거울상이성질체, 0.089 g, 0.14 mmol)를 EtOH (0.5 ml) 내 1M HCl의 용액 내에 용해시키고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 청색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.048 g, 0.096 mmol, 74%). 상기 화합물은 방법 A7: Rt = 20.1 분, ee = 98.4%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제2 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.21 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.20 - 8.24 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 5.87 (q, 1 H), 5.75 - 8.50 (m, 2 H), 1.86 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.90 분, 501.2 [M+H]+, 방법 14
실시예 168a (거울상이성질체 1) 및 168b (거울상이성질체 2): 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 단일 거울상이성질체들
Figure 112016068018699-pct00353
단계 1. 3-(1-(4-아미노-3-(5-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 S.1)
Figure 112016068018699-pct00354
DMF (5.0 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (실시예 91, 0.260 g, 0.546 mmol) 및 이미다졸 (0.093 g, 1.36 mmol)의 교반 혼합물에, TBDMSCl (0.206 g, 1.36mmol)를 RT에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 수용상을 DCM으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 95 : 5 내지 90 : 10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 3-(1-(4-아미노-3-(5-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온을 얻었다(중간체 S1, 0.178 g, 0.301 mmol, 55%).
UPLC-MS: 1.41 분, 591.4 [M+H]+, 방법 13
단계 2. 3-(1-(4-아미노-3-(5-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들 (중간체 S.2 및 S.3)
Figure 112016068018699-pct00355
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(5-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 S.1, 0.178 g, 0.301 mmol)를 에탄올/DCM 1/1 (7 ml) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Whelk O1 (R,R) (25 x 2.11 cm), 10 ㎛; 이동상: n-헥세인/(에탄올+0.1% 아이소프로필아민+10% DCM) 70/30 % v/v; 유속: 17 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 500 ㎕; 주입: 13.5 mg/주입.
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 중간체 S.2 (제1 용리 거울상이성질체, 0.070 g, 0.118 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A8): Rt = 18.9 분, ee > 99%. UPLC-MS: 1.43 분, 591.3 [M+H]+, 방법 16.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜, 중간체 S.3 (제2 용리 거울상이성질체, 0.077 g, 0.130 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A8): Rt = 21.9 분, ee = > 99%. UPLC-MS: 1.43 분, 591.3 [M+H]+, 방법 16.
단계 3. 실시예 168a ( 거울상이성질체 1): 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 단일 거울상이성질체
3-(1-(4-아미노-3-(5-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 S.2, 상기 기재된 조건 하의 제1 용리 거울상이성질체, 0.070 g, 0.118 mmol)를 EtOH (0.38 mL) 내 1M HCl의 용액 내에 용해시키고, 혼합물을 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.059 g, 0.115 mmol, 97%). 상기 화합물은 방법 A9: Rt = 15.4 분, ee > 99%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제2 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br. s., 1 H), 8.39 - 8.48 (m, 2 H), 8.20 - 8.29 (m, 2 H), 7.95 (br. s., 2 H), 7.74 - 7.86 (m, 2 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 3 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.79 (q, 1 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.82 분, 477.3 [M+H]+, 방법 13.
단계 4. 실시예 168b ( 거울상이성질체 2): 3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 단일 거울상이성질체
3-(1-(4-아미노-3-(5-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 S.3, 상기 기재된 조건 하의 제2 용리 거울상이성질체, 0.077g, 0.130mmol)를 EtOH (0.417ml) 내 HCl 1M의 용액 내에 용해시키고, 혼합물을 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.034 g, 0.066mmol, 51% 수율). 상기 화합물은 방법 A9: Rt = 13.2 분, ee = 95.6%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제2 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br. s., 1 H), 8.43 - 8.48 (m, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 1 H), 8.04 (br. s., 2 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.80 (q, 1 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.82 분, 477.3 [M+H]+, 방법 13.
실시예 169
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00356
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (중간체 D33, 1.828 g, 2.86 mmol), 및 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산 (0.890 g, 5.71 mmol)으로부터, 실시예 162의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (1.3 g, 2.1 mmol, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm 10.11 - 11.75 (m, 2 H), 8.09 - 8.41 (m, 2 H), 7.57 - 8.06 (m, 5 H), 7.37 - 7.56 (m, 3 H), 7.03 - 8.55 (m, 2 H), 6.81 - 7.03 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 5.46 - 6.34 (m, 2 H), 4.32 - 4.68 (m, 2 H), 2.07 - 4.20 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.69 분, 589.5 [M+H]+, 방법 13
실시예 169a ( 거울상이성질체 1) 및 실시예 169b ( 거울상이성질체 2): 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 단일 거울상이성질체들
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 169, 0.25 g, 0.4 mmol)를 에탄올 (5 ml) 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Whelk 0-1 (R,R) (25 x 2 cm), 10 um; 이동상: n-헥세인 / (에탄올/메탄올 1/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 75/25 % v/v; 유속: 18 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 500 ㎕; 주입: 25 mg (주입 각각).
