SA516371350B1 - مشتقات أيزو كرومين كمثبطات إنزيمات فوسفو إينوسيتيد 3-كيناز - Google Patents

مشتقات أيزو كرومين كمثبطات إنزيمات فوسفو إينوسيتيد 3-كيناز Download PDF

Info

Publication number
SA516371350B1
SA516371350B1 SA516371350A SA516371350A SA516371350B1 SA 516371350 B1 SA516371350 B1 SA 516371350B1 SA 516371350 A SA516371350 A SA 516371350A SA 516371350 A SA516371350 A SA 516371350A SA 516371350 B1 SA516371350 B1 SA 516371350B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
isochromen
ethyl
amino
pyrimidin
pyrazolo
Prior art date
Application number
SA516371350A
Other languages
English (en)
Inventor
ماريا كابيلي آنا
اكيتا اليساندرو
كارزانيجا لاورا
بياجيتي ماتيو
Original Assignee
تشيسي فارماسيوتيسي اس. بي. ايه.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by تشيسي فارماسيوتيسي اس. بي. ايه. filed Critical تشيسي فارماسيوتيسي اس. بي. ايه.
Publication of SA516371350B1 publication Critical patent/SA516371350B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تثبط إنزيمات فوسفو إينوسيتيد 3- كيناز phosphoinositide 3-kinases (PI3K)، بتركيبات صيدلانية تشتمل عليها، والاستخدام العلاجي لها في علاج الاضطرابات المرتبطة بإنزيمات PI3K.

Description

_— \ _ مشتقات أيزو كرومين كمثبطات إنزيمات فوسفو إينوسيتيد ‎SSF‏ ‎Isochromene Derivatives as Phosphoinositide 3—-Kinases Inhibitors‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تثبط إنزيمات فوسفو إينوسيتيد ؟*- كيناز ‎phosphoinositide‏
35 (فيما يلي ‎¢(PIBK‏ على وجه التحديد يتعلق الاختراع بمركبات تكون ‎Ble‏ عن
مشتقات أيزو كرومين ‎isochromene‏ ؛ طرق لتحضير هذه المركبات؛ التركيبات الصيدلانية
التي تحتويهاء والاستخدام العلاجي لها.
يبشكل أكثر تحديدًا 3 مركبات ‎f‏ لاختراع هى مثبطات لنشاط أو وظيفة ‎aa‏ | من ‎Jag Pl 3 K‏ أكثر
تحديدًاء هي مثبطات لنشاط أو وظيفة متشاكلات 13166ط ‎PI3KS «PI3KP‏ و أو ‎PI3Ky‏
من ‎PIBK‏ من الفئة ‎.١‏
‎(Sa dull‏ أن تكون مركبات الاختراع مفيدة في علاج العديد من الاضطرابات المرتبطة بآليات 0 إنزيمات ‎Jie PIBK‏ الأمراض التنفسية ‎Le‏ فى ذلك الريو ‎asthma‏ ؛ مرض الانسداد الرئوي
‏المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ والسعال ‎cough‏ ؛
‏الأمراض التحسسية ‎allergic diseases‏ (بما في ذلك التهاب ‎cal‏ التحسسى ‎allergic‏
‎autoimmune ‏أمراض المناعة الذاتية‎ ¢(atopic dermatitis sill ‏والتهاب الجلد‎ rhinitis
‏5 (بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والتصلب 5 المتعدد ‎¢(multiple sclerosis‏ الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory disorders‏ (بما في
‏ذلك مرض التهاب الأمعاء ‎¢(inflammatory bowel disease‏ أمراض القلب والأوعية الدموية
‎La) cardiovascular diseases‏ في ذلك تجلط الدم ‎thrombosis‏ وتصلب الشرايين
‎¢(atherosclerosis‏ الأورام الخبيثة بالدم ‎hematologic malignancies‏ ؛ الأمراض
‏العصبية التنكسية ‎neurodegenerative diseases‏ ؛ التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ ¢ 0 توقف عدة أعضاء بالجسم ‎multi-organ failure‏ ؛ أمراض الكلى ‎kidney diseases‏ ؛ تراكم
‏بحم
ا الصفائح الدموية ‎platelet aggregation‏ ؛ سرطان ‎cancer‏ ؛ تحرك النطاف ‎sperm‏ ‎motility‏ ؛ رفض الجسم للعضو الذي تمت زراعته ؛ رفض الجسم للطعوم ‎transplantation‏ ‎rejection‏ ؛ إصابات الرئة ‎lung injuries‏ ¢ والألم ‎La) pain‏ في ذلك الألم المرتبط بالتهاب المفاصل الروماتويدي ‎pain associated with rheumatoid arthritis‏ أو التهاب عظمي مفصلي 05160810005 ¢ ألم الظهر ‎«back pain‏ ألم التهابي عام ‎general‏ ‎inflammatory pain‏ « الألم العصبي بعد إصابة الكبد ‎post hepatic neuralgia‏ ¢ اعتلال الأعصاب الناتج عن السكري ‎diabetic neuropathy‏ الألم الناتج عن الاعتلال العصبي الالتهابي ‎inflammatory neuropathic pain‏ (الصدمة ‎(trauma‏ التهاب العصب الثالث .(Central pain ‏والألم المركزي‎ trigeminal neuralgia ‏من‎ phosphate ‏هو نوع الإنزيمات التي تنقل مجموعات الفوسفات‎ JUS ‏في الكيمياء الحيوية؛‎ 10 ‏إلى ركائز معينة؛ وهي عملية يشار إليها باسم المعالجة‎ ATP (ie ‏جزيئات مائحة عالية الطاقة؛.‎ ‏هي إنزيم كيناز شحمي‎ PIBK ‏على وجه الخصوص»؛ إنزيمات‎ phosphorylation ‏بفسفوريل‎ ‎phosphorylate ‏يمكنه المعالجة بفسفوريل لمركبات فوسفو إينوسيتيد‎ lipid enzyme kinases ‏من حلقة‎ hydroxyl ‏عند الموضع ' من مجموعة هيدروكسيل‎ (Pls) Phosphoinositides ‏من‎ -(Panayotou et al, Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)) inositol ‏بإينوسيتول‎ 5 ‏الموجود في الأغشية البلازمية؛ يمكن أن يعمل كمرسلات ثانية في‎ Pls ‏المعروف جيدًا أن‎ (PH) ‏تسلسل عمليات إرسال الإشارات بواسطة بروتينات إقران تحتوي على تناظر بلكسترين‎ ‏الأخرى‎ phospholipid-binding domains ‏ونطاقات ريط الشحوم الفسفورية‎ PX (FYVE
Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001: 8180 ( ‎.(R et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675, 2001 0‏ بالتالي؛ يمكن أن تعمل ‎Pls‏ كمرسلات ثانية في العديد من العمليات الخلوية بما في ذلك تحويل الإشارات؛ تنظيم التداول الغشائي والنقل الغشائي؛ تنظيم هيكل الخلية؛ بقاء الخلية وموتهاء والعديد ‏من الوظائف الأخرى. يمكن أن ‎Pls Lap‏ بالطبقة الثنائية الشحمية للغشاء الخلوي عن طريق اثنين من الأحماض 5 الدهنية المرتبطة بحلقة إينوسيتول بالعصارة الخلوية عن طريق رابط من جليسرول الفوسفات. يمكن ا
_ _ ‎Pls dallas‏ بحلقة إينوسيتول بفسفوريل بواسطة إنزيمات 6ا013؛ مما يؤدي إلى تنظيم نمو الخلايا؛ بقائها وتكاثرها. لهذا السبب؛ المعالجة بفسفوريل ل ‎Pls‏ بواسطة إنزيمات ‎PI3K‏ هى واحدة من أكثر أحداث تحويل الإشارات ارتباطًا بتنشيط مستقبلات السطح بالخلايا الثديية ( ‎Cantley LC,‏ ‎Science 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck B et al, Annu.
Rev.‏ ‎.(Biochem 70, 535-602, 2001 5‏
تم تقسيم إنزيمات ‎PIBK‏ إلى ثلاث فئات: ‎PI3K‏ من الفئة ‎PI3K of‏ من الفئة ‎١|‏ و ‎PI3K‏ الفئة ‎dl‏ على أساس تناظر المتوالية؛ بنيتهاء شركاء الريطء نمط التنشيط» وأفضلية الركيزة ‎Vanhaesebroeck B et al, Exp.
Cell Res. 253(1), 239-54, 1999; and )‏
.(Leslie NR et al, Chem.
Rev. 101(8), 2365-80, 2001
10 يقوم ‎PI3K‏ من الفئة | بتحويل فوسفو إينوسيتيد-(؛» #)- داي فوسفات ‎phosphoinositide—‏
‎(4,5)-diphosphate‏ (ا0(؛ ‎(P2(e‏ إلى فوسفو إينوسيتيد-(7» 4 #)- تراي فوسفات ‎phosphoinositide—(3,4,5)-triphosphate‏ (ا0(؛ 4 ‎(P3(e‏ الذي يعمل كمرسل ثاني. يتم تنظيم مجموعة عمليات إرسال الإشارات المنشطة بواسطة زيادة في مستويات ‎VIP‏ 4؛ داخل الخلايا بشكل سلبي عبر فعل مركبات فوسفات خاصة بالموضع 0 وخاصة
‎Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem.
Sci. 22(7), 267-( ‘¥ ‏بالموضع‎ 15 72, 1997; Katso R et al, Annu.
Rev.
Cell Dev.
Biol. 17, 615-75, 2001; .(and Toker A, Cell.
Mol.
Life Sci. 59(5), 761-79, 2002 ‏وما زالت وظيفتها‎ PIBK ‏من الفئة اا هي الفئة التي تم التعرف عليها أخيرًا من‎ PI3K ‏إنزيمات‎ ‏غامضة حتى الآن.‎
‏0 تتكون إنزيمات >ا013 من الفئة ااا من عضو واحد يتصل بنائيًا بإنزيمات 01314 من الفئة ‎sug ١‏ أنها مهمة في الابتلاع الخلوي والتداول الحويصلي. على الرغم من ذلك؛ هناك بعض الدلائل التي توضح أن إنزيمات ‎PIBK‏ من الفئة !اا يمكن أن تكون متصلة بعمليات الخلايا ‎Jie celal‏ البلعمة وإرسال إشارات مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة ‎.(TLR) Toll-like receptor‏ يمكن تقسيم إنزيبمات >ا013 من الفئة ‎١‏ كذلك إلى الفئة ها والفئة 18 على أساس آليات تنشيطها.
‏ب
هن
بمزبد من التفصيل؛ تشتمل إنزيمات ‎PIBK‏ من الفئة ‎IA‏ على ثلاثة من المتشاكلات المرتبطة
بشدة: ‎(PI3KS 3 01348 (PI3Ka‏ بينما تشتمل الفئة ‎IB‏ على فقط المتشاكل ‎PI3Ky‏ . هذه
الإنزيمات هي دايمرات غير متجانسة تتكون من وحدة فرعية حفزية معروفة باسم 0110 بأربعة
أنواع: المتشاكلات ‎(a) Wi isoforms‏ بيتا (8)؛ ‎Wa‏ )8( وجاما ‎oy)‏ المرتبطة ‎Wily‏ بوحدة فرعية منظمة. يتم التعبير عن أول اثنين من المتشاكلات 0110 (» و8) بتواجد مطلق وتشترك
في تمييز الخلايا وتكاثرها. نتيجة لذلك؛ تمت دراسة الإنزيمات 013160 5 ‎PIBKB‏ بشكل موسع
كأهداف لتطوير عوامل كيميائية علاجية جديدة.
بدلاً من ذلك؛ يتم التعبير عن المتشاكلات 01105 و1107 بشكل أساسي في كرات الدم
البيضاء وتعتبر هامة في التنشيط الاستجابة المناعية؛ ‎Jie‏ ارتحال كرات الدم البيضاء؛ تنشيط
0 الخلايا 8 و1 ونزع التحبب من الخلايا البدينة. بالتالي؛ تكون المتشاكلات ‎PI3KS‏ و رركاذاط شديدة الصلة بالأمراض التنفسية الالتهابية. ‎(Gla‏ يمكن أن تثبط مثبطات مشتقات إنزيمات ‎PI3K‏ المعروفة في الفن بصفة ‎dale‏ المتشاكلات المذكورة (المتشاكلات ألفا ‎cor‏ بيتا ‎of‏ دلتا 5 وجاما 7) ويمكن أن تعمل على الأدوار الفردية التي تُجرى في العديد من الأمراض بواسطة المتشاكلات المذكورة المعينة.
5 بالتالي؛ تم تطوير اختبارات نشاط معينة لمثبطات الفئة ‎TA‏ لواحد معين من المتشاكلات 013160 م0 ‎PI3KS‏ وببكاذا_عن ‎Wye‏ بشكل واسع النطاق لتمييز سمات مناسبة لعلاج الاضطرابات المرتبطة بآليات إنزيمات 6ا013. يمكن أن تتضمن هذه الاضطرابات؛ على سبيل المثال» الأمراض التنفسية المختارة من السعال المزمن مجهولة السبب؛ الريو السعالي؛ السعال المرتبط بأورام الصدر أو سرطان الرئة؛ السعال الناتج عن الإصابة بفيروس أو بعد الإصابة
0 بفيروس؛ متلازمة السعال نتيجة لمرض في مجرى التنفس العلوي ‎upper airways cough‏ ‎(UACS) syndrome‏ أو السعال الناتج بعد نزول مخاط الأنف إلى الحلق؛ أو السعال المرتبط بمرض الارتجاع المريئي المعدي كل من الحمضي وغير الحمضيء الربوء التهاب الشعب الهوائية المزمن» مرض الاتسداد الرثوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ ‎(COPD)‏ مرض الرثة الخلالي؛ التليف الرثوي مجهول السبب ‎idiopathic pulmonary‏
‎(IPF) fibrosis 5‏ مرض القلب الاحتقاني ‎heart disease‏ 00096576 داء الساركويد
‏ب
-؟-
‎sarcoidosis‏ أو العدوى ‎infection‏ (مثل السعال الديكي ‎(whooping cough‏ العدوى الفيروسية بما في ذلك عدوى الجهاز التنفسي الفيروسية وتفاقم الإصابة بالفيروسات بالأمراض التنفسية؛ العدوى التنفسية غير الفيروسية ‎Lo‏ في ذلك داء الرشاشيات ‎aspergillosis‏ وداء اللبتمانيات ‎leishmaniosis‏ ؛ الأمراض التحسسية ‎Ly) allergic diseases‏ في ذلك التهاب الأنف التحسسي ‎allergic rhinitis‏ والتهاب الجلد التأتبي ‎¢(atopic dermatitis‏ أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ (بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‏5 والتصلب المتعدد ‎¢(multiple sclerosis‏ الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory‏ ‎Lu) disorders‏ في ذلك مرض التهاب الأمعاء ‎¢(inflammatory bowel disease‏ أمراض القلب والأوعية الدموية ‎Ly) cardiovascular diseases‏ في ذلك تجلط الدم ‎thrombosis‏ ‏00 وتصلب الشرايين ‎¢(atherosclerosis‏ الأورام الخبيثة بالدم ‎hematologic malignancies‏ ؛ الأمراض العصبية التنكسية ‎neurodegenerative diseases‏ ؛_التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ ¢ توقف عدة أعضاء بالجسم ‎multi-organ failure‏ ؛ أمراض الكلى ‎kidney‏ ‎diseases‏ تراكم الصفائح الدموية ‎platelet aggregation‏ ؛ سرطان ‎cancer‏ ؛ تحرك النطاف ‎sperm motility‏ ؛ رفض الجسم للعضو الذي تمت زراعته ؛ رفض الجسم للطعوم ‎transplantation rejection 5‏ ؛ إصابات الرئة ‎lung injuries‏ ¢ والألم 7 (بما في ذلك الألم المرتبط بالتهاب المفاصل الروماتويدي ‎pain associated with rheumatoid arthritis‏ أو التهاب عظمي مفصلي ‎osteoarthritis‏ ؛ ألم الظهر ‎«back pain‏ ألم التهابي عام ‎inflammatory pain‏ لصوو الألم العصبي بعد ‎Lila)‏ الكبد ‎post hepatic neuralgia‏ ‎٠‏ اعتلال الأعصاب الناتج عن السكري ‎diabetic neuropathy‏ ؛ الألم الناتج عن الاعتلال 0 العصبي الالتهابي ‎inflammatory neuropathic pain‏ (الصدمة ‎(trauma‏ التهاب العصب
‏الثالث ‎trigeminal neuralgia‏ والألم المركزي ‎.(Central pain‏ في ضوءٍ عدد من الاستجابات المسبب للأمراض التي تنتج عن إنزيمات ‎PIBK‏ ما تزال الحاجة مستمرة إلى مثبطات الإنزيمات 01316 ‎(Se lly‏ أن تكون مفيدة في علاج العديد من الاضطرابات. بالتالي؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تتمتع بخطوة الجدة تعمل مثبطات
‏ل
‎Vv _‏ _ لمتشاكلات ‎PI3Ky 5 013146 01314] (PI3Ka‏ من إنزيمات 01316 من الفئة ‎١‏ التي؛ للأسباب المذكورة أعلاه؛ يمكن أن تتمتع ‎Ble‏ بخصائص علاجية مطلوية. على ‎dag‏ التحديد؛ يمكن أن تتمتع مركبات الاختراع بانتقائية أكبر بكثير إلى المتشاكل 5 أو لكل من متشاكلات / و6 من الإنزيم ‎PIBK‏ عن المتشاكلات الأخرى من نفس الإنزيم. الوصف العام للاختراع يتم توجيه الاختراع ‎Jad‏ إلى مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‎R, RK,‏ ‎Rep‏ ‏0 , لا ص > دام ‎Cy‏ ‎R; Ry Ryl‏
‎() ‏وم تكون كما هو متناول أدناه فى‎ nim Z CY (RS (R4 (R3 (R2 (R1 (R ‏حيث‎
‏10 الوصف المفصل للاختراع؛ تعمل كمثبطات ‏ لإنزيمات فوسفو ‎Fag]‏ كيناز ‎phosphoinositide 3- kinases‏ ؛ إلى عمليات لتحضير ما ‎(Gus‏ تركيبات صيدلانية تشتمل ‎Lede‏ إما وحدها أو في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل الفعالة؛ في مزيج مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانيًا. يوفر الاختراع كذلك وسيلة من اسبة لتوصيل التركيبة الصيدلانية من مركب الاختراع.
‏5 في واحد من الجوانب يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب الاختراع لتصنيع دواء. في جانب آخر يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب الاختراع لتحضير دواء للوقاية من و/ أو علاج أي مرض يتميز بنشاط فائق لإنزيم فوسفو إينوسيتيد -؟-كيناز -3 ‎phosphoinositide‏
‏ا
_ A —_ ‎(PI3K) kinases‏ و/ أو حيث يكون تثبيط نشاط ‎PI3K‏ مطلويًا وعلى ‎dag‏ التحديد عبر تثبيط ‏انتقائي لدلتا أو لكل من متشاكلات إنزيم دلتا وجاما عن إنزيم ألفا وبيتا. ‏علاوة على ذلك يوفر الاختراع الحالي طريقة للوقاية من و/ أو علاج أي مرض حيث يكون تثبيط ‏إنزيم >ا3اط مطلوتًا » تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء إلى مريض في حاجة لهذا العلاج كمية ‏5 فعالة علاجيًا من مركب الاختراع. ‏على وجه التحديد يمكن إعطاء مركبات الاختراع وحدها أو مجتمعة مع مكونات فعالة أخرى للوقاية ‏من و/ أو علاج مرض بالجهاز التنفسي يتميز بانسداد التهابي بيمجرى التنفس مثل؛ على سبيل ‏المثال» السعال؛ الريوء ‎IPF 3 COPD‏ ‏سوف يتضح لأولئك المهرة في الفن أنه يمكن تمثيل المركبات وفقًا للاختراع أيضًا بالصيغة العامة ‎(I"y Lu 0‏ ‎Ry, ‏يا‎ ‎Re ‏به ل‎
M
4 Zhe pe
Rs Ry Rf ‎() ‏حيث ‎nim Z CY (RS (R4 (R3 (R2 (R1 (R‏ وم تكون كما هو متناول أدناه فى ‏الوصف المفصل للاختراع» الرابطة = = اس بس هى رابطة مزدوجة والوحدة البنائية ‎M‏ هى وحدة بنائية من أربلين- داي يل ‎arylene—diyl‏ على وجه الخصوص شق ‎١‏ ؟- فينيلين- داي يل ‎.1,2-phenylene-diyl radical ‏يمكن أن تكون قيم بديلة للوحدة البنائية ‎M‏ عبارة ‎mV OY mf (Fe‏ أو 4 ‎=o‏ ثيوفين - داي ‏يل ‎thiophene-diyl‏ -4,5 ,-2,3 ,-3,4 « ¢« #- ثيازول داي يل ‎thiazolediyl‏ -4,5 ؛ ‏نظائرها المشبعة أو غير المشبعة ‎Ley Wis‏ شابه. ‏ل
‎q —_‏ _ المركبات التي لها هذه القيم البديلة للوحدة البنائية ‎M‏ هي على سبيل المثال 1)=0=)£— ‎sud‏ - ‎TF)‏ فلورو ‎—o—‏ هيدروكسي ‎HY (did‏ بيرازولو ‎FT‏ -0] بيريمدين ‎-١٠-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل ‎sud -HY-‏ ]¥ ؟-م] ‎hu‏ -لا- اون ‎5-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-‏ ‎hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-7H-‏ ‎ thieno[2,3—c]pyran-7-one 5‏ ¢ 1-))-)£— أمينو ‎—V)-Y-‏ فلورو —0— هيدروكسي ‎HY (Jas‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-7- فينيل ‎~He—‏ ثبينو ‎oF]‏ 6-7] بيران -4- اون ‎6—(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-phenyl-4H-thieno[3,2-c]pyran-4-one‏ ‏0 ¢ +-(١-(؟-‏ أمينو =¥=)¥— فلورو ‎—o=‏ هيدروكسي فينيل)-1لا- بيرازولو ‎[dt ov]‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ فينيل -44ا- بيرانو ‎oF]‏ 4-ل] ثيازول -- اون؛ ‎6—(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1 —yl)ethyl)-7-phenyl-4H-pyrano[3 ,4—d]thiazol-4-one‏ فيما يلى فى وصف طريقة تخليقية لتحضير المركبات ‎Lg‏ للاختراع (المخططات ‎١‏ إلى 9 ( ¢ سوف يتم تمثيل الوحدة البنائية ‎LLM‏ فى الصيغة أعلاه ‎dads M Cua «(I")‏ يبه شق ‎-١‏ فينيلين - داي يل. الوصف المفصل للاختراع يتم توجيه الاختراع إلى فئة من المركبات تعمل كمثبطات لإنزيمات فوسفو إينوسيتيد ؟ كيناز ‎.(PI3K)‏ ‏20 تثبط الفئة المذكورة من المركبات نشاط أو وظيفة الفئة ‎١‏ من ‎PIBK‏ وبشكل أكثر ‎Jha‏ ‏مشتقات مثبطات لنشاط أو وظيفة متشاكلات 13166ط 13168ط ‎«PI3Ky‏ و( أو 013146 من ‎PI3K‏ من الفئة ‎.١‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (ا): بحم ye
Ry Rs
Rey {Zw
Cy
R; Ry ‏يال‎ 0( حيث: كل +ا؛ عندما توجد؛ يتم اختيارها على حدة من مجموعة مكونة من: 046؛ ‎SR6‏ ‎S(0)a—R8‏ ‎NR10R11‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ ‎alkyl Jif (C1-C6) 0‏ ¢ ‎(C1-C6)‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ¢ ‎(C3-C7)‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ¢ ‎(C5-C7)‏ سيكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ ¢ ‎(C2-C6)‏ ألكنيل ‎alkenyl‏ ؛ ‎(C2-C6) 5‏ ألكينيل ‎alkynyl‏ ¢ أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ و ل
-١١- ‏أريل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛‎ ‏(-0)؛‎ 0X0 ‏أو يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو‎ H ‏و2 تكون كل منها عبارة عن‎ 1 ‏متماثلة أو مختلفة؛ في كل ظهور يتم اختيارها على حدة من مجموعة مكونة من:‎ (R45 R3 ¢H ‏؛ و‎ alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C6) 5 ‏؛‎ haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ (C1-C6) ‏يتم اختيارها من مجموعة مكونة من:‎ RS ¢H «OR7
SR7 10
S(0)a—R9 ¢ halogen ‏هالوجين‎ ‎NR12R13 ‎«CN ‎C(O)N R12R13 5
COOR14 ‏؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C6) ¢ haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ (C1-C6) ‏؛‎ hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ (C1-CO) ‏ا‎ yy ‏؛‎ aminoalkyl ‏أمينو ألكيل‎ (C1-C6) ‏؛‎ cycloalkyl ‏سيكلو ألكيل‎ (C3-C7) ‏؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C3) aryl ‏أريل‎ ‏؛‎ cycloalkenyl ‏سيكلو ألكنيل‎ (C5-C7) ‏؛‎ alkenyl ‏ألكنيل‎ (C2-C6) 5
‎(C2-C6)‏ ألكينيل ‎alkynyl‏ ؛ ‎(C2-C6)‏ أمينو ‎aminoalkynyl agli‏ مجموعة ‎(C3-C6)‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ و
‏0 أريل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ 6»؛ ‎(R145 R7‏ متماثلة أو مختلفة؛ يتم عند كل ظهور اختيارها على حدة من مجموعة مكونة من: ‎¢H‏ ‎(C1-C6)‏ ألكيل؛
‎(C1-C6) 5‏ هالو ألكيل؛ (6©-01) هيدروكسي ألكيل؛ ‎(C1-C6)‏ أمينو ألكيل؛ أريل ‎(C1-C6)‏ ألكيل ‎(C1-C6)‏ ألكانويل ‎alkanoyl‏
‎104y
— \ — أريل كاريونيل ‎arylcarbonyl‏ ¢ و ‎(C2-C4) aryl Ju)‏ ألكانويل ‎carbonyl‏ ‏8 و9 » متماثلة أو مختلفة يتم عند كل ظهور اختيارها على حدة من مجموعة مكونة من ‎(C1-C6)‏ ألكيل؛ ‎(C1-C6) 5‏ هالو ألكيل؛ (01-06) هيدروكسي ألكيل؛ ‎(C1-C6)‏ أمينو ألكيل؛ ‎Jol‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ ‎of‏ غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ و ‎NRI2R13 0‏ ‎(R135 R12 (R11 «R10‏ متماثلة أو مختلفة؛ يتم عند كل ظهور اختيارها على حدة من مجموعة مكونة من ‎(C1-C6) H‏ أمينو ألكيل ‎(C1-C6) « aminoalkyl‏ هيدروكسي ألكيل ‎(C1-C6) 5 hydroxyalkyl‏ ألكيل» أو ‎Gis‏ إلى جنب مع ذرة نيتروجين ‎nitrogen atom‏ متصلة بهاء إما ‎R115 RIO‏ أو ‎R12‏ و813 يمكن أن تشكل؛ شق حلقي غير متجانس به © ‏5 إلى ‎١‏ ذرات؛ ‎cag Laie Z‏ تكون عبارة عن ذرة أو مجموعة يتم اختيارها كل مرة على حدة من 0؛ ‎(NH‏ ‎¢S(0)25 5)0( 8 ‏لالاارو)ن.‎ (NHC(O) C(O) ¢) ‏تساوي صفر أو‎ m ¢Y ‏أو‎ ١ ‏تساوي‎ n
FAY ‏تساوي صفر أو رقم صحيح يتراوح من‎ «© 0 ‏ا‎
— ¢ \ — 9 تساوي ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‎de sans‏ (06©-03) سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ و أريل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ يشير المصطلح “أملاح مقبولة صيدلانيًا”» كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ إلى مشتقات مركبات لها الصيغة (ا) حيث يتم تعديل المركب الحالي على نحو ملائم بواسطة تحويل أي من حمض حر أو مجموعة قاعدية؛ إن وجد؛ إلى ملح الإضافة المناظر باستخدام أي مجموعة قاعدية 0 أو حمض يقصد أن يكون تقليديًا مقبول صيدلانيًا. بالتالي يمكن أن تتضمن الأمثلة المناسبة للأملاح المذكورة أملاح إضافة حمض معدني أو عضوي للوحدات البنائية القاعدية ‎Jie‏ مجموعات أمينية؛ كما أملاح إضافة مجموعة قاعدية معدنية أو عضوية من وحدات بنائية حمضية مثل مجموعات كربوكسيلية ‎.carboxylic‏ ‏تشتمل كاتيونات ‎Cations‏ المجموعات القاعدية غير العضوية ‎all‏ يمكن استخدامها على نحو ‎De 5‏ لتحضير الأملاح ضمن مجال الاختراع على أيونات فلزات أقلاء أو فلزات أرضية قلوية مثل البوتاسيوم ‎«potassium‏ الصوديوم 500000 ؛_الكالسيوم ‎calcium‏ أو الماغنيسيوم ‎.magnesium‏ ‎held‏ مع حمض غير عضوي أو عضوي ‎inorganic or organic acid‏ لتشكيل ملح على؛ 0 على سبيل ‎(Jd‏ أملاح حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ؛ حمض هيدرو بروميك ‎hydrobromic acid‏ « حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ ¢ حمض فسفوريك ‎phosphoric acid‏ ‎mes «‏ ميثان سلفونيك ‎methane sulfonic acid‏ ؛ حمض كامفور سلفونيك ‎camphor‏ ‎1o4y‏
اج \ — ‎sulfonic acid‏ ؛ حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ؛ حمض أوكساليك ‎oxalic acid‏ ؛ حمض مالثيك ‎maleic acid‏ ؛ حمض فيوماريك ‎fumaric acid‏ ؛ حمض مكسانيك ‎succinic acid‏ وحمض سيتريك ‎acid‏ 611116. الوصف التفصيلى:
يتضمن المصطلح “ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية فلور ‎fluorine‏ » كلور ‎chlorine‏ ؛ بروم ‎«iodine 2439 « bromine‏ على نحو مفضل كلور أو فلور. يشير المصطلح “(*0©-01) ألكيل” حيث ‎X‏ هو رقم صحيح أكبر من ٠ء‏ إلى مجموعات ألكيل مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة حيث يكون عدد ذرات الكريون المكونة فى مدى من ‎١‏ إلى *.
0 على وجه التحديد مجموعات ألكيل المفضلة هى ميثيل ‎methyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ ؛ ‎—Nn‏ بروييل ‎propyl‏ « أيزو ‎isopropyl Jug»‏ و]-بيوتيل ‎butyl‏ ‏تشير التعبيرات “(«01-0) هالو ألكيل ‎"haloalkyl‏ إلى مجموعات “(*«01-0) المعُرفة أعلاه ألكيل” حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين؛ التي يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة عن بعضها البعض.
5 يمكن أن تتضمن أمثلة مجموعات ‎(C1-CX)‏ هالو ألكيل المذكورة بالتالى مجموعات ألكيل معالجة بهالوجين» معالجة بهالوجين بشكل متعدد ومعالجة بهالوجين بشكل كامل؛ على سبيل المثال مجموعات تراي فلورو ‎trifluoromethyl sin‏ أو داي فلورو ميثيل ‎.difluoro methyl‏ بشكل مناظر؛ تشير المصطلحات “(*©-061) هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ ” أو ‎C1-)“‏ ‎(Cx‏ أمينو ألكيل ‎aminoalkyl‏ ” إلى مجموعات “(*«0©-01) ألكيل ‎"alkyl‏ المعّرفة أعلاه ‎Cua‏
يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen atoms‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات هيدروكسي ‎(OH) hydroxy‏ أو أمينو 800100 على الترتيب. في الوصف الحالي؛ ما لم يذكر عكس ذلك؛ يتضمن تعريف أمينو ألكيل ‎aminoalkyl‏ ‏مجموعات ألكيل بها استبدال بواحدة أو أكثر من ‎(NRIORI11)‏ ody
-؟١-‏ بالإشارة إلى مجموعة الاستبدال ‎R12 (RIT (RIO‏ و13 كما هو معّرف أعلاه؛ يتم في الوثيقة الحالية كذلك تفسير أنه عندما تشكل أي من ‎R115 R10‏ أو ‎Gs R135 R12‏ إلى جنب مع ذرة نيتروجين متصلة بها شق حلقي غير متجانس به 0 إلى ‎١‏ ذرات؛ ‎(Say‏ استبدال ذرة كريون حلقية أخرى واحدة على الأقل في الشق الحلقي غير المتجانس المذكور بذرة غير متجانسة أو مجموعة غير متجانسة واحدة على الأقل ‎le)‏ سبيل المثال لا ‎NH‏ 5 أو ‎(O‏ أو يمكن أن تحمل - مجموعة الاستبدال أوكسو 0*0 (-0). يمكن أن يكون بالشق الحلقي غير المتجانس المذكور استبدال اختياري ‎AT‏ على النقاط المتاحة في الحلقة؛ أي على ذرة كربون» أو على ذرة غير متجانسة أو مجموعة غير متجانسة متاحة للاستبدال. بالتالي؛ أمثلة الشقوق الحلقية غير المتجانسة المذكورة هي ‎-١‏ بيروليدينيل ‎-١ oo pyrrolidinyl‏ بيربدينيل ‎piperidinyl‏ ؛ ‎-١‏ ‏0 بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ » 4 -مورفولينيل» بيبرازين -؛ يل-؟- اون ‎4-morpholinyl,‏ ‎piperazin—-4yl-2-one‏ » 4 - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل ‎.methylpiperazine-1-yl‏ ‏يشير المصطلح “(/7©-63) سيكلو ألكيل ‎Cua «cycloalkyl‏ لا هو رقم صحيح أكبر من ؟؛ إلى مجموعات هيدروكربونية حلقية مشبعة تحتوي من ؟ إلى لا من ذرات الكربون الحلقية. تتضمن الأمثلة غير الحصرية سيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl 15‏ ؛ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ وسيكلو هبتيل ‎.cycloheptyl‏ ‏يشير المصطلح “ أريل ‎(C1-Cx) aryl‏ ألكيل ‎"alkyl‏ إلى حلقة ‎dof‏ مرتبطة بمجموعات ألكيل مستقيمة أو متفرعة السلسلة حيث يكون عدد ذرات الكريون المكونة في مدى من ‎١‏ إلى ‎X‏ على سبيل المثال فينيل ميثيل ‎Jus « phenylmethyl‏ إيثيل ‎phenylethyl‏ أو ‎id‏ بروييل ‎.phenylpropyl‏ ‏20 يشير التعبير المشتق ‎(C3-Cz)*‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎heterocycloalkyl‏ ” إلى مجموعات ‎(C3-C2)‏ سيكلو ألكيل مشبعة أو غير مشبعة ‎Wis‏ أحادية الحلقات» حيث 2 هو رقم صحيح أكبر من ؟ حيث يتم استبدال ذرة كريون حلقية واحدة على الأقل بذرة غير متجانسة أو مجموعة غير متجانسة واحدة على الأقل (على سبيل المثال ‎(NH (N‏ 5 أو ©0). يتم تمثيل الأمثلة غير الحصرية لمجموعات ‎(C3-C2)‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة بواسطة: ‎Goad‏ ‏5 بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ » إيميدازوليدينيل ‎imidazolidinyl‏ ¢ ثيازوليدينيل ‎thiazolidinyl‏ ¢ ب
-١١7- بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ ؛ بيريدينيل ‎piperidinyl‏ ؛ مورفولينيل الا0ا0000000 « ثيو مورفولينيل tetrahydro— ‏أو تترا هيدرو - بيريدينيل‎ - dihydro ‏داي هيدرو‎ « thiomorpholinyl -H¢ ‏أو‎ —HY « pyranyl (ul, » tetrahydropyranyl ‏تترا هيدرو بيرائيل‎ » pyridinyl بيرانيل ‎pyranyl‏ « داي هيدرو ‎dihydro‏ - أو تترا هيدرو فيورائيل ‎tetrahydrofuranyl‏ « ف ٠-داي‏ أوكسولان -7- يل ‎radicals‏ الإ-1,3-010*0180-2 وما شابه. يمكن أن يكون بمجموعات ‎(C3-C2)‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ كما هو معّرف أعلاه؛ استبدال اختياري آخر على النقاط المتاحة في الحلقة؛ أي على ذرة كربون؛ أو على ذرة غير متجانسة أو مجموعة غير متجانسة متاحة للاستبدال. على سبيل ‎JB‏ يمكن أن يكون بمجموعات تترا هيدرو - بيريدينيل» عندما يكون بها استبدال آخرء استبدال على مجموعة ‎Jie “NH‏ في الأمثلة التالية: ‎-١ 0‏ بنزيل -اء ؟ء ‏ 1— تترا هيدرو بيريدين -؛- يل ‎1-benzyl-1,2,3,6-‏ - ‏تترا هيدرو بيريدين‎ =T FY ء٠-)ليثيم ‏بروييل‎ ولكيس(-١‎ « tetrahydropyridin—4-yl
N= ‏أسيتيل‎ -٠ 1-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,6~tetrahydropyridin-4-yl ‏؛- يل‎ « 1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl ‏تترا هيدرو بيريدين -4- يل‎ - oF oF ١-(بيريدين‏ -4- يل ميثيل)-٠؛ ‎-١ oF oF‏ تترا هيدرو بيريدين -4 - يل -07/1010-4)-1 ‎ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl 5‏ ¢ يشير المصطلح “(*0©-62)ألكنيل ‎alkenyl‏ ” إلى سلاسل كربونية مستقيمة أو متفرعة؛ مترافقة أو غير مترافقة؛ بها واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة؛ في شكل سيس أو ترانس؛ حيث يكون عدد الذرات في مدى من ؟ إلى ‎X‏ بشكل مناظر؛ تشير المصطلحات “(/07©-065) سيكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ حيث لا هو رقم 0 صحيح أكبر من 0 إلى مجموعات هيدروكربونية حلقية تحتوي من © إلى لا من ذرات الكريون الحلقية وواحدة أو اثنتين من الروابط المزدوجة؛ حيث يمكن أن يكون بسيكلو ألكنيل استبدال اختياري ‎AT‏ بواحدة أو أكثر من المجموعات؛ على سبيل المثال بمجموعات أمينية. يشير المصطلح “(*62-0) ألكينيل ‎alkynyl‏ ” إلى سلاسل كربونية مستقيمة أو متفرعة بها واحدة أو أكثر من الروابط الثلاثية حيث يكون عدد الذرات في مدى من ؟ إلى . ب
م ‎-١‏ ‏بشكل ‎«hile‏ يشير المصطلح “(*0©-62) أمينو ألكينيل ‎"aminoalkynyl‏ إلى مجموعات “(»62-0) ألكينيل” المعّرفة أعلاه حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بواحدة أو أكثر من مجموعات أمينو وحيث يمكن أن يكون بمجموعة أمينو استبدال اختياري آخر بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎(C1-C6)‏ ألكيل.
بشير التعبير “ أريل” إلى أنظمة حلقية أحادية؛ ثنائية أو ثلاثية الحلقات تحتوي على © إلى ‎Yo‏ ‏على نحو مفضل من © إلى ‎Ve‏ من الذرات الحلقية؛ حيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية. يشير التعبير “أريل غير متجانسة” إلى أنظمة حلقية أحادية؛ ثنائية أو ثلاثية الحلقات بها © إلى ٠؛‏ على نحو مفضل من © إلى ‎١5‏ من الذرات الحلقية» حيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية وحيث تكون ذرة ‎Lila‏ واحدة على الأقل عبارة عن ذرة غير متجانسة أو مجموعة عطرية
0 غير متجانسة (على سبيل المثال لا ‎(NH‏ 5 أو 0). تتضمن أمثلة الأنظمة الحلقية المناسبة من أريل أو أريل غير متجانسة أحادية الحلقات؛ على سبيل المتال» شقوق ‎phenyl Jud‏ ؛ ثيينيل ‎thienyl‏ (تسمى في الوثيقة الحالية أيضًا ثيو فين- يل ‎«(thiophen-yl‏ بيروليل ‎pyrrolyl‏ ؛ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ¢ إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ « أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ » أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ « أيزو تيازوليل ‎isothiazolyl‏ ¢ تيازوليل ‎thiazolyl 5‏ ؛ بيريدينيل ‎pyridinyl‏ » بيريمدينيل ‎pyrazinyl Josh » pyrimidinyl‏ » فيورانيل ‎furanyl‏ وما شابه. تتضمن أمثلة الأنظمة الحلقية المناسبة من أريل أو أريل غير متجانسة ثنائية الحلقات شقوق نافثاليتيل ‎sb « naphthalenyl‏ فينيلينيل ‎purinyl Jaye ¢ biphenylenyl‏ + بتريدينيل ‎pteridinyl‏ » بيرازولو بيربمدينيل ‎pyrazolopyrimidinyl‏ » بنزو ترايازوليل ‎benzotriazolyl‏ « 0 كينولينيل ‎quinolinyl‏ » أيزو كينوليتيل ‎isoquinolinyl‏ ؛ إندوليل ‎indolyl‏ » أيزو إندوليل ‎isoindolyl‏ « بنزو ثيو فينيل ‎benzothiophenyl‏ ؛ بنزو داي أوكسينيل ‎benzodioxinyl‏ « داي هيدرو بنزو داي أوكسينيل ‎dihydrobenzodioxinyl‏ « إندينيل ‎gh ¢ indenyl‏ هيدرو - إندينيل ‎dihydro-indenyl‏ « داي هيدرو بنزو داي أوكسيبنيل ‎dihydrobenzodioxepinyl‏ « بنزو أوكسازينيل ‎benzooxazinyl‏ وما شابه. ب
‎q —‏ \ — تتضمن أمثلة الأنظمة الحلقية المناسبة من أريل أو أريل غير متجانسة ثلاثية الحلقات شقوق ‎Jil‏ كما مشتقات بنزو المكثفة من الأنظمة الحلقية من أريل غير متجانسة ثنائية الحلقات سالفة الذكر. يشير المصطلح “(»«©-61) ألكانويلالا81800 . ” + إلى مجموعات ألكيل كاربونيل ال81/6/1681001(على سبيل المثال ‎(C1-Cx)‏ ألكيل ‎X Cua (CO)‏ هو رقم صحيح أكبر من ‎)١‏ حيث مجموعة “ ألكيل” لها المعنى المعّرف أعلاه. تتضمن الأمثلة غير الحصرية أسيتيل ‎acetyl‏ « بروياتويل ‎propanoyl‏ ؛ بيوتاتويل ‎butanoyl‏ . يشير التعبير “ أريل كاريونيل” إلى مجموعات أريل -(060)- حيث مجموعة “ أريل” لها المعنى المعٌرف أعلاه. يتم تمثيل مثال غير حصري ببنزويل ‎benzoyl‏ ‏0 يشير المصطلح “ ‎(C2-Cx) Ll‏ ألكانويل” إلى مجموعة ‎(C2-CX)‏ أريل ألكيل كاربونيل ‎Cua‏ ‏* هو رقم صحيح أكبر من ‎١‏ حيث أريل وألكيل لها المعنى المعٌرف أعلاه. يتم تمثيل الأمثلة غير الحصرية بفينيل أسيتيل ‎«phenylacetyl‏ شقوق فينيل بروبانويل ‎phenylpropanoyl‏ أو ‎Jus‏ ‏بيوتاتويل ‎¢phenylbutanoyl‏ ‏بشكل مناظر التعبيرات “ ‎(C1-Cx)‏ أريل ‎dS‏ غير متجانسة” وتشير 5 “(ل63-0©7) سيكلو ألكيل ‎(C1-Cx)‏ ألكيل” إلى “(*©-61) ألكيل” بها استبدال على الترتيب بواحدة أو أكثر من أريل غير متجانسة أو ‎(C3-Cy)‏ سيكلو مجموعات ألكيل؛ كما هو محدد أعلاه. ‎Lia‏ تسمى أمثلة على سبيل المثال أريل ‎(CI-CO)‏ ألكيل التي تتضمن فينيل ميثيل في الوثيقة الحالية بنزيل. تتضمن أمثلة على سبيل المثال أريل غير متجانسة ‎(C1-C6) heteroaryl‏ ألكيل ‎alkyl 0‏ بيربدين -؛- يل ميثيل ‎.pyridin-4-ylmethyl‏ أمثلة على سبيل المثال ‎(C3-C7)‏ ‏سيكلو ألكيل ‎(C1-C6)‏ ألكيل تتضمن سيكلو بروبيل ميثيل ‎cyclopropylmethyl‏ . كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير التعبير “النظام الحلقي” إلى أنظمة حلقية أحادية أو ثنائية الحلقات التى يمكن أن تكون مشبعة؛ غير مشبعة ‎Wika‏ أو غير مشبعة؛ ‎die‏ أربل» -03) ‎CF)‏ سيكلو ‎(C3-C6) (Jl‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة أو ‎dol‏ غير متجانسة . ا
=« \ — سوف يتضح لأولئك المهرة في الفن أن مركبات لها الصيغة )1( يمكن أن تحتوي على مركز تجاسمي واحد على الأقل عندما ‎R3‏ و44 تكونا مختلفتين» أي ممثلة في الصيغة ‎(IA)‏ بواسطة ذرة كربون (*) بنجمة؛ وبالتالى يمكن أن توجد كمتجاسمات ضوئية. يآ ‎Ry‏ ‏بويا ‎NE | 0‏ . = 1 74 ‎Cy‏ / ‎Ry Ry Ry‏ ‎n‏ ‎(1A) 5‏ حيث مركبات الاختراع بها هذا المركز التجاسمي الواحد على الأقل؛ لذا فهي يمكن أن توجد ‎By‏ ‏لذلك كمتشاكلات. حيث بمركبات الاختراع اثنين أو أكثر من المراكز التجاسمية؛ لذا فهي يمكن أن توجد بالإضافة إلى ذلك كمزدوجات التجاسم. يجدر فهم أن جميع هذه المتشاكلات المفردة؛ مزدوجات التجاسم وخلائط مما سبق بأي نسبة تكون متضمنة في مجال الاختراع الحالي. يتم 0 تعيين الشكل المطلق ‎(R)‏ أو (5) للكريون (*)؛ عندما تكون ‎Ble‏ عن مركز تجاسمي؛ على أساس قواعد التسمية ‎Cahn-Ingold-Prelog‏ بنا على أولويات المجموعات. الأيزومرات اللامدارية هي متجاسمات ناتجة عن دوران معاق حول روابط مفردة حيث يكون حاحز سلسلة تجاسمي على الدوران مرتفع ‎La‏ يكفي للسماح بعزل المركبات المشاكلة ( © ‎Bringmann‏ ‎et al, Angew.
Chemie Int.
Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005.‏ ‎.(doi:10.1002/anie.200462661 5‏ الأيزومرات اللامدارية المعغرفة حسب ‎OKI‏ كمركبات مشاكلة تتحول ‎Gly‏ بعمر نصف يزيد عن ‎٠‏ ثانية عند درجة حرارة معينة ) ,1-82 ,14 ‎Oki M, Topics in Stereochemistry‏ 1983( ‎nody‏
_— \ \ _ تختلف الأيزومرات اللامدارية عن المركبات الكيرالية الأخرى من حيث أنه فى العديد من الحالات ‎(Ka‏ موازنتها حراريًا بينما تكون في الصور الأخرى من الأزمرة الكيرالية ‎sale‏ متاحة كيميائيًا فقط. يكون فصل الأيزومرات اللامدارية ‎Uae‏ بواسطة طرق الاستخلاص الكيرالي للمحلول الراسيمي ‎Jie‏ البلورة الانتقائية. في التخليق الانتقائى للمتشاكلات اللامدارية أو التخليق الانتقائى اللامداري يتم تشكيل أيزومر لامداري واحد على حساب آخر. يمكن إجراء التخليق الانتقائي اللامداري باستخدام المواد المساعدة الكيرالية ‎Jie‏ المحفز ‎Corey Bakshi Shibata‏ (085)؛ محفز لا متماثل مشتق من برولاين؛ أو بواسطة الطرق المستندة على الاتزان الديناميكي الحراري عندما تفضل أزمرة خليط التفاعل أيزومر لامداري واحد عن الآخر. يتم تضمين الصور الراسيمية من المركبات ذات الصيغة )1( كما الأيزومرات اللإمدارية المفردة 0 (لخالية إلى حدٍ كبير من متشاكل مناظر _لها) وخلائط الأيزومرات اللامدارية المشبعة بالمتجاسمات في مجال الاختراع الحالي. في نموذج مفضل؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى مركبات لها الصيغة ‎(IA)‏ كما هو معّرف أعلاه ‎R3 ¢V=n Cua‏ لها نفس القيمة الإحصائية كما هو مذكور أعلاه ما عدا ‎RAH‏ تكون عبارة عن ‎H‏ والشكل المطلق للكريون الكيرالي ‎chiral carbon‏ (*) هو (). 5 في نموذج آخر الشكل المفضل للكربون (*) هو (5). في نموذج مفضل؛ توجد المركبات ذات الصيغة )1( الموصوفة في الاختراع الحالي كخلائط من مزدوجات التجاسم. مجموعة مفضلة أولى من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث: ‎R 1‏ و2 تكون كل منها عبارة عن ‎H‏ أو يتم ‎aa‏ لتشكيل مجموعة أوكسو ‎(O=)‏ ¢ 0 83 يتم اختيارها من ‎(C1-C6) s H‏ ألكيل؛ م تكون عبارة عن ‎tH‏ ‏للخم
_— \ \ _ ‎R5‏ يتم اختيارها من ‎tH‏ هالوجين؛ ‎ORT‏ أريل ‎(C1-C3)‏ ألكيل؛ ‎(C5-C7)‏ سيكلو ألكنيل» ‎(C2-C6)‏ ألكينيل ‎(C2-C6)‏ أمينو ‎(sll‏ مجموعة ‎(C3-C6)‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال وأريل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ كا كل ‎CY, Z Pp cn cm‏ تكون كما هو محدد أعلاه. مجموعة أكثر تفضيلاً من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث: 0 تساوي صفر أو 3 ‎R‏ غير موجودة أو يتم اختيارها من مجموعة مكونة من هالوجين 5 ‎(C1-C6)‏ ألكيل؛ ‎R25 R1‏ تكون كل منها عبارة عن ‎H‏ أو يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو (-0)؛ ‎R3 10‏ يتم اختيارها من ب ميثيل إيثيل ودروييل ¢ ‎RY‏ تكون عبارة عن ‎tH‏ ‎RS‏ يتم اختيارها من ‎eH‏ فلورو ‎fluoro‏ ؛ برومو ‎bromo‏ ؛ فينيل ‎phenyl‏ ؛ فينيل ميثيل ‎-٠ «—Y ¢ phenylmethyl‏ أو ¢— بيربدينيل ‎pyridinyl‏ ؛ #- ثيازول يل ‎thiazolyl‏ ؛ ‎«—Y‏ ‏»- ¢— أو ‎—o‏ تينيل ‎thienyl‏ « ١لا-‏ بيرازول -؛ يل ‎pyrazol-4yl‏ « ات ¢—« #- أو +- 5 ببيربمدين يل ‎pyrimidinyl‏ ¢ سيكلو هكسنيل ‎cyclohexenyl‏ ؛ بروب-١-ينيل ‎prop—1-ynyl‏ ‎hin -1 oF oF ٠‏ هيدرو بيربدين -4- يل ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl‏ « ف كت ‎co‏ 6- تترا هيدرو بيريدين -7- يل ‎=A » 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl‏ أزا باي سيكلو ‎LY LY]‏ ١]أوكت-7-ين-؟-‏ يل ‎8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl‏ « و7 ‎gh -١‏ هيدرو ‎-HY—‏ بيران -4 - يل ‎3,6-dihydro-2H-pyran—-4-yl‏ ؛ بها استبدال اختياري بواحدة 0 أو أكثر من المجموعات المختارة من هالوجين» (06©-61) ألكيل» 057 ‎«=S(0)g—R9‏ - ‎(C1-C6) «COOR14 (C(O)NR10R11‏ هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ ؛ بها استبدال أو ليس بها استبدال ‎(C1-C6)‏ أمينو ألكيل ‎(C1-C6) « aminoalkyl‏ ألكانويل ‎alkanoyl‏ « مجموعة ‎(C3-C6)‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎heterocycloalkyl‏ بها استبدال أو ليس بها ب
— \ — استبدال» أريل ‎(C1-C6)‏ ألكيل» أريل غير متجانسة ‎(C1-C6)‏ ألكيل» ‎(C3-CT7)‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl (C1-C6)‏ ألكيل 5 ‎tNR10R11‏ ‎(R7‏ وق ‎<n «Mm «R14 (R11 (R10‏ 0 و ‎CY,‏ تكون كما هو محدد أعلاه. مجموعة أكثر تفضيلاً كذلك من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث: 0 تساوي صفر؛ ‎R‏ غير موجودة؛ ‎R25 R1‏ تكون كل منها عبارة عن ‎H‏ أو مجتمعة لتشكيل مجموعة أوكسو (-0)؛ ‎R3‏ يتم اختيارها من ‎H‏ ميثيل إيثيل ودروييل ‎RY‏ تكون عبارة عن ‎tH‏ ‏0 45 يتم اختيارها من فينيل ‎phenyl‏ ؛ ‎Jus‏ ميثيل ‎phenylmethyl‏ ؛ ‎«=Y‏ = أو 4- بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ¢ #- قيازول يل ‎—Y ¢ thiazolyl‏ أي ¢— ‎thienyl Jud —o of‏ ¢ كف ‎FY‏ ‎-١‏ تترا هيدرو بيريدين -4- يل ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl‏ و ‎-١‏ داي هيدرو - ‎—HY‏ بيران -4- يل ‎3,6-dihydro—2H-pyran—4-yl‏ « بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من فلورو ‎fluoro‏ ؛ برومو ‎bromo‏ « ميثيل ‎methyl‏ ؛ ميثوكسى ‎methoxy 5‏ ؛ أمينو ‎Jie gla « amino‏ أمينو ‎dimethylamino‏ ؛ ؛- مورفولينو سلفونيل ‎—Y)—¢ ¢ morpholinosulfonyl‏ مورفولينو إيثوكسي ‎(morpholinoethoxy‏ 4 - مورفولينو ميثيل ‎morpholinomethyl‏ و ¢— بيبرازينو ميثيل ‎piperazinomethyl‏ ؛ بيريدين ‎-١-‏ يل ميثيل ‎piperidin—1-ylmethyl‏ « 4 - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ كاريونيل ‎4-methylpiperazine—‏ ‎1-carbonyl‏ « (7-(داي_ ميثيل أمينو) إيثيل)- كاريونيل ‎(2—(dimethylamino)ethyl)—‏ ‎carbonyl 0‏ « أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ فينيل ميثيل ‎phenylmethyl‏ ؛ فينيل ‎Sie‏ - كاريونيل ‎co 4 4 « phenylmethoxy-carbonyl‏ #- تترا ‎NV = din‏ ؟-داي أوكسولان ‎—Y—‏ يل؛ بيروليدين ‎-١-‏ يل ‎4,4,5,5-tetramethyl-1,3—dioxolan—-2-yl, pyrrolidin—-1- iw‏ ال00610//ا ؛ بيس (7- هيدروكسي إيثيل) أمينو ميثيل ‎bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl‏ ‏إاخم ا
_— ¢ \ _ ‎٠‏ هيدروكسي ميثيل ‎hydroxymethyl‏ « داي ‎(Lise‏ أمينو ‎dimethylaminomethyl (iw‏ « (داي ميثيل أمينو) بروييل ‎(dimethylamino)propyl‏ 2 -(7- هيدروكسى إيثيل) بيبرازين - ‎-١‏ يل) ‎4=(2-hydroxyethyl)piperazin—1-yl)methyl iw‏ » بيبرازين -؟- اون-١-‏ يل ميثيل ‎piperazin—2-one—1-ylmethyl‏ ¢ سيكلو بروبيل ميثيل ‎cyclopropylmethyl‏ « هيدروكسي ‎hydroxycarbonyl Jog)‏ ؛ بيريدين -4 - يل ميثيل ‎pyridin—4-ylmethyl‏ ¢ ‎CY, Z 0‏ تكون كما هو محدد أعلاه. ‎do gana‏ مفضلة 400 من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث: ‎R25 R1‏ تكون كل منها عبارة عن ‎H‏ أو يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو (-0)؛ ‎R3‏ يتم اختيارها من ‎١١‏ ميثيل؛ إيثيل وبروبيل؛ 0 44 تكون عبارة عن ‎tH‏ ‎RS‏ يتم اختيارها من ‎tH‏ هالوجين؛ 057؛ ‎(C1-C3) Lj‏ ألكيل؛ مجموعة (06©-03) سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال ‎doyle‏ ‏غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ ‎cag Laie Z‏ تكون عبارة عن ذرة أو مجموعة يتم اختيارها كل مرة على حدة من 0؛ ‎(NH‏ ‎(NHC(O) C(O) 5‏ لارو). ‎¢S(0)25 S(O) S‏ ‎CY‏ تكون ‎Ble‏ عن أريل غير متجانسة مختارة من مجموعة من : ‎TH-purin-=7-yl; ~~ 9H-purin-9-yl; 9H-purin-6-yl; 1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—-1-yl; 1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—-4-yl; 2H-pyrazolo[3,4-‏ ‎dlpyrimidin-2-yl; 2- , 4- , 5- or 6-pyrimidinyl, and 2-pyrazinyl,‏ ‎pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—-7-yl, pyrazolo[1l,5-a]pyrimidin-3—-yl, pyrido[3,2- 20‏ ‎d]pyrimidin—4-yl, pyrido[2,3—d]pyrimidin—-8—yl-5-one, thieno[3,2-‏ ‎Jl) d]pyrimidin—4-yl, thieno[2,3~d]pyrimidin—4-yl‏ جميعها بها استبدال اختياري ل
اج \ _ بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من هالوجين» ‎(C1-C6) «Jl (C1-C6)‏ هالو ألكيل؛ ‎(NRIOR11 «CN‏ أريل بها استبدال اختياري وأريل غير متجانسة بها استبدال ‎(laa)‏ مختارة من فينيل» ‎HY‏ إندازول -؛- ‎ob‏ ١لا-‏ إندازول ‎mo‏ يل» ١1ا-‏ إندازول = يل اح أ ‎ot‏ 1- بيريدينيل» ‎—HY-HY‏ بيرازول -؟- يل» بيرازول -4- ‎«dr‏ بيرازول ‎=o‏ يل؛ بيرازين- ؟ يل؛ بيريمدين ‎ca mom‏ بيريدازين -4 - يل و؟-» ‎mE‏ #- ثيازول يل؛ بي ‎R11 (R10 R7‏ 0 م تكون كما هو محدد أعلاه مجموعة ثانية أكثر تفضيلاً من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث: ‎R 1‏ و2 يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو ‎(O=)‏ ¢ ‎R3‏ يتم اختيارها من 1 ميثيل أو إيثيل؛ 0 44 تكون عبارة عن ‎tH‏ ‎RS‏ يتم اختيارها من 7ا؛ هالوجين مختارة من فلورو ويرومو؛ أريل وهي فينيل؛ أريل ‎(C1-C3)‏ ‎JS‏ وهي فينيل ميثيل؛ ‎dl‏ غير متجانسة مختارة من ‎=F‏ ؟- أو 4- بيربدينيل؛ ‎=o‏ ثيازول يل؛ ‎١ ١‏ :- أو ‎=o‏ تبينيل؛ (03-06) سيكلو ألكيل غير متجانسة مختارة من ‎AIA ١‏ ‎BE -١‏ هيدرو بيريدين -؛- يل و؟؛ ‎-١‏ داي هيدرو ‎THY‏ بيران -؛؟- يل و؛- سيكلو 5 هكسنيل؛ التى جميعها بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من فلورو؛ ‎cise «gag‏ ميثوكسي ؛ داي ‎«gud dine‏ مورفولينو سلفونيل» مورفولينو إيثوكسي؛ مورفولينو ميثيل وبيبرازينو ميثيل؛ 4 - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ كاريونيل» 4 -(7- هيدروكسي إيثيل) بيبرازين - ‎-١‏ يل- ميثيل؛ بيبرازين ‎TY‏ اون-١-‏ يل- ميثيل؛ بيريدين -4 - يل ميثيل؛ ‎cag Laie Z‏ تكون عبارة عن ذرة أو مجموعة يتم اختيارها كل مرة على حدة من ‎(NH (O‏ ‎S(O) «S (C(O)NH (NHC(O) (C(O) 0‏ ر2رم)ة؛ ‎CY‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة مختارة من مجموعة من ‎THY‏ بورين -7- يل؛ ‎“Ha‏ ‏بورين -4- يل؛ ‎—HS‏ بورين -+7- يل؛ ١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل؛ ‎HY‏ ‏بيرازولو ‎oF]‏ -0] بيريمدين -4- يل؛ ‎THY‏ بيرازولو ‎FT‏ -0] بيريمدين -”- يل؛ و؟- ؟- للخم
_ أ \ _ ‎-٠‏ أو 6- بيريمدين يل؛ ؟- بيرازنيل التي جميعها بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من ‎Br Cl‏ ل ل ميثيل؛ تراي فلورو ميثيل؛ ‎«CN‏ 2لالا؛ ‎¢tNH-CH3‏ ‎«N(CH3)2‏ #- ميثيل -11ا- إندازول -#- ‎«dy‏ ١لا-‏ إندازول -؛- يل؛ ؟- فلورو -5- هيدروكسي فينيل؛ ١-(؟-‏ فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)؛؛ ١-؛ ‎m0‏ - هيدروكسي بيريدين - ؟- يلء؛ 6-؛ *#- ميثوكسي بيريدين -7- يل؛ ‎=O‏ أمينو بيريدين -؟- يل؛ ‎=O‏ فلورو بيريدين - "- يل؛ ‎mo‏ فلورو ‎To‏ هيدروكسي بيريدين -؟- يل ١-(ميثيل‏ سلفونيل) بيريدين - ؟- يل؛ ‎=O‏ ‏هيدروكسي ‎TT‏ ميثيل بيريدين -؟- يل؛ ‎TT‏ ©-(هيدروكسي ميثيل) بيربدين -؟- يل؛ ؟١-‏ أمينو ثيازول -5- يل؛ 7-(أسيتامينو)-(ثيازول ‎mo‏ يل)؛ = أمينو بيريمدين ‎mom‏ يل؛ ؟١-‏ ميثوكسي بيريمدين -5- يل؛ ‎SY‏ هيدروكسي بيريمدين ‎Tom‏ يل؛ بيرازين -؟- ‎“ed‏ ‏0 ميدروكسي بيرازين ‎mY‏ يل و*- فلورو ‎mE‏ أيزو بروبوكسي فينيل؛ ا ‎p< Mm‏ تكون كما هو محدد أعلاه. مجموعة ثالثة ‎ST‏ تفضيلاً من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث ‎R 1‏ و2 يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو ‎(O=)‏ ¢ ‎R3‏ يتم اختيارها من ‎<H‏ ميثيل أو إيثيل؛ 5 44 تكون عبارة عن ‎tH‏ ‎RS‏ يتم اختيارها من مجموعة ‎(C3-C6)‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال» أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ وأريل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ ‎Cy‏ تساوي ‎HY‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل؛ بها استبدال اختياري وعلى حدة بواحدة 0 أو أكثر من المجموعات المختارة من: هالوجين؛ 10412513-؛ ‎(C1-C6)‏ ألكيل» ‎dl‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ وأريل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا أو ذوابات مما سبق . ‎104yV‏
لا \ _ مجموعة أكثر تفضيلاً كذلك من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث ‎R 1‏ و2 يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو ‎(O=)‏ ¢ ‎R3‏ يتم اختيارها من ‎oH‏ ميثيل أو إيثيل؛ لم تكون عبارة عن ‎tH‏ ‎RS 5‏ يتم اختيارها من مجموعة من فينيل؛ ‎=o‏ تيازول يل؛ ‎YY‏ :- أو ‎AA ¢ Ja =o‏ ‎-١ »"‏ تترا هيدرو بيريدين ‎—E‏ يل و١؛ ‎-١ 0 oF‏ تترا هيدرو بيريدين -؟- يل؛ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من ‎(C1-C6)‏ ألكيل» ‎«—~C(O)NRIORI1‏ ‏4 .بها استبدال أو ليس بها استبدال ‎(C1-C6) «Juli sid (C1-CO)‏ ألكانويل» ‎Ju‏ غير متجانسة ‎si (C3-CT7) «Ji (C1-CO)‏ ألكيل (61-06) ألكيل ‎«NRIOR11, 0‏ ‎Cy‏ تساوي ١1ا-‏ بيرازولو ‎[d=¢ oY]‏ بيريمدين ‎cds -١-‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة على حدة من هالوجين؛ ‎(C1-C6) —NR12R13‏ ألكيل؛ ‎dud‏ وأربل غير متجانسة؛ المذكورة فينيل وأريل غير متجانسة ‎(lly‏ بدورها بها استبدال اختياري آخر ‎eg‏ حدة بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من ‎(ORT‏ هالوجين» ‎~C(O)N «-NR12R13‏ ‎(C1-C6) —NRTC(O)R9 12413 5‏ ألكيل». - ‎(C1-C6)‏ هالو ‎(C1-C6) «Ji‏ هيدروكسي ألكيل؛ ‎«J 0 «R14 (R13 R12 R11 (R10 «R9 «(R7‏ وتكون كما هو محدد أعلاه أو أملاح مقبولة صيدلانيًا أو ذوابات مما سبق . مجموعة رابعة أكثر تفضيلاً من المركبات هي تلك ذات الصيغة )1( حيث ‎R1 20‏ و2 يتم دمجها ‎il‏ لتشكيا مجموعة أوكسو (-0) ‎R3‏ يتم اختيارها من ‎oH‏ ميثيل أو إيثيل؛ م تكون عبارة عن ‎tH‏ ‏للخم
_ \ A— (C3-C6) de gana ‏أمينو ألكينيل‎ )02-06( «Justi ‏يتم اختيارها من (05-07) سيكلو‎ R5 ‏سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال‎ ‏غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛‎ Joly ‏بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات‎ os -7- ‏بورين‎ HA ‏تكون عبارة عن‎ Cy ‏بها استبدال أو ليس بها‎ dol «JIT (C1-C6) -NR12R13 ‏مختارة على حدة من: هالوجين؛‎ 5 ‏استبدال؛ وأريل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛‎ ele] ‏وتكون كما هو محدد‎ 0 <n «Mm «(R13 (R12 . ‏أو أملاح مقبولة صيدلانيًا أو ذوابات مما سبق‎ ‏مجموعة خامسة أكثر تفضيلاً من المركبات هي تلك ذات الصيغة (ا) حيث‎ )0-( ‏لتشكيا مجموعة أوكسو‎ il ‏و2 يتم دمجها‎ R1 10 ‏ميثيل أو إيثيل؛‎ (He ‏يتم اختيارها‎ R3 tH ‏م تكون عبارة عن‎ )03-06( ‏أمينو ألكينيل مجموعة‎ )02-06( «Justi ‏يتم اختيارها من (05-07) سيكلو‎ R5 ‏سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أريل بها استبدال أو ليس بها استبدال‎ ‏وأربل غير متجانسة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛‎ 5 ‏بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات‎ ody ‏تكون عبارة عن بيريمدين -؛-‎ Cy ‏ألكيل؛‎ (C1-C6) ‏ل1©-؛‎ —NR12R13 ‏مختارة على حدة من: هالوجين»‎ ‏وتكون كما هو محدد أعلاه‎ «fq 0 «R14 (R13 (R12 +1 1 R10 «RO 37 . ‏أو أملاح مقبولة صيدلانيًا أو ذوابات مما سبق‎ ‏لنماذج محددة؛ يوفر الاختراع الحالي المركبات المدرجة أدناه:‎ Bay 0 3—((6-amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one 104yV
‎3—((6—amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3-((6—amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3-((6—amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one 5‏ ‎3-(1-(6—amino—-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‎3-(1-(6—amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‎3~(1-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3—(1-(6—amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-(3-(dimethylamino)phenyl)-1H- 0‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3-(1-(6—amino—-9H-purin—-9-yl)ethyl)-4—(3—(morpholinosulfonyl)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ ‎3~((9H-purin-6-ylthio)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one‏ ‎3=((9H-purin—-6-ylthio)methyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- 5‏ 006 ‎3~((9H-purin-6-ylthio)methyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎3~(1-(9H-purin-6-ylthio)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylthio)ethyl)-4~-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one 20‏ بحم
الا ‎3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(6-‏ ‎methylpyridin—-3-yl)-1H-isochromen—-]1-one‏ ‎3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3~‏ ‎(morpholinosulfonyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‎3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~-(thiazol-5-‏ ‎yl)-1H-isochromen-1-one‏ ‎3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2-‏ ‎methylpyridin-4-yl)-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-benzyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1-‏ ‏006 ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5‏ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ ‎3-(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3,6—dihydro-2H-pyran-4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)—4-(4—(2-morpholinoethoxy)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ ‏بحم
-٠١- 4-Amino—-8—(1-(1-oxo—-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin—-5(8H)-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2- yl)-1H-isochromen—1-one 3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5 3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-]-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 10 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)—4-m-tolyl-1H-isochromen-]1-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3—(dimethylamino)phenyl)-1H- isochromen—1-one 3-((4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5 3-((4—amino-3—-(1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- ylmethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one 3-((4-amino-3-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3-((4-amino-3—-(1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- 0 ylmethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one ‏ب‎
EA
3-((4-amino-3—(3-fluoro—-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-]1-one 3-(1-(4-amino-3—-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- yl)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-1-one 3~(1-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-1H- isochromen-1-one 0 3-((4—amino-3-iodo—1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4- phenyl-1H-isochromen—1-one 3—(1-(4—amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- phenyl-1H-isochromen—1-one 3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-m- 5 tolyl-1H-isochromen-1-one 3-(1-(1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—4-ylamino)ethyl)-4-phenyl-1H- isochromen—-1-one; 4-amino—6-(1-(1-oxo—4-phenyl-1H-isochromen-3- yl)ethylamino)pyrimidine—-5—-carbonitrile; ~~ 20 3—(1-(9H-purin—6-ylamino)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; noqy
اا ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one single enantiomer 1;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one single enantiomer 2;‏ ‎3=(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)—4-(4—(morpholinomethyl)phenyl)-1H- 0‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4—-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-isochromen—‏ ‎1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen—2-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one single enantiomer 1; 20‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one single enantiomer 2;‏ ‎noqy‏
يذ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-cyclohexenyl-1H-isochromen-1-‏ ‎one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(2-aminopyrimidin-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1- 5‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(pyridazin—-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(pyridin—4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—1-one; 10‏ ‎3—(1-(4-amino-3~-(2-methoxypyrimidin—5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(2-hydroxypyrimidin—5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(pyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(2-aminothiazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 0‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(6-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‏بحم
د ليذ -182010]3,4-010/11101017/ا11-0- (الا-10-3 00/0/19 01/-6)-4-800100-3)-1)-3 ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one;‏ ‎N-(5-(4—-amino-1-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—-3-yl)thiazol-2-yl)acetamide ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one; 10‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1-(pyridin—4-ylmethyl)-1,2,3,6—-‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,6- 5‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one enantiomer 1;‏ ‎noqy‏
#١ 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H- isochromen-1-one enantiomer 2; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5—(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- 5 isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5-(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen—1-one
: ١ ‏مشاكل مفرد‎ 0 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5-(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen-1-one ; ¢ ‏متشاكل مفرد‎
-82010]3,4:/ا111-0-(الا3-111010-5-11/010:0/01760)-4-800100-3)-1)-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(4-methylpiperazine—1-carbonyl)phenyl)—-‏ ‎1H-isochromen—-1-one;‏ ‎3-(3-(1-(4-amino-3-(3~-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—-1-oxo—-1H-isochromen—4-yl)-N-(2-‏
(dimethylamino)ethyl)benzamide; 20 4-(1-acetyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)-3—(1-(4—-amino-3—(5- hydroxypyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- isochromen—-1-one;
noqy
_ 7 اذ ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)-3—(1-(4—-amino-3—(3-‏ ‎fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—(pyrrolidin-1-ylmethyljthiophen-2-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5—((bis(2-hydroxyethyl)amino)methyl)thiophen-‏ ‎1H-isochromen—-1-one;‏ -(الا-2 ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—(hydroxymethyljthiophen—-2-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin—1-‏ ‎yl)methyl)thiophen-2-yl)-1H-isochromen-1-one; 15‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin—1-‏ ‎yl)methyl)jthiophen-2-yl)-1H-isochromen—1-one single enantiomer 1;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1- 0‏ ‎yl)methyl)jthiophen-2-yl)-1H-isochromen—1-one single enantiomer 2;‏ ‎noqy‏
- ‏م‎ ‎4-((5-(3—(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)thiophen-2- ‎yl)methyl)piperazin—2-one; ‎5-(3—(1-(4-amino—-3-(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—1-oxo-1H-isochromen—4-yl)thiophene-2- 5 carboxylic acid; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-benzyl-1H-isochromen—-1-one; 4-(1H-pyrazol-4-yl)-3-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin—4-ylamino)ethyl)-1H- isochromen-1-one 0 4~(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-3-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin—-4- ylamino)ethyl)-1H-isochromen—-1-one; 4-amino—6—((1-(4—(5—-(morpholinomethyl)thiophen—2-yl)-1-oxo—-1H- isochromen~-3-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile; 4-phenyl-3—(1-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamino)ethyl)-1H- 5 isochromen—-1-one; 4-phenyl-3—(1-(pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3-(5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 0 3-(1-(4-amino-3-(6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; noqy
‎q —_‏ اذ ‎N-(5-(4—-amino-1-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yl)pyridin—3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(5—-aminopyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4—- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎—(4-amino-3-(6-hydroxypyrazin—-2-yl)- 1H-pyrazolo[3,4-‏ 1 )-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxypyridin—3-yl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one; 10‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)~-‏ ‎1H-isochromen-1-one hydrochloride;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 15‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(5-fluoropyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(5—(methylsulfonyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎noqy‏
_ «= 3-(1-(4-amino-3~-(6-(methylsulfonyl)pyridin—-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ; 3-(1-(4-amino-3—(5-fluoro-6-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ; 3-(1-(4-amino-3—(5-hydroxy—6-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ; 3-(1-(4-amino-3-(5—(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ; 3-(1-(4-amino-3—(5-hydroxy-3-sulfur pentafluoride)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one ; 10 5-(4-amino-1—-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—3-yl)nicotinonitrile ; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-aminocyclohex-1-en-1-yl)-1H- isochromen—-1-one; 5 3-(1-(4-amino-3~(trifluoromethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one ; 3—(1-(4—amino-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- phenyl-1H-isochromen—1-one; 3-(1-(4—amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethyl)-4—-phenyl-1H- 0 isochromen—-]1-one ; 3—(1-(2,6-diamino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-phenyl- 1H-isochromen—-1-one; noqy
_ \ —_ 4-phenyl-3—-(1-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H- isochromen-1-one ; 4-phenyl-3—-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H- isochromen-1-one ; 2-amino-N-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3- 5 yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide ; 3-(1-(4-amino-3~-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—1-one; 10 3-(1-(4-amino-3~-(3—amino-1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 3~(1-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyljthiophen- 5 2-yl)-1H-isochromen—-1-one; 3~(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4~(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1- one, 20 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-2H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; ‏بحم‎
—¢ Y-— 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(3—(dimethylamino)phenyl)-1H-isochromen-1- one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one; 5 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—4—(2-aminothiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one; 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen- 1-one; 4-amino-6-((1-(1-oxo-4—-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen-3- 0 yl)ethyl)amino)pyrimidine—5-carbonitrile; 3~(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4—(piperazin—1-ylmethyl)phenyl)-1H- 5 isochromen—-1-one; 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(4-(piperazin—1-ylmethyl)phenyl)—- 1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4~ (piperazin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one; 0 3-(4-amino-1—((4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)methyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—3-yl)-5-fluorophenol; noqy
-؟ ‎5-(4-amino-1—((4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)methyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yl)pyridin-3-ol;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(morpholinomethyl)-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxypyridin—3-yl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H—-isochromen-‏ ‏10 :1-008 ‎benzyl 4-(3—(1-(4-amino-3—(3-fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo—-1H-isochromen-4-yl)-5,6-‏ ‎dihydropyridine—1(2H)~-carboxylate;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—(piperazin—1-ylmethyljthiophen-2-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)thiophen-‏ ‎2-yl)-1H-isochromen—-]1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5-(3—(dimethylamino)propyl)thiophen—2-yl)-‏ ‎1H-isochromen—-1-one;‏ ‎noqy‏
_ _ 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(3—(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- 5 isochromen—-1-one single enantiomer 1. ; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one single enantiomer 2; 3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 1; 15 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—1-one :, ١ ‏متشاكل مفرد‎ 3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)- 1H-isochromen—-1-one; noqy
—¢0— 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(pyrrolidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H- 5 isochromen—1-one 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)- 1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin— 4-yl)-1H-isochromen—-]1-one; 15 3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1-(4-(dimethylamino)butanoyl)-1,2,3,6- 0 tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; noqy
3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(2—(dimethylamino)acetyl)-1,2,3,6—- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1-(1-methylpiperidine—4-carbonyl)-1,2,3,6- 5 tetrahydropyridin—-4-yl)-1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3—(3- fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-(1- (1-isopropylpiperidin-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen—1-one;. 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidine-3-carbonyl)-1,2,3,6—- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1-methylazetidine-3—-carbonyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; 15 3-(1-(4-amino-3—(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino—3—(3-hydroxy—-5—(trifluoromethyl)phenyl)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 0 1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3—(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- isochromen—-1-one; ‏ب‎
ام ‎3-(1-(4—amino—3—(3-hydroxy—-5—(trifluoromethyl)phenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- 5‏ ‎yl)-1H-isochromen—-]1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1—-(cyclopropylmethyl)azetidin-3-yl)-‏ ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—]1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(dimethylamino)prop—1-yn—1-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3-(5-hydroxy—4-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino—-3-(5-hydroxy-2-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(5-hydroxy—6-(trifluoromethyl)pyridin—-3-yl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-methyl-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-chloro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎noqy‏
_ ‏م‎ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6-chloro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6-fluoro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3- 5 fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 1 4-(1-acetyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)-3—(1-(4—-amino-3—(3- fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 2 10 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one ¢ ‏متشاكل مفرد‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one 15 ¢ Y ‏متشاكل مفرد‎ 3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxypyridin—3-yl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]-one ¢ ‏متشاكل مفرد‎ ‏لام[82010]3,4-0لام-11 - (ال-10-3 00/0/19 01لا-5)-4-800100-3)-1)-3‎ (1010 - 0 1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]-one ¢ ¥ ‏متشاكل مفرد‎ ‏ل‎
— ¢ q — 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- isochromen—-1-one 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6—-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- 5 isochromen—-1-one ¢ ‏متشاكل مفرد‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- isochromen—1-one 10 ¢ Y ‏متشاكل مفرد‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(pyridin—2-yl)-1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,5,6—-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- 5 isochromen—-1-one 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin—3-yl)-1H-isochromen-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1,2,5,6—-tetrahydropyridin—-3- yl)-1H-isochromen—1-one 1o4y
ير - ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-isopropyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin—3-yl)—-‏ ‎1H-isochromen—1-one‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxypyridin—3-yl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏متشاكل مفرد 1 ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1 H-isochromen—-1-one‏ ‘ متشاكل مفرد ‎Y‏ ‏يمكن تحضير مركبات لها الصيغة )1( بما في ذلك جميع المركبات المدرجة هنا أعلاه بصفة عامة ‎Gy 5‏ للإجراءات الموضحة فى المخططات المبينة أدناه باستخدام الطرق المعروفة بصفة عامة. تكون الوحدة البنائية ‎M‏ عبارة عن شق ‎١‏ 7- فينيلين- داي يل به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎R(p)‏ ‏المخطط ‎١‏ ‏ا
_— \ جم ‎Rs Ras Hal‏ ‎R(p) Rp) 20990 Ry R‏ ب ‎R(p)‏ ‎halide =~ 26 0 NCE‏ ‎(LT‏ — [ ") و . ‎Sonagashira coupling O_ 0‏ 0 ‎a RiRe‏ 5 وم ‎Ri Re‏ وم ‎TSRs_ Ry‏ مع ‎RE) ORs Rs‏ ‎R°B(OR), (VIII) | x Y Y=HorOH | AN x‏ ‎Suzuki couplig 0 0‏ ‎RD‏ 8 00 و ‎H—z)m (X)‏ ‎Y= NHBoc | Cy—X Xx) cy‏ ‎RE) Re Re RN‏ ‎Nw | > zn‏
‎R4 RD‏ م و ب تمت مفاعلة إستر ألفا- أريل - أو ألفا-أريل غير متجانسة - بنزوات ‎alpha-aryl- or‏ ‎alpha-heteroaryl - benzoate ester‏ له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R25 R1‏ يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو 0*0 (©-0) مع ألكين ‎alkyne‏ له الصيغة ‎(I)‏ في ظروف إقران تشابكي 5 ملائمة ‎Sonogashira cua‏ في وجود محفز من البالاديوم ‎Palladium‏ كما هو موصوف في ‎1١305100 Metals for Organic Synthesis”, 2nd Ed, 1, 211-229, 4‏ ". يكون ألكين ‎die (I)‏ بروب-؟"-ين-١-‏ اول ‎prop=2-yn-1-ol‏ وبيوت- ؟-ين- ؟- اول ‎but=‏ ‎3-yn—2-ol‏ متوفرًا ‎Glas‏ أو يمكن تحضير مشتقاته ‎Jie‏ +-بيوتيل ‎Yor Ts‏ يل كاريامات ‎tert-butyl but-3-yn-2-ylcarbamate‏ وفقًا للطرق المعروفة جيدًا.
0 يمكن تكوين حلقات من المركب الوسيط ‎(Ill)‏ في صورة هاليد مناظر له الصيغة ‎(IV)‏ بواسطة التفاعل مع ‎CUBR2‏ في وجود مجموعة قاعدية مناسبة ‎Gy‏ ل ,3 ‎Li, JH et al, Synthesis‏ 2007 ,400-406« أو باستخدام اليود . يمكن تحويل المركب ‎(IV)‏ أكثر إلى ‎(V)‏ بواسطة إقران ‎Suzuki‏ مع حمض بورونيك ‎boronic acid‏ أو إستر ‎ester‏ مناسب من ‎(VIII) RSB(OR)2‏ ح يكون حمض بورونيك واسترات ‎esters‏ لها الصيغة ‎(VI)‏ متوفرًا ‎las‏
ل
— \ جم يمكن تحضير مركبات لها الصيغة )1 ‎(VI‏ مناظرة لمركبات لها الصيغة )1( ‎NH=Z Cus‏ و©-١؛‏ اختياريًا بواسطة طرق التخليق الموضحة في المخطط ‎١‏ من مركب له الصيغة ‎(V)‏ ‏عندما مجموعة 7 تمثل شق هيدروكسي ‎chydroxy‏ تم تحويل المركب ‎(V)‏ إلى ‎(VI)‏ حيث مجموعة ‎X‏ تمثل مجموعة تاركة مناسبة ‎Jie‏ ذرة هاليد 3 بواسطة ‎Je tal)‏ مع عامل مناسب للمعالجة بهالوجين مثل ‎PBR3‏ ‏عندما مجموعة 7 تمثل هيدروجين؛ المركب ‎(V)‏ تم تحويل في ‎(VI)‏ حيث مجموعة ‎X‏ تمثل مجموعة تاركة مناسبة ‎Jia‏ ذرة هاليد 3 بواسطة ‎Je tall‏ مع ‎-N‏ برومو سكسناميد ‎.bromosuccinimide‏ ‏تمت مفاعلة المركب ‎(VI)‏ أخيرًا مع مركب آلف للنواة من نيتروجين أو كبريت ‎Jie (IX) sulfur‏ ‎HY 0‏ بورين ‎purin‏ -7-أمين ‎HS » amine‏ بورين-76- ثيول هيدرات ‎thiol hydrate‏ ؛ ‎~t‏ ‏بيوتيل 4- ترايتيل ‎trityl‏ -14- بورين == يل كاريامات ‎—HY » ylcarbamate‏ بيرازولو [7؛ 0-4] بيريمدين -4-أمين ‎1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine‏ لإعطاء المركب )1( عندما مجموعة 7 تمثل مجموعة أمينو محمية بمجموعة حماية مناسبة مثل ‎BOC‏ تم نزع ‎(X)‏ لإعطاء مركب له الصيغة ‎(VI)‏ ‏يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎By‏ للأمقلة ‎(Yo)‏ :فى كعنم 2662 فل ل باصلاك مالنحالك نناحتقتكت تاو 0 لالمركب ‎(I)‏ حيث ‎sam‏ (2 غير موجودة) ولا تكون بها استبدال اختياري بواسطة ‎—HY‏ ‏بيرازولو ]¥ 0-4] بيريمدين يل ‎1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl‏ ؛ كما هو موضح في المخطط 7 من المركب ‎=V 5 (VI)‏ يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎[d=¢ oF]‏ بيريمدين -؛-أمين -3 ‎iodo—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine‏ المتوفر تجارتًا لإعطاء المركب ‎(XI)‏ ‏ل
‎Ad —‏ جم الذي يمكن تحويله كذلك إلى المركب ‎(XI)‏ بواسطة إقران ‎Suzuki‏ يكون حمض بورونيك واسترات لها الصيغة ‎(VHT)‏ متوفرًا ‎lad‏ ‏يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎By‏ للأمئلة د+اأدى £7( متحكى )© عم ‎oA‏ كك الأصاا ‎VA‏ نلا ‎YY e—=Y YA‏ فقكك كك ‎A Vo Y=)‏ المخطط ؟ روه اميل الس أ ] | »ا بع ‎Ne‏ ‏و8 ‏> | را ‎Rg =,‏ - : ‎Rey EN 2 RN | AU Ra n 0‏ ‎RBOREp OED SF T NTN LA‏ لخد اا ذا ‎A‏ ‎OH,‏ اين ‎١‏ ستو اس ا ‎{om hi | DA‏ 2 ب ‎coupling NE eS N‏ تلهدة ‎N Loo No NH,‏ ما 0 الوم ‎A‏ :0 الها ميخ ‎Ry ean R‏ بع | 0 ا 8 في نموذج آخر للاختراع الحالي؛ يمكن تحضير المركب ‎Gg (XI)‏ للمخطط ‎IY‏ إما من المركب ‎(XI)‏ بواسطة ‎«Stille‏ تفاعل إقران ‎Suzuki‏ التشابكي (المخطط ‎(JY‏ الخطوة ‎(IF‏ باستخدام كاشف عضوي مناسب من القصدير | 100 أو كاشف من بورون عضوي ‎(VIII) organo boron‏ 0 1 ومحفز من البالاديوم 3 أو من المركب ‎(VI)‏ بواسطة مجموعة استبد ال ‎all‏ للنواة باستخدام مجموعة آلفة للنواة أساسها النيتروجين ‎=F Jie ((IXa)‏ يودو -١1ا-‏ بيرازولو [؛ 4-ل0] بيريمدين -؛- أمين ‎3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine‏ 4 استبدال اختياري (المخطط "أ الخطوة ‎(it‏ .). يمكن تحضير المركب ‎(VI)‏ حيث ‎X‏ هي مجموعة تاركة مناسبة ‎(Lg)‏ مثل ذرة ‎calla‏ من المركب ‎(IV)‏ بواسطة ‎Jeli‏ إقران ‎Stille «Suzuki‏ أو ‎Sonogashira‏ التشابكى 5 (لمخطط ‎(JY‏ الخطوة ١أ)‏ يتبع ذلك استبدال شق هيدروكسيل بعامل مناسب للمعالجة بهالوجين ‎Jia‏ على سبيل ‎PBR3 Jud‏ (المخطط ‎Jy‏ الخطوة ١اب).‏ يمكن أن تحتوي بعض المركبات ‎(XI)‏ على مجموعة هيدروكسيل أو مجموعة ‎sud‏ محمية والتي يتم عندئذٍ إزالتها بإجراءات معروفة جيدًا (المخطط ‎(IY‏ الخطوة ‎QF‏ و؛ب). ‎ody‏
— جم يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎ly‏ للأملة ؟د-أم حلام ‎IY=04‏ ‎YY-TA‏ ملكت ابلللتحكلك ‎AVYIVY‏ لماحقئك أبماحافك بعاصضاتا المخطط ‎iY‏ ‎Rs‏ ' ! ‎Vy‏ ل ا سنن جا ‎FN Re‏ ته ‎Sued‏ متاق 2 ‎GATTI eye,‏ ‎coupling { NM I | x‏ سلطموممهة ‎I 1 ١٠‏ - { ‎Q —* 5 FAD‏ 4 بسحا ‎Lg RO 7. i, Waclesphilic substitution with‏ ملم ¥ ‎b.
Convertion of‏ ص ‎No‏ ‎Ry R, ] 5 Rs br.
Preprotection stip N=‏ ‎(Xa)‏ أ ‎(HV) Step i) AN wr‏ ‎Step 2 Step 4 AN Jp J NH;‏ ‎he‏ ‎a N=‏ د ‎frets Ry‏ . ‎coupling Rip} 1 Pa ١ 0 N‏ للخصصة ‎a.
Sule or‏ ب ‎Rp} Tv Ry 0 Ry a‏ ‎NA‏ ب > 0 م ‎ATTN EN a 0 h.
Deprotection step‏ ‎A SN Ness! ki‏ وص : 3 ‎a “yr, Hap‏ 1 1 8 1 ‎eK { =‏ ‎Ry Ry, (XB Re Re xin‏ ‎Gig 5‏ للمخطط ‎oF‏ يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎((Xla)‏ حيث 41 ‎R25‏ يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو ‎(0=C)‏ ‘ بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب ) ‎RS Cua 3 XI‏ تكون عبارة عن مجموعة ‎(C3-C6)‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة تحتوي على أمين ‎NH-‏ ثانوية مناسبة. يمكن تحويل المركب ‎(X13)‏ إلى مركب له الصيغة ‎(Xa)‏ حيث ‎RX‏ تكون ‎Ble‏ عن مجموعة استبدال مناسبة كما هو مذكور أعلاه بواسطة تسلسل من اثنين من التفاعلات المكونة من تفاعل اشتقاق 0 الأمين (الخطوة ‎»)١‏ في ظروف معالجة اخنزالية بالأمين مع مركب كاربونيل ملائم؛ أو بدلاً من ذلك بواسطة إقران الأميد مع حمض كربوكسيلي مناسب؛ يتبع ذلك إقران ‎Suzuki‏ التشابكي مع ‎aan‏ بورونيك ملاثم (الخطوة أ ( . لتحضير بعض المركبات ‎XI | a)‏ يمكن عكس العملية . يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎Gay‏ للأمثلة 21-105 ‎101-١٠0‏ ؟٠١-‏ لأعمل الناحتاا. المخطط ؟ بنج م
الام لمر ‎“a, Ry N=‏ > زم ‎Ry Nm . 1. Amine derivatieation‏ © > :5 ‎A nN‏ ا 0 لسلا ‎A 1 SL oh nN 2. Cross-coupling‏ ‎CLE Re = (LT Ww‏ ‎AS }‏ م يي ‎a 2 0 1. Crosscoupling‏ ‎RB (Xia) R‏ بع ‎Ry Ry (Xia) 2. Awwine derivatization‏ في واحد من نماذج الاختراع الحالي يمكن تحضير المركب ‎(Va)‏ حيث ‎R25 RT‏ يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو (0-0) ولا تمثل مجموعة هيدروكسيل ‘ ‎RS;‏ تكون عبارة عن مجموعة ‎dof‏ أو أريل غير متجانسة ‎A‏ بها استبدال بشق ألدهايد ‎caldehyde‏ من المركب ‎(IV)‏ بشكل مشابه للمخطط ١؛‏ إما بواسطة إقران ‎Suzuki‏ مع حمض بورونيك أو إستر ‎CHO-A-‏ ‏22 مناسب؛ أو ‎Yay‏ من ذلك؛ من نزع مجموعة الحماية من المركب ‎(Vb)‏ في ظروف حمضية (المخطط ‎of‏ الخطوة ‎١‏ ( . يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(VD)‏ من المركب ‎(IV)‏ بواسطة إقران ‎Suzuki‏ مع حمض بورونيك أو إستر 0/0(2011-2-8)0142(2!)_مناسب؛ يحتوي على ألدهايد محمية. يمكن 0 تحويل المركب ‎(Va)‏ إلى ‎(XID)‏ بواسطة ‎dallas‏ اختزالية بالأمين مع أمين أولي أو ثانوي مناسب (المخطط ¢¢ الخطوة ؟أ) يتبع ذلك إدخال مجموعة تاركة مناسبة ‎(LG)‏ مثل ذرة بروم (إمخطط 4؛ الخطوة ‎(GY‏ وأخيرًا التفاعل مع مجموعة آلفة للنواة مناسبة ‎cf Jaki) (IX)‏ الخطوة ‎(CY‏ ‏يمكن أن تحتوي المركبات ‎(XID)‏ على مجموعة هيدروكسيل محمية ‎Ally‏ تمت عندئذٍ إزالتها بإجراء ات معروفة جيدًا (المخطط 24 الخطوة د . 5 يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب وفقًا ‎AES‏ 70-176 17-139 المخطط ¢ لاغفم
‎h —‏ جم ‎SCHEME 4‏ ‎(ORWILHG.
ONG.‏ ‎y An 8 7‏ ‎Rip) | 84 - 4 Rip} | Ry B‏ ‎SNE‏ مول ‎NTN‏ ‎IN Xp ¥ Drepwoteotion Ea ART My‏ ‎{om |‏ يمل | [ ‎Eo‏ ‏م٠ ‎a Tx step | NL‏ 8 "م 3 ‎Ry‏ ‎Ra‏ م 2 " ‎{VB‏ ‎RypReq‏ ‎a.
Reductive Ammination . - “A pe‏ ‎b.
Converties of Vian Ly RP) | Ra N “nN‏ ‎Nuclephific substingion Ne” Ne Ty RAN 4‏ .¢ اخ ‎d.
Duprotection 1 4 1 ١‏ ‎Ha‏ لملا ‎ _ * iN Aa AD‏ تلا 0 هي بم 2 ‎step‏ ‏8 عم ‎Ry‏ بك بدلاً من ذلك؛ وفقًا للمخطط 0« يمكن تحويل المركب ‎(VD)‏ حيث ‎R25 RI‏ يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو (0-0) ولا تمثل مجموعة هيدروكسيل ‎hyd roxyl‏ 3 إلى المركب ‎XI Ic)‏ 3 بواسطة تحويل 1 إلى مجموعة تاركة مناسبة (9ا)؛ مثل ذرة بروم ‎bromine atom‏ (الخطوة أ)؛ يتبع ذلك مجموعة استبدال آلفة للنواة مع مجموعة آلفة للنواة مناسبة أساسها النيتروجين ‎nitrogen‏ ‎(IX)‏ (الخطوة ب 3 نزع مجموعة الحماية من شق كاريونيل في ظروف حمضية (الخطوة ‎(z‏ واخيرًا معالجة اختزالية بالأمين باستخدام أمين مناسب في وجود عامل اختزال مثل تراي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎.sodium triacetoxyborohydride‏ يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب وفقًا للأمقلة ‎TY‏ أ/رحاحلاء ‎NEY‏ ‏0 المخطط ‎o‏ ‏بوبه ‎(RwORHC. a‏ ‎A s‏ ‎Rs Na‏ | بويع ‎Rs Re . NT‏ لامر ‎a‏ ص ا 1 ‎Convertion of ¥ into Lg‏ د ال ‎Rip)‏ ‎Yb.
Nucleoph.
Substit, 1 7 | 1 {Zin‏ ص 0 كام ‎J A‏ ا #1 آا اب لت ا —_— ‎O‏ | ¥ { 4 ب ‎AN a Sn c.
Deprotection‏ م ‎ha VAN d.
Redoctive anmination‏ 2 3 متنا وخ ما ‎{Vh)‏ ‏انم
لاج في نموذج آخر للاختراع الحالي؛ يمكن تحويل المركب ‎(Va)‏ حيث ‎R25 RI‏ يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو (0-0) ولا تمثل مجموعة هيدروكسيل 3 إلى المركب ‎(Ve)‏ بواسطة تفاعل ‎xe Wittig‏ تراي فينيل بروميد فسفونيوم ‎triphenylphosphonium bromide‏ مناسب (المخطط 7« الخطوة ‎.)١‏ تم عندئذٍ تحويل المركب ‎(VE)‏ إلى المركب ‎(Xd)‏ بواسطة تحويل ‎١7‏ إلى مجموعة تاركة مناسبة ‎٠‏ مثل ذرة بروم (المخطط 3 الخطوة ‎(Iv‏ يتبع ذلك مجموعة استبدال آلفة للنواة باستخدام مجموعة آلفة للنواة مناسبة أساسها النيتروجين ‎(IX)‏ (المخطط 1 الخطوة "ب) وأخيرًا اختزال الرابطة المزدوجة باستخدام عامل اختزال مناسب ‎die‏ تراي إيثيل سيلان ‎triethyl‏ ‏68 فى وجود ‎Pd/C‏ ‏يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎Gag‏ للأمثلة ‎AYA SITY‏ 0 المخطط + ‎OHC “a 0 )‏ ‎a‏ ا الل بيع ‎Rp) Ri.
Ra‏ ‎LN‏ ال ‎AK‏ ‎NN Yoo XN‏ / ‎M J T Wittig reaction { : A T 7 7‏ } ‎ow aX‏ 0 ~ 1 1 يا ‎Na Sag Ste A‏ ‎Se‏ 7 م ‎Ry Ry (Vo)‏ زوم ‎PTE‏ ‎Ra Ry NTN‏ 3 مرج اوقبي ‎a.
Convertion of Y into Lg‏ ‎pd A 2‏ انا ‎b.
Nucleoph, Substit, TN‏ > ل ‎ht ١‏ ا 1 ‎bond reduction \ M 1 Je Nese “NH,‏ فاطو ‎c.‏ ‎Step 2 See” 7 1‏ نج م رتت ‎Ri Re‏ ‎FEE‏ للمخطط 7ء يمكن تحويل المركب ‎(Vd)‏ حيث ‎R25 RT‏ يتم دمجها لتشكيل مجموعة أوكسو ‎(OC)‏ حيث ‎RS‏ هي ‎A‏ التي تكون عبارة عن مباعد أريل غير متجانسة 8؛ إلى المركب ‎(Xlle)‏ بواسطة أكسدة ‎Strategic Applications of Named Reactions in ) Pinnick‏ ‎Organic Synthesis, Laszlo Kurti, Barbara Czako, Elsevier, Academic 15‏ 5 ,01655). يمكن تحضير المركب ‎(Vd)‏ من المركب ‎Ga, (Vb)‏ للخطوة أ ب وج من المخطط ©. يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎Gag‏ للمثال ‎YA‏ ‏بحم
‎A —‏ جم المخطط ‎V‏ ‏إ: و 0 ‎CHO‏ 5 ‎Rip} | Ra 7 f= “N Finnick Rig) | Ra oT LEAN‏ ‎i‏ ار حا ا حك اا ‎oxidation‏ 00 ب ‎HT JENN‏ ‎FOYT A ee TY A‏ ‎Ke Meme NH;‏ ب ‎NH, i M‏ لمجلا يي ا ‎١‏ :0 ‎Se x \ No x AY‏ ‎Ry Ry R Ro Ry 8‏ ‎{X0ke}‏ بن في واحد من نماذج ا لاختراع الحالي؛ ‎Gg‏ للمخطط ‎cA‏ يمكن تحضير المركبات ‎R1 cus » XI If)‏ و2 يتم ‎aa‏ لتشكيل مجموعة أوكسو (0-0) من المركب ‎(Ve)‏ . يمكن تحويل المركب ‎Ve‏ ‏5 إلى ألدهايد ‎aldehyde‏ بواسطة تشكيل روابط أوكسونول ‎oxonolysis‏ (الخطوة أ) ومن ثم إلى أمين بواسطة ‎dallas‏ اختزالية بالأمين باستخدام أمين ثانوي ‎secondary amine‏ مناسب ‎Jie‏ ‏مورفالين في وجود عامل اختزال ‎Jie‏ تراي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم | ‎sodium‏ ‎triacetoxyborohydride‏ (الخطوة ب). مجموعة ‎١7‏ تمثل مجموعة هيد ‎hydroxyl (uss‏ ‎aig‏ عندئذٍ تحويلها إلى مجموعة تاركة مناسبة ‎(LY)‏ ومن 2 إزاحتها بواسطة مجموعة آلفة للنواة 0 أساسها النيتروجين ‎(IX)‏ (الخطوة د)؛ يتبع ذلك نزع مجموعة الحماية من شق هيدروكسيل (الخطوة ‎٠. (»‏ يمكن تحضير المركب ‎Ve‏ بواسطة إقران ‎Stille‏ باستخدام فنيل تراي بيوتيل - القصدير ومحفز ‎Pd‏ من ‎FE Vv‏ لالمخطط 7 الخطوة ‎i ١‏ . يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎Gy‏ للمثال ‎AF‏ ‏المخطط ‎A‏ ‎SCHEME &‏ ‎RRM‏ ا 1 ‎aN ط١ Badustive arisation So Fe om, NET‏ ‎e Convestion of ¥ fate Lg RQ) | ThE N‏ ها ‎Rip | Ran‏ ‎NU Thor Ne or Tey‏ ال د لات اك 8 ا لخاد ا ‎i [ i N NA‏ 1 رما اوعاب 7 75 1 8 5 0 13 و ‎FE,‏ ل }3 ——_— * ‎NE Na‏ لاحب ‎NL Ne‏ ‎FAY 5‏ 0 : ‎Hy Ry ody Ra‏ 0 ‎x 2) we 1 5‏ في واحد من نماذ ‎z‏ ا لاختراع الحالي ‘ ‎Gg‏ للمخطط 9؛ يمكن تحضير المركب ‎٠ (Vf)‏ حيث ‎R]‏ = ‎(H =R4 = R3 = R2‏ من المركب ‎Jie (XN)‏ على سبيل المثال أيزو كرومان -؛- ‎Of‏ ‎ody‏
‎q —_‏ جم المتوفر تجاريًا. يمكن تحويل المركب ‎(XI)‏ إلى كلوريد ‎(XIV) chloride‏ (المخطط 4 الخطوة ‎»)١‏ بواسطة التفاعل مع عامل معالجة بهالوجين مثل 00013. ‎(Say‏ عندئذٍ تحويل المركب ‎(XIV)‏ إلى ‎(XV)‏ بواسطة إقران ‎Suzuki‏ مع حمض بورونيك مناسب (المخطط 9» الخطوة ‎(Y‏ ‏وأخيرًا إلى المركب (0/ا) بواسطة الاختزال بكاشف من هيدريد ‎hydride‏ مثل بوروهيدريد الصوديوم ‎.Sodium borohydride 5‏ المخطط 4 ‎Rix) i Rp) f Rip) Bs‏ ‎Se, 0 0‏ اراس ا 0 الا ضح ال ‎Low | [om I | 0 4 I 1 —‏ ‎SE steph PAN sep 3‏ ما ‎Mn” Se apd‏ ‎ey REN eR‏ ‎Hy 8 Ry‏ بخ ‎Ry‏ 8 ‎NI avi XV‏ لخدي : ‎Lg peony Heo‏ صلم أخ ‎Rs Fx Ca Converton of‏ 8 يل ‎h‏ “أي ‎Wa‏ | م 0 متا 3 ‎A‏ 1 ا ‎We NT 0‏ ا ال ‎Bark Coupling‏ به ب “صرب ‎ONT‏ ‎A‏ د + ‎mem‏ ات ‎NH‏ مط م الي 0 4 ‎“oe stg‏ ا ب ا اد اس -- ‎R‏ ا ‎Ry Ry Ry Ry‏ صل ‎{vi}‏ ‏مركب له الصيغة ‎(Vf)‏ يمكن تحويل إلى المركب ‎«(Xllg)‏ حيث 1+ - 2 - ‎R3‏ = فيح وا بشكل متناظر مع إجراءات التخليق التي تم الإبلاغ عنها في المخطط ‎(IY‏ الخطوة ؟ و؛ بواسطة 0 تحويل 7 إلى ‎Lg‏ مناسب (المخطط 4( الخطوة ؛أ)؛ يتبع ذلك استبدال آلف للنواة بمجموعة آلفة للنواة مناسبة؛ ‎Jie‏ - يودو ‎-]1١-‏ بيرازولو 7 ‎[d-¢‏ بيريمدين -؛-أمين ‎3-١1000-111-‏ ‎als » pyrazolo[3,4-dlpyrimidin—4-amine‏ إقران ‎Suzuki‏ (المخطط 9؛ الخطوة ‎cot‏ ‎(z‏ ‏يوفر هذا المخطط طرق التخليق لتحضير المركب ‎Bag‏ للأمثلة ‎AY ١8‏ يمكن تحضير المركبات ‎Lal‏ تشاكليًا 47أ/ ب 49 أ ب ‎IVT ea [TTA co [TY‏ ب؛ ‎١١١‏ أرب ‎١١8‏ أرب ‎١١6‏ أ ب ‎١١١7‏ أ ب ‎[EVITA‏ بء ‎IVT‏ ب» ‎١76‏ أ/ ب من راسيمات مناظرة بواسطة فصل كيرالي لمركبات راسيمات رئيسية أو نظائر محمية بالنهاية؛ يتبع ذلك خطوة إضافة مجموعة حماية مناسبة. بحم qa (dale ‏بصفة‎ (PI3 ‏مركبات الاختراع هي مثبطات لنشاط كيناز» على وجه التحديد نشاط كيناز‎ ‏مفيدة في علاج العديد من الاضطرابات‎ PBK ‏يمكن أن تكون المركبات التي هي مثبطات‎
PIBK ‏بآليات إنزيمات‎ dag yall ‏تتضمن في واحد من النماذج؛ الاضطرابات التي يمكن علاجها بواسطة مركبات الاختراع الحالي‎ ‏الأمراض التنفسية المختارة من السعال المزمن مجهولة السبب؛ الريو السعالي؛ السعال المرتبط‎ 5 ‏بأورام الصدر أو سرطان الرئة؛ السعال الناتج عن الإصابة بفيروس أو بعد الإصابة بفيروس؛‎ upper airways cough syndrome ‏متلازمة السعال نتيجة لمرض في مجرى التنفس العلوي‎ ‏أو السعال الناتج بعد نزول مخاط الأنف إلى الحلق؛ أو السعال المرتبط بمرض‎ ((UACS) ‏من الارتجاع الحمضي وغير الحمضي)؛ الربوء التهاب الشعب‎ J) ‏الارتجاع المريئي المعدي‎ chronic obstructive pulmonary ‏الههوائية المزمن»؛ مرض الانسداد الرئوي المزمن‎ 10 idiopathic ‏مرض الرثة الخلالي؛ (مثل التليف الرثوي مجهول السبب‎ ((COPD)disease ‏مرض القلب الاحتقاني» داء الساركويد؛ العدوى (مثل السعال‎ (IPF) pulmonary fibrosis chronic obstructive pulmonary disease ‏مرض الانسداد الرثوي المزمن‎ ¢ sll ‏الديكي)؛‎ ‏العدوى الفيروسية (بما في ذلك عدوى الجهاز‎ ¢((IPF) ‏والتليف الرئوي مجهول السبب‎ (COPD) ‏اتنفسي الفيروسية وتفاقم الإصابة بالفيروسات بالأمراض التنفسية؛ العدوى التنفسية غير الفيروسية‎ 5 ‏في ذلك داء الرشاشيات وداء الليثمانيات؛ الأمراض التحسسية بما في ذلك التهاب الأنف‎ Ly ‏التحسسي والتهاب الجلد التأتبي؛ أمراض المناعة الذاتية بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي‎ ‏والتصلب المتعدد؛ الاضطرابات الالتهابية بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء؛ أمراض القلب‎ ‏والأوعية الدموية بما في ذلك تجلط الدم وتصلب الشرايين؛ الأورام الخبيثة بالدم؛ الأمراض العصبية‎ ‏اتتنكسية؛ التهاب البنكرياس؛ توقف عدة أعضاء بالجسم؛ أمراض الكلى؛ تراكم الصفائح الدموية؛‎ 0 ‏سرطان؛ تحرك النطاف؛ رفض الجسم للعضو الذي تمت زراعته؛ رفض الجسم للطعوم؛ إصابات‎ ‏الرئة؛ والألم بما في ذلك الألم المرتبط بالتهاب المفاصل الروماتويدي أو التهاب عظمي مفصلي؛‎ ‏ألم الظهرء ألم التهابي عام؛ الألم العصبي بعد إصابة الكبد؛ اعتلال الأعصاب الناتج عن‎ ‏السكري؛ الألم الناتج عن الاعتلال العصبي الالتهابي (الصدمة)؛ التهاب العصب الثالث والألم‎ ‏المركزي.‎ 5 ‏ب‎
-١١- ‏يتم اختيار الاضطراب الذي يمكن علاجه بواسطة مركب الاختراع الحالي من‎ AT ‏في نموذج‎ ‏مجموعة مكونة من السعال المزمن مجهولة السبب؛ الريو السعالي؛ السعال المرتبط بأورام الصدر‎ ‏أو سرطان الرئة؛ السعال الناتج عن الإصابة بفيروس أو بعد الإصابة بفيروس» متلازمة السعال‎ «(UACS) upper airways cough syndrome ‏نتيجة لمرض في مجرى التنفس العلوي‎ ‏السعال الناتج بعد نزول مخاط الأنف إلى الحلق؛ مرض الارتجاع المربئي المعدي الذي يصاحبه‎ 5 ‏التهاب الشعب الهوائية المزمن»‎ coll ‏السعال (كل من الارتجاع الحمضي وغير الحمضي)؛‎ (COPD)chronic obstructive pulmonary disease نمزملا ‏مرض الاتسداد الرئوي‎ (IPF) ‏مجهول السبب‎ (gs) ‏ومرض الرئة الخلالي (مثل التليف‎ ‏مرض الانسداد الرثوي المزمن‎ sill ‏في نموذج آخرء يتم اختيار الاضطراب من مجموعة من‎ ‏السعال والسعال المزمن.‎ (IPF) ‏التليف الرئوي مجهول السبب‎ (COPD) 0 ‏وفعالة من مركب له الصيغة (ا) أو ملح‎ dial ‏للاختراع على إعطاء كمية‎ Ey ‏تشتمل طرق علاج‎ ‏مقبول صيدلانيًا مما سبق إلى مريض في حاجة لذلك. كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ تعني‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا مما سبق أو عامل‎ (I) ‏بالإشارة إلى مركب له الصيغة‎ "lady ‏'كمية آمنة‎ ‏يكفي لتجنب‎ Loy ‏فعال صيدلانيًا آخر كمية من المركب كافية لعلاج حالة المريض لكنها منخفضة‎ ‏مع ذلك تحديدها بشكل روتيني بواسطة الشخص الماهر في الفن.‎ (Sag ‏الأثار الجانبية الخطيرة‎ 5 ‏أو أملاح مقبولة صيدلانيًا مما سبق مرة أو وفقًا لنظام إعطاء‎ (I) ‏يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة‎ ‏يتم إعطاء عدد من الجرعات عند فواصل زمنية مختلفة لفترة محددة من الزمن. يمكن‎ Cua ‏جرعات‎ ‏أن تختلف الجرعات اليومية النمطية بناءً على طريقة معينة مختارة للإعطاء.‎ ‏يوفر الاختراع أيضًا تركيبات صيدلانية من مركبات لها الصيغة (ا) في مزيج مع واحدة أو أكثر‎ ‏تلك الموصوفة في‎ JE ‏على سبيل‎ glen ‏من المواد_الحاملة_المقبولة صيدلانيًا أو‎ 0
Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub.,
N.Y. U.S.A ‏لحاجة المريض؛ على سبيل‎ By ‏يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي وتركيباتها الصيدلانية‎ ‏عن طريق الأنف؛ عن طريق الحقن (تحت الجلد؛ في الوريد؛ في العضل؛‎ call ‏عن طريق‎ (Jal ‏ب‎
‎h \ —_‏ _ في القص وبالتسريب) بواسطة ‎J‏ لاستنشاق ¢ عن طريق ‎call‏ عن طريق المهبل موضعيًا ‘ محليّاء عبر الجلد ¢ وبالإعطاء فى العين . يمكن استخدام العديد من صور الجرعات الفموية الصلبة لإعطاء مركبات الاختراع بما في ذلك هذه الصور الصلبة ‎Jie‏ الأقرارص؛ الكبسولات الرخوة؛ الكبسولات» أقراص على شكل كبسولات؛ حبيبات؛ أقررص للمص ومساحيق بكمية كبيرة. يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي وحدها أو مجتمعة مع العديد من المواد الحاملة؛ المواد المخففة المقبولة صيدلانيًا ‎Jie)‏ سكروز؛ مانيتول» لاكتوز» أنواع النشا) وسواغات معروفة؛ بما في ذلك عوامل تعليق» عوامل ‎ddd‏ عوامل تنظيم؛ عوامل ربطء عوامل تفكيك؛ مواد حافظة مواد إكساب لون مواد إكساب طعم عوامل تزليق وما شابه. الكبسولات التي تطلق حسب الوقت؛ تكون الأقراص وأنواع الجل مفيدة ‎Loaf‏ في إعطاء 0 مركبات الاختراع الحالي. يمكن أيضًا استخدام العديد من صور الجرعات الفموية السائلة لإعطاء مركبات الاختراع؛ بما في ذلك المحاليل المائية وغير المائية؛ المستحلبات؛ المعلقات؛ أدوية الشرب؛ والأكاسير. يمكن أن تحتوي صور الجرعات هذه أيضًا على مواد مخففة خاملة معروفة مناسبة مثل ماء وسواغات معروفة مناسبة ‎Jie‏ مواد حافظة عوامل ترطيب 3 عوامل تحلية؛ مواد إكساب طعم » كما عوامل 5 الاستحلاب و/ أو تعليق مركبات الاختراع. يمكن حقن مركبات الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ في ‎call‏ في صورة محلول معقم متساوي التوتر. تكون عمليات التحضير الأخرى أيضًا ممكنة. يمكن تحضير تحاميل لإعطاء مركبات ‎١‏ لاختراع في الشرج بواسطة خلط المركب مع سواغ مناسب ‎Jie‏ زيدة ‎GEN‏ مركبات ساليسيلات ‎salicylates‏ ومركبات بولى إيثيلين جليكول ‎.polyethylene glycols‏ يمكن أن تكون صيغ للإعطاء في المهبل في صورة كريم « ‎«dune (Ja‏ رغوة؛ أو صيغة رش تحتوي علىء بالإضافة إلى المكون الفعال؛ مثل مواد حاملة مناسبة؛ وتكون معروفة أيضًا. للإعطاء الموضعي يمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية في صورة كريمات؛ ‎cathe‏ مروخات؛ ‎(agus‏ مستحلبات» معلقات؛ أنواع ‎(las (all‏ عجائن» مساحيق» رشاشات؛ وقطرات مناسبة للخم
م للإعطاء في الجلد؛ العين؛ الأذن أو الأنف. يمكن أن يتضمن الإعطاء الموضعي أيضًا الإعطاء عبر الجلد عن طريق مثل رقعات عبر الجلد. لعلاج أمراض الجهاز التنفسي؛ يتم إعطاء مركبات الاختراع على نحو مفضل بواسطة الاستنشاق. تتضمن مستحضرات قابلة للاستنشاق مساحيق ‎ALE‏ للاستنشاق» أيروسولات معايرة تحتوي على مواد دفعية أو صيغ قابلة للاستنشاق خالية من المواد الدفعية. للإعطاء كمسحوق جاف يمكن استخدام علب نشوق بها جرعات مفردة أو متعددة معروفة من الفن السابق. في هذه الحالة يمكن ملء مسحوق في كبسولات جيلاتينة؛ بلاستيكية أو كبسولات ‎(ga‏ خرطوشات أو عبوة حبيبات أو في خزان. يمكن إضافة مادة مخففة أو مادة حاملة؛ بصفة عامة غير سامة وخاملة كيميائيًا نسبة إلى مركبات 0 الاختراع»؛ على سبيل المثال لاكتوز أو ‎sale‏ إضافة أخرى مناسبة لتحسين ‎gia‏ صالح للتنفس إلى مركبات ‎f‏ لاختراع المسحوقة . يمكن أن تحتوي أيروسولات الاستنشاق التي تحتوي على غاز دفعي مثل هيدرو فلورو ألكان على مركبات الاختراع إما في صورة محلول أو في صورة مشتتة. يمكن أن تحتوي الصيغ المشتقة من مواد دفعية أيضًا على مكونات أخرى ‎Jie‏ مذيبات مشتركة؛ مواد تحقيق استقرار واختياربًا سواغات 5 أخرى. يمكن أن تكون صيغ قابلة للاستنشاق خالية من المواد الدفعية تشتمل على مركبات الاختراع في صورة محاليل أو معلقات في وسط ماثي ¢ كحولي أو كحولي ‎(Sag le‏ توصيلها بواسطة جهاز ترذيذ يعمل بالنفث أو الموجات فوق الصوتية معروف من الفن السابق أو بواسطة جهاز ترذيذ لرش خفيف ‎.Respimat® fic‏ يمكن إعطاء مركبات الاختراع كعامل فعال أوحد أو في توليفة مع مكونات فعال صيدلانية أخرى ‎La‏ في ذلك تلك المستخدمة ‎Ws‏ في علاج الاضطرابات التنفسية؛ على سبيل المثال عوامل مساعدة ‎oY al‏ عوامل مضادة لمسكارين؛ مثبطات إنزيمات كيناز المنشطة بعامل إحداث الانقسام الفتيلي من كورتيزونات (إنزيمات كيناز ‎MAP‏ 038)؛ مثبطات بيتا لوحدة فرعية من كيناز ‎LIS‏ 8 للخم
— أ —
لعامل نووي ‎((IKK2)‏ مثبطات إيلاستاز عدلات بشرية ‎((HNE)‏ مثبطات فسفو داي إستيراز ‏
‎«(PDE4)‏ معدلات لوكوترين» عوامل مضاد للالتهابات من غير ستيرويد ‎(NSAIDS)‏ وعوامل
‏منظمة للمخاط.