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시키고, MeOH 내 1.25M HCl을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 카트리지 (H2O : CH3CN = 95 : 5 내지 50 : 50, 0.1% HCOOH와 함께) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 건조시키기 전에 1N HCl (2 ml)을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여, 백색 고체로서 화합물 169a를 얻었다(제1 용리 거울상이성질체, 0.077 g, 0.0123 mmol). 키랄 HPLC (방법 A13): Rt = 16.1 분, ee > 99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12 - 12.00 (m, 2 H), 8.06 - 8.46 (m, 2 H), 7.58 - 8.03 (m, 5 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.00 - 8.55 (m, 2 H), 6.81 - 7.00 (m, 2 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 5.49 - 6.42 (m, 2 H), 4.32 - 4.68 (m, 2 H), 2.07 - 4.20 (m, 6 H), 1.80 - 1.98 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.70 분, 589.5 [M+H]+, 방법 13.
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시키고, MeOH 내 1.25M HCl을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 카트리지 (H2O : CH3CN = 95 : 5 내지 50 : 50, 0.1% HCOOH와 함께) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 건조시키기 전에 1N HCl (2 ml)을 첨가하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여, 백색 고체로서 화합물 169b를 얻었다(제2 용리 거울상이성질체, 0.072 g, 0.115 mmol). 키랄 HPLC (방법 A13): Rt = 19.0 분, ee = 98.2%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.13 - 12.15 (m, 2 H), 8.06 - 8.48 (m, 2 H), 7.58 - 8.06 (m, 5 H), 7.37 - 7.51 (m, 3 H), 7.00 - 8.55 (m, 2 H), 6.81 - 7.00 (m, 2 H), 6.66 - 6.77 (m, 1 H), 5.50 - 6.45 (m, 2 H), 4.32 - 4.68 (m, 2 H), 2.09 - 4.23 (m, 6 H), 1.80 - 1.98 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.66 분, 589.3 [M+H]+, 방법 14.
실시예 170
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00357
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 D34), 및 (3-플루오로-5-하이드록시페닐)보론산으로부터 실시예 162의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (br. s., 1 H), 8.70 (br. s., 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 2 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.71 (dt, 1 H), 6.50 - 8.60 (m, 2 H), 5.81 - 5.91 (m, 1 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.80 분, 495.0 [M+H]+, 방법 12.
실시예 171
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트
Figure 112016068018699-pct00358
3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드 (실시예 169, 0.5 g, 0.799 mmol)를, 0℃에서 DCM (3 ml) 내에 용해시키고; DIPEA (0.395 ml, 2.262 mmol) 및 1-클로로에틸 카보노클로리데이트 (0.651 ml, 6.03 mmol)를 격렬한 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 그리고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 RT로 냉각시키고, 5 ml의 MeOH로 켄치하고; 혼합물을 추가 2.5시간 동안 60℃에서 교반하고, 감압 하에 증발시켜 조물질(crude)을 얻고, 이를 C-18 카트리지 (H2O : CH3CN = 95 : 5 내지 50 : 50, 0.1% HCOOH와 함께) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.068 g, 0.125 mmol, 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm 10.18 - 10.30 (m, 1 H), 9.04 - 9.65 (m, 2 H), 8.25 - 8.31 (m, 1 H), 8.11 - 8.22 (m, 2 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 6.81 - 6.99 (m, 2 H), 6.62 - 6.75 (m, 1 H), 6.13 - 8.50 (m, 2 H), 5.55 - 6.29 (m, 2 H), 2.35 - 4.18 (m, 6 H), 1.80 - 1.95 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.60 분, 499.4 [M+H]+, 방법 13
실시예 172
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00359
DCM (2 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 171, 0.03 g, 0.055 mmol), 1-메틸피페리딘-4-온 (0.08 ml, 0.066 mmol) 및 DIPEA (0.009 ml, 0.055 mmol)의 용액에, 건조 Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 RT에서 교반하였다. AcOH (0.009 ml, 0.165 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.023 g, 0.11 mmol)를 순서대로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M HCl (2 ml)의 첨가에 의해 켄치하고, 혼합물을 여과하고, 여과액(filtrate)을 Biotage C18 카트리지 (물/MeCN 90/10 + 0.1% HCOOH 내지 물/MeCN 5/95 + 0.01%HCOOH) 상에서 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 건조시키기 전에 2M HCl (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (0.025 g, 0.037 mmol, 68 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 - 10.68 (m, 2 H), 8.08 - 8.40 (m, 2 H), 7.81 - 7.99 (m, 1 H), 7.59 - 7.74 (m, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 1 H), 6.78 - 6.97 (m, 2 H), 6.56 - 6.73 (m, 1 H), 6.45 - 7.75 (m, 2 H), 6.09 - 6.29 (m, 1 H), 5.26 - 6.08 (m, 1 H), 2.54 - 3.29 (m, 13 H), 1.40 - 2.45 (m, 8 H). UPLC-MS: 0.89 분, 596.5 [M+H]+, 방법 15
실시예 173
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00360
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 171, 0.03 g, 0.055 mmol) 및 tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (0.019 g, 0.110 mmol)로부터 실시예 172의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (0.019 g, 0.030 mmol, 55 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.43 - 8.56 (m, 1 H), 8.16 - 8.30 (m, 1 H), 7.82 - 7.95 (m, 1 H), 7.75 - 8.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.72 (m, 1 H), 6.87 - 7.06 (m, 2 H), 6.64 - 6.80 (m, 1 H), 5.90 - 6.58 (m, 2 H), 3.30 - 4.90 (m, 9 H), 2.41 - 3.04 (m, 2 H), 1.92 - 2.22 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.78 분, 554.4 [M+H]+, 방법 15
실시예 174
3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-아이소프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00361
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 포메이트 (실시예 171, 0.061 g, 0.122 mmol) 및 아세톤 (0.010 mL, 0.134 mmol)으로부터 실시예 172의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (2 mg, 0.003 mmol, 3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.13 - 8.53 (m, 2 H), 7.47 - 8.01 (m, 3 H), 6.85 - 7.04 (m, 2 H), 6.62 - 6.78 (m, 1 H), 5.72 - 6.48 (m, 2 H), 3.38 - 4.47 (m, 5 H), 2.36 - 3.09 (m, 2 H), 1.91 - 2.26 (m, 3 H), 1.38 - 1.69 (m, 6 H). UPLC-MS: 0.63 분, 541.5 [M+H]+, 방법 13
실시예 175
3-(1-(4-아미노-3-(5- 하이드록시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016068018699-pct00362
표제 화합물은, 3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1 H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 폼산염 (중간체 D4, 0.050 g), 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-3-올 (0.023 g, 0.104 mmol)로부터, 실시예 162의 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (0.014 g, 0.026 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm 11.03 - 11.70 (m, 2 H), 8.30 - 8.59 (m, 3 H), 8.10 - 8.24 (m, 1 H), 7.76 - 8.04 (m, 3 H), 7.72 - 8.29 (m, 2 H), 7.48 - 7.70 (m, 1 H), 5.44 - 6.47 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 3 H), 2.44 - 4.08 (m, 6 H), 1.81 - 2.05 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.42 분, 496.4 [M+H]+, 방법 13
실시예 176a ( 거울상이성질체 1) 및 176b ( 거울상이성질체 2): 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체들
Figure 112016068018699-pct00363
단계 1. 3-(1-(4-아미노-3-(3-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-5- 플루오로페닐 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 Q.1)
Figure 112016068018699-pct00364
DMF (1 ml) 내 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (실시예 40, 0.20 mmol) 및 이미다졸 (40.8 mg, 0.60 mmol)의 교반 혼합물에 TBDMSCl (45.2 mg, 0.30 mmol)을 RT에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 이미다졸 (16 mg) 및 TBDMSCl (36 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 추가의 이미다졸 (27 mg) 및 TBDMSCl (121 mg)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 0.5M HCl로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 95 : 5) 상에서 여과에 의해 정제하여, 3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 Q.1, 112 mg, 0.184 mmol, 92%)을 얻었다.