‏تعتمد جرعات مركبات الاختراع على عدة عوامل بما في ذلك مرض معين يراد علاجه؛ حدة
‏5 الأعراض» طريقة الإعطاء؛ عدد الفواصل بين الجرعات؛ المركب المعين المستخدم؛ الفاعلية؛
‏سمات السمية؛ وسمات الجرائك الدوائية للمركب.
‏على نحو ‎(be‏ يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة ) | ( على سبيل المثال عند جرعة تتراوح بين
‎٠١٠ FREER \‏ مجم/ يوم على نحو مفضل بين ‎١‏ + و5544 مجم/ يوم.
‏عندما يتم إعطاء مركبات لها الصيغة )1( بواسطة طريقة الاستنشاق؛ ‎gd‏ تعطى على نحو مفضل عند جرعة تتراوح بين ‎١‏ 8+ و5434 مجم/ يوم على نحو مفضل بين \ ‎Yeo ERE‏ مجم/ يوم.
‏توضح الأمثلة التالية الاختراع دون حصر مجاله.
‏عمليات تحضير المركبات الوسيطة والأمثلة
‏تم إنتاج الأسماء الكيميائية للمركبات باستخدام برنامج ‎Structure To Name Enterprise‏
‎.10.0 Cambridge ‏الاختصارات‎ 5
‎¢ triethyl amine ‏أمين‎ Jil ‏تراي‎ = Et3N ¢ diethyl ether ‏إيتر داي إيثيل‎ = Et20
‎¢ 1,2—dichloroethane ‏كلورو إيثان‎ gla ‏؟-‎ ١ = DCE
‎¢ triethyl amine ‏تراي إيثيل أمين‎ = TEA
‎¢ Dicyclohexylcarbodiimide ‏هكسيل كاريو داي إيميد‎ 4G gla -N' ‏لاا‎ - DCC ¢ Hydroxybenzotriazole ‏هيدروكسى بنزو ترايازول‎ = HOBt 0
‎ody
اج أ — ‎HATU‏ = (داي ‎Jw‏ أمينو)-لاء ‎-N‏ داي ميثيل ‎OV JH-Y)‏ ؟ء ؟إترايازولو[؟؛ 9-5] بيريدين -؟- يل أوكسي)ميثانيمنيوم هكسا فلورو فوسفات ‎(Dimethylamino)—-N,N-dimethyl(3H-‏ ‎[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin—3-yloxy)methaniminium hexafluorophosphate‏ ¢ ‎=HBT‏ لال لا ‎«N"‏ 'ل- تترا ‎Jie‏ -0-(11١-بنزو‏ ترايازول-١-‏ يل)يورانيوم هكسا فلورو ‎cling 5‏ -0(بنزو ترايازول-١- ‎N=(‏ ل “لاا “ل١-‏ تترا ميثيل يورانيوم هكسا فلورو فوسفات ‎N,N,N’ N '—Tetramethyl-O—( 1H-benzotriazol-1 —yhu ronium‏ ‎N,N,N’ ,N'—‏ -(الا- 1- ‎hexafluorophosphate, O- (Benzotriazol‏ ‎tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ¢ ‎EDC‏ = هيدروكلوريد ‎-١‏ إيثيل ‎=F) =F=‏ داي ميثيل أمينو بروبيل) كاريو داي إيميد ‎1-ethyl—‏ ‎3—(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 0‏ ¢ ‎DMAP‏ = 4 - داي ميثيل أمينو بيريدين ‎4—dimethylaminopyridine‏ ¢ ‎DMF‏ = داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ¢ ‎EtOAc‏ = أسيتات إيقيل ‎Ethyl acetate‏ ¢ درجة حرارة الغرفة = درجة حرارة الغرفة؛ ‎THF 5‏ - تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ ‎DCM‏ = داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ ‎MeOH‏ = ميثيل الكحول ‎methyl alcohol‏ ؛ ‎EtOH‏ = إيثيليك الكحول ‎ethylic alcohol‏ ¢ - بيس (تراي ميثيل سياليل) أميد الليقيوم ‎Lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ ¢ ‎m-CPBA 0‏ = حمض ميتا- كلورو بيروكسي بنزويك ‎¢tmeta—Chloroperoxybenzoic acid‏ ‎TFA‏ = حمض تراي فلورو أسيتيك ‎Trifluoroacetic acid‏ ؛ إاخم ا
-١1-
Liquid Chromatography/Mass ‏الكتلة‎ Cada ‏كروماتوجراف سائل/قياس‎ = LC-MS ¢ Spectrometry ¢ high pressure liquid chromatography ‏الضغط‎ Je ‏كروماتوجراف سائل‎ - HPLC medium pressure liquid ‏كروماتوجراف سائل متوسط الضغط‎ = MPLC ¢ chromatography 5 ‏كروماتوجراف مائع فوق حرج؛‎ = SFC 1,1'- Bis( diphenylphosphino) ‏(داي فينيل فسفينو) فيروسين‎ gu’) ؛ء١‎ = dppf ¢ ferrocene ‏كلورو (7- داي سيكلو هكسيل فسفينو - ل 6 = تراي أيزو بروييل‎ = X-Phos-Pd-G2 = S-Phos-Pd-G2 (Il) ‏فينيل)] البالاديوم‎ b=") ء٠- ‏فينيل)[؟-(؟-' أمينو‎ gb" ء١٠-‎ 0 ‏"سباي فينيل)[7-(7-'‎ Om ‏سيكلو هكسيل فسفينو-7» = داي ميثوكسي‎ gla -7( ‏كلورو‎ ‎(1) ‏فينيل)] البالاديوم‎ b=") ء٠- ‏أمينو‎ ‎Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4",6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2—(2'- ‎amino-1,1'-biphenyl)]palladium(ll); S-Phos-Pd-G2 = Chloro(2- dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'- 5 tbiphenyl)]palladium(ll)
NN- ‏أمين‎ dal Jag ‏أيزو‎ gh -N ‏أو معطانا = لاء‎ DIEA ¢Diisopropylethylamine ¢ Acetonitrile ‏أسيتو نيتريل‎ = MeCN ¢ tert—-Butyl methyl ether jul ‏]-بيوتيل ميل‎ - MTBE | 20 ¢ acetic anhydride ‏أنهيدريد أسيتيك‎ = Ac20 ‏؛‎ acetyl chloride ‏كلوريد أسيتيل‎ = AcCl ‏بحم‎
— 7 أ —
‎«N = HBTU‏ لا ‎=N" «(N"‏ تترا ميثيل -0-(111-بنزو ترايازول-١-‏ يل)يورانيوم هكسا فلورو
‎N,N,N’ ,N '—Tetramethyl-O—( 1H-benzotriazol-1 —yl)uronium ‏فوسفات‎
‎hexafluorophosphate‏ « -0(بنزو ترايازول-١-‏ يل)-لا لا 'لاء 'ل١-‏ تترا ميثيل يورانيوم
‏هكسا فلورو فوسفات ‎O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N'~tetramethyluronium‏
‎hexafluorophosphate 5‏ ؛
‎¢ tert-Butyl(chloro)dimethylsilane ‏ميثيل سيلان‎ gla ‏]-بيوتيل (كلورو)‎ = TBDMSCI
‎¢ Dimethylsulfoxide ‏داي ميثيل سلفوكسيد‎ = DMSO
‎¢ di-tert-butyl dicarbonate ‏داي --بيوتيل داي كريونات‎ = BoC20
‎Ultra Performance Liquid ‏كروماتوجراف سائل فائق الأداء‎ = UPLC .Chromatography 10
‏التفاصيل التجريبية العامة
‏تحديد سمات ‎‘NMR‏
‏تم إجراء أطياف ‎TH-NMR‏ على مقياس الطيف ‎Varian MR-400‏ الذي يعمل عند 6060
‏ميجا هرتز (تردد البروتون)؛ مزود بما يلي: رأس مسبار ذي نطاق ‎(ase‏ 111/026 يتضمن ملف 1 به تدرج 2 محمى ‎Gila‏ بطول ‎o]‏ مم ‎Cassi‏ العكسى 13 وحدة ذات قنوات إغلاق رقمية للديتريوم 13
‏وحدة كشف رقمية تربيعية بتحول لتردد إزاحة جهاز الإرسال؛ أو على مقاييس الطيف ‎Agilent‏
‎VNMRS-500‏ أو على 400 ‎Bruker Avance‏ يتم تناول التحولات الكيميائية على أنها قيم
‏6 بوحدة جزءِ في المليون نسبة إلى تراي ميثيل سيلان 51806 ‎(TMS) trimethyl‏ كمعيار
‏داخلي. يتم تحديد ‎cals‏ الإقران (قيم ‎(J‏ بوحدة هرتز (هرتز) ويتم تناول عن المضاعفات العددية باستخدام الاختصار التالى (5- مفردء 0-مزدوج؛ احثلاثى؛ 0-رباعى؛ اجمتعدد؛ ‎alg=br‏
‏النطاق؛ ‎pe=nd‏ محدد).
‏الطرق التحليلية ‎LC/UV/MS‏
‏إاخم ا
-م١-‏ يتم تقدير أزمنة الاحتجاز ‎LC/MS‏ بأنها تتأثر بواسطة ‎ad‏ تجريبي يساوي + 4,0 دقيقة. ‎LC/UV/MS‏ - الطريقة ‎١‏ ‏معدات ‎HPLC Alliance Waters :LC‏ (أو ما يكافئها) عمود: ‎x ٠٠١ Kinetex 2.6 pm C18 100A‏ 5,1 مم ‎(Phenomenex)‏ ‏5 درجة حرارة العمود (درجة مئوية): 0.0 الأطوار المتحركة: ‎١75 HCOONHY‏ مولار برقم هيدروجيني يساوي 7 ‎(A)‏ أسيتو نيتريل )® التدفق (مل/ دقيقة): ‎٠,١‏ (مقسم في ‎(Ve :١ MS‏ زمن التوقف (دقائق): ‎١7,6‏ ‏0 التدرج: اك ل ‎IS‏ ‏الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: القناة ‎YEO ١‏ نانو متر؛ القناة ‎١‏ 754 نانو متر حجم الحقن (ميكرو لتر): 5,00 مذيب العينة: أسيتو نيتريل ب vg ‏(أو ما يكافئها)‎ Waters Quattro Micro API :MS ‏معدات‎ ‎ES+ ‏القطبية‎ ‎7,٠١ ‏أنبوب شعري (كيلو فولت)‎ 70000 ‏المخروط (فولت)‎
Yoo ‏وسيلة الاستخلاص (فولت)‎ 5 عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎LY‏ ‏القطبية -5] أنبوب شعري (كيلو فولت) ‎7,٠١‏ ‏المخروط (فولت) 70000 0 وسيلة الاستخلاص (فولت) 3,00 عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎LY‏ ‏درجة حرارة المصدر (درجة مئوية) ‎٠١١‏ ‏درجة حرارة إزالة الذويان (درجة مئوية) ‎7٠١‏ ‎Gas‏ الغاز بالمخروط (لتر/ ساعة) ‎Vou‏ تدفق غاز إزالة الذويان (لتر/ ساعة) 50 58 المسح (بالثائية): ‎٠٠١‏ ‏تأخير المسح البيني (بالثانية): ‎٠.٠١‏ ‏مدى الكتلة: ‎١١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ ‎~LC/UV/MS‏ الطريقة ‎Y‏ 1o4y
RVI
‏(أو ما يكافئها)‎ Acquity Waters UPLC :LC ‏معدات‎ ‎(Phenomenex) ‏مم‎ 1,١ x ٠٠١ Kinetex 1.7 um XB-C18 100A ‏عمود:‎ ‎20.0 ‏درجة حرارة العمود (درجة مثوية)‎ + ‏أسيتو نيتريل‎ (A) 7 ‏مولار برقم هيدروجيني يساوي‎ ١.١75 HCOONHY ‏الأطوار المتحركة:‎ (B) ‏حمض فورميك‎ 960,١ 5 التدفق (مل/ دقيقة) 0,15 (مقسم في ‎:١ MS‏ 3) زمن التوقف (دقائق) ‎٠٠.١‏ ‏التدرج: سه تم م
IES IS
DAD ‏الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية:‎ مدى الحصول على الأشعة فوق البنفسجية ‎sang)‏ النانو متر): ‎600-7٠١‏ ‏حجم الحقن (ميكرو لتر) - 3,00 مذيبات العينة: أسيتو نيتريل معدات ‎Waters ZQ :MS‏ (أو ما يكافئها) ب
—vy—
ES+ ‏القطبية‎ ‎3.00 ‏أنبوب شعري (كيلو فولت)‎ ٠٠.٠١ ‏المخروط (فولت)‎ ٠.٠١ ‏وسيلة الاستخلاص (فولت)‎ ٠.١ ‏(فولت)‎ RF ‏عدسات‎ 5
ES- ‏القطبية‎ ‎3.00 ‏أنبوب شعري (كيلو فولت)‎ ٠٠.٠١ ‏المخروط (فولت)‎ ٠.٠١ ‏وسيلة الاستخلاص (فولت)‎ ٠.١ ‏(فولت)‎ RF ‏عدسات‎ 0 ٠١١ ‏درجة حرارة المصدر (درجة مئوية)‎ 7٠١ ‏درجة حرارة إزالة الذويان (درجة مئوية)‎
You ‏تدفق الغاز بالمخروط (لتر/ ساعة)‎ 650 ‏تدفق غاز إزالة الذويان (لتر/ ساعة)‎ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏مدى الكتلة:‎ 5 77 ‏زمن المسح (بالثانية):‎ ‏الطريقة ؟‎ -LC/UV/MS ‏(أو ما يكافئها)‎ Acquity Waters UPLC :LC ‏معدات‎ ‎(Phenomenex) ‏,مم‎ ٠ Kinetex 1.7um PFP 100A ‏عمود::‎ ‎nody
لا درجة حرارة العمود (درجة مئوية) ‎55,٠6‏ ‏الأطوار المتحركة: ‎١75 HCOONHY‏ مولار برقم هيدروجيني يساوي 7 ‎(A)‏ أسيتو نيتريل ‎(B)‏ ‏التدفق (مل/ دقيقة) 80+ (مقسم في ‎:١ MS‏ 3) زمن التوقف (دقائق) ‎٠٠.١‏ ‏التدرج : لكان الست ا كا اس ‎I‏ ‏لكا الت ل الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: ‎DAD‏ ‏مدى الحصول على الأشعة فوق البنفسجية ‎sans)‏ النانو متر): ‎600-71١‏ ‏حجم الحقن (ميكرو ‎٠.٠١0 = (A‏ مذيبات العينة: أسيتو نيتريل معدات ‎Waters ZQ :MS‏ (أو ما يكافئها) القطبية ‎ES+‏ ‏بحم
اسن أنبوب شعري (كيلو ‎(lsh‏ 3.00 المخروط (فولت) ‎٠٠.٠١‏ ‏وسيلة الاستخلاص (فولت) ‎٠.٠١‏ ‏عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎٠.١‏ ‏5 القطبية ‎ES-‏ ‏أنبوب شعري (كيلو ‎(lsh‏ 3.00 المخروط (فولت) ‎٠٠.٠١‏ ‏وسيلة الاستخلاص (فولت) ‎٠.٠١‏ ‏عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎٠.١‏ ‏0 درجة حرارة المصدر (درجة مئوية) ‎٠١١‏ ‏درجة حرارة إزالة الذويان (درجة مئوية) ‎7٠١‏ ‏تدفق الغاز بالمخروط (لتر/ ساعة) ‎You‏ ‏تدفق غاز إزالة الذويان (لتر/ ساعة) 650 مدى الكتلة: ‎٠٠١‏ إلى ‎do‏ ‏5 زمن المسح (بالثانية): ‎٠,37‏ ‎-LC/UV/MS‏ الطريقة ¢ معدات ‎Acquity Waters UPLC :LC‏ (أو ما ‎(LES‏ لها سطح تماس مع كاشف 2996 ‎PDA‏ ‏عمود: ‎Y,1xo ٠ Acquity UPLC BEH C18 1.7 um‏ مم ‎nody‏
م درجة حرارة العمود (درجة مئوية) ‎٠٠٠١‏ ‏الأطوار المتحركة: 95: ه ‎do :o ¢(A) (HCOOH %:,))+ACN :H20‏ 120: ‎(B) (HCOOH %.,Y)+ACN‏ التدفق (مل/ دقيقة) 0,7 (مقسم في ‎(Vi) MS‏ زمن التوقف (دقائق) ‎Yo‏ ‏التدرج : اكه الا ا ‎ES‏ اا انا لا الت ا ا الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف ‎BPI‏ (طول موجي عند البدء نانو متر ‎٠١‏ طول موجي عند الانتهاء نانو ‎fv 0 jie‏ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية < ‎)٠١‏ ‏حجم الحقن (ميكرو لتر) - ‎٠.٠١‏ ‏0 مذيبات العينة: ‎:MeOH :DMSO‏ نسبة ‎٠ : :١ ACN‏ معدات ‎Waters ZQ :MS‏ (أو ما يكافئها) القطبية ‎ES‏ ‏أنبوب شعري (كيلو فولت) ‎7,٠١‏ ‏بحم
١7م‎
المخروط (فولت) ‎15.50٠0‏ ‏وسيلة الاستخلاص (فولت) ‎٠.٠١‏ ‏عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎٠,١‏ ‏القطبية ‎ES-‏
أنبوب شعري (كيلو فولت) 3,40 المخروط (فولت) 76.00 وسيلة الاستخلاص (فولت) ‎٠.٠١‏ ‏عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎٠,7‏ ‏درجة حرارة المصدر (درجة مئوية) ‎٠٠١‏
0 درجة حرارة إزالة الذويان (درجة ‎(ie‏ 500 تدفق الغاز بالمخروط (لتر/ ساعة) ‎Av‏ ‏تدفق غاز إزالة الذويان (لتر/ ساعة) 800 مدى الكتلة: ‎٠١‏ إلى ‎٠١٠٠١‏ ‏زمن المسح (بالثانية): ‎٠,4‏ ‎-LC/UV/MS 5‏ الطريقة © معدات ‎Acquity Waters UPLC :LC‏ (أو ما ‎(LES‏ لها سطح تماس مع كاشف 2996 ‎PDA‏ ‏عمود: ‎Y,1xo ٠ Acquity UPLC BEH C18 1.7 um‏ مم درجة حرارة العمود (درجة مئوية) ‎٠٠٠١‏ ‏ا
-١/- :120 do :o ¢(A) (HCOOH %:,))+ACN :H20 ‏الأطوار المتحركة: 95: ه‎ (B) (HCOOH %.,Y)+ACN (Vi) MS ‏التدفق (مل/ دقيقة) 0,7 (مقسم في‎ 3,5 ‏زمن التوقف (دقائق)‎ ‏التدرج:‎ 5
اكه الا ا
اكه الا ل
سه لا الت
ا مل ال الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف ‎BPI‏ (طول موجي عند البدء نانو متر ‎٠١‏ طول موجي عند الانتهاء نانو ‎fv 0 jie‏ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية < ‎)٠١‏ ‏حجم الحقن (ميكرو لتر) - ‎٠.٠١‏ ‏مذيبات العينة: ‎:MeOH :DMSO‏ نسبة ‎viv :١ ACN‏
0 معدات ‎Waters ZQ :MS‏ (أو ما يكافئها) القطبية ‎ES‏ ‏أنبوب شعري (كيلو فولت) ‎7,٠١‏ ‏المخروط (فولت) ‎15.50٠0‏ ‏بحم
الال وسيلة الاستخلاص (فولت) 3,00 عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎٠,١‏ ‏القطبية ‎ES—‏ ‏أنبوب شعري (كيلو فولت) 7,40 المخروط (فولت) ‎Yi,‏
وسيلة الاستخلاص (فولت) ‎Yoon‏ ‏عدسات ‎RF‏ (فولت) ‎٠,7‏ ‏درجة حرارة المصدر (درجة مئوية) ‎٠٠١‏ ‏درجة حرارة إزالة الذوبان (درجة مئوية) 500
0 تدفق الغاز بالمخروط (لتر/ ساعة) ‎Av‏ ‏تدفق غاز إزالة الذويان (لتر/ ساعة) 800 مدى الكتلة: ‎٠١‏ إلى ‎٠١٠٠١‏ ‏زمن المسح (بالثانية): ‎LE‏ ‎LC/UV/MS‏ - الطريقة 6
5 معدات ‎LC‏ 016لا ‎Acquity Waters‏ (أو ما ‎(WEIS‏ لها سطح تماس مع كاشف 2996 ‎.PDA‏ عمود: ‎Acquity UPLC CSH C18 1.7um 130A‏ .268 3,1 مم. درجة حرارة العمود (درجة مثوية) 0.0 5. الأطوار المتحركة: 110001114 ‎Yo‏ ,+ مولار برقم هيدروجيني يساوي ¥ ‎HCOOH 960,١ ACN + ¢(A)‏ (8). التدفق (مل/ دقيقة) 0,35 (مقسم في 1/5 ‎:١‏ ‏"). زمن التوقف (دقائق) ‎٠١‏
0 التدرج:
ل
— 7 A — #7 نا ل سأ نا ا الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف ‎BPI‏ (طول ‎age‏ عند البدء نانو ‎7٠١ jie‏ طول موجى عند الانتهاء نانو متر ‎(Eun‏ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية =« ‎(Y‏ . حجم الحقن ‎Y yee — (A 95%)‏ مذيبات العينة: ‎Ye. JA ٠ H2O/ACN‏ ‎-LC/UV/MS‏ الطريقة ‎V‏ معدات ‎Acquity Waters UPLC LC‏ (أو ما يكافثها) لها سطح تماس مع كاشف 2996 ‎.PDA‏ عمود: ‎7,١ x ٠٠0١ Kinetex 1.7u PFP 100A‏ مم ‎.(Phenomenex)‏ درجة حرارة العمود (درجة مئوية) 00,4 الأطوار المتحركة: 11060011114 ‎Yo‏ ,+ مولار برقم هيدروجيني يساوي ؟ ‎5١/5 ١ ACN/MeOH ¢(A)‏ (8). التدفق (مل/ ‎fo (dada‏ + (مقسم في ‎.)١ :١ MS‏ زمن التوقف (دقائق) ‎٠١‏ ‎f 1 0‏ لتد رج ‎H‏
HR
REE oq 1o4y
ولا الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف ‎BPI‏ (طول موجي عند البدء نانو متر ‎٠١‏ طول موجي عند الانتهاء نانو متر 40860؛ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية = ‎pan .)٠١‏ الحقن (ميكرو لتر) - 0 ,.. مذيبات العينة: ‎ACN‏ ‏5 ا ا- الطريقة ‎A‏ ‏5 معدات ©ا: 016لا ‎Acquity Waters‏ (أو ما ‎(WEIS‏ لها سطح تماس مع كاشف 2996 ‎.PDA‏ عمود: ‎7,١ x ٠٠0١ Kinetex 1.7u PFP 100A‏ مم ‎.(Phenomenex)‏ درجة حرارة العمود (درجة مئوية) 00 درجة مئوية. الأطوار المتحركة: ‎Yo HCOONH4‏ »,+ مولار برقم هيدروجيني يساوي ‎Yo/Ao ACN/MeOH ¢(A) ١‏ (8). 0 التدفق (مل/ دقيقة) ‎١,45‏ (مقسم في ‎:١ MS‏ 7). زمن التوقف (دقائق) ‎٠١‏
التدرج:
‎I‏ ل
‎IS‏ ل
‎I I I
‎1o4y
_ A «=
الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف ‎BPI‏ (طول ‎age‏ عند البدء ‎gb‏ متر ‎7٠١‏ طول
موجى عند الانتهاء نانو متر ‎(Eun‏ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية =« ‎(Y‏ حجم الحقن
‎(A 95%)‏ — ةو 2 مذيبات العينة: ‎ACN‏
‏5 ا- الطريقة 4 : معدات ‎Acquity Waters UPLC :LC‏ (أو ما يكافتئها) لها سطح
‏5 تماس مع كاشف ‎PDA‏ 2996. عمود: ‎Acquity UPLC BEH C18 1.7 um‏ دالا مم.
‏درجة حرارة العمود (درجة ‎Ear (ge‏ الأطوار المتحركة: 45: ه ‎%+,V)*ACN :H20‏
‎[de ١ ‏التدفق (مل/ دقيقة)‎ .)8( (HCOOH 96.١ (+01 :H20 de :o ¢(A) (HCOOH
‏دقيقة . زمن التوقف (دقائق) ‎LY‏ التدرج:
‏ل ل ا
‏الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف ‎BPI‏ (طول ‎age‏ عند البدء نانو ‎7٠١ jie‏ طول 10 موجي عند الانتهاء نانو متر ‎(Eun‏ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية =« ‎(Y‏ حجم الحقن
‏(ميكرو لتر) - ‎٠٠١‏
‎٠١ ‏الطريقة‎ -LC/UV/MS
‏معدات ‎Acquity Waters UPLC :LC‏ (أو ما ‎(LES‏ لها سطح تماس مع كاشف 2996
‎PDA‏ عمود: ‎١5٠ Acquity UPLC BEH C18 1.7 um‏ مم. درجة حرارة العمود (درجة مثوية) 8 . الأطوار المتحركة: 5: ه ‎:٠ ¢(A) (HCOOH %+,))+ACN :H20‏
‎(HCOOH 96.,١(+م0ل‎ :H20 5‏ (8). التدفق (مل/ دقيقة) ‎[de ١‏ دقيقة . زمن التوقف
‏(دقائق) ؛
‏ب
AY
التدرج:
I ES
‏طول‎ ٠١ ‏(طول موجي عند البدء نانو متر‎ BPI ‏الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف‎ ‏الحقن‎ pan .)٠١ = ‏موجي عند الانتهاء نانو متر 40860؛ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية‎ ٠.٠١ - ‏(ميكرو لتر)‎ ‎-LC/UV/MS 5‏ الطريقة ‎١١‏ ‏معدات ‎Acquity Waters UPLC :LC‏ (أو ما ‎(LES‏ لها سطح تماس مع كاشف 2996 ‎.PDA‏ عمود: ‎1,1*٠٠0١ Phenomenex Kinetex 1.7 um C8‏ مم. درجة حرارة العمود (درجة مئوية) ‎٠‏ ,55. الأطوار المتحركة: فورمات الأمونيوم ‎YO‏ ملي مولار برقم هيدروجيني يساوي ‎YACN + :(A)Y‏ ,+ % (8). التدفق (مل/ ‎٠,5 (dada‏ مل/ دقيقة. زمن التوقف (دقائق) ‎٠١‏ ‏0 التدرج: ‎I ‎I ‎I EG ‎1o4y
‎A \ —_‏ _ الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: الكشف ‎BPI‏ (طول موجي عند البدء نانو متر ١٠9؛‏ الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية عند الانتهاء: الكشف ‎BPI‏ (طول ‎age‏ عند البدء نانو متر ١٠7؛‏ طول موجي عند الانتهاء نانو متر ‎١8‏ معدل تجميع العينات طيف/ ثانية =« ‎٠ (Y‏ حجم الحقن (ميكرو لتر) - ‎٠.٠١‏
‎-LC/UV/MS 5‏ الطريقة ‎VY‏ ‏معدات ‎(ES+/ES-) UPLC/MS :LC‏ نظام ‎AcquityTM‏ مقترن _ مع مقياس طيف الكتلة ‎.ZQ‏ عمود: عمود ‎Acquity UPLC CSH C18‏ )04 مم ‎3,١‏ مم أي ‎ana‏ جسيمي ‎VY‏ ‏ميكرو متر) ‎٠‏ درجة حرارة العمود (درجة مثوية) 2 ‎[I‏ لأطوار المتحركة : ,966 حجم/ حجم من محلول ‎HCOOH‏ في ماء (/)؛ ‎960,١‏ حجم/ حجم من محلول ١ا)1000افى‏ أسيتو نيتريل (8).
‏10 التدفق (مل/ دقيقة) ‎.١‏ زمن التوقف (دقائق) 1 التد رج . 7 لس ل ا
‎A Ad —_‏ _ مدى الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: ‎7٠١‏ نانو متر إلى ‎Yoo‏ نانو متر. معدل الاستحواز بالهرتز = ‎Ye‏ نمط الحقن: حلقة جزئية ذات إبرة ملء علوي . إزاحة ‎ve ١ :DAD - MS Rt‏ ‎dada‏ ‏5 ا ا- الطريقة ‎١١‏ ‏5 معدات ‎(ES+/ES-) UPLC/MS :LC‏ نظام ‎AcquityTM‏ مقترن مع مقياس طيف الكتلة
‎Waters SQD‏ عمود: عمود ‎Acquity UPLC CSH C18‏ )04 مم ‎7,١‏ مم أي حجم جسيمى ‎VV‏ ميكرو متر) . درجة حرارة العمود (درجة مثوية) بق .أ لأطوار المتحركة ‎Yo‏ « % حجم/ حجم من محلول ‎HCOOH‏ فى ماء ‎(A)‏ ؛ ‎JY‏ 964 حجم/ حجم من محلول ‎HCOOH‏ فى أسيتو نيتريل (8).
‏10 التدفق (مل/ دقيقة) ‎.١‏ ‏زمن التوقف (دقائق) ‎٠.١‏ ‏التدرج .
‏7 لس ل
‏مدى الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: ‎7٠١‏ نانو متر إلى ‎You‏ نانو متر معدل الاستحواز بالهرتز = 56. نمط الحقن: حلقة جزئية ذات إبرة ملء علوي . إزاحة ‎ve ١ :DAD - MS Rt‏
‏5 دقيقة ا ا- الطريقة ‎١٠4‏
‏للخم
‎A ¢ —‏ — معدات ‎(ES+/ES-) UPLC/MS :LC‏ نظام ‎AcquityTM‏ مقترن _ مع مقياس طيف الكتلة ‎Waters SQD2‏ عمود: عمود ‎Acquity UPLC CSH C18‏ )04 مم ‎7,١‏ مم أي حجم جسيمى ‎VV‏ ميكرو متر) . درجة حرارة العمود (درجة مثوية) بق .أ لأطوار المتحركة ‎Yo‏ « % حجم/ حجم من محلول ‎HCOOH‏ فى ماء ‎(A)‏ ؛ ‎JY‏ 964 حجم/ حجم من محلول ‎HCOOH‏ فى أسيتو نيتريل (8). التدفق (مل/ دقيقة) ‎.١‏ زمن التوقف (دقائق) ‎٠,0‏ ؛ التدرج: اك ننس
‏مدى الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: ‎7٠١‏ نانو متر إلى ‎gl Yoo‏ متر. معدل الاستحواز بالهرتز - 50 نمط الحقن: حلقة جزئية ذات إبرة ملء علوي. إزاحة ‎٠,0١ :DAD - MS Rt‏ دقيقة 5 ا ا- الطريقة ‎Yo‏
‏0 معدات ‎(ES+/ES-) UPLC/MS :LC‏ نظام ‎AcquityTM‏ مقترن_ مع مقياس طيف الكتلة 2 0/2165/ا. عمود: ‎Acquity UPLC BEH C18‏ عمود (50 مم ‎7,١‏ مم أي حجم جسيمي 1,7 ميكرو متر). درجة حرارة العمود (درجة مئوية) 50.0 الأطوار المتحركة: + ‎H20‏ ‏61 محلول مائي من الأمونيا برقم هيدروجيني يساوي ‎(A) ٠١‏ أسيتو نيتريل (8). التدفق (مل/ دقيقة) ‎.١‏ زمن التوقف (دقائق) ‎٠.١‏
‎H ‏التدرج‎ 1 5
‎ody
-9م- ا ‎I‏ ‏مدى الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: ‎7٠١‏ نانو متر إلى ‎gl Yoo‏ متر. معدل الاستحواز بالهرتز = 460 . نمط الحقن: حلقة جزئية ذات إبرة ملء علوي. فترة المسح: ‎١.٠١‏ ثانية ‎-LC/UV/MS‏ الطريقة ‎١١‏ ‏معدات ‎UPLC/PDA/MS :LC‏ نظام ‎AcquityTM‏ مقترن مع مقياس طيف الكتلة ‎Waters‏ ‎.SQD 5‏ عمود: ‎Acquity UPLC BEH C18‏ عمود )04 مم ‎7,١‏ مم أي حجم جسيمي ‎١,7‏ ‏ميكرو متر). درجة حرارة العمود (درجة مئوية) 50.0. الأطوار المتحركة: ‎Vo‏ مم محلول بيكربونات الأمونيوم المائي تم ضبطه إلى رقم هيدروجيني يساوي ‎٠١‏ باستخدام الأمونيا ‎(A)‏ ‏أسيتو نيتريل (8). التدفق (مل/ دقيقة) ‎.١‏ زمن التوقف (دقائق) ‎Yoo‏ ‏التدرج: ‏ل ‏10 مدى الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية: ‎7٠١‏ نانو متر إلى ‎Yoo‏ نانو متر. معدل الاستحواز بالهرتز = 460 . نمط الحقن: حلقة جزئية ذات إبرة ملء علوي. فترة المسح: ‎١.٠١‏ ثانية ب
- - كيرال تحليلي لمركبات كيرالية يتم تحديد ‎mild‏ تشاكلي من مركبات كيرالية بواسطة تحليل ‎HPLC‏ كيرالى على ‎HPLC‏ ‎Agilent 1100‏ مزود بصمام تحويل سداسي المواضع؛ ‎(DAD‏ وكواشف ‎LCD‏ تم استخدام الطرق التالية: الطريقة ‎:Al‏ عمود: ‎١,56 X Yo) Chiralpak AD-H‏ سم)ء © ميكرو متر؛ الطور المتحرك:
‎-Y) / Hexane (lan‏ برويانول 00008001 +96.,1. أيزو بروبيل أمين ‎YoYo (isopropylamine‏ % حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎[de ٠.١‏ دقيقة؛ ‎YY.
DAD‏ نانو متر. الطريقة 2م:: عمود: 0-1 ‎Whelk‏ زكاء +) ‎١.41 X Yo)‏ _سم)ء © ميكرو متر؛ الطور
‏0 المتحرك: ١-هكسان‏ / (إيثانول/ميثانول ‎0١/460 )١/١‏ % حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎٠.١‏ مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. الطريقة 3/: عمود: ها ‎١.473 X Yo) Chiralpak‏ سم)ء © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ‎—N‏ ‏هكسان / ) ‎-١‏ برويانول إميثانول ‎Ja ٠ ( \ JA‏ 6 % حجم/ حجم؟ معدل التدفق م مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر.
‏5 الطريقة ‎:A4‏ عمود: ‎١,547 X Yo) Chiralpak IC‏ سم)ء © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ‎—N‏ ‏هكسان /(7- برويانول /ميثانول ‎960,١ + ١/١‏ أيزو بروييل أمين) ‎٠١/90‏ 96 حجم/ ‎tana‏ ‏معدل التدفق: ‎٠.١٠‏ مل/ دقيقة؛ ‎YY. (DAD‏ نانو متر. الطريقة ‎AS‏ عمود: 0-11لم ‎X Yo) Chiralpak‏ 51 سم)ء © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان‏ / (7- برويانول + 960.1 أيزو بروبيل أمين) 70/80 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق:
‎[de ٠.١ 0‏ دقيقة؛ ‎7٠١ :DAD‏ نانو متر؛ ‎CD‏ 7560 نانو متر. الطريقة ‎SA‏ عمود:؛ 0-1 ‎Yo) (R R) Whelk‏ 01 سم)ء ‎٠٠١‏ ميكرو متر؛ الطور المتحرك: 7©-هكسان / (7- برويانول+١,‏ 96 أيزو بروييل أمين) ‎VV 60/4٠‏ معدل التدفق:
‎٠‏ مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. ‎ody‏
-لأم -
الطريقة ‎:YA‏ عمود:؛ 0-1 ‎Yo) (R R) Whelk‏ 01 سم)ء ‎٠٠١‏ ميكرو متر؛ الطور
المتحرك: 0©-هكسان / (إيثانول/ ‎gla‏ كلورو ميثان ‎sx 960.1 + ١/9 Dichloromethane‏
بروييل أمين) ‎٠ /¢ ٠‏ 96 حجم/ ‎tans‏ معدل التدفق: م ‎[de‏ دقيقة؛ ‎YA. :DAD‏ نانو متر.
الطريقة ‎‘AA‏ عمود:؛ ‎LET XY °) (R R) ٠-١ Whelk‏ سم)ء 2 ميكرو متر؛ الطور المتحرك: «٠-هكسان‏ / (إيثانول/ داي كلورو ميثان ‎١/9‏ + 960.1 أيزو بروبيل أمين) ‎Yo Ve‏ 96 حجم/
حجم؛ معدل التدفق: ‎[de ٠.١‏ دقيقة؛ ‎YA :DAD‏ نانو متر.
الطريقة 9/: عمود: ‎١,547 X Yo) Chiralpak IC‏ سم)ء © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ‎—N‏
هكسان / (إيثانول + ‎960,١‏ أيزو بروبيل أمين) ‎70/7٠‏ 96 حجم/ ‎tana‏ معدل التدفق: ‎A‏ مل/
دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر.
0 الطريقة 810/: عمود: ‎١,57 X Yo) Chiralpak ASH‏ سم)؛ © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان‏ / (7- برويانول/ميثانول + )+ 96 أيزو بروييل أمين) ‎Vo Ao‏ 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎٠.١‏ مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. الطريقة 11/: عمود: 0-11 ‎١,47 X Yo) Chiralpak‏ سم)؛ © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان/(إيثانول/ميثانول ‎960.1١ +١/١‏ أيزو بروبيل أمين) 70/80 % حجم/ ‎tana‏ معدل
5 التدفق: ‎oA‏ مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. الطريقة ‎:A12‏ عمود: 0-11 ‎١,47 X Yo) Chiralpak‏ سم)؛ © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان‏ / (إيثانول + )+ 96 أيزو بروبيل أمين) ‎YO VO‏ 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎VA‏ ‏مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. الطريقة 3م: عمود:؛ 0-1 ‎Whelk‏ بك ‎X Yo) (R‏ 1 سم)ء ‎٠٠١‏ ميكرو متر؛ الطور
0 المتحرك: ٠-هكسان‏ / (إيثانول/ميثانول ‎١/١‏ +960,1 أيزو بروبيل أمين) ‎Yo Vo‏ 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎[de ٠.١‏ دقيقة؛ ‎٠١ :DAD‏ نانو متر.
ب
م - ‎da all‏ 14م: د 0-1 ‎Whelk‏ ب ‎X Yo R‏ الى ‎Yo oo‏ تر ؛ ‎١‏ ‏1 عموذ سم يدرو متر المتحرك: ©-هكسان / (إيثانول+١,960‏ أيزو بروبيل أمين) 50/50 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎A‏ + مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. الطريقة 815: عمود: ‎Yo) Chiralpak IC‏ 7 871 ,+ سم)ء © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: 0©- هكسان/( ‎-١‏ برويانول/ميثانول ‎١ JA‏ + ,9656 أيزو بروبيل أمين) ‎٠‏ 1 964 حجم/ ‎fans‏ معدل التدفق: ‎٠.١‏ مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. الطريقة 16/: عمود: 0-11 ‎١,47 X Yo) Chiralpak‏ سم)؛ © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان/(إيثانول+١.‏ 96 أيزو بروبيل أمين) ‎fans 96 7١/8٠0‏ حجم؛ معدل التدفق: ‎٠.١0‏ مل/ دقيقة؛ ‎YY. :DAD‏ نانو متر. ‎HPLC‏ التحضيري - الطريقة ‎١‏ ‎Waters Micromass ZQ‏ وسيلة التحكم في العينات ‎١717‏ ‏عمود: عمود ‎XTerra Prep MS C18‏ )0 ميكرو متزء ‎(Waters cae ٠٠١ X ١9‏ معدل التدفق: ‎[da Yo‏ دقيقة مع كشف ‎MS‏ ‏الطول الموجي للأشعة فوق البنفسجية: 4 75 نانو متر. الطور المتحرك: المذيب ‎A‏ (ماء: ‎HCOOH :MeCN‏ 140 #: #...)؛ المذيب 8 ‎tele)‏ ‎HCOOH :MeCN‏ د: مدح: د ...) التدرج: ا
-4م- ال ال ‎IS‏ ‏ال ال ‎IS‏ ‏اد ا نكا مل ‎I‏ ‏انك ال ا ‎HPLC‏ التحضيري - الطريقة ‎١‏ ‏عمرد: ‎Waters Symmetry Prep C18 17um‏ حك ‎٠١‏ ‏التدفق: ‎Yo‏ مل/ دقيقة ‎shall‏ المتحرك: 96896 120 ‎96٠١‏ أسيتو نيتريل ‎TFA 96.2.0 « acetonitrile‏ (خ)؛ ‎16٠١‏ ‏5 ©1120 1656 أسيتو نيتريل 66 96 ‎(B) TFA‏ التدرج: ل ‎I IS‏ اسك ‎I I‏ ‎HPLC‏ التحضيري - الطريقة ؟ ‎Waters Micromass ZQ‏ / وسيلة تحكم في العينات ‎7١769‏ ‏كاشف صفيف صمام ثنائي ضوئي: 19436 ا
—q.— ٠١ ‏تك‎ XTERRA Prep MS C18 10 um ‏عميد:‎ ‏مل/ دقيقة‎ Yo ‏التدفق:‎ ‎(B) TFA 960601 «sis ‏أسيتو‎ (A) TFA 96 ‏؛‎ ,١ (H20 ‏الأطوار المتحركة:‎ ‏التدرج:‎ ‎I ‏ا‎ ‏التهيئة:‎ 5 ‏التحضيري - الطريقة ؛‎ HPLC
XSelect CSH Prep. C18 5 ‏عمود:‎ Waters Fractionlynx with ZQ MS ‏كاشف‎ ‏مم. معدل التدفق: £7 مل/ دقيقة. الطول الموجي للأشعة فوق‎ ٠٠١ x 30 um OBD ‏نانو متر. نمط التأيين: رذاذ كهربي موجب (+5). الطور‎ You ‏إلى‎ jie ‏نانو‎ 7٠١ ‏البنفسجية:‎ ‎(doin sil) 8 ‏المذيب‎ (HCOOH 960,1 + H20) A ‏المتحرك: المذيب‎ 0 ‏التدرج:‎ ‏4م‎
‎q \ —_‏ _ ‎EE‏ ‎EEE‏ ‏نآ 6 لا سنآ نت لا
‎HPLC‏ كيرالي تحضيري لمركبات كيرالية تم إجراء استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي باستخدام نظام ‎Semipreparative Waters‏ 0 أو نظام 1100 ‎Semipreparative Agilent‏ تم تناول الظروف فى الأمثلة. حيث لا يتم وصف تحضير مواد البدء ؛ يكون هذا متوفرًا ‎(Blas‏ معروف في ‎Call ily‏ أو سهل الحصول عليه بواسطة أولئك المهرة في الفن باستخدام الإجراءات القياسية.
‏يتم إجراء كروماتوجراف ومضي باستخدام نظام ‎Isolera MPLC‏ (مصنْع بواسطة ‎(Biotage‏ ‏باستخدام جل السليكا مسبق التعبئة أو خرطوشات ذات طور عكسى (متوفرة بواسطة ‎.(Biotage‏ ‏تم تحضير العديد من المركبات الموصوفة في الأمثلة التالية من مواد بدء نقية من الناحية الكيميائية التجاسمية؛ على سبيل المثال 9645 زيادة تشاكلية.
‏0 .تتم تعيين الكيمياء التجاسمية للمركبات فى الأمثلة؛ حيثما ‎(crag‏ على افتراض أنه يتم الحفاظ على الشكل المطلق عند المراكز التجاسمية المذابة لمواد البدء على مدار أي ظروف تفاعل تالية. في الإجراءات التالية؛ بعد كل مادة بدء؛ تتم ‎Glad‏ الإشارة إلى رقم المركب. يتم توفير ذلك فقط لمساعدة الكيميائي الماهر. يمكن ألا يتم بالضرورة تحضير مادة البدء من الدفعة المشار إليها.