UPLC-MS: 1.57 분, 608.4 [M+H]+, 방법 13
단계 2. 3-(1-(4-아미노-3-(3-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-5- 플루오로페닐 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거 울상이성질체들 (중간체 Q.2 및 Q.3)
Figure 112016068018699-pct00365
라세미 화합물 3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 (중간체 Q.1, 0.124 g, 0.204 mmol)를 DCM (5 ml) 및 에탄올/메탄올 1/1 (6 ml)의 혼합물 내에 용해시키고, 키랄 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리법에 적용하였다. 조건: 컬럼: Chiralpak IC (25 x 2.0 cm), 5 μm; 이동상: n-헥세인/(2-프로판올/메탄올 1/1 + 0.1% 아이소프로필아민) 90/10 % v/v; 유속: 17 ml/분; DAD 검출: 220 nm; 루프: 500 ㎕; 주입: 5 mg/주입.
첫 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜 중간체 Q.2 (제1 용리 거울상이성질체, 40 mg, 0.066 mmol)를 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A4): Rt = 15.7 분, ee > 99%. UPLC-MS: 1.57 분, 608.4 [M+H]+, 방법 13
두 번째로 용리된 거울상이성질체를 함유하는 분획들을 증발건조시켜 중간체 Q.3 (제2 용리 거울상이성질체, 38 mg, 0.063 mmol)을 얻었다. 키랄 HPLC (방법 A4): Rt = 17.8 분, ee = 99%. UPLC-MS: 1.57 분, 608.4 [M+H]+, 방법 13
단계 3. 실시예 176a, 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이 성질체
3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 Q.2, 상기 기재된 조건 하의 제1 용리 거울상이성질체, 40 mg, 0.065 mmol)를 EtOH (0.2 ml) 내 1M HCl의 용액 내에 용해시키고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 97 : 3) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(28 mg, 0.056 mmol, 87%). 상기 화합물은 방법 A5: Rt = 12.0 분, ee = 98.6%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제2 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (br. s., 1 H), 8.19 - 8.26 (m, 2 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.70 (dt, 1 H), 6.0 - 8.5 (m, 2 H), 5.76 (q, 1 H), 1.85 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.04 분, 494.3 [M+H]+, 방법 13.
단계 4. 실시예 176b, 3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -5- 하이드록시페닐 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이 성질체
3-(1-(4-아미노-3-(3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체 (중간체 Q.3, 상기 기재된 조건 하의 제2 용리 거울상이성질체, 0.038 g, 0.063 mmol)를 EtOH (0.2 mL) 내 1M HCl의 용액 내에 용해시키고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM : MeOH = 97 : 3) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.025 g, 0.05 mmol, 80%). 상기 화합물은 방법 A5: Rt = 7.3 분, ee > 99%의 키랄 HPLC 조건 하에서 제1 용리 거울상이성질체인 것으로 판명되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.24 (br. s., 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 2 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.68 (dt, 1 H), 6.00 - 8.50 (m, 2 H), 5.70 - 5.78 (m, 1 H), 1.84 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.04 분, 494.3 [M+H]+, 방법 13.
본 발명의 화 합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY).
무세포 어세이(cell free assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정
인간 재조합 단백질 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ는 Millipore Ltd (Billerica, MA)로부터 구입되었다. 화합물들은 DMSO 내에 0.5mM로 용해되었고, 제조업자의 설명서에 따라 ADP-GloTM Kinase Assay (Promega, Madison WI)를 사용하여 PI3Ks에 대한 이들의 활성에 대해 다른 농도에서 테스트 되었다.
요약하면, 키나아제 반응은 384-웰 백색 플레이트 (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen) 내에서 수행되었다. 각각의 웰(well)에는 50μM PI 및 PS 기질(substrate) (L-α-포스파티딜이노시톨 소듐 염 및 L-α-포스파티딜-L-세린, Sigma-Aldrich, St. Louis MO) 및 상기 PI3K 재조합 단백질 (PI3Kγ 0.25ng/㎕, PI3Kδ 1ng/㎕, PI3Kα 0.125ng/㎕, PI3Kβ 1ng/㎕)을 포함하고, 2.5㎕의 2x 반응 완충용액(reaction buffer) (40mM Tris pH7.5, 0.5mM EGTA, 0.5mM Na3VO4, 5mM β-글리세로포스페이트, 0.1mg/ml BSA, 1mM DTT) 및 0.1㎕의 테스트 화합물이 로딩되었다.