‏ل
‎q \ —‏ — ‎Laie‏ تتم الإشارة إلى استخدام إجراء“مشابه” أو “مناظر”؛ كما سوف يقدر أولئك المهرة في ‎(OA‏ ‏يمكن أن يتضمن هذا ‎١‏ لإجراء اختلافات ‎dada‏ على سبيل المثال درجة حرارة ‎(Je lal)‏ كمية الكاشف/المذيب؛ زمن التفاعل» ظروف التشغيل أو ظروف التنقية بكروماتوجراف. تحضير المركبات الوسيطة: المركب الوسيط ‎Al‏ ‏4 - برومو - 7-(هيدروكسي ميتيل)- ‎—-H\‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3-‏ ‎(hydroxymethyl)-1H-isochromen—1-one‏ ‏بج حصي كا
‏الخطوة ‎.١‏ ميثيل 7-(7- هيدروكسي بروب-١-ينيل)‏ بنزوات
‎(1.1 ‏(المركب الوسيط‎ Methyl 2-(3-hydroxyprop—1-ynyl)benzoate 10 a
‎om ‎3
‏ميثيل ‎=F‏ يودو بنزوات ‎can Yo) Methyl 2-iodobenzoate‏ 30 ملي مول)؛ بروب-؟- ين-١-‏ اول ‎VEY can A+ Y) prop—2-yn—1-ol‏ ملى مول) ‎YT) TEA‏ ملء؛ ‎١9١‏ ملى مول) تمت إضافتها إلى خليط تم نزع الهواء منه من ‎YY) PA(PPh3)4‏ ,0 جم 1951 ملي
‏5 مول)؛ يوديد النحاس(ا) ‎YY) copper(l) iodide‏ + ,+ جم 787 ملي مول) في ‎DMF‏ )+1 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند ‎9٠0‏ درجة مثوية لمدة © ساعات ومن 2 عند 560 درجة مثوية طوال الليل . تم صب خليط ‎Je Lal)‏ في ‎Tew ) EtOAc‏ مل) وغسله بمحلول ملحي ) ‎(Je Tew‏ . تم عندئذٍ تركيز الطور العضوي ‎organic phase‏ وتم شطف الزيت غامق اللون باستخدام ‎Tov) 0‏ مل). تم ترشيح الخليط» ومن ثم تركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان كزيت
‏ب
‎q —‏ _ بني غامق اللون ‎VY)‏ جم). تم استخدام هذا المركب في الخطوة التالية دون مزيد من التثنقية وتحديد السمات. ‎[M+H-18]+ dads ١٠,7 :UPLC-MS‏ (الطريقة ¢( الخطوة ‎LY‏ — برومو -'-(هيدروكسي ميثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3-(hydroxymethyl)-1H-isochromen-1-one 5‏ تمت ‎debe‏ ميثيل ‎-(-١‏ هيدروكسى بروب- ‎١‏ -ينيل) بنزوات -3)-2 ‎Methyl‏ ‎hydroxyprop—1-ynyl)benzoate‏ (المركب الوسيط 1.1؛ ‎١,9 can ١‏ ملي مول)؛ بروميد التنحاس((اا) ‎1,١ an 1,05( copper(I) bromide‏ ملي مول) و بيريدين ‎pyridine‏ ‎17,١ cde 8,٠١(‏ ملي مول) في أسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ ارتجاعي ‎sad (de ٠٠١(‏ ساعة. 0 تمت عندئذٍ إزالة المذيب في وسط مفرغ؛ وتم شطف المنتج الخام باستخدام ‎Yer) DCM‏ مل) وترشيحه. تمت تنقية المنتج الخام الناتج على عمود سليكا ‎SNAP‏ بحجم ‎٠٠١‏ جم؛ بتدرج من ‎DCM‏ و20] إلى المركب المذكور في العنوان ‎1H NMR (400 MHz, .)967١ «aa Y,0)‏ ‎DMSO-d6) 6 ppm 8.21 (dd, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 1 H), 7.77 - 7.90 (m,‏ ‎H), 7.64 - 7.76 (m, 1 H), 5.71 (t J=6.39 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=6.17‏ 1 ‎[M+HJ+ (dada ¥,01 :UPLC-MS Hz, 2 H) 5‏ (الطريقة 0( المركب الوسيط ‎A2‏ ‏4 برومو ل ‎-١‏ هيدروكسي إيثيل)- ‎—-H\‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-4-810010-3 ‎hydroxyethyl)-1H-isochromen-]1-one‏ ‎oo‏ ‏ور ‎Nee‏ ‏ايا ‏0 الخطوة ‎.١‏ ميثيل ١7-(؟-‏ هيدروكسي بيوت-١-ينيل)‏ بنزوات ‎Methyl 2—(3-hydroxybut=‏ ‎1-ynyl)benzoate‏ (المركب الوسيط 2.1). ل
‎q ¢ —‏ — ‎pe CH‏ لض 01 تم تعليق ‎١ ,3( Pd(PPh3)4‏ جم؛ ‎eve‏ مكافئ) 4 ‎Cul‏ (أ, ‎Y‏ جم؛ بس ا مكافئ) في ‎DMF‏ ‎Yoru)‏ مل). ميثيل ؟- يودو بنزوات ‎Yo A) Methyl 2-iodobenzoate‏ جم؛ ‎١‏ مكافئ)؛ بيوت - ؟-ين ‎-١-‏ اول ‎but-3-yn-2-ol‏ انض مل؛ ‎٠,#*‏ مكافئ)ء؛ ‎١ (Je Ye) TEA‏ مكافئ) تمت إضافتها في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Te‏ درجة مئوية لمدة 76 ساعات وعند درجة حرارة الغرفة. طوال الليل. تم فصل المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ تم تخفيف السوائل الأم باستخدام محلول مشبع من ‎NaCl‏ مائي واستخلاصها باستخدام ‎EtOAc‏ ‏(مرتان). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على ‎(Na2804‏ ترشيحها وتركيزها في ضغط منخفض لإعطاء المركب المذكور في العنوان» كزيت غليظ القوام مائل للون البني (597,7 جم). 0 الخطوة ‎LY‏ ؛؟- برومو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3—(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‏تمت إذابة ميثيل ‎-3(-١‏ هيدروكسي بيوت-١-ينيل)‏ بنزوات ‎Methyl 2-(3-hydroxybut-1-ynyl)benzoate‏ (المركب الوسيط 2.1 0.1 جم؛ م١١٠١‏ ملى مول) فى ‎go) CuBR2 (Je Yo 2 DCE‏ جم؛ ‎١7‏ ملى مول) 5 وهيدروكلوريد داي سيكلو هكسيل ‎dicyclohexylamine hydrochloride‏ أمين (7, جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) تمت إضافتها عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين الخليط في جو من النيتروجين 100 إلى ‎To‏ درجة مثوية لمدة ساعتين. تم ‎ull‏ ترشيح الخليط على طبقة من ‎Celite®‏ ‏وغسله باستخدام ‎DCM‏ تم تركيز السوائل الأم في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف به جل السليكا ‎.)١ tA Hex/[EtOAc) silica gel‏ تم سحق المادة المتبقية 0 الصلبة تحت سطح محلول باستخدام ‎)١ :١( Hex/Et20‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان؛ كمسحوق لونه أصفر باهت ‎AY)‏ جم ‎YY‏ 96). ‎ody‏
اج ‎q‏ — ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.20 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.99‏ ‎(m, 1 H), 7.85 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 5.66 (d, J=5.29 Hz, 1‏ ‎YY «dada VAY :UPLC-MS .H), 5.12 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.62 Hz, 3 H)‏ ‎[M+H]+‏ (الطريقة ‎.)١‏ ‏5 المركب الوسيط ‎A3‏ ‏1-بيوتيل ‎١‏ -) 2 - برومو ‎-١-‏ أوكسو ‎-]1١-‏ أيزو كرومين ‎Ja (J a‏ كاريامات ‎tert-‏ ‎Butyl 1-(4-bromo-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)ethylcarbamate‏ ‎JN —‏ الخطوة ‎—Y— pr V-gu .١‏ يل ميثان سلفونات ‎But-3-yn-2-yl methanesulfonate‏ . 0 (المركب الوسيط 3-1( ‎ae‏ ‏تمت إذابة بيوت-١-ين-؟-‏ اول ‎Yo) but=3-yn-2-ol‏ ملء ١١٠؟‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )1 حجم) في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎Je 17) TEA‏ 75,5؛ ملي مول) وتم تبريد الخليط إلى © درجة مثئوية. تمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎Methanesulfonyl‏ ‎YALE (Je Y3) chloride 5‏ ملي مول) قطرة قطرة. تم عندئذٍ السماح لخليط التفاعل أن ‎By‏ إلى درجة حرارة الغرفة واستمر التقليب طوال الليل. تم عندئذٍ صب خليط التفاعل في ماء؛ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ (مرتان). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول مشبع من ‎(NaHCO3‏ تجفيفها على 182504 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإعطاء المركب المذكور في العنوان كزيت غليظ القوام ‎TE)‏ جم). 0 الخطوة ‎LY‏ ]-بيوتيل بيوت-؟-ين-؟- يل كاريامات ‎but-3-yn-2-ylcarbamate‏ الإأ(ا16:1-8. (المركب الوسيط 3.2) ا
— أ ‎q‏ — ‎JS.‏ ‏تم تقليب ‎—Y-( pp V-cgn‏ يل ميثان سلفونات ‎But-3-yn-2-yl methanesulfonate‏ (المركب الوسيط 3.1 ‎YE‏ جم) بقوة في 9676-77 ‎NHAOH‏ مائي ‎(Je YY)‏ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎Yo +) DCM‏ مل) وتم فصل الأطوار. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase 5‏ على 8182504 وترشيحه. تم تسخين الطور العضوي ‎organic phase‏ المتبقى إلى 560 درجة ‎Liste‏ حتى لا يعطى البخار نتيجة ايجابية لاختبار الأقلاء. تمت إضافة المحلول مع ‎TEA‏ (7,7؟ ‎(Je‏ وداي -)-بيوتيل ‎gla‏ كريونات ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ ‎١ cpa 00)‏ مكافئ) وتركه ليقلب لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بماء واستخلاص المنتج باستخدام ‎.DCM‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على 8182504 ترشيحها وتركيزها في ‎Jara 1 0‏ منخفض لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎,١(‏ 73 جم؛ ‎A‏ 167( . ‎Thal‏ ميثيل ‎-1(-7(-١‏ بيوتوكسي كاريونيل أمينو)بيوت-١-ينيل)‏ بنزوات ‎-Methyl 2-(3-(tert-butoxycarbonylamino)but-1-ynyl)benzoate‏ (المركب الوسيط 3.3( ‎ry, JE.‏ ‎La Net Lida‏ تم خلط ‎TAY) Pd(Ph3P)4‏ مجم؛ )09,+ ملى مول)؛ ‎AYA) Cul‏ مجم؛ 8 ملى مول)ء؛ ميثيل ‎gag —Y‏ بنزوات ‎Yo,A) Methyl 2-iodobenzoate‏ جم 58.54 ملى مول)؛ ‎—t‏ ‏بيوتيل بيوت- ؟-ين-؟- يل كاريامات ‎ tert=Butyl but-3-yn-2-ylcarbamate‏ (المركب الوسيط 3.2( ‎١67,75 can Yo‏ ملي مول) في ‎(de YY) Et3N (de +) DMF‏ في ‎DMF‏ ‎(Je YO)‏ وتم تسخين الخليط إلى ‎Te‏ درجة مئوية في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎VY‏ ‏0 ساعة. تم ‎sled)‏ الخليط بماء واستخلاص المنتج باستخدام 510/86. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على 8182504 ترشيحها وتركيزها فى ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية ‎ody‏
‎q 7 _‏ _ بواسطة عمود كروماتوجراف به جل السليكا ‎)١ : Hex/EtOAc) silica gel‏ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎Vo ,١(‏ جم؛ \ ‎(%o‏ ‏الخطوة 0 1-بيوتيل ‎١‏ -) 2 - برومو ‎-١-‏ أوكسو ‎-H\y-‏ أيزو كرومين -؟ ‎Ji (J‏ كاريامات ‎.tert-Butyl 1-(4-bromo-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)ethylcarbamate‏ ‎re‏ ‎Rath,‏ ‎i 5‏ تمت إذابة ميثيل ‎-1(-7(-١‏ بيوتوكسي كاربونيل أمينو)بيوت-١‏ -ينيل) بنزوات ‎Methyl 2-(3-(tert-butoxycarbonylamino)but-1-ynyl)benzoate‏ (المركب الوسيط 3.3 ال جم؛ لما ملى مول) فى ‎١٠ ) DCE‏ مل) فى جو من ‎¢N2‏ تمت إضافة داي سيكلو هكسيل أمين هيد روكلوريد ‎dicyclohexylamine hydrochloride‏ )£41 مجم؛ ‎٠,85 0‏ ملي مول) ‎AY) CUBR25‏ جمء ‎YY‏ ملي مول). تم تقليب الخليط عند ‎Ve‏ درجة ‎Lge‏ ‏لمدة ؟ ساعات ‎deg‏ درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم عندئذٍ ترشيح الخليط على طبقة من ‎«(®Celite‏ غسله باستخدام ‎DCM‏ وتم تركيز السوائل الأم في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة عمود كروماتوجراف به جل ‎(Y :A DCM/EtOAc) silica gel bull‏ وتم سحق المادة المتبقية الصلبة التى تم الحصول عليها تحت محلول باستخدام هكسان ‎Hexane‏ ‏5 (؛ حجم) ‎E205‏ (عدة قطرات) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YY)‏ جم 4 967). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.19 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 7.92 -‏ ‎(m, 1 H), 7.83 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.58 (d,‏ 8.06 ‎UPLC- .J=5.73 Hz, 1 H), 4.76 - 5.13 (m, 1 H), 1.12 - 1.49 (m, 12 H)‏ ‎MS‏ (الطريقة ‎.)١‏ ‏0 المركب الوسيط ‎Ad‏ ‏؟- برومو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-7- ميثيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo-3-(1-hydroxyethyl)-7-methyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎noqy‏
— q A—
Br
FEC A A
‏مل‎ ‎- ‏يودو -*- ميثيل - بنزوات‎ =F ‏من ميثيل‎ (A2 ‏بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط‎ ‏ملي مول) وديوت - ؟-ين - ؟-‎ VOY an ٠ ) methyl 2-iodo-5-methyl-benzoate ‏تعد ملء لالب١٠١ ملى مول)؛ تم الحصول على المركب المذكور‎ ) but-3-yn-2-ol ‏اول‎ ‎(%oY ‏فى العنوان )£ أ جم؛ ااا ملى مول؛‎ 5
AY ‏+[1+1/]؛ الطريقة‎ YAS, Y-YAY,Y ‏دقيقة؛‎ «47 :UPLC-MS
AS ‏المركب الوسيط‎ ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-7- ‏؛؟- برومو -ا- كلورو‎ 4-bromo-7-chloro-3-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—-]1-one 8: hg pk | 1 Gh £3 = TT methyl 5-chloro-2-iodobenzoate ‏ميثيل 0— كلورو -؟- يودو بنزوات‎ .١ ‏الخطوة‎ ‎(AS.1 ‏(المركب الوسيط‎ ‏اع اي‎ ‏اا 0 ا‎ © ‏إل د‎ 2 5-chloro-2-iodobenzoic ‏بنزوبك‎ sag —Y— ‏تمت تدفئة محلول من حمض *- كلورو‎ ‏برفق باستخدام‎ (de +7) DMF (de VY) 50012 (dso ‏ملي‎ ٠0,7 ‏جم؛‎ ,0( acid 5 ‏درجة مثوية‎ TV ‏دقيقة). تم إبقاء المحلول عند‎ V0) ‏مسدس تسخين حتى يصبح الخليط متجانسًا‎ ‏إلى المادة‎ (Je YE) MeOH ‏دقيقة إضافية ومن 25 تم تركيز المحلول. تمت إضافة‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏دقيقة. تم تركيز المحلول وتمت‎ ٠١ ‏درجة مثئوية لمدة‎ YY ‏المتبقية الخام وتم إبقاء المحلول عند‎ ‏(سيكلو‎ Biotage silica gel ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة‎ ‏ب‎
‎q q —_‏ _ هكسان ‎cyclohexane Hexane‏ إلى سيكلو هكسان ‎EtOAc : cyclohexane Hexane‏ ‎(Yo Ao =‏ للحصول على ميثيل 0— كلورو -؟- ‎gag‏ بنزوات ‎methyl 5—chloro-2-‏ ‎Y) iodobenzoate‏ 976 جم؛ ‎٠٠‏ ملى مول؛ أ %4( ‎٠,١١ :UPLC-MS‏ دقيقة» 453,1 ؟ ‎JM+H]F‏ الطريقة ‎AY‏ ‏5 الخطوة ؟. بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط ‎AZ‏ من ميثيل ‎=o‏ كلورو -7- يودو بنزوات ‎methyl 5-chloro-2-iodobenzoate‏ (المركب الوسيط ‎٠,١7 (AST‏ جم؛ ‎ed VA‏ مول) وديوت- ؟-ين - ‎-١‏ اول ‎«(Je يلم١ 2, ce \ ,( but-3-yn-2-ol‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة صفاء اللون ‎5,1١ can ١.4(‏ ملي مول). ‎:UPLC-MS 10‏ احنكى دقيفة؛ لاب حار ‎(M+H]+ ٠١‏ الطريقة ‎AY‏ ‏المركب الوسيط ‎AG‏ ‏؛؟- برومو -7- كلورو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo—-6-chloro—-3—(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—-]1-one‏ ‎Th, x 0 oH‏ ‎(LIS‏ ‏5 الخطوة ‎.١‏ ميثيل ؛- كلورو -؟- ‎gags‏ بنزوات ‎methyl 4-chloro-2-iodobenzoate‏ (المركب الوسيط ‎(A6.1‏ ‎Bel‏ ‎A‏ بالا 1 رك بحم
ا ‎-١‏ ‏بإتباع ‎shal)‏ المستخدم لتخليق المركب الوسيط 85.1 من حمض ؛- كلورو ‎Y=‏ يودو بنزويك ‎Vir A can 1,0 ١( 4=chloro—2-iodobenzoic acid‏ ملي مول) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون (7,097 ‎TAA can‏ ملي مول» %99( ‎٠,٠١ :UPLC-MS‏ دقيفة؛ ‎(M+H]+ YavV,‏ الطريقة ‎AY‏ ‏5 الخطوة ؟. بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط 82 من ميثيل ؛- كلورو -7- يودو بنزوات (المركب الوسيط 86.1 ‎TA can 7,١7‏ ملي مول) وبيوت- ؟-ين-؟- اول ‎but-3-yn-2-‏ ‎Yo,tV ce AY ) ol‏ ملى مول)ء؛ تم الحصول على المركب المذكور فى العنوان كمادة صلبة لونها بيج ‎١ YAN)‏ جم؛ م ملي مول) ‎٠.١. :UPLC-MS 10‏ دقيفة؛ الا الس ‎(M+H]+ Yeo,‏ الطريقة ‎AY‏ ‏المركب الوسيط ‎AT‏ ‏؛؟- برومو ‎T=‏ فلورو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي ‎THY = (dil‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo—-6-fluoro-3—-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—1-one‏ ‎gr‏ ‏ا : ‎“NH‏ م ري ره ني ا ‎I I 3 NH‏ - ب الخطوة ‎.١‏ ميثيل ¢— فلورو -؟- يودو بنزوات ‎methyl 4-fluoro-2-iodobenzoate‏ (المركب الوسيط ‎(AT.1‏ ‎“OY I‏ ‎Ao‏ ‎Yo 1 1‏ ل
‎٠ \ —_‏ \ _ بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط 85.1 من حمض ‎=f‏ فلورو -7- يودو بنزوبك؛ تم الحصول على ميثيل 4- فلورو -؟- يودو بنزوات ‎methyl 4-fluoro-2-iodobenzoate‏ (المركب الوسيط ‎5,١١ can 1,157 (ATT‏ ملي مول» 9694). ‎٠. :UPLC-MS‏ دقيفة؛ « ‎(M+H]+ YAY,‏ الطريقة ‎AY‏ ‏5 الخطوة ؟. بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط 82 من ميثيل 4- فلورو -7- يودو بنزوات ‎methyl 4-fluoro—2-iodobenzoate‏ (المركب الوسيط 87.1 ‎١ of‏ جم؛ ‎5.١١‏ ملى مول) وديوت- ؟-ين -؟١-‏ اول ‎ce LEA £) but-3-yn-2-ol‏ 1 ملي مول) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎an ١(‏ 7,548 ملي ‎(doe‏ ‎«,Ad :UPLC-MS 10‏ دقيفة؛ »ارا ‎(M+H]+ YAS,‏ الطريقة ‎AY‏ ‏المركب الوسيط ‎AS‏ ‏؛؟- برومو -7-(١-((1-بيوتيل‏ داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo-3—(1—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‎geo‏ ‎AY L 1 Na‏ اق ‎ESE NPE‏ ‎LIE‏ ‎I!‏ ‏5 تمت إذابة ؛- برومو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo—‏ ‎3—(1-hydroxyethyl)—-1H-isochromen—]1-one‏ (المركب الوسيط 2م © ‎(ex‏ ‎YATOA‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )00 مل)؛ تمت إضافة إيميدازول ‎imidazole‏ (4 1,5 جم؛ ؟,/؟ ‎Ao‏ مول) و]-بيوتيل(كلورو) داي ميثيل سيلان ‎butyl(chloro)dimethylsilane‏ ‎can 5,17 4(‏ 77,7 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم غسل 0 الخليط بمحلول ملحي؛ تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ على كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وازالة المذيب ‎A‏ ضغط منخفض للحصول على المادة الخام التي تمت بحم
‎٠ \ —‏ \ — تنقيتها بواسطة كروماتوجراف ومضي على عمود ‎Biotage‏ به جل السليكا ‎silica gel‏ (سيكلو هكسان ‎EtOAc : cyclohexane Hexane‏ = 2:90 © إلى ‎:٠١‏ £0( للحصول على المركب المذكور فى العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون )° ,1 جم؛ ‎Y1,8V‏ ملى مول؛ 91 %( . ‎YAS, F-FAY,Y (dads ١,08 :UPLC-MS‏ +[1+1/]؛ الطريقة ‎AY‏ ‏5 المركب الوسيط 81 ‎-١(-"‏ هيدروكسي إيثيل)-؛- فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Hydroxyethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one‏ ‎Pa‏ ‏1 ‏تمت إذابة 4 - برومو ل ‎-١‏ هيدروكسي إيثيل)- ‎—-H\‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-‏ ‎3—(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-one 0‏ (المركب الوسيط ‎YY AZ‏ جم؛ ‎(Jee (Le YAN‏ حمض ‎Jd‏ بورونيك ‎ phenylboronic acid‏ (؟1 جم 5.16 ملى مول)» ‎Pd(PPh3)4‏ (1995 جم ‎١77‏ ملي مول) و06582003 )1,89 جم 5,1 ملي مول) فى ‎ye, Y) DMF‏ مل) وتسخينها بموجات ميكروويف عند ‎١٠١١‏ درجة ‎Lge‏ لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. تم عندئذٍ تخفيف خليط التفاعل باستخدام 80081 ‎(Je ٠٠١(‏ وترشيحه. تم غسل الطور العضوي ‎liye organic phase‏ باستخدام 6.5 مولار من ‎oA HCL‏ مرتان بماء؛ ‎NaHCO3‏ مشبع ومرة باستخدام ‎NaCl‏ مشبع مائي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‏6 الناتج على ‎(Na2S04‏ ترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المادة الخام بعناية على ‎Biotage‏ ‎Si 50 g Ultra‏ بتدرج من هكسان ©1680 و10/86. تم استخلاص المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة لونها وردي غامق ‎(an ٠ oY)‏ 43 ملي مول؛ 18 %( كمادة صلبة لونها وردي غامق. ‎[M+H]+ YY dads VAY :UPLC-MS‏ الطريقة ‎.١‏ ‎104y‏
-١ ٠ ".-
B2 ‏المركب الوسيط‎ ‏اون‎ -١- ‏'-(هيدروكسي ميثيل)-؟ - فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ 3-(Hydroxymethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one
NE T a تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط ‎Jey BL‏ من ؛- برومو -3*- (هيدروكسي ميثيل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3—(hydroxymethyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎oA AL‏ جمء ‎7,١4‏ ملي _مول)؛ حمض فينيل بورونيك ‎+,£1Y) phenylboronic acid‏ جم 7,87 ملى مول) ‎YAY) Pd(PPh3)4‏ ,+ جم 4 ملى مول) ‎Cs2C03;‏ )1 957 جم؛ ‎٠١٠‏ ملى مول) للحصول على المركب المذكور فى العنوان 2 ‎AR‏ مجم؛ 13 %( ‎[M+H]+ YY) dads VA :UPLC-MS‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط ‎B3‏ ‏؛-(3-_فلورو فينيل)-7-(هيدروكسي ميثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3)-4 ‎Fluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-isochromen—]1-one‏ ‎J‏ ‎Fath‏ ‏15 9 تم تحضير المركب المذكور في العنوان ‎Jie‏ المركب الوسيط 82 باستخدام ؛؟- برومو ‎“T=‏ ‏(هيدروكسي ميثيل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3—(hydroxymethyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎(Al‏ 0,0 جمء 1,960 ملى مول)؛ حمض ؟- فلورو فينيل بورونيك ‎Y,AT can ».,4( 3-fluorophenylboronic acid‏ ملى مول)ء ‎Pd(PPh3)4‏ ‏ل
‎٠ _‏ \ _ ‎١ v1)‏ د جم للب ملي مول) ‎٠ ,4 1) Cs2C03‏ جم ٍ/#”ص ملي مول) للحصول على المركب المذكور فى العنوان ) ‎‘ax ٠ ١‏ 12 %( ‎[M+H]+ YY) dads VA :UPLC-MS‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط 84 ‎gy -»(-4 5‏ فينيل)-7-(هيدروكسي ميثيل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -2)-4
‎Fluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-isochromen—]1-one ‎T= ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 82 باستخدام ؛- برومو‎ 4-Bromo-3—(hydroxymethyl)-1H- ‏اون‎ -١- ‏(هيدروكسي ميثيل)- ١ا- أيزو كرومين‎
‎isochromen—1-one 0‏ (المركب الوسيط ‎V,TOV aa 0,1 AL‏ ملي مول)؛ حمض ؟- فلورو ‎Jud‏ بورونيك ‎Y.oF aa +,£4¢) 2-fluorophenylboronic acid‏ ملي ‎«(dso‏ ‎٠ ١ v1) Pd(PPh3)4‏ جم؛ ‎٠ YYA‏ ملى مول) ‎٠ YY) Cs2C0O3‏ جم؛ ‎Y Yo‏ ملى مول) للحصول على المركب المذكور فى العنوان ) ‎AR‏ 6 جم »79 %( . ‎[M+H]+ YY) dads VA :UPLC-MS‏ الطريقة 4 .
‏5 المركب الوسيط 85 "-(هيدروكسي ميثيل)-؛ -00- توليل -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3~(Hydroxymethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‏ال
‏3 اس ب ل
مج \ _ تم تحضير المركب المذكور في العنوان ‎Jie‏ المركب الوسيط 82 باستخدام ؛؟- برومو ‎“T=‏ ‏(هيدروكسي ميثيل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3—(hydroxymethyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎aa ٠,5 (Al‏ 1,57 ملي مول)؛ حمض ‎gM‏ ‏بورونيك ‎can 6 ) m-—tolylboronic acid‏ 14,؟ ملي مول)؛ ‎Pd(PPh3)4‏ 9 0 ‎aa 5‏ 598 ملي مول) ‎aa +78) CS2C035‏ 1,37 ملي مول) للحصول على المركب المذكور فى العنوان ) ‎AR‏ جم 4 %( 0016-5ا: ‎([M+H]+ 7769 digs ١,84‏ الطريقة 6 . المركب الوسيط ‎BG‏ ‎-١(-"‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-0©- توليل -01- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎Hydroxyethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎Fo‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام ؛- برومو -3؟-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -11-(الا1-111010:7/61)-4-5810110-3 ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎٠,57 can ١,57 (AZ‏ ملي مول)؛ حمض ‎—M‏ توليل بورونيك ‎can ٠ £0) m-—tolylboronic acid‏ 8 ملي مول)؛ ‎px 6,١١ ) Pd(PPh3)4‏ نئي ملي مول) ‎can ٠ A) ) Cs2CO3‏ م ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎oo can ٠ ,١(‏ %( ‎(JM+H]+ YAY dads VA :UPLC-MS‏ الطريقة © المركب الوسيط 87 0 4-(- فلورو فينيل)-7-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(3-Fluorophenyl)-3—(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—-]1-one‏ ‏ب
‎٠ -‏ \ — ‎ype F‏ حي ا 7م 5 الى يم تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام ‎—f‏ برومو ‎-١(-3-‏ ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -11-(الا1-111010:7/61)-4-5810110-3 ‎ isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 82؛ ‎VAY aa oA‏ ملى مول)؛ حمض ؟- فلورو ‎Jud 5‏ بورونيك ‎+,1Y) 3-fluorophenylboronic acid‏ جم» 5,57 ملي ‎Pd(PPh3)4 (Js‏
‎١ Y)‏ د جم 7 ملي مول) ‎AR anv, 9 Y) Cs2C0O3‏ ملي مول) للحصول على المركب المذكور فى العنوان ‎‘a ٠ ARS‏ £7 %( ‎(dads), Ae :UPLC-MS‏ 85 ؟ ‎([M+H]+‏ الطريقة *#. المركب الوسيط 88
‏0 +-(©-إداي ميثيل أمينو) فينيل)-؟-(١-‏ هيدروكسي ‎HY (Bi)‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4~(3~-(Dimethylamino)phenyl)-3-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one‏
‎eh
‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام ‎—f‏ برومو ‎-١(-3-‏
‏5 هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3-(1-hydroxyethyl)-1H-‏ ‎isochromen—]1-one‏ (المركب الوسيط ‎VAT aa v0 (AZ‏ ملي ‎(dee‏ حمض ؟-(داي ميثيل أمينو) ‎Jus‏ بورونيك ‎3—(dimethylamino)phenylboronic acid‏ )£7,+ جي ار ملي ‎VY) PA(PPh3)4 (se‏ ,+ جم ‎٠,097‏ ملي مول) و052003 ‎YA)‏ جم ‎7,1١‏ ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان (0.7 جم ‎Yo‏ 96).
‏ب
-١ ٠ ‏لا‎ ‎. 6 ‏الطريقة‎ [M+H+ACN]+ You (dads VAY :UPLC-MS
BO ‏المركب الوسيط‎ ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(؟-(مورفولينو سلفونيل) فينيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-" 3-(1-Hydroxyethyl)-4—(3—(morpholinosulfonyl)phenyl)-1H-isochromen- 1-006 5 1 1 بح سابع 1 اين بدا تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام ‎=f‏ برومو -3؟-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -11-(الا1-111010:7/61)-4-5810110-3 ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 82 ‎1,١١ aa oY‏ ملي مول)؛ ‎aes‏ 7-(؛- 0 مورفولينو سلفونيل) ‎Jud‏ بورونيك ‎3—(4-morpholinosulfonyl)phenylboronic acid‏ )° ع" ‎٠‏ جم احا ملى مول)؛ ‎Can 6 1 £) Pd(PPh3)4‏ الا 0 ملى مول) ‎Cs2C03‏ ‎V,£0 can +,EY)‏ ملى مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎TO can NTF)‏ %( 0106-5لا: ‎MH+H]+ £37 (dada ١,٠١‏ الطريقة 6 . المركب الوسيط ‎B10‏ ‏5 7؟-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-؛ -(- ميثيل بيريدين -؟- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-٠١-‏ اون ‎3-(1-Hydroxyethyl)-4—(6-methylpyridin—3-yl)—1H-isochromen-1-one‏ ‏ب
-١ ٠ ‏م‎ تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام ‎—f‏ برومو ‎-١(-3-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -11-(الا1-111010:7/61)-4-5810110-3 ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 82 0,00 ‎7,٠ can‏ ملي مول)؛ حمض ‎-١‏ ميثيل ‏بيريدين -؟- يل بورونيك ‎acid‏ 00+0016//إ-11010-3/ا0الا6-0081 )000 + جم؛ ‎٠.١‏ ملى ‎»,١8( PA(PPh3)4 (dss 5‏ جم ‎0.٠١١‏ ملى مول) و052003 )1,071 ‎7,7١7 can‏ ملي ‏مول) للحصول على المركب المذكور فى العنوان 9 11 6 جم ‎YA‏ %( ‎. 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ YAY (dads), Yo :UPLC-MS ‏المركب الوسيط ‎B11‏ ‎3-)1- ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(ثيازول -*#- يل)-11- أيزو كرومين‎ -١(-*
Hydroxyethyl)-4—(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one 0 ‏تم تسخين ‎mE‏ برومو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎A2 ‏(المركب الوسيط‎ 4-Bromo-3-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—1-one ‎Lgl SY 32 07 ‏يل)-اء‎ mo Joi) mY - ‏جمء 777 ملي مول)؛ = ميثيل‎ ١ 6-methyl-2—(thiazol-5-y)-1,3,6,2- ‏نزابويوكان-؛ 8-داي اون‎ 5 ‎+, + YY) 00)0003(4 ‏جم 07,+ ملى مول)‎ ١7 4( dioxazaborocane-4,8-dione ‎(de ١( DMF ‏ملي مول) في‎ 0,57 an +,VAY) ‏ملي مول) و052003‎ 0.019 cpa ‏بموجات ميكروويف عند ‎٠١١‏ درجة مثوية لمدة ساعة و5١‏ دقيقة. ثم تمت إضافة مزيد من = ‎6- ‏-داي اون‎ ¢ -ناكوبوباز‎ Lgl gay GY ‏يل)-‎ —o— ‏ميثيل -7”- (ثيازول‎ ‏جم؛‎ ١ 4( methyl-2-(thiazol-5-yl)-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione 0 ‎‘anv, ١ AY) Cs2CO03 ‏ملى مول)‎ 17 4 can 6 ‏ص‎ ) Pd(PPh3)4 ‏الاح ملى مول)؛‎ ‏1 ملي مول) ومن 25 تمت مفاعلة الخليط الناتج لمدة © ساعات عند ‎٠٠١‏ درجة مثوية. تمت ‏ل
‎٠ q —_‏ \ _ تنقية المنتج الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود 30 ‎Biotage C18‏ ‎g SNAP‏ (الطور ‎(A‏ ماء 9645؛ ‎ACN‏ 964,5؛ حمض فورميك ‎0,١ formic acid‏ 96؛ الطور ‎ACN (B‏ 9695,5؛ حمض فورميك ‎)960,١ formic acid‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎V4 Y)‏ مجم). ‎([M+H]+ ١76 (dada V, 6A :UPLC-MS 5‏ الطريقة ¢ المركب الوسيط ‎B12‏ ‏+-بيوتيل 4؟-(©3-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎THY‏ أيزو كرومين -؛- يل)-ه؛ +- ‎gh‏ هيدرو - بيريدين ‎-)117(١-‏ كريوكسيلات ‎,6—dihydro-‏ 5-(الا-4- ‎roxyethyl) —1-oxo—-1H-isochromen‏ 1-0 ( - 6 -4 ‎pyridine—1(2H)-carboxylate 0‏ ‎BE‏ ‎oP‏ ‎Sf‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام ؛؟- برومو ‎-١(-7-‏ ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -11-(الا1-111010:7/61)-4-5810110-3 ‎isochromen—-1-one‏ (المركب الوسيط ‎٠ ,00 A2‏ جم ‎Y,e¢‏ ملى ‎«(Je‏ 1-بيوتيل 5( 3 م 0( 0— تترا ميثيل ‎LS Slay AAR‏ بورولان -7- ‎«o—=(d‏ "= داي هيدرو بيريدين - ‎—(HY))‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-‏ ‎«(de Ae Y,00 aa +,¥Va) 2-yI)-5,6-dihydropyridine—1(2H)-carboxylate‏ ‎0,٠١7 aan VIA) Pd(PPh3)4‏ ملي مول) و52003 ‎7,7١7 can ٠.,١(‏ ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان (© ‎VA can 0,١‏ 96) كزيت مائل للصفرة. ‎([M+H]+ 7١ (dada ٠,4١ :UPLC-MS 0‏ الطريقة ؛ المركب الوسيط ‎B13‏ ‏ا
=« \ \ _ ‎-١(-*‏ هيدروكسي إيثيل)-؛ -(7- ميثيل بيريدين -4- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-٠١-‏ اون ‎3-(1-Hydroxyethyl)-4—(2-methylpyridin—4-yl)—1H-isochromen-1-one‏ ‎PL‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام ؛- برومو -3؟-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Bromo-3-(1-hydroxyethyl)-1H-‏
‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎AZ‏ 0,5 جمء ‎VAT‏ ملى مول)؛ حمض ؟- ميثيل بيريدين -؛- يل بورونيك ‎YA) methylpyridin—4-ylboronic acid‏ جي 1.5 ملى ‎can 0,٠١١( PA(PPh3)4 (se‏ 6.0947 ملى مول) و052003 ‎7,4١ can +, YA)‏ ملي مول). تمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage‏
‎C18 SNAP 30 g 0‏ (الطور ‎(A‏ ماء 9655؛ ‎ACN‏ 9,¢% حمض فورميك ‎formic acid‏ 966,1؛ الطور 8؛ ‎ACN‏ %34,4 حمض فورميك ‎formic acid‏ ),« %( للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎EA can +, YO)‏ 96). 0106-5 لا: ‎JM+H]+ YAY dad. ٠,١‏ الطريقة 6 . المركب الوسيط ‎B14‏
‏5 +- بنزيل ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—1-one‏
‎SI 1 0 hla ‏ب‎
-١١١- ‏هيدروكسي‎ -١(-*7 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام‎ 3-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-one ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا1١-)ليثيإ‎
N= ‏بنزيل -ي) يم 0( 0— تترا ميثيل‎ -١ ‏جم 77" ملى مول)؛‎ ٠ J A2 ‏(المركب الوسيط‎ 2-benzyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane ‏"-داي أوكسا بورولان‎ »" ‏ملى مول) و052003‎ 0,١١١ ‏جم‎ »,١795( PA(PPh3)4 «(dss ‏ملي‎ 7,7 aa YY) 5 ‏الذي‎ (ax +1) ‏ملي مول) للحصول على المركب الخام المذكور في العنوان‎ VOY aa ٠٠ ‏(لا‎ ‏تم استخدامه دون المزيد من التنقية.‎ . 4 ‏الطريقة‎ M+H]+ YAY dass ١,85 :UPLC-MS
BLS ‏المركب الوسيط‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(؟-(7- مورفولينو إيثوكسي) فينيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-© 0 3—(1-Hydroxyethyl)—4—(4—(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H- ‏اون‎ ‎isochromen-1-one ‎0 ‎“hy ‎-١(-؟- ‏باستخدام ؛؟- برومو‎ BI ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط‎ 4-Bromo-3-(1-hydroxyethyl)-1H- ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ 5 ‏ملي مول) ؟-(7-(؟-(ى‎ ٠,75 can TT AZ ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one
A= ‏؟-داي أوكسا بورولان-7- يل)فينوكسي) إيثيل)-مورفالين‎ oF = Jie ‏تترا‎ -© cot (2-(4-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenoxy)ethyl)- ‏ملى مول)‎ TA FE YA) Pd(PPh3)4 ‏مول)؛‎ oe Vo PERN °) morpholine ‏مولار من‎ ١ ‏ملي مول) . تم ترشيح المادة الخام؛ تخفيفها باستخدام‎ ١ J ‏جم‎ ٠ oY) Cs2C03 20
Biotage ‏وتثقيتها عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود‎ (Je 7) ‏مائي‎ HC ‏ا‎
-١١- formic acid ‏حمض فورميك‎ 964,9 ACN %%0 ‏ماء‎ (A ‏(الطور‎ C18 SNAP 120 9 ‏للحصول على المركب المذكور فى‎ (% ١ ‏فورميك‎ aan 9764 ,4 ACN ‏الطور 8؛‎ ¢(% 1 (% 79 ‏جم‎ ٠ 7, V4) ‏العنوان‎ ‎¢ ‏الطريقة‎ [M+H]+ 47 dads ٠,77 :UPLC-MS
B16 ‏المركب الوسيط‎ 5 - ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(*-(مورفولينو ميثيل) ثيو فين-7- يل)-11ا- أيزو كرومين‎ -١(-* ‏اون‎ -١ 3-(1-Hydroxyethyl)-4—(5—(morpholinomethyljthiophen-2-yl)-1H- isochromen—-1-one
Fe : 10 -١(-؟- ‏باستخدام ؛؟- برومو‎ BI ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط‎ ‏اون -11-(الا1-111010:7/61)-4-5810110-3‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ ‏ملى مول) ¢=))8)=0 قث‎ ٠,69 ‏(المركب الوسيط 2م 4 جي‎ isochromen—]1-one 4- ‏7-داي أوكسا بورولان-7- يل) ثيو فين-7- يل) ميثيل)مورفالين‎ oF 0) = ‏تترا ميثيل‎ —o ((5-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yljthiophen-2- 5 ‏جمء‎ 8 AT) Pd(PPh3)4 ‏ملي مول)ء؛‎ ١,57 ‏جم‎ » 4 A) yl)methyl)morpholine ‏ملي مول). تمت تنفية المادة الخام عن‎ A ‘ax ٠ AYA) Cs2C03; ‏لاي ملي مول)‎ «A ‏(الطور‎ Biotage C18 SNAP 60 9 ‏طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود‎ «%44,4 ACN B ‏الطور‎ ¢(% «,) formic acid ‏حمض فورميك‎ 964,5 ACN 9695 ‏ماء‎ ‎.)96 EA ‏جم؛‎ + YT) ‏حمض فورميك 960.,1) للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ 0 . 4 ‏الطريقة‎ M+H]+ 377 dasa ٠,١ :UPLC-MS ‏ل‎
-١١-
B17 ‏المركب الوسيط‎ ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(1- ميثوكسي بيريدين -7- يل)-11ا- أيزو كرومين‎ -١(-" 3-(1-Hydroxyethyl)-4—(6-methoxypyridin-3-yl)-1H-isochromen-1-one ‏وي‎ ‏ودبع‎ ‏يحض‎ ‎-١(-73- ‏باستخدام ؛؟- برومو‎ Bl ‏المركب الوسيط‎ Jie ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان‎ 5 هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -11-(الا1-111010:7/61)-4-5810110-3 ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 82 0,1 ‎can‏ 7,77 ملي مول)؛ حمض +- ميثوكسي بيريدين == يل بورونيك ‎+,£¢Y) 6-methoxypyridin—3-ylboronic acid‏ جم 7,960 ملى مول)ء ‎١78 an ١3( PA(PPh3)4‏ ملي ‎٠١١( Cs2C03 5 (Use‏ 0 جم؛ ‎7,١‏ ملي مول). تمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي على عمود ‎Biotage C18 SNAP 9‏ (الطور ‎A‏ ماء ‎(Yo‏ أسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ 9366.5 حمض فورميك ‎0,١ formic acid‏ 96؛ الطور 8؛ أسيتو نيتريل %99,9 حمض فورميك ),+%( للحصول على المركب المذكور في العنوان )4,0 جم ‎TA‏ 96). ‎[M+H]+ 798 dada ٠,19 :UPLC-MS‏ الطريقة 6 . المركب الوسيط ‎B18‏ ‏4؟-(» 6- ‎gla‏ هيدرو ‎—HY=‏ بيران -4- يل)-7-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(3,6-Dihydro—-2H-pyran—-4-yl)-3-(1-hydroxyethyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one‏ 1o4y
-١١5- -١(-؟3- ‏برومو‎ =f ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط 81 باستخدام‎ 4-Bromo-3—(1-hydroxyethyl)=1H- ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ ‏ملي مول)» 77( = داي‎ VAT ‏جم»‎ 0,50 (AZ ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one 2- ‏7-داي أوكسا بورولان‎ oF = ‏تترا ميثيل‎ =o 0 of ‏هيدرو -17- بيران -4؛- يل)-؛؛‎ (3,6—dihydro—-2H-pyran—4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 5 ‏جم 0.0947 ملي مول) و052003‎ +1) PA(PPh3)4 ‏ملي مول)ء‎ 7,47 can ,5١( (% YT ‏جم‎ + VT) ‏ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ ١.97 cane TH) ‏كزيت برتقالي اللون.‎ ¢ ‏الطريقة‎ [M+H]+ ١77 ‏دقيقة»‎ ٠,07 :UPLC-MS ‏الموجودة في الجدول أدناه بدءًا من‎ 32-33 (B19-23 ‏يمكن تحضير المركبات الوسيطة‎ 0
المركب الوسيط ‎A2‏ وكاشف مناسب تم الإبلاغ ‎die‏ أدناه بإتباع إجراءات مشابهة لما للمركبات ‎Bl‏ ‏المركب | الاسم والبنية الجزيئية الكاشف ‎UPLC-MS‏ ‏كا ساس ‎1-methyl- | 3-(1-| BI19‏ | زمن الاحتجازح ‎VOT‏
7,43 ‏دقيقة‎ 4- = hydroxyethyl)-4-
¢ ‏الطريقة‎ [M+H]+ | (4,4,5,5- oT oH (1-methyl-
tetramethyl 0 1,2,3,06-
-1,3,27 tetrahydropyridin—
dioxaborola 4-yh)-1H-
n-2-yl)- isochromen—1-
1,2,3,6— one formate tetrahydrop yridine ‏ل‎
_ \ \ ‏اج‎ ‎1,78 ‏زمن الاحتجاز-‎ 4-)4- 0 -)1- 0 0
VIA ‏00ل ®@ -4,4,5,5( ادقيقة‎ | hydroxyethyl)-4- . 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ | tetramethyl © )4- -1,3,2- morpholinomethyl dioxaborola ‏ا‎ )phenyl)-1H- n-2- isochromen—-1- yl)benzyl)m one formate orpholine ‏زمن‎ | 2-cyclohexenyl- i 4-cyclohexenyl-3- | B22 0 ‏الاحتجازح‎ 4,4,5,5- - OH | (1-hydroxyethyl)- ‏دقيقق‎ 7 tetramethyl- © 1H-isochromen-1- 3 1,3,2- one
JJM+H]+ dioxaborolane . 4 ‏الطريقة‎ ‏ا زمن‎ 1-methyl-5-| ‏ا‎ 3-(1-| B23 ‏الاحتجازح‎ )4,4,5,5- Nv oH hydroxyethyl)—4- ‏دقيقة‎ +, 8 Y tetramethyl- 0 (1-methyl-1,2,5,6- 0 ‏رت‎ 1,3,2- tetrahydropyridin— ([M+H]+ | dioxaborolan—-2- 3-yh)-1H- h-1,2,3,6— isochromen-1-one .9 ‏(الا الطريقة‎ tetrahydropyridine hydrochloride ‏ب‎
-١١1-
NH
‏زمر‎ 2- 2 4-)2- B32 ‏رحس رمن‎ ( ‏الاحتجازح‎ aminopyrimidin— = aminopyrimidin—5- ‏دقيقة؛‎ 7١ 5-ylboronic acid J OH ‏-1)-3-(الا‎ ‎YAS 0 hydroxyethyl)—1H- (JM+H]+ isochromen—-1-one ‏الطريقة ؛‎ ‏زمن‎ | tert-butyl 4-(4- ‏املس‎ [tert-butyl 4-)4-3-( B33 ‏ل«‎ ‏الاحتجازح‎ )4,4,5,5- ® (1-hydroxyethyl)- ‏دقيقة‎ 7 tetramethyl- ©. on 1-oxo—1H- 0 glo 1,3,2- 0 isochromen—4- «{M+H]+ | dioxaborolan-2- yl)benzyl)piperazine ةقيرطلا‎ | yl)benzyl)piperazi —1-carboxylate ne—1-carboxylate
B24 ‏المركب الوسيط‎ ‏أوكسولان -- يل)‎ GIT = ‏تترا ميقيل‎ -# 0 of ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(7-(4»‎ -١(-" ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ HY (dad 3—(1-hydroxyethyl)-4-(3—-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2- yl)phenyl)-1H-isochromen-1-one 5 ‏لي‎ Q
SAY GH
0 ‏الاج اي‎ aud ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-7- ‏تم تشتيبت ؛؟- برومو‎ ‏ل‎
-١١/-
A2 ‏(المركب الوسيط‎ 4-Bromo-3-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—1-one - ‏تترا ميثيل‎ -# 00 of »(-7(-7- ‏تترا ميثيل‎ -5# 00 of of (se ‏ملي‎ ٠5,05 ‏جم‎ 8 ‏أوكسولان -7- يل) فينيل)-٠» 7 7١-داي أوكسا بورولان - الا4,4,5,5-161800811‎ lV ١ 2-(3-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3—dioxolan-2-yl)phenyl)-1,3,2-
X-Phos-Pd-G2 ‏ملي مول)‎ ١٠5,05 (an © (G2 ‏(المركب الوسيط‎ dioxaborolane 5
THE ‏ملي مول) في‎ 70.١ can AY) 163004 ٠120و ‏ملي مول)‎ 1,000 an), VAS) ‏؛‎ argon ‏في جو من الأرجون‎ lie deoxygenated oxygen ‏(7؛ مل) وتم نزع الأكسجين‎ ‏وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط‎ (Je 47( ‏ثم تمت إضافة ماء‎ (de You) SL HCI ‏مولار من‎ ١,7 ‏وغسله باستخدام‎ (de Yoo) 80011 ‏التفاعل باستخدام‎ ‏مشبع مائي»؛ تجفيفه على 8182504 وإزالة المذيب في ضغط منخفض. تمت‎ NaCl ‏مرة باستخدام‎ 0 ‏باستخدام‎ silica gel ‏تنقية المادة الخام عن طريق كروماتوجراف ومضي على جل السليكا‎ ‏لإعطاء‎ AcOEt; hexane Hexane ‏بتدرج من هكسان‎ 8601806 100G+50G SNAP ‏غامق اللون.‎ cui )96 9١ can 0,8) ‏المركب المذكور في العنوان‎ ‏الطريقة ؟‎ ([(M - H20) + H]+ YVVY,Y «dads ٠,٠١ :UPLC-MS ‏يمكن تحضير المركبات الوسيطة 51 ,50 ,43 ,36 ,35 ,825-30 و57 الموجودة في الجدول‎ 5 ‏أدناه بإتباع إجراءات مشابهة‎ die ‏وكاشف مناسب تم الإبلاغ‎ A2 ‏أدناه بدءًا من المركب الوسيط‎
B24 ‏لما للمركب‎ ‏الاسم والبنية الجزيئية الكاشف 0-5 01 نا‎ ١ ‏المرك‎ ‏ب‎ ‏الوسيط‎ ‎GAY ‏زمن الاحتجاز-‎ 1-((5- 1 3-(1-| B25 ‏ا دقيقة؛ ليلا‎ (4,4,5,5- 0 OH hydroxyethyl)—4- 4 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ | tetramethyl 2 (5—(piperidin—1- -1,3,2- 0 5 ylmethyljthiophen— ‏ب‎
-١١ A- dioxaborol 2-yh)-1H- an-2- isochromen-1- yhthiophen one hydrochloride 9 ylymethyl)p iperidine 0 57 ‏زمن الاحتجازح‎ )4- > َ 3-(1-| B26
Yay. «dad | methylpipe Z~°" | hydroxyethyl)-4- 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ razin—1- )4-)4- ‏-4)زالا‎ 07 NY methylpiperazine—
NOL
)4,4,5,5- 1- tetramethyl carbonyl)phenyl)—- -1,3,2- 1H-isochromen- dioxaborol 1-6 an-2- hydrochloride yl)phenyl) methanone (تتمة) ‎N-(2- 2 5 } N-(2-| B27‏ زمن الاحتجازح ‎+,1Y ١ (dimethylamino) EA (dimethylamino)et‏ دقيقة؛ ‎YY, ethyl)-3- 8 | hyl)-3-(3—(1-‏ ‎(M+H]+ )4,4,5,5- hydroxyethyl)—1-‏ ‎tetramethyl- oxo—1H-‏ الطريقة 4 ‎isochromen-4-‏ -1,3,2 ‎dioxaborolan-2- yl)benzamide‏ ‎nody‏
-١١؟-‎ ‏زمن الاحتجازح‎ 1-(4-(4.4.5.5- i : 4-(1-acetyl- | B28 dads 1١ tetramethyl- Og 1,2,3,6-
YYE, 1,3,2- tetrahydropyridin— ((M+H]+ ١ dioxaborolan—-2- oP 4-yh-3—-(1- 9 ‏-5,6-(الا الطريقة‎ hydroxyethyl)- dihydropyridin— 1H-isochromen- 1(2H)- 1-one yl)ethanone (Intermediate
G4) ‏زمن الاحتجاز-‎ 4,4,5,5- 1, 3-(1-| B29 ‏ارا دقيقق‎ tetramethyl-2- ‏الح‎ ١ hydroxyethyl)-4- ‏ل |-4455(-5( ا‎ )5-)4,4,5,5- ‏+زنط+اا]‎ | tetramethyl-1,3- Gs tetramethyl-1,3- 9 ‏الطريقة‎ dioxolan-2- dioxolan-2- yhthiophen-2- ylhthiophen-2-yl)- yh-1,3,2- 1H-isochromen- dioxaborolane 1-6 (Intermediate
G5) ‏(تتمة)‎ ‏ا‎
_ \ \ «= ‏زمن‎ | benzyl (4- hiHCbz benzyl )4-)3-)1- B30 ‏الاحتجازح‎ )4,4,5,5- @ hydroxyethyl)—-1- ‏ص‎ oH ٠, tetramethyl- C 0 oxo-1H- ‏دقيقة؛‎ 1,3,2- 0 isochromen—4- ¢Y. | dioxaborolan-2- yl)cyclohex-3-en- (JM+H]+ yl)cyclohex-3- 1-yl)carbamate .9 ‏الطريقة‎ 60-1- ‏(الا‎ 80800216 (intermediate
G13) ‏زمن‎ | benzyl 4- 1 5 benzyl 4-(3-(1-| B35 ‏ليت -4,4,5,5) الاحتجازح‎ hydroxyethyl)-1- > ‏لبا‎ tetramethyl- N oxo-1H- << ‏دقيقة؛‎ 1,3,2- isochromen—4-yl)-
YAY,Y | dioxaborolan—-2- 5,6- (JM+H]+ ‏-5,6-(الا‎ dihydropyridine— 4 ‏الطريقة‎ | dihydropyridine- 1(2H)-carboxylate 1(2H)- carboxylate ‏زمن‎ 1-benzyl-4- ie 4-(1-benzyl-| B36 ‏الاحتجازح‎ )4,4,5,5- N 1,2,3,6— ‏ا‎ ‏مد‎ tetramethyl- tetrahydropyridin-—
Xr” OH ‏-1)-3-(الإ-4 © -1,3,2 دقيقة؛‎ 0 ‏تي‎ | dioxaborolan—2- hydroxyethyl)-1H- (JM+H]+ yh-1,2,3,6- isochromen—-1-one noqy
-١"١- tetrahydropyridine - hydrochloride : (1) ‏زمن‎ 4,4,5,5- 1, 3-(1-| B43 ‏الاحتجازح‎ | tetramethyl-2-(4- C ae hydroxyethyl)-4-
Yo ¢ )4,4,5,5- >. )4-)4,4,5,5- «dads ‏ا‎ tetramethyl-1,3- AL tetramethyl-1,3- ‏ال‎ dioxolan—2- dioxolan—-2-
Yve | ylphenyl)-1,3,2- yl)phenyl)-1H- [M+H- dioxaborolane isochromen—1- «H20]+ one .5 ‏الطريقة‎ ‏زمن‎ 2,2,6,6- je 3-(1-| B50 ‏الاحتجازح‎ tetramethyl-4- 7 hydroxyethyl)—4- = OH “08 )4,4,5,5- 0 (2,2,6,6- ‏دقيقة؛‎ tetramethyl- ° tetramethyl-
YYV,a 1,3,2- 1,2,3,6— (M+H]+ | dioxaborolan-2- tetrahydropyridin-— .5 ‏-1,2,3,6-(الا الطريقة‎ 4-yh)-1H- ‏بحم‎
-١؟؟-‎ tetrahydropyridine isochromen—1- one hydrochloride ‏زمن‎ )8- O benzyl 3-(3-(1-| 1 ‏الاحتجازح‎ ١ ((benzyloxy)carbo ‏به‎ hydroxyethyl)-1- 1٠6 nyl)-8- © oxo—1H- ‏دقائق؛‎ | azabicyclo[3.2.1]o C Non isochromen—4- 7 ct-2-en-3- © yl)-8- 0 «[M+H]+ | yl)boronic acid azabicyclo[3.2.1]o .9 ‏الطريقة‎ (Intermediate ct-2-ene—8-
G21) carboxylate (1) ‏زمن‎ 1-benzyl-5- Sh JP 4-(1-benzyl- | ١ 7
HCI
= lata) )4,4,5,5- ‏ا‎ 1,2,5,6- 0 ‏م‎ tetramethyl- tetrahydropyridin— ‏(الا-3 -1,3,2 دقيقة؛‎ -3-)1- ‏اي‎ | dioxaborolan—2- hydroxyethyl)-1H- (JM+H]+ yh-1,2,3,6- isochromen—-1-one ١١ ‏الطريقة‎ | tetrahydropyridine hydrochloride noqy
ضف المركب الوسيط 831 +-بيوتيل ‎-١(-7(-85(‏ برومو إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎THY‏ أيزو كرومين -4؛- يل) ثيازول -؟- يل)كاريامات ‎tert-butyl (5-(3—(1-bromoethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yljthiazol-2- 5‏ ‎yl)carbamate‏ ‎EET‏ ‏ص ‎JN‏ ‏: في بيو سي ممصي إلى محلول من كلوريد ؛- برومو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1!-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4 ‎Bromo—-3—(1-hydroxyethyl)—1H-isochromen—]1-one‏ (المركب الوسيط 2 500 0 مجمء ‎VACA‏ ملي ‎(Jee‏ 8-بيس (داي فينيل فوسفين) ‎Pd-bis(diphenylphosphine)‏ ‎YY. ) chloride‏ مجم؛ الا ل ملى مول)ء؛ فلوريد السيزيوم ‎Y)‏ عم مجم؛ ‎o,0V‏ ملى مول) فى 3 ؛-دايوكسان )° ‎(Je‏ تمت إضافة 1-بيوتيل (*©-(تراي بيوتيل ستائيل) تيازول ‎-Y-‏ ‏يل)كاريامات المتوفر ‎Glas‏ ) الا جم؛ و ملي مول) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات وعند ‎Av‏ درجة ‎Lighe‏ لمدة ساعة. تمت تجزئة خليط التفاعل بين 146لا ‎(Je Yo) AcOEt, (Je Ver) 5‏ تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ بمحلول ملحي؛ تجفيفه وتبخيره تحت التفريغ. تمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP 30 g‏ (الطور ‎(A‏ ماء ‎ACN Ye‏ 165,1 حمض ل
-١4- فورميك ‎formic acid‏ ١,.960)؛‏ الطور 8؛ ‎ACN‏ 9655؛ ماء 965؛ حمض فورميك ‎)960,١‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Yoo)‏ مجم 9675,7)
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 1 H), 7.53 - 7.76 (m, 8 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.10 — 7.23 (m, 1 H), 6.82 - 6.99 (m, 1 H), 5.46 - 5.70 (m, 1 H), 4.12 - 4.33 (m, 1 5
H), 1.48 (s, 4 H), 1.26 - 1.39 (m, 11 H) المركب الوسيط ‎B34‏ ‎dad -4(‏ -111- أيزو كرومين -7- يل)ميثانول ‎(4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)methanol ‎a ‎[J ‎oo Be ‏ببح(‎ ‎10 ‏تمت إضافة 4 - فينيل -١1١-أيزو‏ كرومين- 7-كاربالد هايد ‎4-phenyl-1H-isochromene—‏ ‏3-6 (المركب الوسيط ‎١,775 cane ٠١ «G21‏ ملي مول) معلق في ‎MeOH‏ ‎sodium tetrahydroborate ‏مل) قطرة بقطرة إلى محلول من تترا هيدرو بورات الصوديوم‎ ١( ‎١,775 (aan ١ (T0)‏ ملي مول) في ‎VY) MeOH‏ ؟ ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة. تمت تجزئة الخليط بين ‎«(Ja Y [de Y) %o ACOEt/NH4CI‏ تم فصل الطور العضوي ‎organic phase‏ ‏» تجفيفه على 882504 وتبخيره تحت التفريغ لإعطاء المادة الخام التي خضعت للخطوة التالية ‏دون المزيد من التنقية. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.34 - 7.48 (m, 3 H), 7.21 - ‎7.29 (m, 2 H), 7.05 = 7.19 (m, 3 H), 6.37 - 6.56 (m, 1 H), 5.09 (s, 2
H), 4.85 - 4.96 ) 1 H), 3.74 - 3.85 (d, 2H) 0 ‎104y
اج \ \ _ المركب الوسيط ‎B37‏ ‎-١(-(-٠‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎HY‏ أيزو كرومين -؛- يل) ثيوفين -؟- كاربالدهايد ‎roxyethyl) —1-oxo-1H-isochromen —4-ylhth iophene—-2-‏ 1-0 ( - 6 -5 ‎carbaldehyde 5‏ ‎Q‏ ‎ye‏ ‎OH‏ اي تي للم وم ب ف تمت إذابة ؟-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(5-(2؛ ‎of‏ 0 #- تترا ‎Gat = dine‏ أوكسولان -7- يل) ثيو فين-7- ‎HY (di‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-hydroxyethyl)-4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-‏ ‎yl)thiophen-2-yl)-1H-isochromen-1-one 0‏ (المركب الوسيط ‎«B29‏ 6 مجم؛ و ‎Y ,Y‏ ملى مول) فى ‎Ye.‏ مل من ‎MeCN‏ وتثمت إضافة ‎٠‏ مل من ‎١ HCI‏ مولار. تم تقليب محلول أصفر رائق طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎5٠‏ مل من ماء وتمت إضافة 700 مل من 10/86ح. ثم تقليبه لمدة ‎Yo‏ ‏دقيقة. تم فصل الأطوار وتم غسل واحد من الأطوار العضوية مرة أخرى باستخدام ‎٠٠١‏ مل من محلول مشبع من ‎.NaHCO3‏ تم فصل الأطوار مرة أخرى وتم تجفيف واحد من الأطوار العضوية على كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحه وتركيزه إلى الجفاف ليترك ‎-١1(-7(-89‏ ‏هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -4 - يل) ثيوفين - ‎DALEY‏ ‎5-(3—(1-hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)thiophene-2-‏ ‎carbaldehyde‏ ‎Yao ) 20‏ مجم؛ ‎١١‏ ملى مول 1+6 % حصيلة) كمادة صلبة مزغبة صفراء اللون ب
-1؟١-‏ ‎«,AY :UPLC-MS‏ دقيفة؛ ‎Ye, 4A‏ لمعلا الطريقة ‎A‏ ‏المركب الوسيط ‎B38‏ ‏بنزيل 4 ‎-١(-7(-5*((-‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو -١لا-‏ أيزو كرومين -4 - يل) ثيو فين- "- يل) ميثيل) بيبرازين ‎N=‏ كربوكسيلات ‎benzyl 4-((5-(3—(1-hydroxyethyl)-1-oxo—1H-isochromen—-4-yljthiophen- 5‏ ‎2-yl)methyl)piperazine—1-carboxylate‏ ‎EN A‏ ‎DPS RE‏ ‎a‏ ‏> ‏3 ‎Fm, ef‏ ‎em Dh‏ فى دورق مستدير القاع ‎Je ٠٠١ dau‏ ثمت إذابة -(- ‎-١‏ هيدروكسى إيتيل)- ‎-١‏ أوكسو - ١ا-‏ أيزو كرومين -4- يل) ثيوفين - 7-كاربالد هايد ‎5-(3-(1-hydroxyethyl)-1-0x0~‏ ‎Syl) 1H-isochromen—4-yljthiophene-2-carbaldehyde 10‏ الوسيط 837) ‎VA)‏ ‏مجم؛ 7,10 ملى مول) في ‎٠7١‏ مل من ‎DCM‏ ثم تمت إضافة حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ‎VV ode ».,457(‏ ملى مول) و بنزيل بيبرازين ‎-١-‏ كريوكسيلات ‎benzyl piperazine—1-‏ ‎(Je ٠,5 07( carboxylate‏ 1,719 ملى مول). بعد عدة دقائق تمت إضافة تراي أسيتوكسي هيدرو بورات الصوديوم ‎١,19 an Y,Vo) triacetoxyhydroborate‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. تم صب الخليط في ‎٠٠١‏ مل من ‎DCM‏ و١١٠٠‏ محلول مشبع من ‎.NaHCO3‏ ثم تم فصل الأطوار وتم تركيز واحد من الأطوار العضوية إلى الجفاف ليترك زيت بني اللون تمت تنقيته ‎hed‏ بواسطة التصفية التتابعية بكروماتوجراف مع خلائط من هكسان ‎EtOAc] Hexane‏ ليترك المركب المذكور في العنوان (507 ‎cane‏ 7960, ملى مول ‎TAY‏ ‏6 حصيلة) كزيت أصفر اللون. ‎:UPLC-MS 20‏ قات دقيفة؛ 0.7 لمعلا الطريقة 9 ا
—\YV-
B39 ‏المركب الوسيط‎ ‏يل) ميثيل)‎ —Ymethylpiperazine - ‏هيدروكسي إيثيل)- 4 -(©-((4 - ميثيل بيبرازين‎ -١(-"
Os) -١- ‏ثيو فين-7- يل)-١1ا- أيزو كرومين‎ 3—(1-hydroxyethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)thiophen—2- yl)-1H-isochromen-1-one 5 i] ‏واس‎ ‏ال العامة‎ = 2 {0
Ne ‏من‎ B38 ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط‎ ‏أيزو كرومين -؛- يل) ثيوفين -؟-‎ HY ‏هيدروكسي إيثيل)-١- أوكسو‎ -١(-(-٠ 5-(3—(1-hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)thiophene- ‏كاربالد هايد‎ ‏ميثيل‎ -١ ‏ملي مول)ء)»‎ YT ‏مجمء‎ Ave) )837 ‏(المركب الوسيط‎ 2-6 10 ‏ملي مول)‎ 7,59 al Se 41Y) methylpiperazine methylpiperazine ‏بيبرازين‎ ‏حصيلة) كزيت‎ % 6 ,Y (Je ‏ملى‎ ١ , 77 ‏مجم‎ 2 Y) ‏لإعطاء المركب المذكور فى العنوان‎ ‏أصفر اللون.‎ .9 ‏الطريقة‎ [M+H]+ YAS VY (dads «01 :UPLC-MS
B40 ‏المركب الوسيط‎ 5 ‏4-(*-(©-(داي_ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١- يل) ثيو فين-7- يل)-7-(١- هيدروكسي‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -11١-)ليثيإ‎ 4-(5-(3—(dimethylamino)prop—1-en-1-yl)thiophen-2-yl)-3—(1- hydroxyethyl)-1H-isochromen-]1-one noqy
—\YA-
LL Aon ‏يلم‎ ‎TN, 0 ‏لب‎ ‏مل تم تحميل (7-(داي ميثيل أمينو) إيثيل) تراي‎ ٠٠١ ‏في دورق مستدير القاع له ؟ أعناق سعة‎ (2—(dimethylamino)ethyl)triphenylphosphonium bromide ‏فينيل بروميد الفسفونيوم‎ ‏مل من دايوكسان‎ ١5 ‏ملي مول) وتعليقه في جو من الأرجون 809007 في‎ TVA cane 1534(
Potassium ‏تمت إضافة محلول بيس (تراي ميثيل سياليل) أميد البوتاسيوم‎ .Dioxane 5 ‏مل» 7,07 ملي مول) قطرة‎ 7,4) toluene ‏مولار في تولوين‎ +, bis(trimethylsilyl)amide -3(-٠ ‏دقيقة ثم تمت إضافة‎ ٠١ ‏بقطرة وظهر لون أصفر/ برتقالي. تم تقليب الخليط أكثر لمدة‎ 5- ‏هيدروكسي إيثيل)-١- أوكسو -١1ا- أيزو كرومين -4 - يل) ثيوفين - "-كاربالدهايد‎ -١( (3—(1-hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen—-4-yljthiophene-2- ‏ملي مول) المذاب في © مل من‎ ٠,5٠5 cane £00 (B3T ‏(المركب الوسيط‎ carbaldehyde 0 ‏مل من‎ ٠٠١ ‏ساعتين ثم صبه في‎ sad ‏دايوكسان» تم تقليب الخليط أكثر عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏محلول مشبع من ا00146ا. و00٠٠ مل من 51086. تم فصل الأطوار وتم تجفيف واحد من‎ ‏تمت إزالة المذيبات وتمت تنقية‎ . sodium sulfate ‏الأطوار العضوية على كبريتات الصوديوم‎ ‏في‎ MEOH ‏من‎ 9670 [DCM ‏المادة الخام بواسطة التصفية التتابعية بكروماتوجراف باستخدام‎ ‏ليترك 4 -(*©-(7-(داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١- يل) ثيو فين-؟"- يل)-‎ DCM ‏خلائط من‎ 5 4-)5-)3- ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي لإيثيل)-١7ا- أيزو كرومين‎ -١(-؟‎ (dimethylamino)prop—1-en—1-yljthiophen—2-yl)-3—(1-hydroxyethyl)-1H- ‏مجمء 119 ملي مولء 50 4 % حصيلة) كزيت أصفر‎ YY) isochromen-—]1-one ‏اللون.‎ ‏الطريقة ؟‎ ([M+HJ+ 81,١ dads +,1Y :UPLC-MS 0 ‏ا‎
-؟؟١-‏ المركب الوسيط ‎B41‏ ‎-١(-3(-3 0‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -4 - يل) بنزالدهايد ‎3-(3—(1-hydroxyethyl)-1-oxo—1H-isochromen—-4-yl)benzaldehyde‏ 5 ‎Q‏ ‎D0:‏ ‎Ea gn OH‏ ‎LL ea‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط ‎B3T‏ من )= هيدروكسي إيثيل)-؛-(7-(4» ‎of‏ 0 #- تترا ميثيل = ‎OV‏ ؟-داي أوكسولان -7- يل) فينيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-hydroxyethyl)-4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3~‏ ‎dioxolan—2-yl)phenyl)-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 824 ‎٠,718‏ ‏ملى ‎Ou (Je‏ مجم) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) 6 مجم؛ 04 ملى مول؛ لا١٠‏ %( كزيت أصفر اللون. ‎:UPLC-MS‏ تى دقيفة؛ ‎JJM+H]+‏ الطريقة ‎Ne‏ ‏المركب الوسيط ‎B42‏ ‏؟-(©-(©-(داي_ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) فينيل)-؟-(١-‏ هيدروكسي ‎SHY (A)‏ أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ ‎4-(3—(3—(dimethylamino)prop—1-en—1-yl)phenyl)-3-(1-hydroxyethyl)- 5‏ ‎1H-isochromen—1-one‏ ‏8 ‏0 لبحب ‎[LT‏ ‎Ng T Tr‏ ‎(Nn >‏ ل
م1 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط ‎BAO‏ من 3+- ‎-١(-"(‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -4 - يل) بنزالدهايد ‎benzaldehyde‏ (ال-4- ‎roxyethyl) —1-oxo-1H-isochromen‏ 1-0 ( - 6 -3 (المركب الوسيط ‎(BAL‏ 3773 مجم» ملي مول) و(7-(داي ميثيل أمينو) إيثيل) تراي فينيل بروميد الفسفونيوم ‎¥,1Y) (2—(dimethylamino)ethyljtriphenylphosphonium bromide‏ ملي ‎(Je‏ لا ‎١ ,Y‏ مجم) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ‎YA‏ مجم 1 ‎٠ A‏ ملى ‎(Je‏ 957 1 6 حصيلة) كزيت أصفر اللون. ‎٠. :UPLC-MS‏ دقيفة؛ ‎7٠٠٠‏ لمعلا الطريقة ‎A‏ ‏المركب الوسيط 4 6 ‎-١(-(-4 0‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎HY‏ أيزو كرومين -4 - يل) بنزالدهايد ‎4-(3—(1-hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)benzaldehyde‏ ‎A‏ ‎Lh Ra‏ 7 نت تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط 837؛ من 3؟- ‎-١(‏ هيدروكسي إيثيل)-4-(4-(4؛ ‎of‏ 0 #- تترا ‎GY = Je‏ أوكسولان -؟- يل) ‎HY (das 5‏ أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ ‎3—(1-hydroxyethyl)-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-‏ ‎yl)phenyl)-1H-isochromen—-]1-one‏ (المركب الوسيط ‎VAY B43‏ جمء 5.14 ملى مول) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎٠١ Y)‏ جم ‎١‏ د ملى مولء؛ ‎AY‏ % حصيلة) كزيت أصفر اللون. ‎[M+H-H20]+ ؟/1/,1١7‎ (dada ١,47 :UPLC-MS 0‏ الطريقة ‎.٠١‏ ‏ل
-١1- 845 ‏المركب الوسيط‎ “HY (J ‏؟-(©-(©-(داي_ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١- يل) فينيل)-7-(١- هيدروكسي‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ 4-(4-(3—(dimethylamino)prop—1-en—1-yl)phenyl)-3—(1-hydroxyethyl)—- 1H-isochromen-1-one 5 2
Ng
ENE ‏اللا‎ ‎OO ‏لا‎ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط 840؛ من 4- ‎-١(-"(‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -4- يل) بنزالدهايد -1)-3)-4 ‎hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yl)benzaldehyde‏ (المركب الوسيط ‎tA 4 10‏ مجم؛ 7 يما ملي مول) و(7-(داي ميثيل أمينو) ‎(Jl‏ تراي فينيل بروميد الفسفونيوم ‎(Je ‏ملي‎ ¢,+A) (2-(dimethylamino)ethyl)triphenylphosphonium bromide % Y1 A (Je ‏ملى‎ le \ (pd 7٠ ) ‏مجم)ء لإعطاء المركب المذكور فى العنوان‎ ١ J 9 ‏حصيلة) كزيت أصفر اللون.‎
A ‏فى دقيفة؛ اا كان لمعلا الطريقة‎ :UPLC-MS ‏5 المركب الوسيط ‎B46‏ ‎-١(-»‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(4-((©- ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) فينيل)-17١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-hydroxyethyl)-4—-(4—((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎noqy‏
-١7- ‏مم ل لآ‎ ‏أل‎ ‏مها‎ ‎0 > ‏الا‎ ‎-4 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط 838؛ من‎ 4-)3-)1- ‏هيدروكسي إيثيل)-١- أوكسو -١1ا- أيزو كرومين -4- يل) بنزالدهايد‎ -١(-"( ‏(المركب الوسيط‎ hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yl)benzaldehyde ‏ميكرو‎ YVY) methylpiperazine ‏بيبرازين‎ die -١ ‏و‎ (dso ‏ملي‎ ٠.١8١7 aaa YY. 844 5 ‏هيدروكسي إيثيل)- 4 -(5-((؟-‎ -١ ‏ملي مول)ء؛ لإعطاء المنتج المطلوب وترك ندا‎ Yv,¥Y1 ¢ 3-)0- 0 -١- ‏فينيل)-7!ا- أيزو كرومين‎ (dle ‏.يل)‎ -١- ‏ميثيل بيبرازين‎ hydroxyethyl)-4—-(4—-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-1H- ‏حصيلة) كزبت أصفر اللون.‎ % Vv ‏؛‎ (Jae ‏ملى‎ 1,١7١ ‏مجم؛‎ £YA)isOChromen—1-one 4 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ 4,77 dads «07 :UPLC-MS 0
B47 ‏المركب الوسيط‎ -١- ‏يل ميثيل) فينيل)-11ا- أيزو كرومين‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(؟-(بيروليدين‎ -١(-* as) 3—(1-hydroxyethyl)-4-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-1H-isochromen— 1-0068 15
Cg ‏لاي‎ Ot wy noqy
فضا تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 837؛ من 4 ‎-١(-7(-‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎—HY‏ أيزو كرومين -4 - يل) بنزالدهايد ‎4-(3—(1-hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)benzaldehyde‏ (المركب الوسيط 4 ‎YY.‏ مجم؛ لاا ملى ‎«(Je‏ وبيروليدين ‎YYY) pyrrolidine‏ مجم؛ ‎Y,v1‏ ‏5 ملى مول)؛ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان 9 ‎٠ (ada Yo‏ ,ا ملى ‎ay (Je‏ % حصيلة) كزيت أصفر اللون. ‎:UPLC-MS‏ 00,« دقيفة؛ ‎7٠‏ لمعلا الطريقة 9 المركب الوسيط ‎B48‏ ‎-١(-*‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(؟-(بيريدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-11- أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏0 اون ‎3—(1-hydroxyethyl)-4-(4-(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-isochromen-‏ ‎1-one‏ ‎a‏ ‎org‏ ‎anh on OH‏ 7 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط 837؛ من ؛- ‎١ -( 15‏ - هيدروكسي إيثيل)- ‎-١‏ أوكسو |" ‎-H ١‏ أيزو كرومين ع يل) بنزالد هايد -1)-3)-4 086 (ال-1-0*0-111-1500101080-4-(الا770107610(المركب. الوسيط 4 .م1 مجم؛ ‎Y,¥.4‏ ملى مول) وديريدين ‎eo £) pyridine‏ ميكرو لترء 11 ملى مول)؛ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ‎١ ,4 AN (ade YY.‏ ملى ‎(Je‏ .9 % حصيلة) كزيت أصفر اللون. 0 010-105 لا: 8, ؛ ‎([M+H]+ 4,76 (dada‏ الطريقة 4 ل
١»
B49 ‏المركب الوسيط‎ ‏يل) ميثيل)‎ —Ymethylpiperazine - ‏هيدروكسي إيثيل)- 4 -(7؟-((4 - ميثيل بيبرازين‎ -١(-" ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ HY (dad 3-(1-hydroxyethyl)-4—-(3—((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-1H- isochromen-1-one 5 ‏وحصي‎ ‏اال‎ ‏ينم‎ : rN ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط 837؛ من 3؟-‎ ‏هيدروكسي إيثيل)-١- أوكسو -١1ا- أيزو كرومين -4 - يل) بنزالدهايد‎ -١(-"( 3-(3-(1-hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen—-4-yl)benzaldehyde ‏بيبرازين‎ ليثيم_-١و‎ (dee ‏ملي‎ 1,80٠ eae 570 (B42 ‏(لمركب الوسيط‎ 0 ‏ميكرو لترء 5,560 ملي مول)؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ ١١١7( methylpiperazine . ‏ملى مول 6+ 6 % حصيلة) كزيت أصفر اللون‎ I WS ‏مجم‎ Ye ) 4 ‏الطريقة‎ [M+HJ+ ١74,778 (dads v,0V :UPLC-MS 852 ‏المركب الوسيط‎ ‏هيدروكسي إيثيل)-١- أوكسو -١1ا- أيزو كرومين -4 - يل)بروب-؟-‎ -١(-3(-7( ‏بنزيل‎ 5 ‏يل)(ميثيل)كاريامات‎ -١-ني‎ benzyl (3-(3-(1-hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)prop—-2-yn- 1-yl)(methyl)carbamate ‏ب‎
—\yo- ‏حكن‎ ‎1 ‏ا‎ ‏ال ص‎ 4- ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-7- ‏إلى محلول من ؛- برومو‎ ٠,15 (A2 ‏(المركب الوسيط‎ Bromo—-3—(1-hydroxyethyl)—-1H-isochromen—]1-one -١-ني-؟-بورب( ‏مل)؛ تمت إضافة بنزيل ميثيل‎ To) Gils DMF ‏ملي مول) في‎ 9,84 can ¢ «G22 ‏(المركب الوسيط‎ benzyl methyl(prop—2-yn—1-yl)jcarbamate ‏يل)كاريامات‎ 5 ‏ملى مول)؛‎ , px + 17 Y) copper(l) iodide ‏ملى مول)ء؛ يوديد النحاس(ا)‎ ٠14 FES (+) ‏)-_البالاديوم‎ Triphenylphosphine ‏كيس (تراي فينيل فوسفين‎ IE don (dee ‏ملي‎ 1,596 ode 1 87) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) benzyl methyl(prop-2-yn—1-yl)carbamate ‏ميثيل (بروب-؟-ين-١- يل)كاريامات‎ «Je 5.6 4( triethylamine triethylamine ‏(؟؛ جم؛ 19,148 ملي مول) وتراي إيثيل أمين‎ 0 ‏ملي مول). تم تسخين المعلق الناتج إلى 55 درجة مثوية طوال الليل. ثم» تمت إزالة‎ 58 ‏بتدرج من هبتان‎ Biotage Si 10 9 ‏المذيب في ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج بواسطة‎ % 9 (Je ‏للحصول على المركب المذكور فى العنوان )£ 7م جم؛ 6 ملى‎ EtOAc . ‏مائل للاصفرار‎ cu) ‏حصيلة)‎ ‎4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ YAY dada), A ‏لا:‎ 010-005 5
B53 ‏المركب الوسيط‎ ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-7- ميثيل -4- فينيل -11ا- أيزو كرومين‎ -١(-" 3-(1-hydroxyethyl)-7-methyl-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‏بحم‎
-١5- ‏اس‎ ‏لاا‎ Re Ng 0 0 0 © -١- ‏أيزو كرومين‎ HY ‏هيدروكسي إيثيل)-7١- ميثيل‎ -١(-7- ‏إلى محلول من ؛- برومو‎ 4-bromo-3-(1-hydroxyethyl)-7-methyl-1H-isochromen-1-one ‏اون‎ ‏تمت‎ «(Ja To ) ( ١: °) ‏جم؛ ااا ملى مول) فى دايوكسان/120‎ ٠, 6 ‏(المركب الوسيط بخ‎ ‏ملي مول)‎ 5,5١ ax +,1V) phenylboronic acid ‏بوروثنيك‎ Jud ‏إضافة حمض‎ 5 1١ ‏جي‎ +, YT) PA(dppfCI2 ‏جم 7,74 ملي مول) يتبع ذلك‎ +,YV4) Na2CO3 ‏عيار من‎ ١ ‏ملي مول) وتم تسخين الخليط الناتج عند 960 درجة مئوية لمدة ساعتين. تمت إضافة‎ ‏وماء. تم غسل الطور العضوي‎ ETOAC ‏وتمت تجزئة الخليط بين‎ (Y = ‏(الرقم الهيدروجيني‎ HC sodium ‏مرتان باستخدام محلول ملحي وتجفيفه على كبريتات الصوديوم‎ organic phase ‏المذيب فى وسط مفرغ وتمت تنفية المادة الخام بواسطة عمود كروماتوجراف‎ ally) ‏تمت‎ . Sulfate 1 0 90 =EtOAc : cyclohexane ‏(سيكلو هكسان‎ Biotage silica gel ‏ومضي على خرطوشة‎ an AYO) ‏أصفر اللون‎ cui ‏إلى 6؛: 10) للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ © (%AY ‏ملي مول‎ 7,94
WW ‏الطريقة‎ ([M+H]+ 7/0٠, dads ٠,١١ :UPLC-MS
B54 ‏المركب الوسيط‎ 5 ‏اون‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-؛ - فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-7- ‏كلورو‎ -١7 7-chloro-3~-(1-hydroxyethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one > re or ‏سجر‎ I ‏ب‎ ‏ب‎
لام ‎١‏ ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 853 من ؛- برومو -ل7- كلورو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo=‏ ‎T-chloro-3—-(1-hydroxyethyl)—-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎AS‏ ‎5,1١ aa 4‏ ملي مول) وحمض فينيل بورونيك ‎acid‏ 00800010016 (44 جم؛ 1,97 ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان كرغوة صفاء اللون (0,540 جم) ‎ll‏ تم استخدامها دون تثقية إضافية. ‎:UPLC-MS‏ لاا دقيفة؛ ‎(M+H]+ ١‏ الطريقة ‎١"‏ ‏المركب الوسيط 855 7- كلورو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎6-chloro—-3—(1-hydroxyethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 0‏ ] ‎LEE 0 0‏ © لالم ‎hE‏ مرجع تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 853 من ؛- برومو ‎T=‏ كلورو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo=‏ ‎6-chloro—3—(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‏5 1 (المركب الوسيط مم ‎٠ vy‏ جم 3 ‎Y.o‏ , 7 ملي مول) وحمض فينيل بورونيك ‎can +,0AT) phenylboronic acid‏ 5,804 ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان كرغوة بيضاء اللون ) ‎cant, ٠‏ ا ملى ‎(Je‏ م %( 0100-5 لا: ‎٠٠,١ dads ٠,١١‏ +[1+1/]؛ الطريقة ‎١١‏ ‏المركب الوسيط 856 0 +- فلورو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-4- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ ب
حم ‎-١٠3‏ ‎6-fluoro-3~-(1-hydroxyethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏ل ] ‎Fo A‏ ‎LIT‏ ‎Tu‏ ‏0 ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 853 من 4- برومو ‎T=‏ فلورو ‎-١(-7-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo—-6-fluoro-3—-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen—1-one‏ ‏(المركب الوسيط ‎Le 7,7١ can +30 AT‏ مول) وحمض فينيل بورونيك ‎phenylboronic‏ ‎can ٠ Je °) acid‏ 47,£ ملى مول) للحصول على المركب المذكور فى العنوان ‎٠ AANY‏ جم) والذي تم استخدامه دون تثقية إضافية. ‎٠,١ 4 :UPLC-MS 0‏ دقيقةء ‎[M+HJ+ YAe,Y‏ الطريقة ‎١١‏ ‏المركب الوسيط 858 ‎-١(-"‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(بيريدين - 7- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-hydroxyethyl)-4—(pyridin—2-yl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‏0 ‎a, BH‏ ‎PU‏ ‏| 0 0 بجا اا ‎G‏ ‎.١ shall 5‏ 7-(1-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)- 4 -(بيريدين - ؟- ‎“HY (da‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-((tert-butyldimethylsilylyoxy)ethyl)-4—(pyridin-2—‏ ‏111-1500010180-1-6-(الا (المركب الوسيط ‎(B58.1‏ ‏ب
-و84“١-‏ 1 ‎rd‏ ا 0 ‎SN‏ ‎T™‏ 0 0 | 0 1 إلى محلول منزوع الغاز من ؛- برومو -7-(١-(0-بيوتيل‏ داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-bromo-3—-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‏5 (المركب الوسيط ‎AB‏ ؟ جمء 5,77 ملي مول) في تولوين ‎(Jo Yo) toluene‏ تمت إضافة ‎aa +, YAY) 0) 2‏ 0,711 ملي مول) يتبع ذلك 7"-(تراي بيوتيل ستانيل) بيريدين ‎٠١,454 (Je £,00) 2—(tributylstannyl)pyridine‏ ملي مول) وتم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حرارة الإرجاع طوال الليل. تم السماح للخليط أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثمٌ وترشيحه عبر طبقة من السيلايت. تمت إزالة المذيب تحت التفريغ؛ تمت إذابة المادة الخام في 0 8001 وتمت إضافة محلول لا مائي مشبع من ‎KF‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. تم فصل الطور العضوي ‎organic phase‏ ؛ تجفيفه على كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وتبخيره إلى الجفاف. تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة ‎Biotage‏ ‎silica gel‏ (سيكلو هكسان ‎cyclohexane‏ إلى سيكلو هكسان: ‎60:٠١ = EtOAc‏ 6) للحصول على 3-(١-(0-بيوتيل‏ داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-؛-(بيريدين ==( ‎THY‏ أيزو كرومين ‎-١٠-‏ اون ‎3—(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4—(pyridin-2-yl)-‏ ‎1H-isochromen-—1-one‏ كزبت لونه أصفر باهت (المركب الوسيط 858.1 5008 جم ‎V,YY‏ ملي مول). ‎YAY, ¢ (dads ٠,47 :UPLC-MS‏ +[1/1+1]» الطريقة ‎١١‏ ‏الخطوة ‎LY‏ ‏0 تمت إضافة ‎٠.١‏ مولار من ‎TBAF‏ في ‎VEY (Je .,47( THF‏ ملي مول) قطرة بقطرة إلى محلول من “*-(١-((1-بيوتيل‏ داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-؟-(بيريدين ==( ‎“HY‏ ‏أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-((tert-butyldimethylsilylyoxy)ethyl)-4—(pyridin-2—‏ ‎ody‏
=« ¢ \ — ‎yl) -1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 858.1؛ 714 جم؛ ‎VY‏ ملي مول) في ‎Ve) THF‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DOM‏ وتمت إضافة ماء. تم استخلاص الخليط مرتان ‎(DOM.‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وتبخيرها إلى الجفاف.
تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة ‎Biotage silica gel‏ (سيكلو هكسان ‎cyclohexane‏ إلى سيكلو هكسان: ‎:٠١ = EtOAc‏ 560) للحصول على المركب المذكور فى العنوان ) ‎١ ye ax 6 YAS‏ ملى مول) 010-5لا: ‎dads «VY‏ 8.7 ؟ +[1+1/]؛ الطريقة ‎١١‏ ‏المركب الوسيط 859
‎-١(-7 0‏ هيدروكسي إيثيل)- - (مورفولينو ميثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-hydroxyethyl)-4-(morpholinomethyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‏بحن ‏ا ‏ما 0 مي ‎pi‏ ل ‎I‏ ‏الخطوة ‎Bsa) =))=T .١‏ داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-؛- فنيل = ‎THY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-vinyl-1H-isochromen—‏ ‏5 1-008 (المركب الوسيط ‎(B59.1‏ ‏ب ل 0 مت ‎٠‏ لا - 4م
-١؛١-‏ إلى محلول منزوع الغاز من 4؛- برومو -7-(١-(0-بيوتيل‏ داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)- ١ا-‏ أيزو كرومين == اون - ‎4-bromo-3~-(1~((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)—‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ ‏(المركب الوسيط ‎١5,7 can 1 (AB‏ ملي مول) في تولوين ‎(de VY) toluene‏ تمت إضافة ‎١74 aa +7) PACI2(PPR3)2 5‏ ملي مول) يتبع ذلك تراي بيوتيل ‎-١(‏ إيثوكسي فنيل) القصدير ‎١7,7 cde ©) tributyl(1-ethoxyvinylitin‏ ملي مول) وتم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حرارة الإرجاع ‎dish‏ الليل. تمت إضافة ‎PACI2(PPh3)2‏ )0,1 جم) إضافي عند درجة حرارة ‎bal‏ وتم إيصال الخليط إلى درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم تبريد الخليط إلى درجة ‎Bla‏ الغرفة؛ ثم ترشيحه عبر طبقة من السيلايت. تم تبخير ناتج الترشيح إلى الجفاف 0 وتمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة ‎Biotage silica gels‏ (سيكلو هكسان ‎cyclohexane‏ إلى سيكلو هكسان: ‎)٠١ tA = EtOAC‏ للحصول على ؟- (1-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-؛- فنيل -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-vinyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‏كزبت لونه أصفر باهت(المركب الوسيط 859.1 5,8 جم).
AY ‏الطريقة‎ MAH] 371,١ ‏دقيقة»‎ ٠,0١ :0016-/05 5
HY SS -١-)ليثيإ ‏سياليل) أوكسي)‎ ie gly ليتويب-0(-١(-3 ‏الخطوة.؟.‎ ‎3—(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)—1-oxo—-1H- ‏كرومين-؛ -كاريالد هايد‎ (B59.2 ‏(المركب الوسيط‎ isochromene-4-carbaldehyde
NUS
OLY UF
تم تمرير تيار بطيء من 03 في 02 عبر محلول تم تبريده إلى ‎YA=‏ درجة مئوية من ‎-١(-7‏ ‏((0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-؛- فنيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎ ((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-vinyl-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط 859.1 7,977 جم من المادة الخام) في ‎(de ٠٠١( DCM‏ لمدة ‎١,*‏ ساعة. تم ا
AEA
PPh3 ‏تطهير الفاتض من 03 بواسطة إدخال فقاعات من 2ل؛ ثم محلول من تمت إضافة‎
Yo ‏مل). تم السماح للمحلول أن يصل إلى‎ ٠١( DCM ‏ملي مول) في‎ AAT can 7,717( ‏درجة مثوية وتم تقليبه طوال الليل. تمت إزالة المذيب تحت التفريغ وتمت تتقية المادة الخام بواسطة‎ ‏إلى‎ cyclohexane ‏(سيكلو هكسان‎ Biotage silica gel ‏كروماتوجراف ومضي على خرطوشة‎ ‏للحصول على 7-(١-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل)‎ )٠١ :56 = EtOAC ‏سيكلو هكسان:‎ 5 3-(1-((tert= ‏كرومين- ؛ -كاريالدهايد‎ وزيأ-ا1١-‎ وسكوأ‎ -١ ‏أوكسي) إيثيل)-‎ butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)—1-oxo—-1H-isochromene-4-carbaldehyde ‏ا جم؛ اماك ملى مول).‎ 0 «B59.2 ‏(المركب الوسيط‎
AY ‏الطريقة‎ »]/+01[+ 777١١ dads ٠,47 ‏010-5لا:‎ ‎“HY = (Jie ‏ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)- 4 -(مورفولينو‎ gh ‏الخطوة؟. 7-(1-(0-بيوتيل‎ 0 3—(1-((tert-butyldimethylsilylyoxy)ethyl)-4—- نوا‎ -١- | ‏أيزو كرومين‎ (B59.3 ‏(المركب الوسيط‎ (morpholinomethyl)-1H-isochromen—1-one 2 ’
NN
OURS lo 0 1 T™ ae ‏ل‎ ‎i ‎HY ‏إلى محلول من 7-(١1-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-١- أوكسو‎ 3—(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)—1-oxo—-1H- ‏كرومين- 4 -كاربالد هايد‎ 5 ‏ملي مول)‎ V,0 can v0 859.2 ‏(المركب الوسيط‎ isochromene-4-carbaldehyde ‏مل)؛ تمت إضافة 182504 جاف‎ Yo) DCM ‏ملي مول) في‎ ٠,75 ca 0,١( ‏ومورفالين‎ ‏دقائق. تمت إضافة تراي أسيتوكسي بوروهيدريد‎ ٠١ ‏وتقليب الخليط إلى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ sodium triacetoxyborohydride Sodium triacetoxyborohydride ‏الصوديوم‎ ‏مول) وتم‎ Ae ٠,5 ‏مل»‎ 0 5( acetic acid ‏جم 7,75 ملي مول) وحمض أسيتيك‎ +, YAT) 0 ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة‎ YE sad ‏تقليب خليط التفاعل‎ ‏(؟ مل)؛ تم ترشيح الخليط المتجانس وتمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة‎ HCL ‏إضافة ؟ مولار من‎ ‏بحم‎
EAL
= EtOAc : cyclohexane ‏(سيكلو هكسان‎ NH ‏كروماتوجراف ومضي على خرطوشة سليكا‎ ‏للحصول على 7-(١-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-‎ )٠١ :80 ‏إلى‎ ٠١ ٠ 3-01-)080- ‏ون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ HI (dhe | ‏؟-(مورفولينو‎ ‎butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-(morpholinomethyl)-1H-isochromen-1-one ‎(% 79١ (Je ‏جم اد ملى‎ YAY 43 ‏(المركب الوسيط‎ 5
AE ‏+[1+1/]؛ الطريقة‎ 50 4,5 dads ٠,7١ ‏010-5لا:‎ ‎¢ ‏الخطوة‎ ‎HY (ie ‏تمت إذابة ؟-(١-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) إيثيل)-؛- (مورفولينو‎ 3—(1-((tert-butyldimethylsilylyoxy)ethyl)-4—- نوا‎ -١- | ‏أيزو كرومين‎ ‏جم؛‎ 0,707 (B59.3 ‏(المركب الوسيط‎ (morpholinomethyl)-1H—-isochromen—-1-one 0
THF ‏مولار من المحلول في‎ ٠.١( TBAF ‏مل)؛ تمت إضافة‎ V) THF ‏ملى مول) في‎ . 07 ‏ملي مول) قطرة قطرة وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ TY cde 0 TY ‏تم تجفيف الطبقات‎ (DCM ‏وتم استخلاص الخليط مرتان‎ (de ٠١( ‏ساعتين. تمت إضافة ماء‎ ‏وتبخيرها إلى الجفاف. تمت تنقية‎ sodium sulfate ‏العضوية المجمعة على كبريتات الصوديوم‎
C 1 8 Biotage ‏على خرطوشة‎ Se ‏المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضى ذي طور‎ 1 5 ‏للحصول على‎ (HCOOH 960.١ ‏باستخدام‎ «Ye Ae ‏إلى‎ © 90 = CH3CN :H20)) ‏المركب المذكور في العنوان )£0 )+ جم). تم استخدام المنتج في الخطوة التالية دون المزيد من‎ ‏التنقية.‎ ‎Ne ‏الطريقة‎ (M+H]+ Ya.,¢ ‏الى دقيفة؛‎ :UPLC-MS
Cl ‏المركب الوسيط‎ 20 ‏اون‎ -١- ‏'-(برومو ميثيل)-4- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ 3-(Bromomethyl)—-4-phenyl-1H-isochromen—1-one noqy
رآ ‎A 8‏ ‎a]‏ ب اللي ال ‎I‏ ‏0 ‏تمت إضافة تراي فينيل فوسفين ‎+,30Y aan Yoo) Triphenylphosphine‏ ملي مول) إلى محلول ‎Ge‏ 7-(هيدروكسي ميثيل)-؛- فينيل ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(Hydroxymethyl)-4-phenyl-]1H-isochromen-1-one‏ ‏5 (المركب الوسيط 82 3 ‎YAo‏ مجم ‘ 777 ‎٠‏ ملي مول) ودير برومو ميثان ‎PE 79 1) perbromomethane‏ 7, .» ملى مول) فى ‎oV,0 (a vv) DCM‏ ملى مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ‎all‏ إضافة الكواشف عدة مرات لتحقيق الاكتمال (إجمالي ‏ مكافئات). تم امتصاص خليط التفاعل باستخدام ‎MeOH‏ ثم تركيزه في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام على خرطوشة ‎SNAP‏ و 50 ‎Biotage Silica‏ 0 بتدرج من هكسان ‎EtOAc; Hexane‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎oY)‏ جم؛ ‎EY,‏ ‏%( ‎[M+H+ACN]+ YoA dads ¥,Y) :UPLC-MS‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط ‎C2‏ ‎gag)‏ ميثيل)-؛ -(7- فلورو فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(Bromomethyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen-1-one 5‏ ‎Sg‏ ‎LI"‏ ‏تمت إضافة تراي فينيل فوسفين ‎EA aa + VYY) Triphenylphosphine‏ + ملي مول)) إلى محلول من ؛-(7- فلورو فينيل)-7-(هيدروكسي ميثيل)-١1!-‏ أيزو كرومين ‎-٠-‏ اون (المركب الوسيط ‎EA cane 560 (B4‏ + ملي مول) ‎jug‏ برومو ميثان ‎perbromomethane‏ (111» ل
اج ¢ \ — جم؛ ضما ملي مول) في ‎(Ja ٠ VY) DCM‏ در/اه ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تم امتصاص خليط التفاعل باستخدام ‎MeOH‏ ثم تركيزه في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام على خرطوشة ‎Silica 10 g SNAP‏ 8101896 بتدرج من هكسان ‎ETOAC 3 Hexane‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Vo cana VV)‏ 96). ‎[M+H+ACN]+ YoA dad YY) :UPLC-MS 5‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط ‎C3‏ ‏'-(برومو ميثيل)-؛ -0- توليل -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(Bromomethyl)—4-m-tolyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‎rg‏ ‎[oa‏ تمت إضافة تراي فينيل فوسفين ‎YY) Triphenylphosphine‏ مجمء ‎٠.07١‏ ملي مول) وبير برومو ميثان ‎ perbromomethane‏ (7؛ مجم؛ ‎٠,١٠0‏ ملي مول) إلى محلول من ؟- (هيدروكسي ميثيل)-؛-00- توليل -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون (المركب الوسيط ‎7١١ BS‏ مجم حر ملي مول) في ‎(Je Y) DMF‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة. تمت عندئذٍ تنقية خليط التفاعل عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود formic ‏96؛ حمض فورميك‎ 4,5 ACN Po ‏ماء‎ (A ‏(الطور‎ Biotage C18 30 9 SNAP 5 ‏ممخحمك حمض فورميك 0,+ %( لإعطاء المركب المذكور فى‎ ACN B ‏الطور‎ «% 6,0 acid (% 7,1 cane VAY) ‏العنوان‎ ‎¢ ‏الطريقة‎ JM+H+ACN]+ ١7 (dads Y,YY :UPLC-MS
C4 ‏المركب الوسيط‎ 0 ؟-(برومو ميثيل)-؛-(©- فلورو فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون بحم
-7؟١-‏ ‎3-(Bromomethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‎oR 1‏ ‎CY‏ ‎LWP‏ ‎x‏ ‏تمت إضافة تراي فينيل فوسفين ‎Yo) Triphenylphosphine‏ مجم؛ ‎٠.١٠‏ ملي مول) وبير برومو ميثان ‎perbromomethane‏ (5؟ ‎٠.0١٠١ (aan‏ ملي مول) إلى محلول من 4 -(؟- فلورو فينيل)-7-(هيدروكسي ‎“HY (Udine‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(3-fluorophenyl)—‏ ‎3-(hydroxymethyl)-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 83 ‎7٠١‏ مجم؛ لالالا,» ملي مول) في ‎(Je 1,0) DCM‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت عندئذٍ إضافة المزيد من تراي فينيل فوسفين ‎Yo) Triphenylphosphine‏ مجم ‎٠,١٠١‏ ‏ملي مول) ‎jug‏ برومو ميثان ‎YY0) perbromomethane‏ مجم ‎٠,0٠‏ ملي مول) وتركها 0 على التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎T‏ ساعات. تم عندئذٍ تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Je ١( MeOH‏ وتنقيته مباشرة على خرطوشة ‎Biotage silica‏ و 50؛ التصفية التتابعية بتدرج من هكسان ‎EtOAc; Hexane‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (4 ‎Vo‏ مجم؛ 29,0 %( كمادة صلبة صفراء اللون . 010-5لا: ‎JM+H]+ 7 4,1 (dada 7,٠١‏ الطريقة ¢ 5 المركب الوسيط ‎CS‏ ‏)= برومو إيثيل)-؛ -00- توليل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)=‏ ‎4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎SY‏ ‎RA‏ ‏8 ‎104y‏
-لا6١-‏ تمت إضافة تراي فينيل فوسفين ‎Yo) Triphenylphosphine‏ مجم؛ ‎٠,79‏ ملي مول) وبير برومو ميثان ‎ perbromomethane‏ (11؛ مجم؛ ‎٠,795‏ ملي مول) إلى محلول من ؟-(1١-‏ هيدروكسي إيثيل)-؛ -0©- توليل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-hydroxyethyl)=4-‏ ‎m—tolyl-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط ‎٠٠١ (BO‏ مجمء ‎٠.١7‏ ملي مول) في ‎(Je Y,Y) DCM‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة. تمت عندئذٍ تنقية منتج التفاعل على 9 50 ‎Biotage SNAP‏ .51168؛ التصفية التتابعية بتدرج من هكسان ‎Hexane‏ ‎ETOAC‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎(VAY cana TY)‏ ‎[M+H+ACN]+ YAT dads 7,79 :UPLC-MS‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط 6© ‎-١(-7 0‏ برومو إيثيل)-؛-(”- فلورو فينيل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎Bromoethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‎sr‏ رج ايض ‎EA‏ ‏تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ في ‎DCM‏ (7,7 ملء 7,777 ملي مول) إلى محلول من ؛- 5 (+©- فلورو فينيل)-7-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3)-4 ‎fluorophenyl)-3—(1-hydroxyethyl)—1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎(BT‏ 0 مجم؛ ‎٠,77‏ ملي مول) في ‎(Je V,A) DCM‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم عندئذٍ تبخير خليط التفاعل في ضغط منخفض وتتنقيته على ‎silica Biotage‏ ‎«SNAP 100 9‏ التصفية التتابعية بتدرج من هكسان ‎EtOAc; Hexane‏ لإعطاء المركب 0 المذكور في العنوان ‎YTV)‏ مجم ‎EVV‏ 96). ‎[MH+H]+ YEA dads Y,YY :UPLC-MS‏ الطريقة ¢ ‎104y‏
—VEA-
CT ‏المركب الوسيط‎ ‏اون‎ -١- ‏برومو إيثيل)-4- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-؟‎ 3-(1-Bromoethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one oe F
Ng
Lt ‏ف‎ ‎& ‏باستخدام ؟-(١- هيدروكسي‎ (C6 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط‎ 5 3-(1-Hydroxyethyl)-4-phenyl-1H= ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -!1١- Jud - 4 ‏إيثيل)-‎ ‎isochromen—1-one ‎«Je VV,0) DCM ‏في‎ PBR3 ‏مولار‎ ١ (dss ‏جمء 9,776 ملي‎ ¥,1 (Bl ‏(المركب الوسيط‎
Biotage ‏عند درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية المادة الخام باستخدام‎ (Je To) ‏ملي مول)‎ ١8 ‏لإعطاء المركب المذكور في‎ AcOEt, Hexane ‏بتدرج من هكسان‎ Silica SNAP 100 9 0 .)96 5١ can VTE) ‏العنوان‎ ‏الطريقة ؛‎ [M+H+ACN]+ YY) ‏دقيقة‎ Y,YA :UPLC-MS
C8 ‏المركب الوسيط‎ ‏اون‎ -١- ‏برومو إيثيل)-؛-(*-(داي ميثيل أمينو) فينيل)-١11- أيزو كرومين‎ -١(-* 3—(1-Bromoethyl)-4—(3—(dimethylamino)phenyl)-1H-isochromen-1-one 5 ‏امو‎ Mita, ‏6ع‎ ‏ب‎
-4؟١-‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط ‎(C6‏ باستخدام ؛-(7-(داي ميثيل أمينو) فينيل)-7-(١-‏ هيدروكسي ‎THY (dil‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(3—(dimethylamino)phenyl)-3—(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‏(المركب الوسيط ‎٠٠١ BS‏ مجم؛ 4 ملى مول)ء؛ ‎١‏ مولار من ‎Je VL) ) PBR3‏ ١ر٠‏ ملى مول) في ‎Y) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎Biotage‏ ‎Silica SNAP 50 9‏ بتدرج من ‎MeOH 3 DCM‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Yoo)‏ ‎:UPLC-MS‏ 1,4 دقيقة» 97 ؟ ‎+[M-Br]‏ الطريقة 7. المركب الوسيط ‎CY‏ ‎-١(-© 0‏ برومو إيثيل)-؟-(©-(مورفولينو سلفونيل) فينيل)-١4ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)-4-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-1H-isochromen—-1-‏ ‎one‏ ‎“yr‏ ‏واي بصع ‎ERE SE‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط ‎(C6‏ باستخدام ‎—1)=T‏ هيدروكسي 5 إيثيل)-؛-(©- (مورفولينو سلفونيل) فينيل)-17ا- أيزو كرومين ‎of -١-‏ -)-3 ‎Bromoethyl)-4-(6-methylpyridin-3-yl)-1H-isochromen—-]1-one‏ ‎hydrobromide‏ ‏(المركب الوسيط 9 احا مجم؛ ‎Yay‏ ملى مول)ء؛ ‎٠ IA) PBR3 Vs ١‏ مل ‎SUNY‏ ‏ملي مول) في ‎(Je 7,7( DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم سحق المادة الخام تحت سطح محلول ب
‎OW —‏ \ _ باستخدام ‎DMF‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cane AT)‏ 9649). تمت تنقية المحلول عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود 9 30 ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور ‎«A‏ ‏ماء 9695 ‎ACN‏ 964,5 حمض فورميك ‎formic acid‏ ),« %(¢ الطور ‎ACN B‏ %44,4« ‎aan‏ فورميك ‎١‏ %( لإعطاء المزيد من المركب ‎At ,Y (ada 1 A)‏ %( . ‎([M+H]+ 49/9 (dads o,Vo :UPLC-MS 5‏ الطريقة 0 المركب الوسيط ‎C10‏ ‏هيدرو بروميد ‎-١(-'‏ برومو إيثيل)-؛-(- ميثيل بيريدين -؟- ‎THY (dr‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎3-(1-Bromoethyl)-4-(6-methylpyridin—3-yl)-1H-isochromen—1-one‏ ‎hydrobromide‏ ‎Her‏ ™ « حت
تم تحضير المركب المذكور في العنوان مثل المركب الوسيط ‎(C6‏ باستخدام ‎-١(-7‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(- ميثيل بيريدين ‎pyridine‏ -*- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎hydroxyethyl)-4-(6-methylpyridin-3-yl)—1H-isochromen-1-one‏ ‎oSyall intermediate‏ الوسيط ‎cane VY) B10‏ 6,579 ملي مول)؛ ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ ‎AY cde © ,AY) 5‏ ,+ ملي مول) في خليط من ‎Y) DCM‏ مل) ‎(Je YY) DMF‏ عند درجة ‎Hla‏ ‏الغرفة. تمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف 63( طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage‏ ‎C18 SNAP 60 g‏ (الطور ‎cl (A‏ 9655؛ ‎ACN‏ 9,¢% حمض فورميك ‎formic acid‏ ١.960)؛‏ الطور 8؛ ‎ACN‏ %39,39 حمض فورميك ‎.)960,١‏ تمت إضافة أجزاء مائية من ‎le HBr 6٠6‏ وتركيزها فى ضغط منخفض لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ‎YY.‏ مجم) . ‎(dasa), YY :UPLC-MS 0‏ 4 ؟ ‎MAH]‏ الطريقة 6 . المركب الوسيط ‎C11‏ ‏ل
‎o \ —‏ \ — +-بيوتيل ‎-١(-7(-4‏ برومو إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎HY‏ أيزو كرومين -؛- يل)-5» = داي هيدرو بيريدين ‎-)117(١-‏ كريوكسيلات ‎tert—Butyl 4-(3—(1-bromoethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-5,6-‏ ‎dihydropyridine—1(2H)~-carboxylate‏ ‎BOC‏ ‎N‏ ‏= ‎Br‏ = 0 0
تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎٠ Vay ce ٠ ANY PBR3‏ ملى مول) فى ‎DCM‏ قطرة قطرة إلى محلول من +-بيوتيل ؛؟-(7-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎THY‏ أيزو كرومين -؛- يل)-5»؛ ‎ga -١‏ هيدرو بيريدين -١(؟1)-‏ كريوكسيلات -1)-3)-4 ‎tert-butyl‏ ‎hydroxyethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-5,6-dihydropyridine—1(2H)-‏ ‎carboxylate 0‏ (المركب الوسيط ‎١8 (B12‏ مجمء 0.7717 ملي مول) في ‎(de ©) DCM‏ تم عندئذٍ تجفيف خليط التفاعل ‎A‏ ضغط منخفض واذابته في ‎DCM‏ )© مل). تمت إضافة داي-)- بيوتيل داي كريونات ‎٠,454 (Ja 7 4( di-tert-butyl dicarbonate‏ ملي مول) 5 ‎DMAP‏ ‏) كم مجم؛ اكات ملى مول) فى نفس الوقت؛ وتقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية خليط التفاعل مباشرة على خرطوشة ‎Biotage SNAP 50g silica‏ بتدرج من هكسان ‎EtOAc; Hexane 5‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎aaa ٠٠١(‏ 7,7 96) كزيت مائل 0106-5 لا: ١٠,؟ ‎JM+H]+ £0 (dads‏ الطريقة 6 . ‎Sal‏ الوسيط ‎C12‏ ‎-١(-*‏ برومو إيثيل)-4 -(ثيازول -*- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one 0‏ ب
‎o \ —‏ \ — ‎Nay‏ ‎Sy 8‏ ‎Sos Br‏ ‎Rg 2‏ تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎(Ue ٠ ©) PBR3‏ 6 ملى مول) فى ‎DCM‏ قطرة قطرة إلى ‎-١ ٠‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(ثيازول ‎CH (de mem‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎hydroxyethyl)-4—(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط ‎«B11‏ ‎cane ٠١١ 5‏ 777 ملي مول) في ‎(de Y) ACN (Ue £) DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. خليط التفاعل تم عندئذٍ تركيز فى ضغط منخفض وتتقيته مباشرة على خرطوشة ‎Silica‏ 8101896 ‎SNAP 9‏ بتدرج من هكسان ‎EtOACy Hexane‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎oT)‏ ‏مجم؛ ‎to‏ %( 0106-5لا: ‎MH+H]+ ١ dads ٠,0‏ الطريقة 6 . 0 المركب الوسيط ‎C13‏ ‏؛؟- بنزيل ‎-١(-7-‏ برومو ‎THY (dil‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Benzyl-3—(1-bromoethyl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‏"0 ‏تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ فى ‎,٠ 5( DCM‏ ملء #١٠را‏ ملى مول) إلى 4 بنزيل - ‎-١(-7 5‏ هيدروكسي إيثيل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-benzyl-3—(1-‏ ‎hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط ‎7,١٠١ (axe 17٠ (B14‏ ملي مول) في ‎Y) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. تمت تنقية خليط التفاعل مباشرة على خرطوشة ‎Biotage SNAP 25g silica‏ بتدرج من هكسان ‎EtOAc; Hexane‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cane YY)‏ 7,5 96). ب
الج \ _ ‎Yeo dads 7,٠١ :UPLC-MS‏ +[1/1+1]؛ الطريقة 4 . المركب الوسيط 14© ‎-١(-*‏ برومو إيثيل)-؛-(؟- ميثيل بيريدين ‎THY (dE‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)-4~-(2-methylpyridin—-4-yl)-1H-isochromen-]1-one‏ ‎A‏ ‏8 لمخم اح
تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ في ‎AE) DCM‏ ميكرو لترء 2,847 ملي ‎(se‏ إلى ؟-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-؟-(7- ميثيل بيريدين -؛- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎hydroxyethyl)—4-(2-methylpyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط 13 8» ‎Yeo‏ مجم؛ 87 ‎٠‏ ملى مول) فى ‎ue DCM‏ درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط
0 التفاعل في ضغط منخفض وتنقيته مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود 8 60 ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور ‎ACN (do cl (A‏ 964,5؛ حمض فورميك ‎,o formic acid‏ 96)؛ الطور ‎ACN B‏ %34,0 حمض فورميك 6,5 96) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ‎A‏ مجم؛ م %( . ‎[M+H+ACN]+ Yéo dada ٠,0 :UPLC-MS‏ الطريقة 4 .