상기 반응은 2.5㎕의 2x ATP 용액을 각각의 웰에 첨가함으로써 시작되었고(최종 농도: PI3Kγ ATP 30μM; PI3Kδ ATP 80μM; PI3Kα ATP 50μM; PI3Kβ ATP 100μM), 실온에서 60분 동안 인큐베이션(incubation)하였다. 이어서, 각각의 키나아제 반응은 소비되지 않은 ATP가 고갈되도록, 5㎕ ADP-GloTM Reagent와 함께 40분 동안 인큐베이션 하였다. 그리고 나서, 키나아제 검출 시약(Kinase Detection Reagent) (10㎕)을 각 웰에 첨가하여 ADP를 ATP로 전환시키고, 루시퍼라제/루시페린(luciferase/luciferin) 반응을 이용하여 새로 합성된 ATP를 측정하였다. 60분간 인큐베이션 한 후, Wallac EnVision® multilabel reader (PerkinElmer, Waltham MA)를 이용하여 발광 신호(luminescence signal)를 측정하였다.
곡선 피팅(Curve fitting) 및 IC50 계산은 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft, Redmont, WA)을 위한 XLfit (IDBS, Guilford, UK)의 4-모수로지스틱모형(four-parameter logistic model)을 사용하여 수행하였다.
결과는 하기의 표 1에 제공된다.
표 1: 무세포 어세이(cell free assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정의 결과
Figure 112016068018699-pct00366
Figure 112016068018699-pct00367
Figure 112016068018699-pct00368
Figure 112016068018699-pct00369
Figure 112016068018699-pct00370
Figure 112016085658676-pct00380
Figure 112016068018699-pct00372
여기서 상기 화합물은 다음과 같이, PI3K -알파, -베타, -감마 및 -델타에 대한 이들의 저해 활성에 대한 효능(potency)에 관하여서 분류된다:
+ + + : IC50 < 10 nM
+ + : 10-1000 nM 범위 내 IC50
+ : IC50 > 1000 nM
PBMCs 어세이(PBMCs assay)에서의 PI3K 효소 억제 활성의 인비트로 측정
인간 말초혈 단핵구세포 (PBMCs)는 Lonza (Basel, CH)로부터 구입되었고, 10% FBS, 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 (Life Technologies, Carlsbad CA)이 보충된 RPMI 1640 배지 (페놀레드 없이(w/o Phenol Red)) 내에서 세척하고, 재현탁시켰다. PBMCs를 6㎍/ml 항인간 CD3 항체(anti-human CD3 antibody) (Biolegend, San Diego CA)로 코팅된 96-웰 플레이트 내에 105 세포/웰(cells/well)의 밀도로 플레이팅 하였다.
세포를 10% FBS로 보충된 RPMI (페놀레드 없이) 내에서 다른 농도의 PI3K 억제제 (10-12M-10-5M, 최종 DMSO 농도 0.2%)로 처리하고, 3㎍/ml 항인간 CD28 항체(anti-human CD28 antibody) (BD Biosciences, San Jose CA)로 공동자극(co-stimulation)하고, 37℃에서 95% 공기 및 5% CO2의 환경(atmosphere) 내에서 72시간 동안 인큐베이션 하였다. 인간 IL-6 및 IL-17을 상등액 내에서, 제조업자의 설명서에 따라 한 쌍의 항체 정량 ELISA 키트(paired antibody quantitative ELISA kits) (Life Technologies, Carlsbad CA 및 R&D Systems, Minneapolis MN 각각으로 부터)를 사용하여 측정하였다.
IC50 값은 Graph Pad Prism v.6 (GraphPad Software, La Jolla CA)을 사용하여, 비선형 회귀 분석에 의한 농도-반응 곡선으로부터 측정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물들은 PI3K-델타 서브유닛에 대하여 1 μM보다 낮은 IC50을 보여주었다.

Claims (15)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021103179525-pct00373

    여기서:
    각각의 R은, 존재하는 경우에,
    - 할로젠,
    - (C1-C6) 알킬;
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3 및 R4는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에:
    - H;
    - (C1-C6) 알킬; 및
    - (C1-C6) 할로알킬;
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는 할로젠, (C1-C6) 알킬, OR7, -S(O)q―R9, -C(O)NR10R11, COOR14, (C1-C6) 하이드록시알킬, 하나의 NR10R11 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬인 비치환된 (C1-C6) 아미노알킬, 또는 하나의 NR10R11 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬인 치환된 (C1-C6) 아미노알킬 (여기서 R10과 R11은 5 내지 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고, 상기 치환된 (C1-C6) 아미노알킬에서는 상기 헤테로사이클릭 라디칼이 추가로 선택적으로 하나 이상의 메틸 또는 하이드록시에틸에 의해 치환됨), (C1-C6) 알카노일, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 NR10R11으로부터 선택되는 적어도 하나의 기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐, 페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딘일, 5-싸이아졸일, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일, 1H-피라졸-4일, 2-, 4-, 5- 또는 6- 피리미딘일, 사이클로헥센일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, 및 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7 및 R14는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에:
    - H;
    - (C1-C6) 알킬;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C1-C6) 하이드록시알킬;
    - 하나의 -NR10R11 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬인 (C1-C6) 아미노알킬;
    - 아릴(C1-C6)알킬;
    - (C1-C6) 알카노일;
    - 아릴카보닐; 및
    - 아릴 (C2-C4) 알카노일;
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R9는, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에:
    - (C1-C6) 알킬;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C1-C6) 하이드록시알킬;
    - 하나의 -NR10R11 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬인 (C1-C6) 아미노알킬; 및
    - NR12R13
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R10, R11, R12 및 R13은, 동일하거나 다르고, 각각의 경우에 H, (C1-C6) 하이드록시알킬 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R10과 R11, 또는 R12와 R13은 5 내지 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있고; 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, NH, S 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체되고, -옥소 (=O) 치환기를 선택적으로 포함할 수 있고; 또는 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자에서 추가로 메틸 또는 하이드록시에틸에 의해 치환되고;
    Z는, 존재하는 경우에, NH, NHC(O) 또는 S로부터 매번 독립적으로 선택되는 기 또는 원자이고;
    m은 1이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    q는 1 또는 2이며;
    Cy는 7H-퓨린-7-일; 9H-퓨린-9-일; 9H-퓨린-6-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일; 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일; 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일; 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 피리도[2,3-d]피리미딘-8-일-5-온, 싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일(이들 전부는 할로젠, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, CN, 또는 NR10R11로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로아릴이거나;
    또는
    m은 0이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    q는 1 또는 2인 경우;
    Cy는 7H-퓨린-7-일; 9H-퓨린-9-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일; 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일; 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 및 피리도[2,3-d]피리미딘-8-일-5-온 (이들 전부는 할로젠, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, CN, NR10R11, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-피리딘일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 피라진-2-일, 피리다진-4-일로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴, 3-메틸-1H-인다졸-5-일, 3-플루오로-5-하이드록시페닐; 1-(3-플루오로-4-하이드록시페닐); 6-, 5-, 4-하이드록시피리딘-3-일, 6-, 5-메톡시피리딘-3-일, 5-아미노피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-플루오로-6-하이드록시피리딘-3-일, 5-, 6-(메틸설포닐)피리딘-3-일, 5-하이드록시-6-메틸피리딘-3-일, 6-, 5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일, 2-아미노싸이아졸-5-일; 2-(아세트아미노)-(싸이아졸-5-일), 2-아미노피리미딘-5-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-하이드록시피리미딘-5-일, 6-하이드록시피라진-2-일 및 3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐로부터 선택되는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고,
    상기에서 특정되지 않은 용어들 중,
    (C3-C6)헤테로사이클로알킬이란 용어는 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 N, NH, S 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기에 의해 치환된, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭(C3-C6)사이클로알킬기를 나타내고;
    아릴이란 용어는 5 내지 20개의 고리 원자를 가지고 여기서 적어도 하나의 고리가 방향족인, 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
    헤테로아릴이란 용어는 5 내지 20개의 고리 원자를 가지고 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 고리 원자는 N, NH, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로방향족기인, 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 고리 시스템을 나타내고; 그리고
    (C1-C6) 아미노알킬이란 용어는 하나 이상의 NR10R11에 의해 치환된 알킬기를 포함하는 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n=1이고, R3은 H를 제외하고 상기와 동일한 의미를 가지고, R4는 H이며, 키랄 탄소 (*)의 절대 배열이 (R)인, 식 (IA)의 화합물.
    Figure 112016068018699-pct00374
  3. 제1항에 있어서,
    n=1이고, R3은 H를 제외하고 상기와 동일한 의미를 가지고, R4는 H이며, 키랄 탄소 (*)의 절대 배열이 (S)인, 식 (IA)의 화합물.