5 المركب الوسيط ‎C15‏ ‎-١(-"‏ برومو إيثيل)-4؛-(؟-(7- مورفولينو إيثوكسي) ‎THY (Jd‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون هيدرو بروميد ‎3-(1-Bromoethyl)-4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-isochromen-‏ ‎1-one hydrobromide‏ noqy
‎o ¢ —_‏ \ _ > 0 تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ في ‎VAY de VAY) DCM‏ ملي مول) إلى ‎“NY‏ ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(4-(7- مورفولينو إيتوكسي) فينيل)-11- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(1-hydroxyethyl)—-4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-isochromen-1-‏ ‏5 006 (المركب الوسيط ‎cana ١80 (BIS‏ 800+ ملي مول) في ‎(Je ¥) DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم عندئذٍ تخفيف خليط التفاعل باستخدام 5120 وترشيحه. تم غسل المادة المتبقية أكثر باستخدام 5120 وأخيرًا تجفيفها لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎N00)‏ مجمء 9671) كمادة صلبة لونها أحمر وردي. ‎[M+H+ACN]+ 8١ (dada ١,8 :UPLC-MS‏ الطريقة 6 . 0 المركب الوسيط ‎C16‏ ‏هيدرو بروميد ‎TV)‏ برومو إيثيل)-؛-(*- (مورفولينو ميثيل) ثيو فين-7- ‎THY (de‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)-4-(5—(morpholinomethyl)thiophen—-2-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one hydrobromide‏ انب ‎i 0‏ ‎Hoe‏ 0“ 2 ‎CON‏ ‏15 8 تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ في ‎VAY) DCM‏ ملء ‎VAY‏ ملي مول) إلى ‎“NY‏ ‏هيدروكسي إيثيل)-؛-(*- (مورفولينو ميثيل) ثيو فين-"- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ب
— 00 \ _ ‎3-(1-hydroxyethyl)-4—-(5—(morpholinomethyl)thiophen—-2-yl)-1H-‏ ‎Sydlljisochromen—1-one‏ الوسيط ‎cane YOA (B16‏ 190,+ ملي مول) في ‎DCM‏ ‎YLT)‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل ‎A‏ ضغط منخفض وتمت بلورة المادة الخام من غلى ‎(Je ©) ١/4 DCM/MeOH‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة لا _لون لها ‎١/8(‏ مجم؛ 778:6 %( ‎dads 7,10 :UPLC-MS‏ 7# +[:1/1-8] الطريقة *#. المركب الوسيط 17© ‎-١(-*‏ برومو إيثيل)-؟-(6- ميثوكسي بيريدين -؟- ‎THY (ds‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)-4-(6-methoxypyridin—3-yl)—1H-isochromen-1-one‏ ‎ae‏ ‎Co‏ ‏10 ل ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ فى ‎YA ode ٠ ) DCM‏ ملى مول) تمت إضافة ‎-١ ٠‏ هيدروكسى إيثيل)-؛-(>-. ميثوكسي بيريدين -7- يل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎hydroxyethyl)—-4—-(6-methoxypyridin—3-yl)—-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎cane 775 (B17‏ 0,76 ملي مول) في ‎(Je 9( DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. تمت 5 تنقية خليط التفاعل مباشرة على خرطوشة ‎Biotage SNAP 259 silica‏ بتدرج من هكسان ‎EtOACy Hexane‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Veo)‏ مجمء 778.28 %( 0106-5 لا: ١١,؟ ‎MAH] 1١ dads‏ الطريقة 6 . المركب الوسيط 18© ‎-١(-"‏ كلورو إيثيل)-؟- فينيل = ‎THY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ب
‎o 1-‏ \ _ ‎3-(1-Chloroethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏1 ‏| واس مص ‎oy = Oo‏ : & تمت مفاعلة ‎-١(-*‏ هيدروكسي إيثيل)-؛- فينيل -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎Hydroxyethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one‏ ‏5 (لمركب الوسيط ‎٠٠١ Bl‏ مجم؛ 1,77 ملي مول)ء؛ كلوريد . ميثان سلفونيل ‎Methanesulfonyl chloride‏ )1 )© مجم؛ )0,£ ملى مول)؛ ‎١ 7 TEA‏ ملى مول» 0,£ ‎(de ٠١( DCM (da‏ عند درجة حرارة الغرفة. تمت عندئذٍ إزالة المذيب في ضغط منخفض لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YAY)‏ مجم). تم استخدام ذلك في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. ‎:UPLC-MS 0‏ © ؟,؟ ‎(dads‏ 85 ؟ ‎([M+H]+‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط ‎C19‏ ‎-١(-"‏ برومو إيثيل)-؛-(» = داي هيدرو ‎HY‏ بيران -؛- ‎THY (de‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3~(1-bromoethyl)-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one 15‏ ‎[A‏ ‏1 ‏مص ‏تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎PBR3‏ في ‎٠,47 «a ٠,47( DCM‏ ملي مول) إلى 4-(» ‎-١‏ داي هيدرو -؟1ا- بيران -4- يل)-7-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١لا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4 ل
لا ‎o‏ \ — ‎(3,6-dihydro—2H-pyran-4-yl)-3-(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-‏ ‏6 (المركب الوسيط ‎١8١ (B18‏ مجمء ‎EVV‏ + ملي مول) في ‎(Je Y) DCM‏ وتقليبه لمدة ساعتين عند درجة ‎Bla‏ الغرفة؛ ثم تم امتزاز خليط التفاعل على طبقة من السليكا وتنقيته مباشرة على خرطوشة ‎silica‏ 8101898؛ التصفية التتابعية بتدرج من هكسان ‎AcOEt; Hexane‏ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ¢ ‎oAY (ada‏ %( كمادة صلبة بيضاء مائلة للاصفرار . ‎das ٠,18 :UPLC-MS‏ /9/ا؟ ‎M+H]+‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط 02 ؛ ‎-١(-"‏ برومو بروبيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromopropyl)-4-phenyl-1H-isochromen—1-one‏ ‎Er‏ ‎ye‏ ‏10 ) الخطوة ‎.١‏ ميثيل 7-(بنت-١-ينيل)‏ بنزوات ‎Methyl 2-(pent-1-ynyl)benzoate‏ (المركب الوسيط ‎(C20.1‏ ‏تمت إضافة بنت-١-ين‏ )0,71 مل؛ 57,7 ملي مول) إلى ‎die‏ = يودو بنزوات -2 ‎Methyl‏ ‎YAY (da 5,1( iodobenzoate‏ ملى ‎«(Je‏ يوديد النحاس(ا) ‎y, +)copper (1) iodide‏ جم؛ ‎IA‏ ملي مول) , ‎١ ,١( Pd(PPh3)4‏ جم؛ ,”9 ملي مول) في ‎Et3N (Je °) DMF‏ ‎١(‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎Et20‏ و ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ مائى. تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج باستخدام ‎١,١‏ مولار من ‎NaHCO3 «Ske HCI‏ مائي ومحلول ملحي. تم عندئذٍ تجفيف الطور العضوي على ‎١182504‏ وتجفيفه في ضغط منخفض لإعطاء ميثيل ‎(di) ew) =F‏ بنزوات ‎VLA)‏ جم) كزيت غامق اللون. سوف يتم استخدام المادة الخام في الخطوة التالية دون المزيد من التنقية. ل
— \ o A— . 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ ٠٠١ dads ¥,) 6 :UPLC-MS lodo—-3—-propyl-1 H- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -H\Y- ‏بروييل‎ -Y- ‏يودو‎ — $Y ‏الخطوة‎ ‎(C20.2 ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—]1-one ‏(المركب الوسيط‎ methyl 2-100056020816 ‏تمت مفاعلة ميثيل ١7-(بنت-١-ينيل) بنزوات‎ ‏جم؛ م ملى مول) و بيكريونات‎ ARIA 1) iodine ‏ملى مول)ء؛ يود‎ ١١ ‏؟ جم؛‎ 1 5 ‏في أسيتو نيتريل‎ (dss be ££,0 aa Y,VE) sodium bicarbonate ‏صوديوم‎ ‏دقيقة. عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل‎ ٠١ sad (Je ١( Acetonitrile ‏ومحلول ملحى. تم عندئذٍ تجفيف‎ Ale 1825203 907١ ‏باستخدام 120 وغسله باستخدام‎ ‏على 2182504 وتركيزه فى ضغط منخفض. تمت إذابة‎ organic phase ‏الطور العضوي‎ ‏المادة الخام في 20] وتنقيتها على طبقة من السليكا لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ 0 ‏كزبت بني اللون.‎ (% VT ‏جم؛‎ 7,5 8) . 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ ١١ dads ؟,7١7‎ :UPLC-MS
Phenyl-3-propyl-1H- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ —HY = ‏الخطوة ؟. 4- فينيل -؟- بروييل‎ (C20.3 ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one 4-lodo-3-propyl= ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ —HY= ‏تمت مفاعلة 4؛- يودو -؟- بروييل‎ 5 ‏5*,؟ ملي مول)؛ حمض‎ can 0,860 020.2 ‏(المركب الوسيط‎ 1H-isochromen—]1-one ‏(عل‎ Pd(PPh3)4 «(dss ‏ملى‎ 7,١8 «aa +,¥4) phenylboronic acid ‏فينيل بورونيك‎ ‏عند‎ (de ٠١( DMF ‏ملي مول) في‎ 7,5١ an 1,17) CS2C03 5 ‏ملي مول)‎ ١١7 ‏جم؛‎ ‎HCI ‏مولار من‎ ١ ‏و‎ AcOEt ‏بين‎ Je lal) ‏ساعات. تمت تجزئة خليط‎ ١ ‏لمدة‎ Lge ‏درجة‎ Ae ‏ماثي؛ تجفيفه على 4 وتركيزه‎ HCI ‏مولار من محلول ملحي من‎ ١ ‏باستخدام‎ alas « le 20 «silica 506 Biotage ‏ضغط منخفض. تمت تتثقية المادة الخام الناتجة على خرطوشة‎ A ‏و8001 لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ Hexane ‏التصفية التتابعية بتدرج من هكسان‎ ‏كزيت مائل للصفرة.‎ (% ١٠١3 ‏جم‎ ٠ ١١ ) . 4 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ Yio dads ‏؟,؟‎ © :UPLC-MS ‏ب‎
‎o q —‏ \ — الخطوة ؛. ‎-١(-١‏ برومو بروبيل)-4- فينيل ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون. ‎(1-Bromopropyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏؛- ‎Jud‏ -؟- بروييل ‎—HY=‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-Phenyl-3-propyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 020.3 ‎٠١١7‏ مجمء 0,405 ملي مول)ء ل١-‏ برومو مكسناميد ‎(dss Le + EAT cane AT) bromosuccinimide‏ بيروكسيد بنزويل ‎Yo) benzoyl peroxide‏ مجم؛ ‎١.١‏ ملي مول) تمت مفاعلة في ‎٠٠١ die (JY) CCA‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. تمت عندئذٍ تنقية خليط التفاعل على خرطوشة ‎silica 506 Biotage‏ بتدرج من هكسان ‎Hexane‏ و0/86] لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YoY)‏ مجم ‎YY,Y‏ ‏%( كزيت مائل للصفرة. ‎dada ؟,١7‎ :UPLC-MS 0‏ 4 4 ؟ ‎([M+H]+‏ الطريقة ؛ يمكن تحضير المركبات الوسيطة 621-48 الموجودة فى الجدول أدناه بدءًا من المركب الوسيط المناسب (المركب الوسيط) المتناول أدناه بإتباع إجراءات مشابهة لما للمركب ‎CO‏ ‏المركب الوسيط 8 الاسم البنية الجزيئية المركب | ‎UPLC-MS‏ أو -11 الوسيط ‎NMR ١‏ المركب الوسيط ‎C21‏ ب ‎BIO‏ زمن الاحتجاز- ‎٠,99‏ ‏. لبي ‎i‏ 4 ب ‎(M+H]+ ٠ 3ر١7 dasa‏ ‎3—(1-bromoethyl)-4—(1-‏ ا ‎١‏ ‏اح الطريقة 5 . ‎methyl- 1 2.3 ,6-‏ ب لطر دا ‎tetrahydropyridin—4-yl)—-‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ ‎hydrobromide‏ ‎104y‏
٠,57 ‏ا زمن الاحتجازح‎ B20| ‏*؟‎ C22 ‏المركب الوسيط‎ (M+H]+ 273,1 dads » ١ ‏ال‎ 3-(1-bromoethyl)-4-(4- > ‏إ: ااا الطريقة‎ " H (morpholinomethyl)phenyl)- 1H-isochromen—1-one hydrobromide (13)
YAY ‏زمن الاحتجازح‎ |822١ § C24 ‏المركب الوسيط‎ 1 1 1 8 ‏دقيقة؛ جم‎ had SS a ‏ا‎ 3—(1-bromoethyl)-4- . 4 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ ‏أ‎ : ". cyclohexenyl-1H-isochromen— 1-one ٠,14 ‏زمن الاحتجازح‎ |8231 TT C25 ‏المركب الوسيط‎ 6 ‏دقيقة‎ ye = ١ ‏عي‎ 3—(1-bromoethyl)-4—(1-
LA ‏الطريقة‎ ([M+H]+ ‏ب‎ ‎pil ‏ل‎ methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin—-3-yl)-1H- isochromen—1-one hydrobromide ٠,49 ‏وجب | 824 | زمن_الاحتجاز-‎ C26 ‏المركب الوسيط‎ ‏دح‎ ‎8901 ‏ام دقيقة؛‎ 1 SNe 3—(1-bromoethyl)-4—(3- ‏اليه‎ ‎3 ‏الطريقة‎ (M+H]+ A " (4,4,5,5-tetramethyl-1,3- dioxolan—2-yl)phenyl)—-1H- noqy
-١61-
GAY ‏يب | 825 | زمن_الاحتجازح‎ C27 ‏المركب الوسيط‎ 0 LL
EAE, ‏يوا رجاس دقيقة‎ = De! 3—(1-bromoethyl)-4—(5- a 9 ‏الطريقة‎ ([M+HJ+ (piperidin-1- ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen—1-one hydrobromide (13)
LYE ‏زمن الاحتجازح‎ | B26 | ad C28 ‏المركب الوسيط‎ 0/6 ‏دشفةء‎ re 1 ١ de A 3—(1-bromoethyl)-4-(4-(4- 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ ‏الال‎ © : : 1 methylpiperazine-1- carbonyl)phenyl)-1H- isochromen—1-one hydrobromide
LY ‏زمن الاحتجازح‎ | B27] AE C29 ‏المركب الوسيط‎ i 86 ‏ب ا دقيفة‎ ‏ف‎ 3-(3—(1-bromoethyl)-1-oxo- 9 ‏الطريقة‎ [M+H]+ i kl) | eye 1H-isochromen-4-yl)-N-(2-
Cd (dimethylamino)ethyl)benzamide hydrobromide noqy
-١؟7-‎ ٠,18 ‏زمن الاحتجازح‎ | 828 o£ C30 ‏المركب الوسيط‎
SA
YVYA, + (dad ! = 1 3 ‏-1,2,3,6-ال1-8061)-4‎ ‎9 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ 71 ‏الطرد‎ »] ] on tetrahydropyridin—-4-yl)-3—(1- bromoethyl)-1H-isochromen- 1-06 ‏(تتمة)‎ ‎VEY ‏ملم 9 | زمن _الاحتجازح‎ C31 ‏المركب الوسيط‎ 1 ‏حي لي حاتي‎ Er £10) ‏شقة؛‎ A ‏إ‎ ‎= ‏الا‎ 3—(1-bromoethyl)-4—(5- ‏بقة‎ ١ ([M+H]+ ‏ا‎ ‏الطرد‎ »] ] SO (4,4,5,5-tetramethyl-1,3- dioxolan—2-yl)thiophen—2- yl)-1H-isochromen—1-one ٠,37 ‏زمن الاحتجاز-‎ | 8301 0 C32 ‏المركب الوسيط‎
AM+HJ+ 87 (das be = FT we | benzyl (4-(3-(1- 3 ‏مي هد الطريقة‎ . 0 bromoethyl)—1-oxo-1H- isochromen-4-yl)cyclohex-3- en-1-yl)carbamate
IH NMR (400 | B31 OL C33 ‏المركب الوسيط‎ ‏يحل‎ ‎MHz, DMSO-d6) § So ) 7 tert-butyl (5-(3-(1- m 8.26 - 4 CNN
PP LL, bromoethyl)-1-oxo-1H- m, 1 H), 7.88 - 8 ( ) isochromen-4-yl)thiazol-2- 7.94 (m, 1 H), ( ) yl)carbamate 7.73 - 7.80 (m, 1
H), 7.38 - 8 ‏ب‎
-؟- ‎(m, 1 H), 6.89 -‏ ‎(m, 1 H),‏ 6.97 ‎(m, 1‏ 5.10 - 4.67 ‎Hy, 1.81 - 1.94‏ ‎(m, 3 H), 1.33 (s,‏ ‎H)‏ 9 (تتمة) المركب الوسيط ‎IH NMR 4001832, C34‏ 1
MHz, DMSO-d6) 6 ‏للم‎ 4-(2—aminopyrimidin—5-yl)- ppm 8.17 - 4 ‏ميا‎ 3-(1-bromoethyl)-1H- (m. 3 H), 7.80 - isochromen—1-one 7.94 (m, 1 H), 7.59 - 7.75 (m, 1
H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 2 ‏ا‎ ‎4.96 - 5.16 (m, 1
H, 1.90 )0
J=6.62 Hz, 3 H)
IH NMR (400 | B33 ‏وام‎ C35 ‏المركب الوسيط‎
MHz, DMSO-d6) 5 ‏الما ارا‎ 4-(4-(3-(1- ppm 8.19 - 2 LA ) bromoethyl)-1-oxo-1H- (m1 H) 7.19 - isochromen-4- 7.73 (m, 6 H), yl)benzyl)piperazine—1- 6.93 ~ 7.02 (m, 1 104y
-١166-
H), 4.73 - 4.92 carboxylate (m, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.36 (br. s., ), 2.39 (br. ‏ساعات‎ 4 ), 1.89 ‏ساعات‎ 4 (d, J=6.62 Hz, 3
H), 1.27 - 1.40 (s, 9 H) 1,6) ‏زمن_الاحتجازح‎ B34 > C36 ‏المركب الوسيط‎ ‏+[0+11ال‎ ٠٠١١ dass _ ) 3—(bromomethyl)-4-phenyl- .9 ‏الطريقة‎ 1H-isochromene (1)
LAS =a) ‏زمن‎ | 836 | i C37 ‏المركب الوسيط‎ {sd
ARF ‏م ا دقيقة؛‎ ْ 3—(1-(4-amino-3-iodo-1H- 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ ‏ا‎ pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1- 7 yhethyl)-4-(1-benzyl-1,2.3.6- tetrahydropyridin ٠,؟5-زاجتحالا‎ oy | 835 | ‏ببح‎ C38 ‏المركب الوسيط‎
EV) ‏ل ى| ب دقيقة؛‎ benzyl 4-(3-(1-bromoethyl)-1- .9 ‏الطريقة‎ [M+H]+ Ie oxo—1H-isochromen-4-yl)-5,6- dihydropyridine—1(2H)- ‏4م‎
-١68- ] 0
GAC ‏زب 8500 | زمن الاحتجازح‎ C39 ‏المركب الوسيط‎
AM] ‏8348م‎ cass es
DD 3-(1-bromoethyl)-4-(2,2,6,6-
GHYM+] ‏وذ‎ hi tetramethyl-1,2,3,6— 9 ‏الطريقة‎ ‏لطر‎ tetrahydropyridin—-4-yl)—-1H- isochromen—1-one hydrobromide ‏(تتمة)‎ ‎VY ‏زمن_الاحتجازح‎ B51 {J C40 ‏المركب الوسيط‎
M+H]+ £9¢ (dasa Oxf " ‏بام‎ benzyl 3-(3-(1-bromoethyl)- .5 ‏الطريقة‎ bag ‏لمخم لطر‎ oe 1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-
Ch 0 ‏رم‎ 8—azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene- 8—carboxylate ٠,37د- ‏الاحتجاز‎ oe | BS2 Es C41 ‏المركب الوسيط‎ ‏+[11+11]؛‎ fof (das By ‏مضخ‎ | benzyl (3—-(3—(1-bromoethyl)- ‏الحلا ل‎ ¥ 9 ‏الطريقة‎ UY ‏لطر‎ 0 1-oxo—1H-isochromen-4- yl)prop—2-yn-1- yl)(methyl)carbamate noqy
-١15-
VEY ‏زمن الاحتجاز-‎ B53 » C42 ‏المركب الوسيط‎
YEE A-TEYA dads JOO 3—(1-bromoethyl)-7-methyl-
VY ‏الطريقة‎ ([M+H]+ ‏الطري‎ | 4-phenyl-1H-isochromen-1- one ‏(تتمة)‎ ‎٠,54 ‏زمن الاحتجازح‎ B54 1 C43 ‏المركب الوسيط‎
Y1o NFU.) ‏شق‎ IT } 1 3~(1-bromoethyl)-7-chloro-4-
VY ‏الطريقة‎ JM+H]+
Dhl | phenyl-1H-isochromen-1-one ١,9 ‏الاحتجازح‎ oe | BSS ©44 ‏المركب الوسيط‎ ‏ته دابا‎ pp
Flo FIT, dad ‏مس‎ ‎. 1 3—(1-bromoethyl)-6-chloro—4-
VY ‏الطريقة‎ JM+H]+
Dhl | phenyl-1H-isochromen-1-one ١,35 ‏زمن_الاحتجازح‎ B56 > C45 ‏المركب الوسيط‎ ‏سا اب‎ py 1: ‏الم قشت “اردب‎ 0 ١ I 3-(1-bromoethyl)-6-fluoro—-4-
VY ‏الطريقة‎ JM+H]+
Dhl | phenyl-1H-isochromen-1-one
C18 ‏زمن_الاحتجازح‎ BST ‏لا‎ 0 C46 ‏المركب الوسيط‎
EYT,F-£YEY (dad) WA “ 4-(1 —benzyl-1 ,2,5,6—
VY ‏الطريقة‎ JM+H]+
Rl tetrahydropyridin-3-yl)-3—(1- bromoethyl)-1H-isochromen- 1-one hydrobromide ‏(تتمة)‎ ‏ب‎
-١9/- ٠.“ =i) ‏زمن‎ BSS ‏ل‎ C47 ‏المركب الوسيط‎ ‏اس‎ ‏مل دقيقة نار‎ 0 rT 3-(1-bromoethyl)-4-(pyridin-
AY ‏الطريقة‎ ([M+H]+ © ‏]؛ الطري‎ 2-yl)-1H-isochromen-1-one
VY ‏زمن الاحتجازح‎ | 859 TL se C48 ‏المركب الوسيط‎
Np
Yog¢,Y-YoVv,y ‏دقيقة؛‎ I T ‏ا‎ ‏مااي‎ 3—(1-bromoethyl)-4-
AY ‏الطريقة‎ JM+H]+ 9 kl | (morpholinomethyl)-1H- isochromen—1-one hydrobromide 01 ‏المركب الوسيط والمركب‎ - ‏يل) ميثيل)-4- فينيل‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 oF] ‏-؟- يودو -11ا- بيرازولو‎ sud ‏"-((؟-‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا١‎ 3—((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-yl)methyl)-4- phenyl-1H-isochromen-1-one 5
Sg ‏ب‎ ‏حي‎ Se, A MH 2 ‏سبي‎ 5 Na ed ‏ب 8 0 الاي‎ [EES
Foo 3-iodo-1H- ‏بيريمدين -؛-أمين‎ [d= FT ‏بيرازولو‎ —HY= ‏يودو‎ —F ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول) المتوفر تجاربًا إلى‎ ٠,5977 ‏مجم‎ 1 YE) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4-amine ‏اون -(الا8:00001081)-3‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ =H = ‏محلول من 7-(برومو ميثيل)-؛- فينيل‎ eo TV cane ٠٠١ (C1 ‏111-1500000080-1-0068-ال/ا4-0080 (المركب الوسيط‎ 0 ‏ملي مول) وتم تقليب‎ ©5776 ane 15,8( K2CO3 ‏مل). تمت إضافة‎ ١( DMF ‏مول) في‎ ‏ساعتين. تمت تتنقية المادة الخام الناتجة مباشرة عن طريق‎ Baal ‏درجة مثئوية‎ © ٠ ‏الخليط الناتج عند‎ ‏ل‎
م١ ‎-١‏ ‏كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP 30 g‏ (الطور ‎<A‏ ماء ‎ACN 058‏ 965 حمض فورميك ‎formic acid‏ 960,.1)؛ الطور ‎ACN B‏ 9655 ماء ‎aan Yo‏ فورميك ‎ve)‏ %( لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎١ YA)‏ مجم؛ ‎AA‏ %( . ‎M+H]+ £947 (dasa ٠,17 :UPLC-MS‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط 028 ‎D2b;‏ ‎-(-١(-*‏ أمينو -7- يودو = ‎HI‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4 - فينيل -٠4ا-‏ أيزو كرومين ‎3-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4- (sl -١-‏ 111-150010018-1-6-الا60م-4- (الاطا8(ال-101010-1/ا010 و 7-(١-(؟-‏ أمينو -*- يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎[dt oF]‏ بيريمدين -7- يل) إيثيل)-؛- فينيل -11ا- أيزو 00 كرومين ‎-١٠-‏ اون -101010-2ل/ا182010]3,4-0[0لا4-30100-3-1000-211-0)-1)-3 ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one‏ ‎C N=‏ ‎NaN N‏ ‎ya else gs‏ ‎AN 0 N= NH,‏ 0 ‎NH, 0‏ 1 تمت إذابة “- يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎F]‏ 4-ل0] بيريمدين -؛-أمين ‎3-iodo-1H-‏ ‎YY) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine‏ مجم ‎٠.١١‏ ملي مول) ‎TV) Vs‏ برومو 5 ليثيل)-؛- فينيل -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎1,5١9 cane 5060 (CT‏ ملي مول) المتوفرين تجاربًا في ‎DMF‏ (؛ مل). تمت إضافة ‎YY 0) K2CO3‏ مجم؛ 7,778 ملي مول) وتم تقليب الخليط الناتج عند 80 درجة مئوية لمدة ساعة. تم صب الخليط في ماء )00 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎٠١( 001‏ مل ‎X‏ 7). تم تجفيف الأطوار العضوية وتبخيرها فى ضغط منخفض. تمت تنقية 0 المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ 9 (الطور ‎(A‏ ماء 9655؛ ‎ACN‏ 9654,5؛ حمض فورميك ‎0,١ formic acid‏ 96)؛ ‎«B shall‏ ا
-١4- -H\y- ‏يودو‎ ١- ‏أمينو‎ -؟(-١‎ ٠ ‏لإعطاء‎ (% ١ ‏فورميك‎ aan Yo ‏ماء‎ 9650 ACN 3-)1- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ HI = ‏يل) إيثيل)-؟- فينيل‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d= ‏بيرازولو [؟؛‎ (4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl- - ‏أمينو‎ -؟-١(-7و‎ (%) + cane YA (D2a ‏(المركب الوسيط‎ 1H-isochromen-1-one ‏أيزو كرومين‎ —HY = ‏4-ل] بيريمدين -7- يل) إيثيل)-؟- فينيل‎ oF] ‏بيرازولو‎ —HY= ‏يودو‎ =F 5 3-(1-(4-amino-3-iodo-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-2-ylethyl)- ‏اون‎ -١٠- .)96 YN aa 007١0 020 ‏(المركب الوسيط‎ 4-phenyl-1H-isochromen—]1-one . 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ 5٠١ ‏دقيقة؛‎ ١,85 :UPLC-MS .D2a ‏المركب الوسيط‎ . 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ 5٠١ ‏دقيقة؛‎ ١,55 :UPLC-MS .D2b ‏المركب الوسيط‎ 03 ‏المركب الوسيط والمركب‎ 0 ‏يل) إيثيل)-00-4-‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 oF] ‏بيرازولو‎ —HY- ‏احرلحل(ء- أمينو -؟- يودو‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -11١- ‏توليل‎ ‎3-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-m- ‎tolyl-1H-isochromen-1-one ‏يا‎ : nS,
POE
Naa Re iY ‘ 15 ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 02؛ من‎ 3-iodo-1H-pyrazolo[3,4~ ‏بيريمدين -4؛-أمين‎ [d=¢ ‏بيرازولو [؛‎ —HY= ‏يودو‎ -* 17,8) K2CO3 5 Blas ‏ملي مول) المتوفر‎ ١,48١ ‏مجمء‎ Yo) d]pyrimidin—4-amine ‏أيزو كرومين‎ “HY = ‏برومو إيثيل)-؛-0©- توليل‎ =V) =F ‏ملي مول) ومحلول من‎ + EA) ‏مجم؛‎ ‏(المركب الوسيط‎ 3—-(1-Bromoethyl)-4-m—tolyl-1H-isochromen-1-one ‏اون‎ -١٠- 0 ‏ل‎
=« 7 \ _ ‎١٠ C5‏ مجم ‎٠ YY ٠‏ ملى مول) فى ‎١ , ١ ) DMF‏ مل) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎(ada "١ 2‏ دبالا %( ‎(dads o,AY :UPLC-MS‏ 077 +[1/1+11]» الطريقة *#. يمكن تحضير المركبات الوسيطة ‎(D4-D22‏ 029-34 الموجودة فى الجدول أدناه بدءًا من المركب الوسيط المناسب (المركب الوسيط) المتناول أدناه و*- يودو -11!- بيرازولو ‎[d= ov]‏ بيريمدين -؛-أمين ‎3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine‏ بإتباع إجراءات مشابهة لما للمركب ‎D2‏ ‏المركب الوسيط 8 الاسم المركب | ‎UPLC-MS‏ ‏الوسيط ‎HCI‏ ‏المركب الوسيط ‎D4‏ ص ‎C21‏ ا زمن الاحتجازح ‎١ ٍِ N=‏ دقيقة؛ ‎oy NAA 3-(1-(4-amino-3-iodo—‏ ‎(M+HJ+ oYA,Y IIE ed Dw‏ ‎EY 1H-pyrazolo[3,4—‏ ‎a‏ © الطريقة ¢ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-‏ , ‎(1-methyl-1,2,3,6-‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-‏ ‎1H-isochromen—1-one‏ ‎hydrochloride‏ ‏المركب الوسيط 05 79( ‎C22‏ | زمن _ الاحتجازح- ‎L‏ درا شفة ‎ye 3-(1-(4-amino-3-iodo-‏ > = ا 4 > ‎[M+H]+‏ ‏ممص - الماح 1 ا * - الطريقة 4 . ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-‏ . -4( ‎(morpholinomethyl)phenyl)‏ ‏ب
-١1- —1H-isochromen-1-one hydrochloride 1 ‏سس‎ ‏زمن ._ الاحتجازح‎ C23 ‏بل بسر‎ D6 ‏الوسيط‎ Sal ‏الح ب‎ ‏إ: إ: و ]| قي 6" دقشقة‎ ١ ENE NNN ‏أل‎ 3-(1-(4—-amino-3-iodo-
M+H]+ ‏دح‎ (IS 0 3 1H-pyrazolo[3,4- .4 ‏الطريقة‎ ٍ ‏لطر‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (5- (morpholinomethyljthiophe n-2-yl)-1H-isochromen- 1-one hydrochloride
Sel ow) C251 Ney D7 ‏المركب الوسيط‎ ‏قيقة‎ VY 7 Ny = ‏خوخ‎ 3-(1-(4-amino-3-iodo- (M+H]J+ 6 a ‏ل‎ 88 a : 2 1H-pyrazolo[3,4- q ‏الطريقة‎ ‏لطر‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (1 —methyl-1 ,2,5,6— tetrahydropyridin—-3-yl)- 1H-isochromen-1-one hydrochloride ‏الاحتجاز-‎ oe C26 Se a D8 ‏المركب الوسيط‎ ‏بول ل ا‎ ‏دقيقة؛‎ 8 a aa
Ay 3-(1-(4—-amino-3-iodo- (M+HJ+ ‏در‎ Lae,
LAN 1H-pyrazolo[3,4- 4 ‏الطريقة‎ = 0 } d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (3—-(4,4,5,5-tetramethyl- 1o4y
-١77- 1,3—dioxolan-2- yl)phenyl)-1H- isochromen—1-one ‏(تتمة)‎ ‏زمن الاحتجازح‎ C27 Aan 09 ‏المركب الوسيط‎ — ‏ب‎ ‏ب # را تل دشقةء‎ : : ١ ‏ل ان‎ 3-)1-)4-80100-3-1000- ‏+زطجاا‎ YY, TRINA
C3 9 MH 1H-pyrazolo[3,4- 9 ‏الطريقة‎ o | ‏ا‎ ‎, d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (5—(piperidin—-1- ylmethyl)thiophen—2-yl)- 1H-isochromen—1-one hydrochloride ‏المركب الوسيط 0010 لين 0 )028 | زمن _الاحتجاز-‎ ‏حي الى دشفة‎ . . , ‏ا اميا‎ 3-)1-)4-800100-3-1000- ‏مت +ز[طجفال‎ A i oy 0 N wf Ye 8 1 7 0 pyra 20 ' 0 ١ 3 ’ 4 Bb a ‏الطريقة‎ ٍ f H , ‏ن‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (4-(4-methylpiperazine- 1-carbonyl)phenyl)-1H- isochromen—1-one hydrochloride ‏ب‎
AR Al ‏زمن الاحتجاز-‎ C29 ‏المركب الوسيط 011 الم أ‎
PE. ‏دقيقة‎ «14 hil CN
EE 3-)3-)/1-)4-80100-3- [4 [M + [+ 1 Y 4 y 4 1 0 & 8 wd NH, .
UY 5 iodo-1H-pyrazolo[3,4- 9 ‏الطريقة‎ 8 ‏لطر‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1- oxo-1H-isochromen-4- yl)-N-(2- (dimethylamino)ethyl)benz amide hydrochloride ‏طس"‎ 0" ‏الاحتجاز‎ ey | C30 ‏خخ‎ pe D12 ‏المركب الوسيط‎ ‏ب كيح د د ا دقيقة؛‎ 2 ind 4-(1-acetyl-1,2,3,6- (M+HJ+ cov, Ww i. eg tetrahydropyridin—4-yl)-3- 3 ‏الطريقة‎ ‎7 (1-(4-amino-3-iodo-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-1H- isochromen—1-one 3 ‏الاحتجازح‎ ge] © A . D13 ‏المركب الوسيط‎ ‏زمن لاحتجاز‎ | C31 1 ‏مد‎ w= 0 13 ‏لمركب الوسيط‎ «dada ‏,ا‎ ~ i Rand : ‏اسم‎ | Mise! 3-(1-(4-amino-3-iodo—
M+H]+ ‏1ر6‎ Ses a9 1H-pyrazolo[3,4- q ‏الطريقة‎ re ‏ا‎ ‎. ‘ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (5-(4.,4,5,5-tetramethyl- 1,3—dioxolan-2- yhthiophen-2-yl)-1H- isochromen—1-one ‏(تتمة)‎ ‏بحم‎
—\Vi-
Sew _ ‏المركب الوسيط 014 بي أن وشحم 0111© 1 زمن‎ did 71 ‏ال الا‎ fd ‏#ريا أ أ , د‎ = PN tert-butyl ~~ 4-(3-(1-(4-
M+H]+ yo, he ‏سنا‎ 4 amino—3-iodo—1H- 9 ‏الطريقة‎ ‏لطر‎ pyrazolo[3,4—d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-1-oxo-1H- isochromen-4-yl)-5,6- dihydropyridine—1(2H)- carboxylate = نمز‎ | 0131 A ‏المركب الوسيط 0015 يي من‎ ‏دشقة‎ \ 1 gone 8 ¢ y 1 i ten HN . . ١ ‏الام‎ NY 3-)1-)4-800100-3-1000-
M+H]+ ٠6 Ee ‏سسا‎ 1H-pyrazolo[3,4— 9 ‏الطريقة‎ ‏لطر‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- benzyl-1H-isochromen- 1-one ‏الاحتجاز-‎ gg) C8 Aa 016 ‏المركب الوسيط‎ oF (dad 7 NEN ١ hdd NA 3-(1-(4-amino-3-iodo- ‏الطريقة‎ ([M+H]+ a ‏لد‎ ‎= = ! 1H-pyrazolo[3,4- 4 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (3- (dimethylamino)phenyl)- 1H-isochromen—1-one ‏ل‎
—yveo- ‏زمن . الاحتجازح‎ C12 Ng 017 ‏المركب الوسيط‎ 1 | Ne (dasa Vay ‏ادا اا‎ : :
Sat NaN 3-(1-(4-amino-3-iodo—
M+H]+ 0) 1,1 Ls 1H-pyrazolo[3,4- . 6 ‏الطريقة‎ ‏لطر‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (thiazol-5-yl)-1H~- isochromen-1-one3 - ‏زمن الاحتجاز‎ 3 Ie 018 ‏المركب الوسيط‎ ١ yt 7 ‏دقيقة‎ ٠ 9) ‏ملع عي‎ on AAT [tert-butyl (5-(3-(1-(4- ‏(خليط من‎ daa (a oo 0 | amino—-3-iodo-1H- ‏زدوجار” تجا‎ = EASES pyrazolo[3,4—d]pyrimidin— 3 (° vv 100 ‏دودية‎ ‎1-yl)ethyl)-1-oxo-1H- ‎M+H]+ ١ isochromen-4-yl)thiazol—-
LA ‏الطريقة‎ ‏(ال-2 لطر‎ 808086 ‏زمن . الاحتجاز-‎ C35 ‏المركب الوسيط 019 ليس‎ ‏أل‎ ‏دقيقق الملا‎ ١0١ ‏ا‎ ‏محا‎ tert-butyl 4-)4-)3-)1-)4- ‏ا لط +[1/1+11]» الطريقة‎ ‏لطر‎ MH ‏الل‎ amino-3-iodo-1H-
Kg: ‏يا أي سا‎ ‏ا‎ 0 pyrazolo[3,4—d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-1-oxo-1H- isochromen-4- yl)benzyl)piperazine—1- carboxylate ‏(تتمة)‎ ‏ب‎
-١١716- :0-0-1/5 | 6 > 020 ‏المركب الوسيط‎
FAY eda 11Y SOs 3-iodo—1—((4-phenyl- ‏الطريقة‎ MH ١ ‏م‎ 1H-isochromen-3- a yl)methyl)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin— 4-amine ‏زمن _الاحتجاز-‎ 0377 LU 021 ‏الوسيط‎ Sul : : "0 ا" دقيقة؛ ‎I 1 Fy 3-(1-(4-amino-3-iodo-‏ 0 - ‎CY | H-pyrazolo[3.4-‏ بم جزطجمال ‎dJpyrimidin—1-yl)ethyl)-4~‏ ا الطريقة 3 ‎(1-benzyl-1,2,3,6-‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-‏ ‎1H-isochromen—1-one‏ ‎hydrochloride‏ ‏المركب الوسيط 022 ‎vo‏ وا ‎C38‏ زمن . الاحتجاز - الح رح ‎benzyl 4-)3-)1-)4-‏ ل“ . ‎Ye‏ دقيقة؛ ‎amino—3-iodo—-1H-‏ بس 6 فال ‎pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—‏ 0 الطريقة ‎١‏ ‎1-yl)ethyl) 1-oxo—-1H-‏ ‎isochromen-4-yl)-5,6-‏ ‎dihydropyridine—1(2H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏ل
-١ ‏لال‎ ‎- ‏زمن. الاحتجاز‎ C42 ‏ل‎ D29 ‏المركب الوسيط‎ 1 I Pw ‏دقيقة‎ VA ‏سم‎ Se ey 8
ALS 0 J “hi 3-(1-(4-amino-3-iodo-
M+HJ+ oY¢,¥ ] ‏سسا‎ 8 111-07/32010]3,4- ١١ ‏الطريقة‎ ‏لطري‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7- methyl-4-phenyl-1H- isochromen—1-one ‏زمن . الاحتجاز-‎ C43 ‏المركب الوسيط 030 ب‎
T Ne (dads V,V¢ AL
EL CE 3-(1-(4-amino-3-iodo— (M+H]+ ‏1ر544‎ i 1 1H-pyrazolo[3,4- ١ 6 ‏الطريقة‎ ‏لطري‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7- chloro—4-phenyl-1H- isochromen—1-one ‏الاحتجاز-‎ oe | C44 J D31 ‏المركب الوسيط‎ 1 i HEN ‏دقيقة؛‎ ١ 5 Tr wg - PB ‏حلا‎ hasty 3-(1-(4-amino-3-iodo- (M+H]+ ‏1ر544‎ ! ! 1H-pyrazolo[3,4- ١١ ‏الطريقة‎ ‏لطري‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6- chloro—4-phenyl-1H- isochromen—1-one ‏الاحتجاز-‎ | C45 i) 032 ‏المركب الوسيط‎ ٍ 1 AY ‏دقيقة؛‎ ١١ AD AMA ١ IL 8 Rey Me 3-(1-(4-amino-3-iodo— (M+H]+ ‏ره‎ 1 ! 1H-pyrazolo[3,4- ١١ ‏الطريقة‎ ‏لطري‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6- fluoro—4-phenyl-1H- ‏ب‎
—\VA- )1( المركب الوسيط 033 ‎C46‏ زمن. الاحتجازح ‎lo epg HE‏ دشقة 9 1 0 1 = 0 3-)1-)4-800100-3-1000- (M+HJ+ ١ 0 ] | Fw
DE Ea] 1H-pyrazolo[3,4-
VY ‏الطريقة‎ NE = ML oo 3 y d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (1 —benzyl- 1 ,2,5,6— tetrahydropyridin—-3-yl)- 1H-isochromen-1-one hydrochloride ‏الاحتجاز-‎ oe | C47 ‏المركب الوسيط 034 ب‎ = NES ‏دقيقة‎ A) sos AL
CX 3 - ay 3-(1-(4-amino-3-iodo-
JM+H]+ ‏7ه‎ - ١
O 1H-pyrazolo[3,4-
VY ‏الطريقة‎ ‏لطر‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- (pyridin—2-yl)-1H- isochromen—1-one
D23 ‏المركب الوسيط‎ (de -١- ‏4-ل] بيريمدين‎ FT ‏بيرازولو‎ —HY= ‏أمينو -3- يودو‎ -©(-١(-7 ‏هيدروكلوريد‎ ‏اون‎ -١- ‏تترا هيدرو بيريدين -4- يل)-11ا- أيزو كرومين‎ = » OY »١(-4-)ليثيإ‎ 3-(1-(4-amino-3-iodo—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-4- 5 (1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride ‏بحم‎
-١74- 2 ‏ض‎ HCl
J i of, ; 1 4
ASSEN A
‏ص‎ 1 : er, of “NH.