    Figure 112016068018699-pct00375
  4. 제1항에 있어서,
    부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    p는 0이고;
    R은 존재하지 않고;
    R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 아미노, 다이메틸아미노, 4-모폴리노설포닐, 4-(2-모폴리노에톡시), 4-모폴리노메틸 또는 4-피페라지노메틸; 피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-카보닐, (2-(다이메틸아미노)에틸)-카보닐, 아세틸, 페닐메틸, 페닐메톡시-카보닐, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 비스(2-하이드록시에틸)아미노메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸, (다이메틸아미노)프로필, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸 피페라진-2-온-1-일메틸, 사이클로프로필메틸, 하이드록시카보닐, 피리딘-4-일메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐; 페닐메틸; 2-, 3- 또는 4-피리딘일; 5-싸이아졸일, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일;로부터 선택되며;
    m, n, Z, 및 CY는 상기 정의된 바와 같은;
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 결합되어 옥소기 (=O)를 형성하고;
    R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 페닐; 페닐메틸; 2-, 3- 또는 4-피리딘일; 5-싸이아졸일, 2-, 3-, 4- 또는 5-싸이엔일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 또는 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 또는 4-사이클로헥센일(이들 전부는 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 다이메틸아미노, 모폴리노설포닐, 모폴리노에톡시, 모폴리노메틸 또는 피페라지노메틸; 4-메틸피페라진-1-카보닐, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일-메틸, 피페라진-2-온-1-일-메틸, 피리딘-4-일메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨);로부터 선택되고;
    Z는, 존재하는 경우에, NH, NH―C(O), 또는 S로부터 매번 독립적으로 선택되는 기 또는 원자이고;
    CY는 7H-퓨린-7-일; 9H-퓨린-9-일; 9H-퓨린-6-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일; 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일; 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일; 및 2- , 4- , 5- 또는 6-피리미딘일; 2-피라진일(이들 모두는 Cl, Br, F, I, 메틸, 트라이플루오로메틸, CN; NH2; NH-CH3; N(CH3)2; 3-메틸-1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-4-일; 3-플루오로-5-하이드록시페닐; 1-(3-플루오로-4-하이드록시페닐); 6-, 5-, 4-하이드록시피리딘-3-일, 6-, 5-메톡시피리딘-3-일, 5-아미노피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-플루오로-6-하이드록시피리딘-3-일, 6-(메틸설포닐)피리딘-3-일, 5-하이드록시-6-메틸피리딘-3-일, 6-, 5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일, 2-아미노싸이아졸-5-일; 2-(아세트아미노)-(싸이아졸-5-일), 2-아미노피리미딘-5-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-하이드록시피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 6-하이드록시피라진-2-일 및 3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨);의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
    R, m, n, p는 상기 정의된 바와 같은;
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(3-(모폴리노설포닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((9H-퓨린-6-일싸이오)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((9H-퓨린-6-일싸이오)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((9H-퓨린-6-일싸이오)메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일싸이오)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일싸이오)에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(모폴리노설포닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-벤질-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    4-아미노-8-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((9H-퓨린-6-일아미노)메틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((4-아미노-3-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((4-아미노-3-(1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-m-톨릴-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    4-아미노-6-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-사이클로헥센일-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(피리다진-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(2-아미노싸이아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)싸이아졸-2-일)아세트아마이드 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 거울상이성질체 1;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 거울상이성질체 2;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아마이드;
    4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
    4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(하이드록시메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2;
    4-((5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-일)메틸)피페라진-2-온;
    5-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)싸이오펜-2-카복실산;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-벤질-1H-아이소크로멘-1-온;
    4-(1H-피라졸-4-일)-3-(1-(싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온
    4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-3-(1-(싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
    4-아미노-6-((1-(4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1-옥소-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    4-페닐-3-(1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
    4-페닐-3-(1-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-아미노피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(6-하이드록시피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 하이드로클로라이드;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-플루오로-6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-3-설퍼 펜타플루오라이드)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)니코티노나이트릴 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-아미노사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    3-(1-(2,6-다이아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    4-페닐-3-(1-(싸이에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    4-페닐-3-(1-(싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 ;
    2-아미노-N-(1-(1-옥소-4-페닐-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(1H-인다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸)-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2-아미노싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    4-아미노-6-((1-(1-옥소-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-아이소크로멘-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보나이트릴;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    벤질 4-(3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-옥소-1H-아이소크로멘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(피페라진-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(5-(3-(다이메틸아미노)프로필)싸이오펜-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1. ;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(4-(다이메틸아미노)뷰타노일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(2-(다이메틸아미노)아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;.
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸아제티딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-메틸-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-7-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-클로로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온
    4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1
    4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(싸이아졸-5-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2 ;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-2-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-(아제티딘-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-아이소프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(5-하이드록시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-아이소크로멘-1-온
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체1
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-아이소크로멘-1-온 단일 거울상이성질체2
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제4항, 제7항, 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는, PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병의 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병은, 다음을 포함하는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)), 또는 후비루 기침(postnasal drip cough), 또는 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 울혈성 심부전, 사르코이드증 또는 감염, 백일해, (산성 및 비산성 역류 둘 다인) 위-식도 역류질환(gastro oesophageal reflux)과 관련된 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 특발성 폐섬유증(IPF); 바이러스성 감염 (바이러스성 호흡기도 감염 및, 천식 및 COPD를 포함하는 호흡기 질환의 바이러스성 악화 포함); 비바이러스성 호흡기 감염 (아스페르길루스증 및 리슈만편모충증 포함); 알레르기성 질환 (알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함); 자가면역질환 (류마티스 관절염 및 다발성 경화증 포함); 염증 질환 (염증성 장질환 포함); 심장혈관계 질환 (혈전증 및 죽상동맥경화증 포함); 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 통증 (류마티스 관절염 또는 골관절염과 연관된 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통(post herpetic neuralgia), 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성통증 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항, 제7항, 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항, 제7항, 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제4항, 제7항, 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병은, 다음을 포함하는 호흡기 질환: 특발성 만성기침(idiopathic chronic cough), 기침 이형성 천식(cough variant asthma), 흉부 종양 또는 폐암과 관련된 기침, 바이러스성 또는 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 상기도기침증후군(upper airways cough syndrome (UACS)), 또는 후비루 기침(postnasal drip cough), 또는 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 울혈성 심부전, 사르코이드증 또는 감염, 백일해, (산성 및 비산성 역류 둘 다인) 위-식도 역류질환(gastro oesophageal reflux)과 관련된 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 특발성 폐섬유증(IPF); 바이러스성 감염 (바이러스성 호흡기도 감염 및, 천식 및 COPD를 포함하는 호흡기 질환의 바이러스성 악화 포함); 비바이러스성 호흡기 감염 (아스페르길루스증 및 리슈만편모충증 포함); 알레르기성 질환 (알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함); 자가면역질환 (류마티스 관절염 및 다발성 경화증 포함); 염증 질환 (염증성 장질환 포함); 심장혈관계 질환 (혈전증 및 죽상동맥경화증 포함); 혈액암; 퇴행성신경질환; 췌장염; 다기관 부전증; 신장질환; 혈소판응집; 암; 정자 운동성; 이식거부반응; 이식편거부반응; 폐손상; 및 통증 (류마티스 관절염 또는 골관절염과 연관된 통증, 요통, 일반적인 염증성 통증, 대상포진후신경통(post herpetic neuralgia), 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경병증성 통증(외상), 삼차신경통 및 중추성통증 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제4항, 제7항, 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 PI3K 효소 메커니즘에 관련된 질병이 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증(IPF)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2016054491A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
EP3411375B1 (en) 2016-02-04 2020-08-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN108623573A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 河北农业大学 一种异香豆素衍生物及其合成方法
GB201706102D0 (en) * 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
MA54045A (fr) 2018-10-30 2021-09-08 Chiesi Farm Spa Appareil pour administrer des médicaments à des patients ventilés mécaniquement
SG11202110801XA (en) 2019-04-04 2021-10-28 Chiesi Farm Spa Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
US20220331244A1 (en) 2019-09-24 2022-10-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CN114195818B (zh) * 2021-12-24 2023-11-24 盐城工学院 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002161091A (ja) * 2000-11-28 2002-06-04 Mercian Corp 気管支拡張剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597841A (ja) * 1991-10-04 1993-04-20 Mercian Corp イソクマリン誘導体
JP3724818B2 (ja) * 1992-09-04 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物、その製造法および剤
US5482967A (en) * 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
PT1557414E (pt) * 2002-10-01 2012-04-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de isoquinolina e sua utilização medicinal
NZ587051A (en) * 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
MY173795A (en) * 2009-11-05 2020-02-24 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel benzopyran kinase modulators
MY168757A (en) * 2011-05-04 2018-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2734520B1 (en) * 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016166329A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Flow cytometry-based assay to measure adhesion of upec to bladder epithelial cells

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002161091A (ja) * 2000-11-28 2002-06-04 Mercian Corp 気管支拡張剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of the Chinese Chemical Society, 1998, 제45권, 제6호, 페이지 783-788*

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