LL 3 Ls Ns AL a -١- ‏بيريمدين‎ [d= oF] ‏بيرازولو‎ —HY= ‏-(3-(1-؟ - أمينو -؟- يودو‎ 6 dion T ‏تم تعليق‎ —(HY) = ‏أيزو كرومين -؛- يل)-5؛ = داي هيدرو بيريدين‎ —HY = ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو‎ 4-(3-(1-(4—-amino-3-iodo—-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- ‏كريوكسيلات‎ ‎yl)ethyl)—1-oxo-1H-isochromen—-4-yl)-5,6—-dihydropyridine-1(2H)- 5 ‏-دايوكسان‎ 4 ٠ ‏ملي مول) في‎ 7,44١ aa ١,5 014 ‏(لمركب الوسيط‎ 16 ‏ملى‎ 11.١ ‏ملء‎ Vo YT) ‏في دايوكسان‎ HOE ‏وتمت إضافة ؛ مولار من‎ (Je ©) dioxane ‏مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات؛ ثم تمت إزالة المواد المتطايرة في‎ ‏جم) كمسحوق لونه وردي فاتح.‎ ١ +, ) ‏منخفض لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ Jara
A ‏الطريقة‎ ([M+HJ+ #٠١ dads +, ¢Y :UPLC-MS 0 024 ‏المركب الوسيط‎ -١(-؛-)ليثيإ ‏يل)‎ -١- ‏بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين‎ —HY= ‏أمينو -؟- يودو‎ -؟(-١(-"‎ ‏أيزو‎ THY (Lr ‏تترا هيدرو بيريدين -؟-‎ -6 OF OY (=f ‏أيزو بروبيل بيريدين‎ -١( ‏اون فورمات‎ -١- ‏كرومين‎ ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1- 5 (1-isopropylpiperidin-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen-1-one formate ‏ب‎
‎A «=‏ \ _ ‎RCO‏ 0 ‎EN‏ ‎CLE‏ ‏ا ل ا ‎NH‏ اندلا ‎LO‏ اللي ا 1 ت خليط من هيدروكلوريد ؟-(١-(©-‏ أمينو ‎=F‏ يودو = ‎—HY‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ ‏يل) إيثيل)-4-(1؛ ‎GY‏ » = نترا هيدرو بيريدين -4- ‎THY (Lr‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-‏ ‎(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—]-one hydrochloride 5‏ (المركب الوسيط 023 01 جمء 0.187 ملي مول)؛ ‎-١‏ أيزو بروبيل بيريدين -4؛- اون -1 ‎١ 14( isopropylpiperidin—4-one‏ ملء 174 ملى مول) ‎«Jo +,0 VY) DIPEA‏ ‎(Ae +, VAY‏ مول) وملوق من كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ في ‎(Je V) DCM‏ تم تقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت عندئذٍ إضافة حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ‎٠,١. (de 1 ) 10‏ ملي مول) يتبع ذلك تراي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium‏ ‎Vot) triacetoxyborohydride‏ مجم؛ ‎do +, VYT‏ مول). تم تقليب المعلق الناتج لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ؟ عيار من ‎HCl‏ تم تركيز الخليط غير المتجانس في ضغط منخفض . التنقية بواسطة ‎RP‏ -كروماتوجراف ومضي (عمود ‎C18‏ 9 30 8101896؛ تدرج تصفية تتابعية من ‎:٠٠١‏ صفر إلى ‎Vo AAMB 50 Te‏ ‎:A «CV 5‏ ماءا160/ا/ 5ه + .960.0 ‎MeCN [cl :8 (HCOOH‏ 58/5 + 96.201 ‎(HCOOH‏ أدت إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎AA)‏ مجم ‎VET‏ ملي مول + ‎Ae‏ % حصيلة) كمسحوق لونه أصفر فاتح . ‎VY :UPLC-MS‏ دقيفة؛ 16 لمعلا الطريقة 9 المركب الوسيط ‎D25‏ ‏ل
-81م١-‏ *-(١-(؛-‏ أمينو -؟- يودو = ‎HY‏ بيرازولو [؛ ‎[df‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(١-‏ ( -(داي ميثيل أمينو) بيوتانويل)- ‎STARA RA‏ تترا هيدرو بيربدين ع يل)- ‎-H\‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-‏ ‎(4-(dimethylamino)butanoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen-1-one formate‏ 00 حن ‎Cpe‏ ‏: احلا يم ! ‎he‏ ‏ا ا بن ال ‎Ea NE‏ يا جلا ‎ha‏ ا ب“ 1 ‎Ls Nw NH‏ 3 تمت إضافة ‎YoY) DIPEA‏ ,+ مل؛ ‎٠,557‏ ملي مول) عند صفر درجة مئوية إلى معلق تم تقليبه من هيدروكلوريد '-(١-(؟- ‎=F gud‏ يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎oF]‏ 0-4] بيريمدين ‎(de -١-‏ إيثيل)- 4 -( ‎AANA‏ تترا هيدرو بيريدين ع يل)- ‎-١‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎(4-amino-3-iodo—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-‏ ‎Sylhtetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one hydrochloride‏ الوسيط ‎٠ ,Y ve 3‏ جم ‎٠ yay‏ ملى مول)ء؛ ‎HATU‏ )1 7 جم 77 ‎٠‏ ملى مول) وهيدروكلوريد حمض 4- ‎gh‏ ميثيل أمينو بيوتريك ‎4-dimethylaminobutyric acid hydrochloride‏ ‎(Ae 4776 can «0 VY) 5‏ مول) في 1017/01/7 #: ‎١( ١‏ مل). تم تقليب الخليط عند صفر درجة مثوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎fo‏ دقيقة أخرى ‎٠‏ تم صب خليط التفاعل في بيكريونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع واستخلاصه باستخدام ‎.DCM‏ تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة في ضغط منخفض وتمت تنقية المادة الخام بواسطة -كروماتوجراف ومضى (عمود 18 ‎Biotage 30 9 C‏ تدرج تصفية تتابيعية من ‎ARE‏ صفر 0 إلى ‎٠١ :٠١‏ 8/م فى ‎[sk :B (HCOOH 966,0 + o/c MeCN [cl :A «CV Yo‏ ‎noqy‏
-١87- ax, \ oY) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ (HCOOH %ou, NY + defo MeCN ‏ملي مول؛ 67,7 % حصيلة) كمسحوق أبيض اللون.‎ +, YYY ‏الطريقة ؟‎ [M+HJ+ 77 dads 19 ‏010-5لا:‎ ‎026 ‏المركب الوسيط‎ -١(-؛-)ليثيإ ‏يل)‎ -١- ‏أمينو -؟- يودو -111- بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين‎ -؛(-١(-©‎ 5 ‏تترا هيدرو بيريدين -4- يل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -7 »7 oO (did ‏(7-(داي ميثيل أمينو)‎ ‏اون فورمات‎ -١- 3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1- (2-(dimethylamino)acetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen-1-one formate 10
Oy HCOOH
LN ْ he ‏مضا إٍْ‎ ‏الى العا‎ EN ‏م‎ 2 MN
Pw & 8 wf oe Nb
Io ‏أمينو -3؟-‎ -©(-١(-7 ‏من هيدروكلوريد‎ (D25 ‏بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط‎ ‏تترا هيدرو‎ STF OY ‏يل) إيثيل)-4-(1»‎ -١- ‏4-ل] بيريمدين‎ oT ‏يودو -41ا- بيرازولو‎ 3-)1-)4-30100-3-1000-111- ‏اون‎ -١- ‏بيريدين -؛- يل)-11ا- أيزو كرومين‎ pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 5
YY ax ٠5 «D23 ‏(المركب الوسيط‎ 1H-isochromen-1-one hydrochloride 2-(dimethylamino)acetic acid ‏مول) وحمض 7-(داي_ميثيل أمينو) أسيتيك‎ lo ‏ملى‎ ٠ ‏جم قا‎ ٠ ١١ Y) ‏ملى مول) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان‎ ٠ 77 ‏جم‎ ٠ 4 °) ‏مولء 55,7 96 حصيلة) كمسحوق أبيض اللون.‎ 9 ‏لمعلا الطريقة‎ Tee ‏ال دقيفة؛‎ :UPLC-MS 20 ‏ل‎
م 1- المركب الوسيط 027 *-(١-(؛-‏ أمينو -؟- يودو = ‎HY‏ بيرازولو [؛ ‎[df‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(١-‏ ‎-١(‏ ميثيل بيريدين -4- كاريونيل)-٠»‏ 7 » 6- تترا هيدرو بيريدين -4- ‎TH =(d‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات -1)-4- (الاطاع(ال-4-801100-3-1000-111-0/82010]3,4-0[0/1171010-1)-1)-3 ‎(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one formate‏ ‎NT 01‏ لم6 لا ‎N=‏ ا عي ب" ‎N‏ مب ‎Ph‏ ‎Nig‏ كاه قلي 5 بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط ‎(D25‏ من هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو -؟- 0 يودو -11ا- بيرازولو [» ‎[df‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(1» 7 » 1- تترا هيدرو بيريدين -؛- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-30100-3-1000-111)-1)-3 ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one hydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎YY PEGA OF «D23‏ ملي ‎(dee‏ وحمض ‎-١‏ ميثيل بيريدين -؛- كريوكسيلي ‎1-methylpiperidine-4-‏ ‎acid 15‏ 16ال«17(08+00 0,0 ‎can‏ 5771 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )39,8 مجم؛ ‎١155‏ ملي مول؛ 79,4 96 حصيلة) كمسحوق أبيض اللون. ‎:UPLC-MS‏ معتى دقيفة؛ 16 لمعلا الطريقة 9 المركب الوسيط 028 ل
86م ‎-١‏ ‎Jost‏ 50-7 -(7-(1-(؛- أمينو -؟- يودو ‎—HY—‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- ‎-١‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎BE TTY ؛٠-)لي mE‏ هيدرو بيربدين ‎-١-‏ ‏كاربونيل) ‎-١- cpa‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 3-(4-(3—(1-(4—-amino-3-iodo—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1- 5‏ ‎carbonyl)azetidine-1-carboxylate‏ ‎NBs‏ ‎Oy, toon‏ ) ‎AN‏ ‏ال ‎N‏ : 77> ب ‎DEN‏ ‎Son Soe hd 3 Ba ARC‏ 1 5 بإتباع الإجراء المستخدم لتخليق المركب الوسيط ‎(D25‏ من هيدروكلوريد ‎-4(-١(-7‏ أمينو -؟- يودو -11ا- بيرازولو [» 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(1» © » 1- ‎LE‏ هيدرو 0 بيريدين ‎pyridine‏ -4- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo—‏ ‎1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-‏ ‎yl)-1H-isochromen—]1-one hydrochloride‏ (المركب الوسيط 023 ‎6,٠٠١‏ جم؛ 7 _ملى_مول)؛ وحمض ©80- أزبتيدين -؟- كربوكسيلى ‎Boc-azetidine-3-‏ ‎(Ae +, EFT can +, + AA) carboxylic acid‏ مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎SY) can ٠ Yor) 15‏ ملى ‎(Je‏ 44 % حصيلة). ‎([M+HJ+ TAA dads), ¢ :UPLC-MS‏ الطريقة 4 المركب الوسيط ‎El‏ ‏+-بيوتيل ‎-١(-١‏ أوكسو -؛- فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين - ؟- يل) إيثيل كاريامات ‎tert-butyl 1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethylcarbamate‏ ب
اج ‎A‏ \ — ‎N Boe‏ ~“ لم ‎Se 0‏ تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 81 من +- بيوتيل ‎١‏ -) 2 - برومو ‎-١-‏ أوكسو ‎-H\y-‏ أيزو كرومين -؟ ‎Ja (J‏ كاريامات ‎tert—Butyl‏ ‎1-(4-bromo-]1-oxo-1H-isochromen-3-yl)ethylcarbamate‏ (المركب الوسيط ‎(A3 5‏ 500 مجم ‎٠,758‏ ملي _مول)؛ حمض فينيل بورونيك ‎Yio) phenylboronic acid‏ مجم؛ د لاما ملى مول)ء؛ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎١١ Y)‏ مجم؛ ‎AR‏ %( كزيت مائل للصفرة. 0106-5 لا: 4 ١,؟ ‎H[MAHY] 77٠.١ dads‏ الطريقة 6 . المركب الوسيط ‎E2‏ ‏0 هيدروكلوريد ‎-١(-'‏ أمينو إيثيل)-4- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-aminoethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one hydrochloride‏ ‎Lh,‏ ~ ‎AF SHE‏ ‎a‏ ‏تمت إذابة ‎-١(-١ dager t‏ أوكسو -؛- فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين -؟- يل) إيثيل كاريامات ‎tert-butyl 1-(1-oxo—4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethylcarbamate‏ (المركب الوسيط ‎١.700 cane ١١١ (EL‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )¥ مل)؛ ثم تمت إضافة محلول من 4 مولار من ‎HCL‏ في دايوكسان ‎dioxane‏ (؟ ملء ‎٠2,٠0٠0‏ ملي مول) وتقليب الخليط درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة 5120 ‎(Je © ١(‏ وتم تجفيف الخليط في ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان. ب
-85م١-‏ 010-5لا: ‎١,47‏ دقيقة؛ 8,8 ؟ ‎([M+H]+‏ الطريقة 4 . المركب الوسيط ‎E3‏ ‏هيدروكلوريد ‎sid -١(-7‏ إيثيل)-؛-(*©-(مورفولينو_ميثيل) ثيو فين-7- ‎THY‏ أيزو كرومين ‎TY‏ اون داي ‎3-(1-aminoethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one dihydrochloride‏ 0 0 ‎NH,‏ را 27 ‎a‏ ‏)0 ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 81 من +- 0 بيوتيل (١-(؟-‏ برومو ‎-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -7- يل) إيثيل)كاريامات ‎tert-‏ ‎ (1-(4-bromo-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)ethyl)carbamate‏ الإأنا(المركب الوسيط يح ‎١‏ جم؛ ‎Y,VY‏ ملى مول)ء؛ 5-((2-(ى م ته 0-— تترا ميثيل -اء ؟ "-داي أوكسا بورولان-7- يل) ثيو فين-7- يل) ميثيل)مورفالين ‎tetramethyl—‏ 4.4.5.5( -4=((5 ‎1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophen—2-yl)methyl)morpholine‏ تنكل جم ‎YVY‏ ‏15 ملي مول)؛ لإعطاء (قبل التجفيف تمت إضافة كمية صغيرة من ‎١‏ مولار من ‎Call (Sle HO‏ المذكور في العنوان ‎7٠,١ cane OAV)‏ 96) كمادة صلبة مائلة للصفرة. ‎H[(Y-NH(M+H)] 78 4,١ (dads V4 :UPLC-MS‏ الطريقة 4 المركب الوسيط ‎Ed‏ ‏بحم
لام ‎-١‏ ‏هيدروكلوريد ‎gud -١(-7‏ إيثيل)-؛-(111- بيرازول -4؛- ‎HY (de‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون داي ‎3-(1-aminoethyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen—1-one‏ ‎dihydrochloride‏ ‏اليم ‎NH‏ ال عاص قر ‎Nath,‏ ‏لا ‎HO‏ نت ‎HC 5‏ تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 81 من +- بيوتيل ‎١‏ -) 2 - برومو ‎-١-‏ أوكسو ‎-H\y-‏ أيزو كرومين -؟ يل) إيثيل كاريامات ‎tert—Butyl‏ ‎1-(4-bromo-]1-oxo-1H-isochromen-3-yl)ethylcarbamate‏ (المركب الوسيط بم ‎ove‏ مجم؛ اا ملى مول)؛ حمض ‎-H\‏ بيرازول 6 يل بورونيك -1 ‎tert-butyl‏
‎١58( (4-bromo-1-oxo-1H-isochromen-3-yljethylcarbamate 10‏ مجي ‎V,¥ie‏ ‏ملي مول). بعد التنقية تمت إضافة الأجزاء التي تم تجميعها مع 9637 ‎HCI‏ مائي ‎(de ١(‏ وتركيزها لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎Yo A)‏ مجم؛ ©, ‎Yo‏ % حصيلة). ‎[M+H]+ ١١ (Yeu dads ٠,64 :UPLC-MS‏ الطريقة ‎.١‏ ‏المركب الوسيط 1 ]
‏5 ©-(١-(؛-‏ أمينو -*-(©- فلورو -*- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [©؛ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(1-(4» ‎of‏ 0 #- تترا ميثيل -٠؛‏ ؟-داي أوكسولان -”- يل) فينيل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-‏
‎yl)phenyl)-1H-isochromen—-1-one 0
‏ب
حم ‎-١‏ ‎HO‏ ‏صلا ‏كسا ا هي ب أن اا ادا الات اي ‎EE‏ ‎hiss‏ ‎pe‏ ‎wr‏ ا ‎Gog‏ ‏تمت مفاعلة ‎-:(-١(-7‏ أمينو -؟- يودو ‎—HY-‏ بيرازولو ‎[d=¢ oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(7-(4» ‎of‏ 0 #- تترا ميثيل = ‎OV‏ ؟-داي أوكسولان -7- يل) فينيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -82010]3,4-0[0/0101010-1/ام-4-80100-3-1000-111)-1)-3 ‎yhethyl)-4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎ax 1,١6 (D8‏ 1,788 ملي ‎(dss‏ حمض (7؟- فلورو -5- هيدروكسي فينيل) بورونيك 80660 ‎(3—fluoro-5-hydroxyphenyl)boronic‏ ‏)2,004 جم 7,58 ملي مول)ء ‎can ..,414( K2CO3‏ 7,58 ملي مول) 5 ‎PdCI2(dppf)‏ ‎١ a)‏ جم اميسل ملى مول) فى دايوكسان ) ‎79١‏ مل) طوال الليل عند ‎١٠١١‏ درجة مثوية. تم 0 تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Je ٠٠١( DCM‏ ترشيحه ‎ANY‏ المواد الصلبة؛ وترشيحه تبخيره فى ضغط منخفض ‎٠.‏ ثمت تنفية المادة الخام عن طريق كروماتوجراف ومضى على جل السليكا ‎silica gel‏ باستخدام ‎Biotage 10065 SNAP‏ بتدرج من ‎MeOH 3 DCM‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cane AVA)‏ 7,7 %( كمادة صلبة لونها بني باهت. ‎M+HJF TYY,Y (dads), VY :UPLC-MS‏ الطريقة 4 المركب الوسيط ‎F2‏ ‏*-(©-(1-(؟- ‎sud‏ -7-(©- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي ‎HI (did‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4-ل] بيريمدين = )= يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -4- يل) بنزالدهايد ‎3-(3-(1-(4-amino-3-(3~-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)benzaldehyde‏ ‏بحم
-١م4-‎
HEY
Fr o CT
Re Ean
IN 2 ~ RY
Ne i he ES ey & [d=¢ ¥] ‏أمينو -7-(©- فلورو =0— هيدروكسي فينيل)-11ا- بيرازولو‎ -©(-١(-7 ‏تمت إذابة‎ ‏يل)‎ -Y- ‏أوكسولان‎ Shay VN — ‏تترا ميثيل‎ —-0 © (¢ £)=V)— (Jal ‏يل)‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‎3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5- gf -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا1١-)لينيف‎ hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-(3-(4,4,5.5- 5 ‏(المركب‎ tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-1H-isochromen—1-one ‏مائي‎ HCI ‏و مولار من‎ (de ٠١( MeCN ‏ملي مول) في‎ ٠,7١١ cane AVA (FT ‏الوسيط‎ ‏وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل‎ (de TY) ‏تم استخلاص الطبقة المائية مرتان‎ . (Je You ) ‏مل) وغسله باستخدام ماء‎ 7 ) DCM ‏باستخدام‎ ‏تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة عبر فاصل أطوار وتم تبخير المذيب في ضغط‎ (DCM 0 . ‏حصيلة)‎ % AY ‏مجم؛‎ 249 A) ‏منخفض لإعطاء المركب المذكور فى العنوان‎ 4 ‏الطريقة‎ ([M+HJ]+ 77,١ dads +, aY :UPLC-MS ‏والمثال‎ F3 ‏المركب الوسيط‎ ‏أمينو -3-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1!- بيرازولو [؛ 4-ل0] بيريمدين‎ -4(-١(-" - ‏يل) ثيو فين‎ -Y- ‏أوكسولان‎ shay N= ‏تترا ميثيل‎ —o co (8 ‏إيتيل)-5-(0د-(ى‎ (J -١- 15 ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -1١-)لي‎ -" 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2- ylhthiophen-2-yl)-1H-isochromen—-]1-one noqy
‎“V4. -‏ ‎Spar,‏ ‎Nr F‏ & ‎pe‏ 9 ‎arg pe NH‏ ‎EN NN‏ ااا اران ‎Nas‏ ار ‎Cod‏ ‎“Nn 0‏ لي 1 تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط من المركب الوسيط ‎(F1‏ من 7-(١-(؟-‏ أمينو -؟- يودو -11ا- بيرازولو ‎oF]‏ 4-ل0] بيريمدين ‎(de -١-‏ إيثيل)-4 -(5-(4؛ ‎oo cf‏ #- تترا ميثيل -٠؛ ‎SY‏ أوكسولان -”- يل) ثيو ‎YC‏ يل)- ‎-HY 5‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -182010]3,4لام-4-30100-3-1000-111)-1)-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-‏ ‎yl)thiophen—2-yl)-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط 013 ‎YAS‏ مجم؛ 54 ملي مول)؛ حمض ‎=F)‏ فلورو =0— هيدروكسي فينيل) بورونيك -3-00000-5) ‎YAY) hydroxyphenyl)boronic acid‏ مجمء ‎٠,١9١‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ) ‎Yo¢‏ مجم؛ تبلا 1 %( كمادة صلبة مائلة للصفرة . ‎8,١ :UPLC-MS‏ دقيقةء 177,9 +[0/1+1] الطريقة 6 المركب الوسيط 4] ٠-(©-(١-(؟-‏ أمينو -3-(©- فلورو ‎—o=‏ هيدروكسي فينيل)-11ا- بيرازولو ‎[dt ov]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎HY‏ أيزو كرومين -؟- يل) ثيوفين - ‎MALS‏ ‎5-(3—(1-(4-amino—-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yljthiophene-2-‏ ‎carbaldehyde‏ ‏ب
-١41-
HG
‏مخ‎ ‎Q LN. ae Er. 8 of : i 1 2 A ‏يخ - حب‎ Hay ‏آي 8 ا امس تيا تي‎ ‏لجلا إْ‎ ‏وحم‎ 0
Land ‏غ0‎ ‎A ‎Ge 2 ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط‎ - ‏أمينو -73-(©- فلورو -*- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين‎ -؟(-١(‎
Yd ‏ثيو‎ (LY ‏أوكسولان‎ Gla eV = ‏تترا ميثيل‎ -# co ot ‏يل) إيثيل)--(20-(؛‎ -١ 3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5- ‏اون‎ -١٠- نيمورك ‏أيزو‎ -١-)لي‎ 5 hydroxyphenyl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3-dioxolan—-2-yl)thiophen—-2-yl)-1H-isochromen-1-one
HCI ‏مولار من‎ ¥ / (Je £) MeCN ‏مجم حل 0 ملى مول) فى‎ ٠٠ (F3 ‏(المركب الوسيط‎ ‏كمادة صلبة مائلة‎ (% 44 cane Yo) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ (Jo ‏(؛‎ Sl ‏للصفرة.‎ 0 .9 ‏الطريقة‎ [M+H]+ 87/0 dads), VY :UPLC-MS
FS ‏المركب الوسيط‎ [dt oF] ‏أمينو -7-(-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-17- بيرازولو‎ -؟(-١(-"‎ ‏يل)‎ -Y- ‏أوكسولان‎ Shay VN — ‏تترا ميثيل‎ —-0 © (¢ £)=V)— (Jal ‏يل)‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‎Os) -١- ‏أيزو كرومين‎ HY (das 5 3-(1-(4-amino-3~-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2- yl)phenyl)-1H-isochromen—-]1-one noqy
-١47- ‏امل‎ ‏اول‎ ‏حا ل‎ 1 I uy ‏با‎ ‏ا‎ 1 RO 0-4
في دورق مستدير القاع سعة ‎٠٠١‏ مل تمت إذابة ١-(7-(بنزيل‏ أوكسي)-*#- فلورو فينيل)-
3-(3-(benzyloxy)-5-fluorophenyl)— ‏بيرازولو ]¥ 0-4] بيريمدين -4-أمين‎ —H)
٠,١54 cane 5060 (G18 ‏(المركب الوسيط‎ 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine
ملي مول) في ‎١‏ مل من ‎DMF‏ جاف ثم تمت إضافة ‎٠,877 cane Yo) K2CO3‏ ملي مول).
بعد التقليب لمدة © دقائق تمت إضافة محلول من ‎-١(-١‏ برومو إيثيل)-5-(40-7ى ‎f‏ م 0—
تترا ‎la »٠- Jie‏ أوكسولان -”- يل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 bromoethyl)-4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan—2-yl)phenyl)-1H-
‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎4٠١ (C26‏ مجم؛ 0,918 ملي مول) في ‎١‏ مل من ‎DMF 0‏ جاف وتم تسخين الخليط البني الرائق عند ‎Te‏ درجة مثوية لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تم تبريد الخليط
‏إلى درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة ‎٠‏ مل من ‎HOI‏ 0,+ مولار من و١5‏ مل من ‎EtOAC‏
‏وتقليبها لمدة ‎١5‏ دقيقة. تم فصل الأطوار وتمت تنقية المادة الخام بواسطة التصفية التتابعية
‏بكروماتوجراف باستخدام ‎)٠١/80( DCM/ MeOH‏ في ‎DCM‏ لإعطاء المركب المذكور في
‏العنوان ‎AY)‏ مجم) كزبت بني اللون. تم استخدام هذه المادة في الخطوة التالية دون المزيد من ‎Aad 5‏
‎4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ YYY,YA dada ٠,58 ‏0016-5ا:‎
‏المركب الوسيط ‎FG‏
‏“-(3-(1١-؟- ‎sud‏ -7-(7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-11ا- بيرازولو ‎oF]‏ 0-4]
‏بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -111- أيزو كرومين -4- يل) بنزالدهايد
‏ب
-©6- ‎3-(3-(1-(4-amino-3—-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)benzaldehyde‏ ‏ب“ ‎Rr FES‏ & ا محلا ‎i‏ ‎ie a = TE A VE‏ ‎i‏ مي 8 يلي 0 [ ‎Nin er Ne SEL ha 8%‏ ‎Naw‏ | 0 ‎ge‏ ‏تمت إذابة *-(١-(؟-‏ أمينو -7-(-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو ‎—HY (Qi‏ بيرازولو [؛ ؛- 1] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(40-7؛ ‎of‏ 0 #- تترا ‎ae‏ -٠؛‏ ؟-داي أوكسولان -7- يل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-‏ ‎yl)phenyl)-1H-isochromen—]1-one‏ ‏10 (المركب الوسيط ذل :م مجم؛ 71 ملى مول) فى ‎«MeCN‏ ثم تمت إضافة ‎Y‏ مولار من ‎HCI‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل. تمت إضافة ‎(Ue Yo) DCM‏ وماء ‎(Je YO)‏ ثم تم فصل الأطوار وتم غسل الطور المائي مرة أخرى باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) .£9 ‎oA) ‘ade‏ ملى ‎AV (Je‏ % حصيلة) كزيت بني اللون. 5 010-005 لا: ‎([M+H]+ 117,٠١ dada ٠,8‏ الطريقة 4 المركب الوسيط 1© *-(3- فلورو -5- ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [» 4-ل] بيريمدين -؛؟-أمين ‎3—(3—fluoro—5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4-amine‏ ‎noqy‏
-١46- 3 ‏مض‎ Che
NB, amd ‏ا‎ ‎NT ‏لاسي‎ ‎: ‏يمار‎ ‎NOH ‎3-iodo-1H- ‏بيريمدين -؛-أمين‎ [d= F] ‏بيرازولو‎ —HY = ‏يودو‎ -F ‏تمت مفاعلة‎ ‏جم؛ 5,87 ملي مول)؛ حمض ؟- فلورو‎ ),0Y) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine ‏جم؛‎ V,¢) 3-fluoro—5-methoxyphenylboronic acid ‏ميثوكسي فينيل بورونيك‎ -5- ‏مولار من‎ ١ ‏مل من‎ AY og ‏الل ملي مول)‎ (anv, \ A) Pd(dppf)CI2 ‏عام ملي مول)ء؛‎ 5 ١١١ ‏عند‎ argon ‏في جو من الأرجون‎ (Je VY) DMF ‏ملي مول) في‎ AVY) ‏مائي‎ NaOH ٠١( ‏مائي‎ HOI ‏مولار من‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة £4 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة‎ ‏خام غامق اللون عن طريق كروماتوجراف‎ cu) ‏تجفيفه في ضغط منخفض وتمت تنقية‎ (da
DCM ‏بتدرج من‎ 8101896 1006 SNAP ‏باستخدام‎ silica gel ‏ومضي على جل السليكا‎ ‏كمادة صلبة مائلة‎ )96 YAY ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان (775 مجم؛‎ 07 0 9 ‏الطريقة‎ (M+H]+ ١١ ‏دقيفة؛‎ «,0¢ :UPLC-MS
G2 ‏المركب الوسيط‎ ‏يل)‎ -Y- ‏أوكسولان‎ shay N= ‏تترا ميثيل‎ —0 (0 ) + £)-Y)-Y- ‏م 0%( 0— تترا ميثيل‎ 4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-(4,4,5,5- ‏بورولان‎ LS ‏"داي‎ 0 »٠-)لينيف‎ 5 tetramethyl-1,3—dioxolan-2-yl)phenyl)-1,3,2-dioxaborolane oi. aa ‏مك‎ ‎AR ‎«a> ©) (3-formylphenyl)boronic acid ‏فورميل فينيل) بورونيك‎ =F) ‏تمت إذابة حمض‎ 2,3-dimethylbutane— ‏ميثيل بيوتان -؛ ؟- داي اول‎ gla =F ‏مول)ء ؟»‎ eo YTV ‏ا‎
-١- ‏م-تولوين سلفونيك -م‎ aan ‏ملي مول) ومونو هيدرات‎ yy ‏جم؛‎ ١ 7 2 2.,3—diol ‏في تولوين‎ (dee ‏جم؛ 1,177 ملي‎ +, YY) toluenesulfonic acid monohydrate ‏لمدة ؟‎ Dean-Stark ‏وإعادته إلى درجة حرارة الإرجاع باستخدام معدات‎ (Je YVA) toluene ‏ساعات حتى إنهاء التفاعل. تم تجفيف الخليط في ضغط منخفض وتخفيف المادة المتبقية‎
NaCl ‏مل) وغسلها ثلاث مرات باستخدم فائض من الماء ؛ مرة باستخدام‎ Yor) ACOEL ‏باستخدام‎ 5 ‏تجفيفها على 4 وازالة المذيب فى ضغط منخفض. تمت تثقية‎ «(Ja You ) le ‏مشبع‎ ‎Biotage ‏باستخدام‎ silica gel ‏المادة الخام عن طريق كروماتوجراف ومضي على جل السليكا‎ ‏و8001 لإعطاء المركب المذكور في‎ Hexane ‏بتدرج من هكسان‎ 100G+50G SNAP ‏كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ (% YY ‏العنوان اد جم؛‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.72 (s, 1 H), 7.63 (d, J=7.06 Hz, 0 1 H), 7.55 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 1.24 .- 1.37 (s, 18 H), 1.18 (s, 6 H)
G3 ‏المركب الوسيط‎
FY ‏بورولان -7- يل)- اء‎ Lgl ‏"-داي‎ AEA ES ‏م م 0-— تترا ميثيل‎ cf) ¢ ‏هيدروكلوريد‎ ‎Oem ‏تترا هيدرو‎ -١ 5 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6—- tetrahydropyridine hydrochloride
H HG
َ N 5
T
1 0 ‏أوكسا بورولان -7- يل)-؛‎ slay FV VY - ‏تم تعليق 1-بيوتيل 5( 6+ © 0-— تترا ميثيل‎ tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl- ‏كريوكسيلات‎ -)17(١- ‏داي هيدرو بيريدين‎ -١ 0 ‏جم؛‎ Y) 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine—1(2H)-carboxylate ‏بحم‎
-١1- ‏مل). تم تقليب‎ YE) ]20 ‏في‎ HCI ‏و مولار من‎ (de AY) MTBE ‏ملي مول) في‎ 697 ‏خليط التفاعل درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ تم تجميع المادة المترسبة البيضاء التي تشكلت‎
Tv ‏بواسطة الترشيح وغسلها باستخدام 5120 لإعطاء المركب المذكور في العنوان )1,878 جم؛‎ (% .4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ 7٠٠١١ ‏دقيقة؛‎ v0) (UPLC-MS 5 ©4 ‏المركب الوسيط‎ ‏بورولان -7- يل)-؛ 1 داي هيدرو‎ Lgl Slay FV ‏تترا ميثيل‎ —0 (© ¢ (6-١ ‏يل) إيثانون‎ -)117(١- ‏بيريدين‎ ‎1-(4-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6—dihydropyridin— ‎1(2H)-yl)ethanone 0
On oN ~,
J
1
Bo ا
Ld 3 ‏؟ "-داي أوكسا بورولان -7- يل)-‎ )٠- ‏تم تعليق هيدروكلوريد 5( 6+ 0( 0— تترا ميثيل‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- ‏هيدرو بيربدين‎ hu -1 oF »" 5,76 ‏جم‎ ١.6 «G3 ‏11008/ا1,2,3,6-16087/0000-(الا(المركب الوسيط‎ hydrochloride ملي مول) في ‎V0) DCM‏ مل) عند صفر درجة مثوية؛ ثم تمت إضافة ‎(de YYAE) TEA‏ ‎YY,‏ ملى مول) ‎én °) AcCl‏ مل ‎5,76٠‏ ملى مول) تم السماح لخليط ‎Je lal)‏ أن ‎lay,‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة 0 دقيقة أخرى؛ ثم تم خفض حجم خليط التفاعل إلى ‎3/١‏ من الحجم الأولي وتخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎Yor) ACOEL‏ مل). تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ مرتان باستخدام ‎cole‏ مرة باستخدام 0,7 مولار من ‎HOI‏ مائي ومرة باستخدام ا
-١6/- ‏تجفيفه على 4 وازالة المذيب فى ضغط منخفض لإعطاء المركب‎ (Jl ‏مشبع‎ NaCl ‏كمادة صلبة مائلة للصفرة.‎ (Alias % AY can 1,7 E) ‏المذكور فى العنوان‎ 4 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ YoY, ¥ (dads + AY :UPLC-MS
G5 ‏المركب الوسيط‎ ‏أوكسولان -؟- يل)‎ shay NV — ‏م 0( 0— تترا ميثيل‎ «§)=0)-Y- ‏تترا ميثيل‎ —0 (0 (% ¢ 5 ‏7-داي أوكسا بورولان‎ oF »٠-)لي ‏ثيو فين-"-‎ 4,4,5,5-tetramethyl-2-(5-(4,4,5,5—-tetramethyl-1,3-dioxolan-2- ylhthiophen-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane ‏ف“‎ ‏مخ‎ ‏ما‎ ‎Bo ‎0 ‘ ‏حلا‎ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط 62؛ من حمض )0— فورميل ثيو فين- "- يل) بورونيك ‎Y,0) (5—-formylthiophen—2-yl)boronic acid‏ جم؛ ا ملى مول) لإعطاء المنتج المطلوب ‎¥,4Y)‏ جم؛ دبألا %( كمادة صلبة بيضاء مائلة للإصفرار. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.22 (s, ‎1H), 6.11 (s, 1 H), 0.98 - 1.52 (m, 24 H) 5‏ المركب الوسيط ‎G6‏ ‎—0)-N‏ برومو بيريدين -؟- يل)-؛- فلورو بنزين سولفاناميد ‎N-(5-bromopyridin—3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide ‏ب‎
-١ ‏م‎ ‎a ‎Br. oN Bo 8 - 0 ‏ات‎ ‎(Je ‎“an NE
إلى محلول من ©- برومو بيريدين -7-أمين (؟ جم؛ ‎١7,74‏ ملي مول) في ‎EtOH‏ مطلق )10
‎oa‏ تمت إضافة كلوريد 4؛- فلورو بنزين ‎-١-‏ سلفونيل الإ4-111001056126176-1-5170107
‎8,١8 aa +,9A4) chloride‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. تمت ‎Ah)‏ إيثانول
‏5 في ضغط منخفض وتمت تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎(Jo £0) DCM‏ وغسلها مرة باستخدام
‏03 مشبع. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ على 0182504 ترشيحه
‏وتركيزه. تمت تنقية المنتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود
‎formic acid ‏حمض فورميك‎ Yo ACN ‏ماء 9695؛‎ A ‏(الطور‎ Biotage C18 9
‏1 %(¢ الطور 8» ‎ACN‏ 3650 ماء ‎Yo‏ حمض فورميك 1 %( لإعطاء المركب المذكور 0 في العنوان ‎YOA)‏ مجم؛ 7,4 96 حصيلة) كمادة صلبة لونها أصفر باهت.
‎.45 ‏الطريقة‎ M+H]+ YY) ‏دقيقة»‎ «47 :UPLC-MS
‏المركب الوسيط ‎GT‏
‎tert-butyl 5-bromopyridin-3—- ‏بيريدين -؟- يل كاريامات‎ sgn —0 Jost
‎ylcarbamate
‏ممق يم ‎Or‏ 5
‎N 15
‏إلى محلول من *- برومو بيريدين -7-أمين | ‎(a> ¥) S-bromopyridin-3-amine‏
‏4 ملى مول) في ‎(de Yo) cals DCM‏ تمت إضافة داي --بيوتيل ‎gh‏ كريونات ‎di-‏
‎tert-butyl dicarbonate‏ (8/ا,؟ ‎١7,74 aa‏ ملي مول) مع التقليب. تم تبريد المحلول الناتج
‏إلى صفر درجة مئوية وتمت إضافة محلول من بيس (تراي ميثيل سياليل) أميد الصوديوم ‎bis(trimethylsilyljamide | 0‏ بمقدار ‎١‏ مولار في ‎١7,74 «Ja ١7,7 4( THF‏ ملي مول) قطرة
‏بقطرة على مدار ‎Yoo‏ دقيقة. تم تقليب المحلول طوال الليل. ثم؛ تم تخفيف المحلول باستخدام
‎ody
‎(Ue £4) DCM‏ وغسله مرة باستخدام ‎NaHCO3‏ مشبع. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‎phase‏ على 182504 ترشيحه وتركيزه. تمت تثقية المادة الخام بعناية على ‎Biotage‏ بتدرج من هكسان ‎EtOAc; Hexane‏ تم استخلاص المركب المذكور في العنوان ‎VT)‏ جم 58,1 % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎٠.١٠7 :UPLC-MS 5‏ دقيقة؛ ‎[M+H]+ YVY‏ الطريقة 4 المركب الوسيط ‎G8‏ ‏؛؟- كلورو -7- أمينو (بيس كاربامات)- بيريمدين ‎4-Chloro-2-amino(biscarbamate)-pyrimidine‏ ‎TEN‏ ‏ب ‎A‏
© ‏ا‎ Ni{Bock
0 إلى محلول من ؛- كلورو بيريمدين -7-أمين ‎٠,١( 4-chloropyrimidin-2-amine‏ جم ",ا ملي مول) في ‎١( Gila DCM‏ مل)؛ تمت إضافة لا ل١-‏ داي ميثيل بيريدين - 4 -أمين ‎can 4 £) N,N-dimethylpyridin—4-amine‏ آلالار ملي مول) ول- ‎-N (N- Jif‏ أيزو بروبيل برويان -7-أمين ‎«a> Y,£4¢) N-ethyl-N,N-isopropylpropan-2-amine‏ ‎٠‏ ملي مول). بعد ‎(FE ٠١‏ تمت إضافة داي -1-بيوتيل داي كربونات ‎di~tert-butyl‏
‎dicarbonate 5‏ (185, جم؛ ‎V,YY‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(de £4) DOM‏ وغسله مرة باستخدام 1811003 مشبع. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ الناتج على ‎(Na2804‏ ترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المادة الخام بعناية على ‎Si 50 g‏ 8101896 بتدرج من هكسان ‎EtOAc, Hexane‏ تم استخلاص المركب المذكور في العنوان )1,07 ‎can‏ 9,7 96) كمادة صلبة بيضاء اللون.
‎.9 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ YY. ‏دقيقة؛‎ ٠, 4 :UPLC-MS 0 ©9 ‏المركب الوسيط‎
‏ب
_ \ a= ‏بيريدين -؟- يل) بنزين سولفاناميد‎ (is ‏فلورو -ل1-(*-(تراي ميثيل‎ -4 4-fluoro—N—(5-(trimethylstannyl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide § H 9 ST ai / | 0 a ‏مس‎ ‏ير‎ ‎N=(5- ‏بيريدين -؟- يل)-؛؟- فلورو بنزين سولفاناميد‎ sem ‏إلى محلول من لا-(*-‎
YoA «G6 ‏(المركب الوسيط‎ bromopyridin—-3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide 5 ‏هكسا‎ =F oY ‏تمت إضافة ف 6 1 ء‎ (Je 1) ‏ملى مول) فى دايوكسان جاف‎ AY ‏مجم؛‎ ‏مجم 6951 ملي‎ Veo) PA(PPh3)4 5 ‏مول)‎ (Ae 1,3١7 cde «VE 0) ‏ستانان‎ gla ‏ميثيل‎ ‏ثمت إزالة المذيب فى وسط‎ ٠. ‏درجة مثوية وتقليبه طوال الليل‎ Yoo ‏مول) . تم تسخين المحلول إلى‎
Hexane ‏بتدرج من هكسان‎ 81018906 Si 10 9 ‏مفرغ وتمت تنقية المادة الخام بعناية على‎ ‏حصيلة) كمادة صلبة‎ 96 AY ‏تم استخلاص المركب المذكور في العنوان )110 مجمء‎ (EtOAc; 0 ‏بيضاء اللون.‎ 4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ 4١7 dads «49 :UPLC-MS
G10 ‏المركب الوسيط‎ ‏ستائيل) بيريدين -7- يل)كاريامات‎ Jie ‏+-بيوتيل (©-(تراي‎ tert-butyl (5—(trimethylstannyl)pyridin-3-yl)carbamate 5
Sr eo INES
SEY
Se WW
GY ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط‎ tert-butyl (5-bromopyridin— ‏برومو بيريدين -؟- يل)كاريامات‎ —0) dosnt ‏باستخدام‎ ‏ملى مول)؛ ت كت كك‎ Y, av ‏مجم؛‎ ٠١.٠١ (GT ‏(المركب الوسيط‎ 3-yl)carbamate ‏ملء 7,58 ملي مول)‎ +,AY+) hexamethyldistannane ‏ستانان‎ gla ‏هكسا ميثيل‎ -Y | 0 ‏ل‎
‎٠ \ —_‏ \ _ للحصول على المركب المذكور فى العنوان )° 11 مجم؛ مكحتت ملى ‎AY (Je‏ % حصيلة)كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎AY :UPLC-MS‏ . دقيقة» 754 ‎([M+H]+‏ الطريقة 45. المركب الوسيط ‎G11‏ ‎=f 5‏ تراي ميثيل ستانيل-7- أمينو -(بيس كاريامات)- بيريمدين ‎4-trimethylstannyl-2-amino-(biscarbamate)—pyrimidine‏ ‎EY‏ 1 ‎Is ah‏ > ماي ‎~8n NT‏ تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 69 باستخدام ؛- كلورو -7- أمينو (بيس كاريامات)- بيريمدين -4-001000-2 ‎amino(biscarbamate)—pyrimidine 10‏ (المركب الوسيط ‎«G8‏ 5060 مجمء ‎٠,7١‏ ملي مول)ء؛ ا )¢ ‎-١ FY‏ هكسا ميثيل داي ستانان 9 0 ‎(Ue v,‏ ”ص ملى مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎ane VAAN)‏ 9615,/8) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎([M+H-Boc]+ 528 «dads ٠,47 :UPLC-MS‏ الطريقة 5. المركب الوسيط ‎G12‏ ‏5 ؟-(((بنزيل أوكسي) كاربيونيل) أمينو) سيكلو هكس -١-ين-١-‏ يل تراي فلورو ميثان سلفونات ‎4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohex-1-en-1-yl‏ ‎trifluoromethanesulfonate‏ ‎MHChe‏
‎5
‎NF
‎0
‏بحم
‎٠ \ —‏ \ — إلى محلول . من بيس ‎(dds die Gl)‏ أميد الصوديوم -4) ‎benzyl‏ ‎OXocyclohexyl)carbamate‏ بمقدار ‎١‏ مولار في ‎«Ja YY, YE) THF‏ 7,4 ملي مول) في ‎THF‏ جاف ‎YO)‏ مل)» تم تبريده سابقًا إلى -8/ درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول من بنزيل )£— أوكسو سيكلو هكسيل) كاريامات ‎V,0) benzyl (4-oxocyclohexyl)carbamate‏ جم؛ ‎٠١,١١ 5‏ ملي مول) في ‎(Je YO) cals THE‏ ببطء. تم تقليب المحلول لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند ‎VA=‏ ‏درجة مئوية ومن ثمّ تمت إضافة محلول من ‎١‏ ١؛‏ ١-تراي‏ فلورو -ل- فينيل ‎N=‏ (تراي فلورو ميثيل سلفونيل) ميثان سلفوناميد ‎1,1,1-trifluoro—N-phenyl-N-‏ ‎(trifluoromethylsulfonylmethanesulfonamide‏ اص جم؛ 7 ملى مول) فى ‎THF‏ جاف ‎YO)‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎YAS‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق ومن ‎A‏ ‏0 السماح له أن يصل إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام إيثر داي إيثيل ‎Yo +) diethyl ether‏ مل) وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎١‏ مولار من محلول ‎NaOH‏ ‏مائي ‎٠٠١(‏ مل). تم تجفيف الأطوار العضوية على 182504 ترشيحها وتمت إزالة المذيب في ضغط منخفض. تمت تثقية المنتج بواسطة ‎Biotage Si 50 g‏ بتدرج من هبتان ‎EtOAc‏ ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎£Y)‏ و١‏ جم؛ احلا أ ملي ‎YVv,Y (Je‏ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون. 010-5لا: ‎YA dada), Yo‏ +[1/1+11]» الطريقة 4 المركب الوسيط ‎G13‏ ‏بنزيل )¢-)£ 6+ 0( 0— تترا ميثيل ‎LS Slay ANA‏ بورولان -7- ‎(J‏ سيكلو هكس -؟- ين-١-‏ يل)كاريامات ‎benzyl (4-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)cyclohex-3-en- 0‏ ‎1-yl)carbamate‏ ‎1o4y‏
‎٠ ".-‏ \ _ ل 30 وطن ‎a‏ ‏إلى محلول من ؟-(((بنزيل أوكسي) كاريونيل) أمينو) سيكلو هكس-١-ين-١-‏ يل تراي فلورو ميثان سلفونات ‎4~(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohex- 1-en—1-vyl‏ ‎٠ £) triffuoromethanesulfonate‏ جم؛ 4 ملى مول) فى ‎DMF‏ جاف؛ تمت إضافة 4؛ ¢ عل ع م م ده هل أوكتا ميثيل -) ؟١-‏ باي (اء 31 ‎gay‏ أوكسا بورولان) ‎4,4,4'.4,5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ (المركب الوسيط ‎٠ JAANE G12‏ جم ‎Y,AA‏ ملى مول)؛ ‎٠ 2, £) Pd(dppf)CI2 ٠ CH2CI2‏ جم ااا ملى مول) وأسيتات البوتاسيوم ‎),0Y) potassium acetate‏ جمء ‎١١,١7‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند ‎Av‏ درجة مثوية. تمت إزالة ‎DMF‏ وتم تخفيف المادة المتبقية في 0 أسيتات إيثيل ‎Yio) Ethyl acetate‏ مل). تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ بمحلول ملحى ) ‎١١‏ مل) ثم تجفيفه على 4 ‘ ترشيحه وتمت إزالة المذيب فى ‎Jara‏ ‏منخفض. تمت تنقية المنتج بواسطة 9 50 ‎Biotage Si‏ بتدرج من هبتان و0/86] لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎V0 can + AA)‏ 96) كزبت أصفر اللون. ‎([M+H]+ YoA dads), YA :UPLC-MS‏ الطريقة 9. 5 المركب الوسيط ‎G14‏ ‎=F‏ يودو ‎N=‏ ١-بيس‏ (تترا هيدرو ‎—HY=‏ بيران -؟- يل)-11ا- بيرازولو [؛ 4-ل] بيريمدين -؟-أمين ‎3-iodo-N,1-bis(tetrahydro—-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-‏ ‎4—amine‏ ‏ل
‎٠ _‏ \ _ 0 و حي ‎L 0‏ سي ام ار 1 ‎N‏ ل ‎ee,‏ ‏إلى محلول من ؟- يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎F]‏ 0-4] بيربمدين -؛-أمين ‎3-iodo-1H-‏ ‎«aa V)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine‏ 7,87 ملي مول) في ‎Vo) Gls DMF‏ مل)؛ تمت إضافة ‎F‏ 4 - داي هيدرو ‎—HY=‏ بيران ‎V,V 0 ¥) 3,4=dihydro-2H-Pyran‏ ملء؛ ‎١,44 5‏ ملي مول) ومونو هيدرات حمض ؛- ‎die‏ بنزين سلفونيك -4 ‎(da ٠ A) methylbenzenesulfonic acid monohydrate‏ 18/7 ملى مول). تم تقليب المحلول لمدة © أيام عند 960 درجة مثوية. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المنتج بواسطة ‎Biotage Si 9‏ بتدرج من هبتان وأسيتات ‎Ethyl acetate (iy)‏ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ‎YY.‏ مجم؛ ©, ‎V4‏ % حصيلة) . ‎TA :UPLC-MS 10‏ دقيفة؛ ‎7٠‏ لمعلا الطريقة 9 المركب الوسيط ‎G15‏ ‏لا ١-بيس‏ (تترا هيدرو ‎—HY=‏ بيران - "- يل)- ؟- (تراي فلورو ‎HY (dds‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؛- ‎[d‏ بيريمدين -؟-أمين ‎N,1-bis(tetrahydro—2H-pyran-2-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—4-amine 5‏ و ‎re BA]‏ ب ‎NTR‏ ‎RL‏ ‏88 امح ا 8 ‎on‏ ‏0 ‎noqy‏
مج \ _ إلى محلول من ؟- يودو ‎(N=‏ ١-بيس‏ (نترا هيدرو ‎—HY=‏ بيران =¥= يل)-11- بيرازولو ‎FT‏ ‏0-4] بيريمدين -؛-أمين ‎3-iodo-N,1-bis(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4-amine‏ (المركب الوسيط ‎(G14‏ 777 مجم ‎VO‏ ملي ‎7٠١,6١ (Joe‏ 96 حصيلة) في ‎DMF‏ جاف ‎١‏ (مل)؛ تمت إضافة يوديد النحاس ‎copper(l) (I)‏ ‎7,15٠ cane 479100008 5‏ ملي مول) وميثيل ¥¢ ‎=F‏ داي فلورو -7-(فلورو سلفونيل) أسيتات 2061316( الإ11001051100)-011110010-2 2,2 ال1(061 4 ملء ‎Yor‏ ملى مول) وتم تقليب المحلول لمدة ‎YA‏ ساعة عند ‎Av‏ درجة مئوية. تمت إزالة ‎DMF‏ في ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج بواسطة 8 25 ‎Biotage Si‏ بتدرج من هبتان ‎EtOAC 5 heptane‏ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎7١ J (ade AN)‏ % حصيلة) . ‎:UPLC-MS 10‏ (خليط من مزدوجات التجاسم) ‎١ y \ Ag \ y V1‏ دقيفة؛ ‎JJM+H]+ YVY‏ الطريقة ‎A‏ ‏المركب الوسيط ‎G16‏ ‏”-(تراي فلورو ميثيل)-١1-‏ بيرازولو [؛ 4 -ل] بيريمدين -؟-أمين ‎3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine‏ ‎hk CF,‏ ‎NS‏ ‎A nN‏ 1 ‎NT 0‏ إلى محلول من لا ١-بيس‏ (تترا هيدرو ‎—HY=‏ بيران -7- يل)-؟-(تراي فلورو ‎“HY (Uda‏ بيرازولو ‎oF]‏ 0-4] بيريمدين -؛-أمين ‎N,1-bis(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-‏ ‎(trifluoromethyl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine‏ (المركب الوسيط ‎«G15‏ ‎77١ cane AA‏ ملي مول) في ‎EtOH‏ )© مل)؛ تمت إضافة ماء )50+ مل). ثم تمت إضافة حمض ‎FY‏ 7-تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ -2,2,2 ( ؟ ‎7١7 de‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند ‎Av‏ درجة ‎Augie‏ طوال الليل. تمت إزالة المذيب لإعطاء المركب المذكور فى العنوان )° 4 مجم 8 %( كمادة صلبة صفراء اللون . ‎:UPLC-MS‏ فى دقيفة؛ ‎Yet‏ لمعلا الطريقة ‎A‏ ‏ب
‎٠ -‏ \ _ المركب الوسيط ‎G17‏ ‏حمض ؟- ميثوكسي فينيل كبريت بنتا فلوريد-*©-بورونيك ‎3—-Methoxyphenylsulphur pentafluoride—5-boronic acid‏ ‎eS‏ ‏> ‎Ho OR‏ الخطوة ‎.١‏ 7-(*- ميثوكسي —0= ‎lia)‏ فلورو-ل 76-سولفائيل) فينيل)-» ‎of‏ 0< #- تترا ميثيل -اء ‎slay FV‏ أوكسا بورولان ‎2-(3—-methoxy-5-(pentafluoro-I6-sulfanyl)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎1,3,2—dioxaborolane‏ (المركب الوسيط ‎(G17.1‏ ‎YY 5.‏ تي 8 0 ا ‎IN‏ £1 0 إلى محلول من ؟- ميثوكسي فينيل كبربت بنتا ‎3-Methoxyphenylsulphur ~~ asl‏ ‎٠ ©) pentafluoride‏ جم؛ ١,؟‏ ملى مول) فى ‎THF‏ جاف ) ‎(Je yo‏ تمت إضافة ‎"tf‏ ‏داي --بيوتيل-7» ‎GLY‏ بيريدين ‎(ax +, VV 0) 4, 4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine‏ ا ملى مول)؛ ف الى ‎(EE‏ م م ‎(fo‏ هل أوكتا ميثيل - ‎sb ='Y‏ (ء 38 ‎slay‏ ‏أوكسا بورولان) ‎4,4,4',4'.5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ ‎8AA) 5‏ ,+ جم ‎٠,377‏ ملى مول) 5 ‎7٠4 can 0, EY) Ir2(COD)20Me2‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول طوال الليل ‎٠ dic‏ / درجة مثوية ‎٠.‏ ثمت إزالة المذيب وتمت تنفية المنتج بواسطة ‎Biotage Si 25 9‏ بتدرج من هبتان ‎EtOAc‏ لإعطاء ‎-7(-7١‏ ميثوكسي -*- (بنتا فلورو - 7-سولفانيل) فينيل)-4) ‎of‏ 0 #- تترا ميثيل = ‎GY oF‏ أوكسا بورولان -3)-2 ل
لا ‎٠‏ \ _ ‎methoxy-5-(pentafluoro-I6-sulfanyl)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎oS jull)dioxaborolane‏ الوسيط 617.1؛ ‎17١‏ مجم؛ ‎A)‏ % حصيلة) كمادة صلبة صفراء اللون الخطوة ‎Y‏ ‏5 إلى محلول من 7-(©- ميثوكسي -#-(بنتا فلورو-76١-سولفائيل)‏ فينيل)-ة ‎IE =o © of‏ ميثيل ‎Gla oF O-‏ أوكسا بورولان ‎2-(3-methoxy-5-(pentafluoro-I6—‏ ‎sulfanyl)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane‏ (المركب الوسيط 1م ‎17١‏ مجم ‎١,774‏ ملي مول) في ‎(de 1) THE‏ تمت إضافة + عيار من ‎HCl‏ ‎Ala‏ وتم تقليب المحلول لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المنتج مباشرة عن طريق 0 كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور م ماء 9695 ‎Yo ACN‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ ١,.960)؛‏ (الطور ق ‎ACN‏ 9655 ماء ‎Yo‏ ‎aan‏ فورميك 1 %( لإعطاء المركب المذكور فى العنوان )° ‎Y¢‏ مجم؛ ,7 ١ه‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون. 0106-5لا: ‎JM+H]+ 79 dads «VY‏ الطريقة ‎A‏ ‏15 المركب الوسيط ‎G18‏ ‏"-(7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين -؛ -أمين ‎3—(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine‏ ‎Merit‏ ‎CF‏ 8 ‎hat Fat‏ ‎Sa‏ 8 ‎je‏ ‎ay‏ ‏ب
م ‎٠‏ \ — تم تعليق حمض ‎=F‏ يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎[d=¢ oF]‏ بيريمدين -؛-أمين -3-1000-111 ‎٠١ 1) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine‏ ملي مول 1,551 ‎(ax‏ (7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)بورونيك ‎(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)boronic acid‏ )£ م1 ملي مول م ‎1٠ ) dppf (p>‏ ملي ‎(Je‏ 77 مجم)ء فوسفات بوتاسيوم لا ‎le‏ ‎١١ 6) + )Potassium phosphate anhydrous 5‏ ملي مول» ‎(a> VV OV‏ في دايوكسان وتم تسخين الخليط عند ‎١6‏ درجة مثئوية لمدة ‎Yo‏ دقيقة فى مفاعل ميكروويف ثم صبه فى ‎Yeo‏ مل من ماء. تم تقليب الخليط طوال الليل ثم ترشيحه بقمع الغسل ‎pide‏ باستخدام ‎٠١‏ مل من ماء. تمت تنقية المادة الخام بواسطة التصفية التتابعية بكروماتوجراف باستخدام ‎DCM/ MeOH‏ ‎(Y 8 ٠ )‏ في ‎DCM‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ) 4 مجم؛ ارك ملي ‎(Je‏ 9677 حصيلة) كمادة صلبة لونها بيج. 010-5لا: ‎7,٠١ dada ٠,7‏ ؟؟ ‎([M+H]+‏ الطريقة ‎٠١‏ ‎Sal‏ الوسيط ‎G19‏ ‏؛-(تراي ميثيل ‎—H) — (abi‏ إندازول ‎4-(trimethylstannyl)-1H-indazole‏ ‎Snhdey‏ ‎FN‏ ‎M‏ الأ ‎nN‏ ‏ب ‏5 إلى محلول من ؛- يودو ‎—HY—‏ إندازول ‎4-iodo-1H-indazole‏ (550 مجم £9 0,¥ ملي مول) فى 3 ؛-دايوكسان ) ‎(Je Owe‏ تمت إضافة ‎-١ YF «YF ٠ 6٠‏ هكسا ميثيل داي ستانان ) ‎Y, oY (a> ١ yb‏ ملي مول)؛ , ‎٠ ,Y On (pd YYV) Pd(Ph3P)4‏ ملي مول) وتقليب الخليط عند ‎Ar‏ درجة مثوية لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت تثقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 609 SNAP‏ (الطور لل ‎ACN 96455 ol‏ ‎%o | 0‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ ١,960)؛‏ الطور 8 ‎ACN‏ 9695؛ ماء %0 حمض فورميك 1 %( لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ‎ov)‏ مجم؛ 11 %( ا
— \ ٠ q — 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [I ppm 12.82 - 13.13 (bs, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 0.11 - .0.58 (m, 9 H)
G20 ‏المركب الوسيط‎ ‏فينيل -١1!-أيزو كرومين- ؟-كاربالدهايد‎ -> 5 4-phenyl-1H-isochromene-3-carbaldehyde ( 3 اس ار ال الخطوة١.‏ ؛؟- كلورو -١1ا-أيزو‏ كرومين- ؟-كاربالدهايد ‎4—-chloro—1H-isochromene—‏ ‏3-8086 (المركب الوسيط ‎(G20.1‏ ‎Rey‏ 0 ا 1 Ad ‎co 10‏ إلى أيزو كرومان -؛- اون ‎isochroman—4-one‏ )+ +9 مجم 1,07 ‎ke‏ مول) في ‎DCM‏ ‎(Je VA)‏ المتوفر ‎Gyles‏ تمت إضافة ‎POCI3 5 (Je 700( DMF‏ )1,799 مل ‎YALYY‏ ‏ملي مول) في تسلسل في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم ‎dual‏ ‏الخليط إلى درجة حرارة الإرجاع ‎sad‏ 1 ساعات وإبقاؤه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ‏5 تتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ )10 مل)؛ غسله باستخدام ‎NaCly ole‏ مشبع؛ ثم تجفيفه على 8182504 وتبخيره تحت التفريغ. تمت ‎dan‏ المادة الخام الناتجة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود 309 ‎C18 SNAP‏ 5101896 (الطور ‎(A‏ ماء ‎«Yo ACN 5‏ حمض فورميك ‎0.١ formic acid‏ 96)؛ ‎shall‏ ق ‎ACN‏ 9655 ماء 965 حمض فورميك ‎)960,١‏ لإعطاء ؛- كلورو -١1ا-أيزو‏ كرومين- 7-كاربالدهايد ‎4-chloro—‏ ‎% 6 Te cane ١١ 620.1 ‏(المركب الوسيط‎ 1H-isochromene-3-carbaldehyde | 0 ‏حصيلة)‎ ‏ب
‎-Y \ «=‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.02 (s, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 1‏ ‎H), 7.42 = 7.58 (m, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H). UPLC-‏ ‎(MS: 0.94 min, 195 [M+H]+‏ الطريقة 4 الخطوة ‎Y‏ ‏5 تم إحكام إغلاق ‎١١ 1) X-phos Pd G2‏ مجم؛ ‎١٠‏ و٠‏ ملى مول) وحمض فينيل بورونيك ‎ane ©TA) phenylboronic acid‏ )8,£ ملي مول) في وعاء مغلق مزود بقضيب مغناطيسي وتمت ‎All)‏ الأكسجين ‎OXygen‏ بواسطة دورة أرجون/ تفريغ. محلول تم نزع الغاز ‎die‏ من ؛- كلورو -٠1ا-أيزو‏ | كرومين- 7-كاربالدهايد ‎4-chloro-1H-isochromene-3-‏ ‏8086 (المركب الوسيط 20.1 16 مجمء 7,18 ملي مول) في ‎A) THF‏ مل( تمت إضافته يتبع ذلك محلول تم نزع الغاز منه من ‎cde Yao 1) 63004 ١120‏ 1,7 ملي مول) في ماء ‎(Je A)‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎١‏ مولار من ‎(Je V0) HCI‏ ونفس الكمية من 80011. تم تجفيف الطبقة العضوية على 182504 تبخيرها تحت التفريغ وتنقيتها عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي عمود عمود ‎C18 SNAP 120g‏ 8101806 (الطور ‎(A‏ ماء ‎S00 ACN Pde‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ ١,960)؛‏ الطور 8؛ ‎ACN‏ 9655؛ ماء ‎P00‏ حمض فورميك ‎)960.,١‏ ‏لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ‎AY)‏ مجم 54 % حصيلة) . ‎M+H]+ YYV dasa ٠,١١ :UPLC-MS‏ الطريقة 9. المركب الوسيط ‎G21‏ ‏بنزيل 7-(؛ 4 ‎co‏ #- تترا ميثيل = ‎oF OV‏ 7-داي أوكسا بورولان- ؟"- يل)-8- أزا باي سيكلو ‎A= Yel) LY YT 0‏ كريوكسيلات ‎benzyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-8~‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]oct-2—-ene—8—carboxylate‏ ‎104y‏
-١١؟-‏ ‎HOT‏ ‎WF =‏ الخطوة أ. ‎ise t(S2 (RY)‏ *-(((تراي فلورو ميثيل) سلفونيل) أوكسي)-4- ‎Bf‏ باي سيكلو ‎XY]‏ ١]أوكت-7-ين-/-.‏ كربوكسيلات -3 .| ‎(1R,5S)-tert-butyl‏ ‎(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.]1]oct-2-ene-8~‏ ‎carboxylate 5‏ (المركب الوسيط ‎(G21.1‏ ‏يا ل اجو بجاح ‎TO‏ ‎H‏ ‏إلى ..محلول .من بيس (ثراي . ‎Ufa‏ سياليل) أميد الصوديوم ‎sodium‏ ‏5156 5)010060أبمقدار ‎١‏ مولار في ‎VY, EY «de ١,47( THF‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف ‎(Je ٠١(‏ تم تبريده سابقًا إلى -1/8 درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول من ‎(RY)‏ ‏0 55)-]-بيوتيل ‎oY‏ أوكسو -8- ‎gb BE‏ سيكلو [7. 7. ‎]١‏ أوكتان-/- كريوكسيلات ‎Y) (1R,5S)-tert-butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.]1]octane-8—carboxylate‏ جم؛ ‎AA‏ ملي مول) في ‎THE‏ جاف ‎(Jo Vv)‏ ببطء وتم تقليب المحلول الناتج ساعة عند ‎VA=‏ ‎dad‏ مئوية. ‎of‏ تمت إضافة محلول من )0 ‎oO)‏ ١-تراي‏ فلورو ‎—N=‏ فينيل -لا-(تراي فلورو ميثيل سلفونيل) ميثان سلفوناميد ‎1,1,1-trifluoro—N-phenyl-N-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide 15‏ )1 4 جم ‎ALYY‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف ‎(de ٠١(‏ ببطء وتم تقليب خليط التفاعل ‎Vo‏ دقيقة عند ‎C YA-‏ وساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة أسيتات إيثيل ‎(Je ٠٠١( Ethyl acetate‏ وتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎١‏ مولار من محلول ‎NaOH‏ مائي. تم تجميع الطور العضوي ؛ تجفيفه؛ ترشيحه وإزالة المنيب في ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج بواسطة ‎Biotage Si 50 g‏ 0 بتدرج من هبتان ‎EtOAC,‏ للحصول على ‎RY)‏ 85)-+-بيوتيل 7-((تراي فلورو ميثيل) سلفونيل) أوكسي)-8- أزا باي سيكلو ‎WY LF]‏ ١]أوكت-"-ين-8/-‏ كربوكسيلات -(14,55) ‎tert-butyl 3—(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2~‏ ‎noqy‏
-١١؟-‏ ‎٠ a 4 (06-8-8006‏ ملى مول؛ ‎AY‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء غير ‎([M+H-Boc]+ YoA «dads ٠,٠١ :UPLC-MS‏ الطريقة 4 الخطوة ب. ‎(RY)‏ 1)85--بيوتيل ؟-((إتراي فلورو ميثيل) سلفونيل) أوكسي)-8- أزا باي سيكلو ‎LY YT 5‏ ٠١]أوكت-‏ ؟-ين-+/- كريوكسيلات ‎(1R,5S)-tert-butyl 3—(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8~-carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎(G21.2‏ ‎oO‏ ‎y i 4 0‏ كخم ‎N‏ 79 ‎Belk‏ ال ‎O° Ree NS‏ ب ‎H‏ ‏إلى محلول من ‎daar t(S2 (RY)‏ ((إتراي فلورو ميثيل) سلفونيل) أوكسي)-4- أزا باي 0 ميكلو [3. ‎LY‏ ١]أوكت-‏ 7-ين-8/- كريوكسيلات ‎(1R,5S)-tert-butyl 3—(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎«G21.1‏ 47,¥ جم؛ ‎AY.‏ ملى مول) فى ‎(Je ¥4) als DMF‏ فى ل ع 0 م ‎(fo‏ هل أوكتا ميثيل ‎Y—‏ ‏"- باي ‎FO)‏ "داي أوكسا بورولان) ‎-octamethyl-2,2'=‏ 44,445,555 ‎bi(1,3,2-dioxaborolane) 5‏ (150, جم 9,07 ملي مول)؛ تمت إضافة أسيتات البوتاسيوم ‎aa ,414( potassium acetate‏ 4,0 ملى مول) و0012012 ‎Pd(dppf)CI2 ٠‏ ) ا جم؛ ‎٠8‏ ملى مول) وتم تسخين خليط ‎Je lal)‏ إلى ‎٠‏ درجة مثوية طوال الليل. تمت إزالة المذيب وتمت تثقية المركب المستهدف بواسطة جل السليكا ‎silica gel‏ كروماتوجراف ومضي (9 50 ‎Snap‏ هبتان: أسيتات إيثيل ‎:٠٠١ ge Ethyl acetate‏ صفر إلى ‎(V :١7‏ 0 للحصول على ‎Jus t=(Se (RY)‏ 7-(((تراي فلورو ميثيل) سلفونيل) أوكسي)-8/- أنا باي سيكلو ‎LY LY]‏ ١]أوكت-7-ين-8-‏ كربوكسيلات (المركب الوسيط ‎(G21.2‏ 1,57 جم 5,776 ملى ‎(Je‏ 7 % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ل
١١+ 4 ‏الطريقة‎ H[M+H-tBU] YA. dads), YE ‏010-5لا:‎ ‎Zz ‏الخطوة‎ ‎“Y= ‏أوكسا بورولان‎ slay ANAS ‏إلى محلول من 1-بيوتيل الما ¢ -ّ 0— تترا ميثيل‎ tert-butyl 3-)4,4,5,5- ‏كربوكسيلات‎ -/-ني-7-تكوأ]١‎ LY .3[ ‏يل)-8- أزا باي سيكلو‎ tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8- 5 ‏(المركب الوسيط 621.2 1,97 جم؛ 5,76 ملي مول) في دايوكسان جاف‎ 186 ‏؛ تمت إضافة )¢ 4 دايوكسان‎ hydrogen chloride ‏مل)؛ ؛ مولار من كلوريد الهيدروجين‎ Yr) ‏مول) وتم تقليب المحلول لمدة ساعة. ثم؛ تمت إزالة المذيب. تمت إذابة‎ de 77,07 ‏ملء‎ 0,V) ‏تمت إضافة ل١-(بنزيل أوكسي كاربونيل‎ (de 70.,00( ila DCM ‏المادة الخام في‎ ‏ملي‎ 1,51 «de ,114( N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide ‏أوكسي)سكسناميد‎ 10 ‏ملي مول) وتم تقليب المعلق لمدة‎ 77,07 (Je VV £) triethylamine ‏مول) وتراي إيثيل أمين‎ ‏بتدرج من هبتان‎ 8501896 Si 25 9 ‏ساعة. ثم؛ تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المنتج بواسطة‎ % YAN ‏ملى مولء؛‎ Y,14¢ (ada AY. ) ‏للحصول على المركب المذكور فى العنوان‎ EtOAc . ‏حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون‎ 4 ‏الطريقة‎ ([M+H-Boc]+ YoA dada ٠,٠١ :UPLC-MS 5
G22 ‏المركب الوسيط‎ benzyl methyl(prop-2-yn-1- ‏بنزيل ميثيل (بروب-؟-ين-١- يل)كاريامات‎ ‏(الا‎ 8008026 ‏م0‎ ‎N-methylprop-2-yn-1-amine | نيمأ-١-ني-"؟-بورب ‏إلى محلول من ل١- ميثيل‎ 0 50.0( ‏ومحلول 1811003 مشبع مائي‎ (de 0+) THF ‏ملي مول) في‎ YY da .,05( ‏ل‎
-؟١؟-‏ ‎(de‏ تمت إضافة ل١-(بنزيل‏ أوكسي كاريونيل أوكسي) سكسنتاميد ‎N-‏ ‎VA «da 1), TY) (benzyloxycarbonyloxy)succinimide‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. ثم؛ تم استخلاص الطبقات العضوية باستخدام أسيتات إيثيل ‎Ethyl acetate‏ ‎٠٠١ XY)‏ مل). تم تجميع الأطوار العضوية؛ تجفيفها؛ ترشيحها وتمت إزالة المذيب في ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج بواسطة ‎Biotage Si 10 g‏ بتدرج من هبتان 5 ‎EtOAC‏ للحصول على المركب المذكور فى العنوان )° جم؛ ‎٠١‏ ملى ‎Ae (Je‏ + % حصيلة) كزيت عديم اللون. ‎:UPLC-MS‏ 90,« دقيفة؛ ‎Yet‏ لمعلا الطريقة 9 المركب الوسيط ‎G23‏ ‏0 حمض *- ميثوكسي -4- ميثيل بيريدين - ؟- يل)بورونيك ‎5-methoxy-4-methylpyridin—3-yl)boronic acid‏ ‎wo, A BIOHM),‏ ‎So‏ ‏إلى محلول من ‎Sie -5- gag pn =F‏ -؛- ميثيل بيريدين ‎3-bromo-5-methoxy—4-‏ ‎methylpyridine‏ )0+ جم 1,78 ملي مول) في ‎١‏ 4 -دايوكسان ‎EE cf of (Jeo)‏ م ‎(fo (oo‏ هل أوكتا ميثيل - ‎gay RE ) sb ='Y‏ أوكسا بورولان) ‎4,4.4'4',5,5,5,5'~octamethyl-2,2'-bi(1 ,3,2—dioxaborolane)‏ جاف ) 151 جم؛ ‎Y,VY‏ ملى مول)؛ تمت إضافة ‎VEY can +747) Pd(dppf)CI2 ٠ CH2CI2‏ ملى مول) وأسيتات البوتاسيوم ‎can ,79( potassium acetate‏ 7,57 ملي مول) وتم تسخين المحلول إلى ‎Ae‏ درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. ثم؛ تمت إزالة المذيب واإذابة المادة 0 المتبقية في ‎(Je 0,00) THE‏ وتمت إضافة ‎VY‏ عيار من كلوريد هيدروجين مائيى ‎aqueous‏ ‎«Je 5,17( hydrogen chloride‏ £4,0 ملي مول) وتقليبه لمدة ؟ ساعات. ثم؛ تمت إزالة المذيب وتمت تنفية المنتج بواسطة كروماتوجراف ومضى 18 ‎C-‏ (ناتج التصفية التتابعية بحم
اج \ \ —
‎((H2O/ACN))‏ 40: مجنت ‎HCOOH o :4¢ (ACN/H20)} :{HCOOH‏ + ل
‏%{ من ا ‎o‏ إلى ‎Yeo to‏ للحصول على المركب المذكور فى العنوان كمادة صلبة بيضاء
‎(%Ae (Je ‏ملى‎ Y, «41 ‏مجم؛‎ Yoo ) ‏اللون‎
‎4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ VTA dads +) ¢ ‏010-5لا:‎
‏5 المركب الوسيط ‎G24‏
‏حمض (*- ميثوكسي -7- ميثيل بيريدين - ؟- يل)بورونيك
‎(5—methoxy—2-methylpyridin—3-yl)boronic acid
‎{HOB ‏حص‎ Ole
‎1 ‎al NT
‏إلى محلول من ‎=F‏ برومو =0— ميتوكسي =¥— ميثيل بيريدين ‎3-bromo-5-methoxy-2-‏ ‎ov) methylpyridine 10‏ مجم 7,575 ملي مول) في ١ء‏ ؛-دايوكسان )0 ‎Ect of (Ja‏
‏¢'( 0( مت ‎(fo‏ هل أوكتا ميثيل -) ‎sb ='Y‏ ) ا آ ‎Slay‏ أوكسا بورولان)
‎,3,2—dioxaborolane)‏ 2,2-1- الا06120161- 5, 4',5,5,5, 4,4,4 جاف ) )19 مجم؛
‎Ae Y,VY‏ مول)؛ تمت إضافة ‎Pd(dppf)CI2 ٠ CH2CI2‏ )147 مجم؛ ‎VEY‏ ,+ ملي مول)
‏وأسيتات البوتاسيوم ‎ane YY) potassium acetate‏ 1,57 ملى ‎(Use‏ وتم تسخين المحلول إلى ‎Ae‏ درجة ‎Augie‏ تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. ثم» تمت إزالة المذيب وإذابة المادة
‏المتبقية في ‎(Je 0,00) THE‏ وتمت إضافة ‎VY‏ عيار من كلوريد هيدروجين مائيى ‎aqueous‏
‎«Je 5,17( hydrogen chloride‏ £4,0 ملي مول) وتقليبه لمدة ؟ ساعات. ثم؛ تمت إزالة
‏المذيب وتمت تنفية المنتج بواسطة كروماتوجراف ومضى 18 ‎C-‏ (ناتج التصفية التتابعية
‎((H2O/ACN))‏ 40: مجنت ‎HCOOH o :4¢ (ACN/H20)} :{HCOOH‏ + ل %{ من 40: ‎o‏ إلى ‎You oo‏ للحصول على المركب المذكور فى العنوان ) ‎You‏ مجم؛ 85 ًٌ, أ
‏ملى مول « ‎Ao‏ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون .
‎4 ‏الطريقة‎ [M+H]+ VTA dads «VY ‏010-5لا:‎
‏بحم
-1١؟-‏ المركب الوسيط ‎G25‏ ‏حمض (*-(بنزيل أوكسي)- 7 -(تراي فلورو ميثيل) بيريدين ‎=F‏ يل) بورونيك ‎(5—(benzyloxy)-6—(trifluoromethyl)pyridin—3-yl)boronic acid‏ ‎HO ©‏ مرح حب ‎oO‏ ب 8 ل وكيرت الخطوة ‎J‏ '-(بنزيل أوكسي)-5- برومو ‎-Y-‏ يودو بيريدين ‎3—(benzyloxy)-5-bromo-2-iodopyridine‏ (المركب الوسيط ‎(G25.1‏ ‏د ب ‎INGEN‏ ‏أي 0 1 <> يم < إلى محلول من *- برومو -؟- يودو بيريدين -؟- اول ‎S5-bromo-2-iodopyridin-3-ol‏ ‎bo 7,774 can 0,10 60(‏ مول» تم تحضيرة ‎Gy‏ ل2013 ‎«Bioorg.
Med.
Chem.
Lett.‏ ‎(Y,1VAE 0‏ في ‎THE‏ جاف ‎٠١(‏ مل)؛ تم تبريده سابقًا إلى صفر درجة مثوية؛ تمت إضافة بنزيل الكحول ‎Vier cde +, YTYA)‏ ملي مول)»؛ تراي فينيل فوسفين ‎(PPh3) Triphenylphosphine‏ (095, ملء ‎٠.00‏ ملي مول) وداي أيزو بروبيل أزو داي كريوكسيلات ‎diisopropyl‏ ‎(da ٠١ AY) azodicarboxylate‏ 1,54 ملى مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المنتج بواسطة 9 50 ‎Biotage Si‏ بتدرج 5 من هبتان ‎EtOAc‏ ؟-(بنزيل أوكسي)-5- برومو ‎Y=‏ يودو بيريدين ‎3—(benzyloxy)=5-‏ ‏000010-2-006 (المركب الوسيط 625.1 ‎VV EY) aaa AVC‏ ملي مولء ‎AY‏ % حصيلة) كرغوة ‎slimy‏ اللون. ‎:UPLC-MS‏ دقيقة» +[1/1+11]؛ الطريقة ‎A‏ ‏الخطوة ب. 7-(بنزيل أوكسي)-*- برومو - 7-ز(تراي فلورو ميثيل) بيريدين ‎3-(benzyloxy)=‏ ‎S-bromo-2-—(trifluoromethyl)pyridine 0‏ (المركب الوسيط ‎(G25.2‏ ‏ا
-؟١7ل-‎
Bre. ‏لله اي‎
L re. إلى محلول من ©-(بنزيل أوكسي)-5- برومو -؟- يودو بيريدين ‎3-(benzyloxy)=5-‏ ‎bromo-2-iodopyridine‏ (المركب الوسيط 625.1 800 ‎Vivo) cane‏ ملي مول) في ‎DMF‏ جاف ‎(Je ٠١(‏ تمت إضافة يوديد النحاس(ا) ‎YY) copper(l) iodide‏ مجم؛ ‎١,7١ 5‏ ملي مول) و ميثيل ¥« ؟- داي فلورو -7-(فلورو سلفونيل)أسيتات -2,2 ‎methyl‏ ‏66( ال100050100)-01000-2 ‎+,0YY)‏ ملء ‎5,٠١‏ ملي مول) وتم تقليب المعلق ‏طوال الليل عند ‎Av‏ درجة مئوية. ثم؛ تم فصل المادة الصلبة بالترشيح على طبقة من سيلايت ‏وتمت إزالة المذيب. تمت تنقية المنتج بواسطة 9 25 ‎Biotage Si‏ بتدرج من هبتان ‎EtOAc‏ ‏للحصول على ؟-(بنزيل أوكسي)-*5- برومو -7-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -3 ‎(benzyloxy)—5-bromo-2—(trifluoromethyl)pyridine 0‏ (المركب الوسيط ‎٠١١ «G25.2‏ ‏مجم؛ 974 ملي مول؛ 7.0؛؟ 96 حصيلة)كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎4 ‏الطريقة‎ ([M+HJ+ 77٠١ dads ٠,٠١ ‏010-5لا:‎ ‏الخطوة ج. ‏إلى محلول من ؟-(بنزيل أوكسي)-*5- برومو ‎asl GY‏ ميثيل) بيريدين -3 ‎(benzyloxy)—5-bromo-2—(trifluoromethyl)pyridine 5‏ (المركب الوسيط 625.2 ‎oY)‏ ‏مجم ‎٠,564‏ ملي مول) في ‎٠‏ ؟ ‎٠١( lala‏ مل كي اا ل مف م ‎=o fo‏ أوكتا ‏ميثيل ‎TY Ys‏ باي ‎(Fa)‏ "-داي أوكسا بورولان) ‎4,4,4'4'5,5,5,5'-octamethyl—‏ ‎VN] ‏ملي مول)؛ تمت إضافة‎ ٠/١ ‏مج‎ VA) Gls 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) ‎]1,1- (I) ‏فيتيل ضفينو)فيروسين] داي كلورو البالاديوم‎ gh) Gur ‏ملي‎ EY) ‏مجم‎ VE ¢) Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(ll) 20 ‏مول) وأسيتات البوتاسيوم ‎£,Y) ane £1Y) potassium acetate‏ ملي مول) وتم تقليب ‏المعلق عند 960 درجة ‎Liste‏ طوال الليل. ثم؛ تمت إضافة ‎HCI‏ ؛ عيار ‎(Jo ٠١(‏ وتم تقليب ‏المحلول ‎lsh‏ الليل. تمت إزالة المذيب في ضغط منخفض وتمت تنقية المادة الخام بواسطة ‏ا
-0م١؟-‏ كروماتوجراف ‎CI8‏ ومضي 9 30 ‎Snap‏ ناتج التصفية التتابعية ‎o :40 ((H2O/ACN))‏ ‎..١ + HCOOH 5 :40 (ACN/H20)} :{HCOOH %.,\+‏ %{ من ‎te Gedo‏ ‎Yoo‏ للحصول على المركب المذكور فى العنوان ) 6 مجم كلا ‎١‏ ملى ‎AT (Je‏ % حصيلة) مادة صلبة بيضاء اللون . ‎:UPLC-MS 5‏ 59 ؛ ‎dads‏ 98 ؟ ‎([M+H]+‏ الطريقة 4 تحضير المركبات المثال ‎١‏ ‏*-((>- أمينو ‎HA‏ بورين -4- يل) ميثيل)-؟- فينيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—((6—Amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‏لي ‏: تاي > ‎Jo XN‏ ا ار ا ‎DEY‏ ‎Pag, 8 npg Mb‏ ‎a 10‏ تمت إذابة 7-(برومو ميثيل)-؛- فينيل - ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(Bromomethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—]1-one‏ (المركب الوسيط ‎Yo (Cl‏ ‎0.١١١ cans‏ ملي ‎—HA ((Jse‏ بورين -7-أمين ‎9H-purin-6-amine‏ المتوفر تجاريًا ‎Yer)‏ ‏مجم ‎١‏ ملي مول) ‎A) Y) K2CO3‏ مجم ‎١‏ ملي مول) في ‎١ ) DMF‏ مل) وتقليبه «* دقائق. عند درجة حرارة الغرفة ومن ثمّ ‎٠١‏ دقائق عند ‎٠‏ © درجة مثوية. تمت عندئذٍ إضافة ‎١‏ ‏مولار من ‎(de 0,5( Ale HOE‏ وتمت تنقية الخليط الناتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور ‎ue‏ باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور ‎A‏ ماء 9655 ‎ACN‏ 965 حمض فورميك ‎formic acid‏ ١,.960)؛‏ الطور 8؛ ‎Yio ACN‏ ماء 965؛ حمض فورميك ‎)9660,١‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cae V9)‏ 47,7 96) كمادة صلبة لا لون ‎Ad‏ ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.16 - 8.27 (m, 1 H), 8.09 (s, 2 0‏ ‎H), 7.74 - 7.86 (m, 1 H), 7.47 - 7.70 (m, 6 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H),‏ ‎104y‏
-4١؟-‏ ‎(m, 1 H), 5.09 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.01 min, 370.3‏ 7.06 - 6.94 ‎([M+H]+‏ الطريقة ؟. المتال ؟ ‎sid -((-*‏ -114- بورين -4- يل) ميثيل)-؛ -(©- فلورو فينيل)-17ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏5 أون ‎3—((6-Amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4—(3-fluorophenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎PRE F‏ ‎J‏ ب ‎NEN‏ ¥ الجأ ‎ENF NER‏ ‎LN‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎١٠‏ باستخدام ؟-(برومو ميثيل)-؛- 0 (©- فلورو فينيل)-11ا- أيزو كرومين ‎3-(bromomethyl)-4-(3— Gg) -١-‏ ‎fluorophenyl)-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎٠ «C4‏ مجم؛ 190 ملي مول)؛ 114- بورين -7-أمين ‎cane £4,1) OH-purin-G-amine‏ 0.700 ملي مول) المتوفر تجاريًا و2003»ا (41,5 مجم؛ ‎0.٠٠00‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YE)‏ ‏مجم؛ 67,6 96) كمادة صلبة لا لون لها. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.14 - 8.22 (m, 1 H) 8.07 (d, 15‏ ‎J=9.70 Hz, 2 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H) 7.51 - 7.70 (m, 2 H) 7.37 - 6‏ ‎(m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.11 (bs, 2 H) 6.89 - 7.04 (m, 1 H) 5.07‏ ‎((s, 2 H). UPLC-MS: 2.09 min, 388.3 [M+H]+‏ الطريقة 7. المتال ؟ 0 ©-((ة- أمينو -144- بورين -4- يل) ميثيل)-؛-(7- فلورو فينيل)-11- أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‏ل
_ \ \ «= 3—(bromomethyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen-1-one ou
A
SOYA
Fg ‏يرا د‎ MH; 1 - ‏باستخدام ؟-(برومو ميثيل)-؛‎ ١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ 3-(bromomethyl)-4-(2- ‏اون‎ -١- ‏فلورو فينيل)-1١1ا- أيزو كرومين‎ -Y) ‏مجمء 186+ ملي‎ ٠١ (C2 ‏(المركب الوسيط‎ fluorophenyl)-1H-isochromen-1-one 5 (se ‏مجم 0760 ملي‎ £AY) 9H-purin-6-amine ‏بورين -+-أمين‎ HA (Use ‏ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )° 4 مجم؛‎ ٠ ,¥ ٠ (ada £9 A) K2CO3 (% 6
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 8.15-8.24 (m, 1H), 7.97-8.08 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.51-7.72 (m, 3H), 7.34-7.47 (m, 2H), 6.86- 10 ‏الطريقة‎ (7.28 (m, 3H), 4.34 (s, 2H). UPLC-MS: 1.92 min, 384.4 [M+H]+ ‏ل‎ ‎¢ Jal ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ HY = ‏أمينو -114- بورين -4- يل) ميثيل)-؛-01- توليل‎ ->((-* 3=((6—Amino-9H-purin-9-yl)methyl)—4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one 5 ‏أي‎ N = 1
S00
EN a) hag d $F ron ‏ب‎
Al تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎١‏ باستخدام ‎yap)‏ ميثيل)-- ‎dig m-‏ -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(bromomethyl)-4-m-tolyl-1H-‏ ‎S)alljisochromen—]-one‏ الوسيط ‎cane TE (C3‏ 0.1980 ملي مول)؛ ‎THA‏ بورين - >-أمين ‎©Y,0) OH-purin-6-amine‏ مجم؛ 79 ملي مول) و2003»ا ‎OT,V)‏ مجم؛ 9,؛ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YO)‏ مجم 96497).
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.17 - 8.27 (m, 1 H), 8.00 - 8.14 (m, 2 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 1 H), 7.40 - 0 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.11 - 7.25 (s, 2 H), 6.96 - 7.09 (m, 1
H), 4.95 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H). UPLC-MS: 2.37 min, 384.3 [M+H]+ 0 الطريقة ‎Y‏ ‏المتال © ‎-6(-١(-»‏ أمينو -44)- بورين -4- يل) إيثيل)-؛- فينيل = ‎THY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ [J 0 ‏ادي‎ ‎“= 1 A i MN
SNE N ‏ب‎ ‎LS beg Sst, 5 .تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ١؛‏ باستخدام )= برومو إيثيل)- ¢— فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎١٠١ (CT‏ مجمء ‎7١١‏ ملي مول)» ‎TH‏ بورين - 7-أمين911-00110-6-80106 ‎+,8Y0 cane 0V,0)‏ ملي مول) 5 ‎ONAN) K2CO3‏ مجم؛ ‎EVO‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎TA cane TV)‏ 96). ب
-؟؟؟- ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.40 (s, 1 H), 8.14 - 8.27 (m, 1‏ ‎H), 8.10 (s, 1 H), 7.37 - 7.85 (m, 7 H), 7.17 - 7.24 (bs, 2 H), 6.88 -‏ ‎(m, 1 H), 5.33 - 5.49 (m, 1 H), 4.03 - 4.20 (m, 1 H), 1.75 - 1.91‏ 6.98 ‎o(d, 3 H). UPLC-MS: 2.35 min, 384.4 [M+H]+‏ الطريقة 7. المثال ‎T‏ ‎-6(-١(-*‏ أمينو ‎—HA=‏ بورين -4- يل) إيثيل)-؛-00- توليل -11- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-(6—Amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎J‏ ‎Hl ; hs‏ ‎a Ny‏
Ld Ly NH, ‏باستخدام ؟-(١- برومو إيثيل)-‎ ١١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ 3-(1-Bromoethyl)-4-m-tolyl-1H= ‏اون‎ -١- ‏توليل -١1ا- أيزو كرومين‎ -m-¢ 0 == ‏بورين‎ HY ‏ملي مول)»‎ + TY ‏مجم؛‎ Av (C5 ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one
ET ‏مج‎ 18,8) K2CO3 5 (Use ‏ملي‎ +1871 cane 11) 9H-purin-6-amine ‏أمين‎ ‎(% of ‏مجم؛‎ Ow ) ‏ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 5 (m, 1 H), 7.36 = 7.51 (m, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.11 - 7.26 (m, 4
H), 6.88 - 7.01 (m, 1 H), 5.35 - 5.52 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.71 - .Y ‏الطريقة‎ 1.92 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.32 min, 398 [M+H]+ ١7 ‏المثال‎ ا
١+ - ‏أمينو -114- بورين -4- يل) إيثيل)-؛ -(©- فلورو فينيل)-11- أيزو كرومين‎ ->(-١(-* ‏اون‎ -١ 3-(1-(6—-Amino-9H-purin—-9-yl)ethyl)-4—(3-fluorophenyl)-1H- isochromen—1-one ‏محص‎ F »
For wen ey hl “A HN
Ad ad Ne : 5 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 0 باستخدام ؟-(١- برومو إيثيل)-‎ ‏اون -3)-4-(الا1-51000081)-3‎ -١- ‏؛-(©- فلورو فينيل)-١11- أيزو كرومين‎ ‏ملي‎ YY ‏مجم‎ Ve «C6 ‏(المركب الوسيط‎ fluorophenyl)-1H-isochromen—1-one ‏(5,؛ 5 مجم؛ 407 ملي مول)‎ OH-purin—6-amine ‏مول)؛ 114- بورين -7-أمين‎ ‏مجم‎ 79١ ) ‏ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ 6 Y (pd oo Y) K2CO3 10 (% ١ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.20-8.10 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 1.85-.1.82 (m, 3H). UPLC-MS: 2.89 min,
Y ‏الطريقة‎ 402 [M+H]+ 5
A ‏المثال‎ ‏بورين -4- يل) إيثيل)-؛ -(7-(داي ميثيل أمينو) فينيل)-١1١- أيزو‎ ~HA= ‏أمينو‎ =1)=))-v ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ ‎3=(1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-(3-(dimethylamino)phenyl)-1H- ‎isochromen—1-one 0 noqy
ا : يا ‎YA‏ ‎Ne‏ يا ميض تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎١‏ باستخدام ‎=F‏ )= برومو إيثيل)- ؛-(7-(داي ميثيل أمينو) فينيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-(الا1-51000081)-3 ‎Sali) (3—(dimethylamino)phenyl)-1H-isochromen—-]1-one‏ الوسيط ‎AT «C8‏ مجم ‎YF)‏ + ملي مول)؛ ‎—HA‏ بورين -7-أمين ‎cane £7,A) OH-purin-G-amine‏ 597 7 ملي مول) 5 ‎K2CO3‏ (7,9؛ ‎VEY cane‏ ,+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YA)‏ ‏مجم» ‎YY‏ 96). تمت تنقية الخليط الناتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور ‎(A‏ ماء 9655؛ ‎ACN‏ 965؛ حمض فورميك ‎٠,١‏ 96)؟ الطور 8؛ ‎ACN‏ 9655,؛ ماء ‎Yo‏ حمض فورميك ‎0,١ formic acid‏ 96). تمت تنقية المنتج 0 الذي تم الحصول عليه أكثر بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (الطريقة ‎)١‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎VY)‏ مجم ‎١١‏ 96). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.38 (s, 1 H), 8.12 - 8.24 (m, 1‏ ‎H), 8.03 (s, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 7.27 -‏ ‎(m, 1 H), 7.14 - 7.25 (bs, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 1 H), 6.87 - 1‏ 7.42 ‎(m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.62 - 6.71 (m, 1 H), 5.42 -5.62(m, 1 5‏ ‎H), 2.86 and 2.98 (2's, 6 H, 3 H each), 1.75 - 1.90 (m, 3 H). UPLC-‏ ‎(MS: 4.68 min, 427 [M+H]+‏ الطريقة ‎.١‏ ‏المثال 9 ‎-6(-١(-"“‏ أمينو -414!- بورين ==( إيقيل)-؛ -(3-(مورفولينو سلفونيل) فينيل)-١11-‏ 0 أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(6—-Amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4—(3—(morpholinosulfonyl)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ ‎nody‏
اج \ \ — م8 أ ا 1 ‎Ne‏ ٍ عي ‎ge per N N = . 0 *‏ 2 ل ييا الي 1
تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ١؛‏ باستخدام ‎-١(-7‏ برومو إيثيل)-
؟-(7-(مورفولينو سلفونيل) فينيل)-١1١!-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-(الا1-51000081)-3
«C9 ‏(المركب الوسيط‎ (3—(morpholinosulfonyl)phenyl)-1H—-isochromen—-]1-one
18 مجم؛ ‎VEY‏ + ملي مول)؛ ‎HY‏ بورين -7-أمين ‎OH-purin-6-amine‏ (1/,1* مجم؛
ال ‎٠‏ ملى مول) و2003 )© ‎٠ 7١١ (ada Ya‏ ملى مول) لإعطاء المركب المذكور فى
(% Tv, \ (ade 79١ ) ‏العنوان‎
تمت تنقية الخليط الناتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود formic acid ‏حمض فورميك‎ 965 ACN (%40 cL (A ‏(الطور‎ 8101806 C18 SNAP ‏تمت تنفية المنتج الذي تم‎ (% ١ ‏حمض فورميك‎ ho ‏ماء‎ 9650 ACN » 8 ‏الطور‎ ¢(% 1 10
الحصول عليه أكثر بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (الطريقة ‎(Y‏ لإعطاء مركب نقي كيميائيًا ‎٠١(‏
.)96 VY ‏ودفعة بنقاء أقل (9 مجم؛‎ )96 VY cans
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.45-8.35 (m, 1H), 8.30-8.20
(m, 1H), 8.05-7.65 (m, 6H), 7.45 (br s, 2H), 6.90 (t, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H), 3.60-2.6 (m, 8H), 1.80-1.55 (m, 1H). UPLC-MS: 3.59 min, 533 5
١ ‏الطريقة‎ ([M+H]+
٠١ ‏المثال‎
‎HRY)‏ بورين = يل ثيو) ميثيل)-؛- فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون
‎3~((9H-Purin-6-ylthio)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one
‏ب
ال ‎oN 0 8 " sl‏ ‎EEN Ao Ea 0 0‏ "ا 3# ]1 ل ةق ‎Fe‏ ‏تمت إذابة 1 = )30 ‎ga‏ ميثيل)-؛- فينيل = ‎=H‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(Bromomethyl)=‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen—]1-one‏ (المركب الوسيط ‎Yo (C1‏ مجمء ‎١1١١‏ ملى ‎(Use‏ 114- بورين->- ثيول هيدرات (18.5 ‎21١١ come‏ ملى مول) 5 ‎10,Y0) K2CO3‏ مجم ل ملى مول) فى ‎١ ) DMF‏ مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ‎٠١‏ دقيفة. تم عندئذٍ تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء ‎٠١(‏ مل) و١,١‏ عيار من ‎١( Se HCI‏ مل). تم استخلاص الخليط باستخدام 10/86 وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على ‎(Na2804‏ ‏ترشيحها وتركيزها فى ضغط منخفض. تمت 485 المادة الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (الطريقة ‎(V‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎ana YE)‏ 56 96). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.51 )6 1 H), 8.33 - 8.44 (m,1 0‏ ‎H), 8.19 - 8.30 (m, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H),‏ ‎(m, 3 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 6.91 - 7.05 (m, 1 H), 4.46‏ 7.60 - 7.48 ‎o(s, 2 H). UPLC-MS: 2.80 min, 387.3 [M+H]+‏ الطريقة ‎.١‏ ‏المتال ‎١١‏ ‏5 7-((14ا- بورين -+- يل ثيو) ميثيل)-؛-(؟- فلورو فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -111-150010160-1-(الا2-1100100610)-4- (الاطا1010(028ال911-0110-6-7))-3 006 تيص الم ‎MX‏ ا 1 ‎hi ~~ 7‏ 5 - > مي اص 5 حص سد 8 لي أ £3 بحم
—YYV- تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎٠١‏ 7-(برومو ميثيل)-4-(7- فلورو فينيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(bromomethyl)-4-(2-fluorophenyl)—‏ “HA ‏ملي مول)»‎ ١01١١ cane YY (C2 ‏(المركب الوسيط‎ TH-isochromen—1-one بورين -1- ‎Js‏ هيدرات ) 68 مجم ل ملي مول) ‎١ °,Ye) K2CO3‏ مجم؛ او _ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cana YT)‏ 77,5 96). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.41 (m, 2 H) 8.19 - 8.24 (m, 1
H) 7.71 = 7.83 (m, 1 H) 7.51 - 7.66 (m, 2 H) 7.25 - 7.51 (m, 3 H) 6.81 - 7.02 (m, 1 H) 4.27 - 4.66 (s, 2 H). UPLC-MS: 2.68 min, 405.3 ‎([M+H]+‏ الطريقة ؟. ‏0 المثال ‎VY‏ ‎HA)‏ بورين -1- يل ثيو) ميثيل)-؛-- توليل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3~((9H-Purin-6-ylthio)methyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎eH pa
EN NL gg ‏يس‎ NN ‏ا‎ A, . A le ‏7-(برومو ميثيل)-00-4-‎ ٠١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ‏اون -11- الا4-10-10- (الا510000107211)-3‎ -١- ‏توليل -11)- أيزو كرومين‎ 5 ‏بورين-7-‎ -١19 ‏مجم 194 ملي مول)»‎ 14 (C3 ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one ‏ملي مول) لإعطاء‎ ٠ ARR (ade Y Y) K2CO3 ‏ملي مول)‎ ٠ Ya¢ (ade YY) ‏هيدرات‎ Js .)96 AY cane TE) ‏المركب المذكور في العنوان‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 13.01-13.77 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15-8.22 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 0 7.35-7.42 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.93-6.99 1o4y
—YYA- (m, 1H), 4.11-4.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). UPLC-MS: 3.15 min, 401.3 ‏الطريقة ؟.‎ ([M+H]+ ١١ ‏المتال‎ ‏اون‎ -١- ‏توليل -111- أيزو كرومين‎ mf (Ua) ‏بورين == يل ثيو)‎ -+14(-١(-* 3—(1-(9H-Purin-6-ylthio)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one 5 ‏وبصي م‎
Fog 8 ‏واي‎ ‏ب ويا أ اس ا‎ 8 1 0 0 i 0 -00- ‏برومو إيثيل)-4‎ -١(-١7 ٠١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ 3-(1-Bromoethyl)-4-m-tolyl-1H= ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ ~HY= ‏توليل‎ ‏بورين-7-‎ -١19 ‏مجم» 198 ملي مول)»‎ TY (C5 ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one (Use ‏ملي‎ 0.١١١ cane YV) K2CO3 5 ‏ملي مول))‎ 0.195 cana TVX) ‏ثيول هيدرات‎ 0 )96 AY cana Vo) ‏لإعطاء لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 13.5 (bs, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.26-8.21 9m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.50-7.20 (m, 3H), 7.10-6.95 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 2.45 (s, 1.5 H), 2.20 «(2, 1.5 H), 1.72-1.67 (m, 3H). UPLC-MS: 3.32 min, 415.4 [M+H]+ 5
LY ‏الطريقة‎ ‎١ ‏المثال ؛‎ ‏اون‎ -١- ‏بورين -7- يل ثيو) إيثيل)-؛-(©- فلورو فينيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -14(-١(-* 3—(1-(9H-Purin-6-ylthio)ethyl)-4~(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 20 ‏بحم‎
AL xt nn i ed 8 ‏لي‎ ‎NE ‏يرك م‎ ‏ل 0 اب‎ I 0 ‏من مي‎ 0 -*(- ‏برومو إيثيل)-؛‎ -١(-7 ٠١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ‏اون -(الا3-1001001810)-4- (الا1-510100211)-3‎ -١- ‏فلورو فينيل)-١1!- أيزو كرومين‎ “HA ‏ملي مول)؛‎ 0.٠07 ‏مجم‎ Vo (CO ‏(المركب الوسيط‎ 1H-isochromen—1-one 5 ‏ملى‎ NANA ‏مجم؛‎ Y Y,4) K2CO3 ‏ل ملى مول)‎ ey ‏مجم؛‎ Y¢ ,١( ‏هيدرات‎ Js =" ‏بورين-‎ ‏مول).‎ ‏تمت تنقية الخليط الناتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود‎ formic acid ‏حمض فورميك‎ 965 ACN (%40 cL (A ‏(الطور‎ 8101806 C18 SNAP ‏لإعطاء المركب المذكور‎ (% ١ ‏حمض فورميك‎ ho ‏ماء‎ 9650 ACN » 8 ‏الطور‎ ¢(% 1 10 .)96 67 cane OF) ‏في العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 13.24 - 13.73 (bs, 1 H), 8.34 - 8.46 (m, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 7.72 - 7.86 (m, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.33 (d, 3 H), 7.06 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 1.72 (t,, 3 H). ‏الطريقة ؟.‎ (UPLC-MS: 3.04 min, 419.4 [M+H]+ 15 ١١ ‏المثال‎ ‏يل) إيثيل)-؟-(7- ميثيل بيريدين‎ -١- ‏أمينو -11ا- بيرازولو [؟؛ 0-4] بيريمدين‎ -4(-1(-" ‏اون‎ -١- ‏-؟- يل)-١1- أيزو كرومين‎ pyridine 3—(1-(4-Amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(6- methylpyridin-3-yl)-1H-isochromen-1-one 0 1o4y
مدعف ‎Ra,‏ ; ا ‎ey A, A A 8‏ ‎YY‏ ‎A, [ev BiH‏ 1 تم تقليب ‎-١(-7‏ برومو إيثيل)-؛ -(7- ميثيل بيريدين ‎pyridine‏ -؟- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون هيدرو بروميد ‎3-(1-Bromoethyl)-4-(6-methylpyridin-3-yl)—‏ ‎1H-isochromen—1-one hydrobromide‏ (المركب الوسيط ‎٠٠١ «C10‏ مجم 77 ملي مول)؛ ١لا-‏ بيرازولو [7؛ 4 -0] بيريمدين -4-أمين -82010]3,4:/م-111 ‎VT )d]pyrimidin-4-amine‏ مجم 0710,+ ملي مول) 5 ‎VY) K2CO3‏ مجي ‎CALEY‏ ‏ملي مول) في ‎V,0) DMF‏ مل) عند ‎٠‏ © درجة ‎Y,0 sad Lge‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎١‏ مولار من ‎HOI‏ مائي )¥ ‎(de‏ وتنقيته عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور ‎«A‏ ماء 9645؛ ‎ACN‏ 965؛ حمض فورميك ‎0,١ formic acid 0‏ 96)؛ الطور 8؛ ‎ACN‏ 9695 ماء %0 حمض فورميك ‎0.١‏ 96) لإعطاء المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة لا لون لها ‎V0 cana YTV)‏ 96). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.49 (brs, 0.5 H), 8.23-8.20 (m,‏ ‎1H), 8.12 (br s, 0.5 H), 8.09 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.80-7.62 (m,‏ ‎4H), 7.42-7.38 (m, 1.5H), 7.25-7.23 (m, 0.5 H) 6.90-6.88 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.54 (m, 3H), , 1.81 (t, 3H). UPLC-MS: 1.04 min, 15‏ 5.65-5.55 ‎[M+H]+‏ 399.4 الطريقة ؟. المثال ‎١١‏ ‎HY = sud -(-١(-"‏ بيرازولو [؛ 4-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(3-(مورفولينو سلفونيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-Amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3- 0‏ ‎(morpholinosulfonyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‏بد
-؟»١-‎ ‏عمل‎ ‏اميا‎ : Me . ‏ب"‎ A i MN (SA
NE 0 SE Pl ‏برومو إيثيل)-؛-(3؟-‎ -١(-3 Vo ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ‏اون -3)-4-(الا1-51000081)-3‎ -١- ‏(مورفولينو سلفونيل) فينيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ 56 «C9 ‏(المركب الوسيط‎ (morpholinosulfonyl)phenyl)-1H-isochromen—1-one 1H-pyrazolo[3,4~ ‏بيريمدين - 4 -أمين‎ [d=¢ ¥] ‏بيرازولو‎ —HY ‏مجم 188 ملي مول)»‎ 5 ‏مجم 7776 ملي‎ oY) K2CO3 ‏مج 776 ملي مول)‎ 8 A) d]pyrimidin—4-amine ‏درجة مئوية لمدة ساعتين لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ Av ‏عند‎ (Je ١( DMF ‏مول) في‎ .)165 4 ‏مجم؛‎ ot) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.20-8.16 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 0.5 H), 7.89 (s, 0.5 H), 7.82-7.69 (m, 4 H), 7.61-7.57 (m, 1H), 0 7.50-7.46 (m, 1H), 6.81-6.7 (m, 1H), 5.70-5.60 (9, 0.5 H), 5.50-5.40 (4, 0.5H), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.04-2.74 (m, 4H), 1.80 (d, 0.5 H), 1.71 .Y ‏الطريقة‎ »)0, 0.5 H). UPLC-MS: 1.98 min, 533.4 [M+H]+ ١١ ‏المتال‎ ‏أيزو‎ THY = ‏يل) إيثيل)-؛- فينيل‎ -١- ‏بيرازولو [؛ 4-ل] بيريمدين‎ HY = ‏أمينو‎ -؟(-١(-*‎ 5 ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ ‎3-(1-(4-Amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H- ‎isochromen-1-one ‎1o4y
١+ ‏ا‎ ‎YY NANA ‏الا ا‎ Ev Pind
I
‏ب‎ ‎- ‏برومو إيثيل)-؛‎ -١(-3 Vo ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ 3-(1-bromoethyl)-4-phenyl-1H- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ —HY= ‏فينيل‎ ‏بيرازولو‎ HY ‏ملي مول)؛‎ «YI cana Vo (CT ‏©5000100760-1-06ا(المركب الوسيط‎ ‏مجم‎ £+,Y) 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine ‏بيريمدين -4-أمين‎ ]0-4 ¥] 5
Av ‏مل) عند‎ ١ ) DMF ‏ملى مول) فى‎ +, YaA (ada ‏ملى مول) و2003 ) ف‎ +, YaA (%Y ¢ ‏مجم؛‎ Y A) ‏لمدة ؛ ساعات لإعطاء المركب المذكور فى العنوان‎ Lge ‏درجة‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.22 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H),8.02 (s, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.60 0
JY ‏الطريقة‎ o(d, 1 H), 1.79 (d, 3 H). UPLC-MS: 4.77 min, 384.2 [M+H]+
YA JE
‏يل) إيثيل)-؟-(ثيازول -*- يل)-‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d=¢ ‏أمينو -11ا- بيرازولو [؛‎ -4(-١(-" ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا١‎ 3-(1-(4-Amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(thiazol-5- 5 yl)-1H-isochromen—1-one =
EY
‏فنا‎ Ns ‏و0‎ ‎- ‏برومو إيثيل)-؛‎ -١(-3 Vo ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ‏اون‎ -١- ‏(ثيازول -*- يل)-١1ا- أيزو كرومين‎ ‏ب‎
اا ‎3—-(1-bromoethyl)-4—(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط ‎«C12‏ ١ه‏ مجم ‎0,١١7‏ ملي مول)؛ ‎—HY‏ بيرازولو ‎[d=2 oF]‏ بيريمدين -4 -أمين ‎IH=‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine‏ )£0 مجم ‎١77‏ ملي مول) 5 ‎K2CO3‏ )£1 مجم ‎YY‏ ,+ ملى مول) في ‎(de ١( DMF‏ عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎ana YO)‏ 4 965). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 9.30 (s, 1 H), 8.22 ) 1 H), 8.14‏ ‎(s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H), 7.63 - 7.69 ) 2‏ ‎H), 7.05 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 1.81 (d, 3 H). UPLC-MS: 3.09 min,‏ ‎[M+H]+‏ 391.2( الطريقة ‎.١‏ ‏0 المثال ‎Ya‏ ‎-4(-١(-*‏ أمينو -11ا- بيرازولو ‎oF]‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(7- ميثيل بيريدين ‎pyridine‏ -؟؛- يل)-١1-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-(4-Amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2-‏ ‎methylpyridin—4-yl)-1H-isochromen—-]1-one‏ ‎Nop‏ ‎Sp? H Nw,‏ ال ‎EY‏ ‏4 ب" ‎N‏ - ا بين ماما اد ‎CAPPER‏ ‏15 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎-١(-7 Vo‏ برومو إيثيل)-؛ -(؟- ميثيل بيربدين -4- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)=4-(2=‏ ‎methylpyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one‏ (المركب الوسيط ‎IA (C14‏ مجم ‎YAO‏ ,+ ملي مول)» ١لا-‏ بيرازولو ]¥ ‎[d=‏ بيريمدين - 4 -أمين ‎1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎0V,Y) d]pyrimidin—4-amine 20‏ مجم؛ ‎١.47‏ ملي مول) 5 ‎K2CO3‏ )09 مجم؛ 47 ملي ل
١+6 ‏ساعات لإعطاء المركب المذكور في‎ T sad ‏درجة مئوية‎ © ٠ ‏مل) عند‎ ¥) DMF ‏مول) في‎ .)967 ‏العنوان (4, مجم‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.57 (d, 0.5 H), 8.38 (d, 0.5H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.11 (s, 0.5H), 8.05 (s, 0.5H), 8.01 (d, 1H), 7.80~ 7.62 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1.5H), 6.68 (brs, 5 0.5H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H) 1.81-1.75 (m, 3 H), 1.18 .١ ‏الطريقة‎ ot, 3H). UPLC-MS: 3.02 min, 399.3 [M+H]+ ٠١ JE ‏أيزو‎ THY = ‏يل) إيثيل)-؟- بنزيل‎ -١- ‏4-ل] بيريمدين‎ oF] ‏بيرازولو‎ —HY = ‏أمينو‎ -©(-١(-" ‏اون‎ -١٠- ‏كرومين‎ 0 3-(1-(4-Amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-benzyl-1H- isochromen—1-one ‏طح‎ : MN wR
E NENG N ed WH 2 0 ‏برومو‎ - ١ ‏بنزيل ل‎ - 6 Yo ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان يبشكل مناظر للمثال‎ 4-benzyl-3—(1-bromoethyl)~1H- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -1١-)ليثيلي‎ 5 ‏ملي مول)؛ ١1ا- بيرازولو‎ 0,064 (aan YY (C13 ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one ‏مجم‎ ١7,195( 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine ‏[؛ 0-4] بيريمدين - 4 -أمين‎ oo ‏مل) عند‎ ١( DMF ‏مجم 0.097 ملي مول) في‎ ١,79( K2CO3 5 (Usa ‏ملي‎ 021 .)96725 ‏لمدة ساعتين لإعطاء المركب المذكور في العنوان (9 مجم‎ Augie ‏درجة‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 8.08 - 0 8.13 (m, 2 H), 7.70 - 8.22 (m, 4 H), 6.97 - 7.24 (m, 6 H), 6.20 - 1 ‏ب‎
ه0+؟ ‎(m, 1 H), 4.18 - 4.44 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.55‏ ‎amin, 398.1 [M+H]+‏ الطريقة 3. المثال ‎YY‏ ‎—HA))-Y‏ بورين -7- يل أمينو) ميثيل)-؛ ‎=F)‏ فلورو فينيل)-١1!-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3~((9H-Purin-6-ylamino)methyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- 5‏ ‎one‏ ‎A‏ ‎REA WE‏ ‎Ps Ns W‏ جا ‎x‏ ‎N‏ ‏تمت إذابة 1 -بيوتيل 4- ترايتيل ‎—HI=‏ بورين == يل كاريامات ‎Tert-butyl 9-trityl-9H-‏ ‎YT) purin—-6-ylcarbamate 0‏ مجم؛ 195 ملي مول) و +9069 تشتت في زبت معدني ‎NaH‏ ‎cans 9.4(‏ 0,195 ملى مول) في ‎V) DMF‏ ,+ مل) عند صفر درجة مئوية. تمت عندئذٍ إضافة محلول من 7-(برومو ميثيل)-؛ -(7- فلورو ‎THY (did‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(bromomethyl)—4—(3-fluorophenyl)-1H-isochromen—-1-one‏ (المركب الوسيط ‎co. «C4‏ مجم؛ ‎Yow‏ ملى مول) فى ‎DMF‏ (أ, ‎٠‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مثوية لمدة © دقائق وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ دقيقة. تم عندئذٍ تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Je ٠١( EtOAC‏ وغسله باستخدام ‎١7‏ مولار من ‎HC‏ مائي؛ ‎NaCl‏ مشبع مائي؛ تجفيفه على 182504 وتركيزه في ضغط منخفض لإعطاءزيت خام أصفر اللون. تفاعلت المادة الخام مع ‎TFA‏ )1,0 مل) في ‎(Je Y) DCM‏ لمدة ساعة. ثم تم تخفيفها باستخدام ‎DCM‏ وتجفيفها فى ضغط منخفض لإعطاء زبت أصفر اللون. تمت ‎dan‏ ذلك عن ‎Gob‏ ‏0 كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎C18 309 SNAP‏ 8101896 (الطور ‎A‏ ماء ب
١ 1-
Yo ‏ماء‎ 9655 ACN ‏96)؛ الطور ق‎ ١,١ formic acid ‏حمض فورميك‎ Yo ACN 608 ‏كمادة صلبة‎ )96 7,4 cane Yo) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ )960,١ ‏حمض فورميك‎ ‏لا لون لها.‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ه‎ 8.08-8.23 (m, 4 H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.51-7.63 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 6.97 (d, 1 H), 3.35-3.43 5 .7 ‏الطريقة‎ ((m, 2H). UPLC-MS: 2.25 min, 388.3 [M+H]+
YY ‏المثال‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ ~HY = ‏بورين -7- يل أمينو) إيثيل)-؛- فينيل‎ -14(-١(-* 3-(1-(9H-Purin-6-ylamino)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one (
Cry pa >27 = N ES 1 8 ye Ny ) 10 - ‏ترايتيل‎ -4 dig ‏من‎ FY) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ١7 4( tert-butyl 9-trityl-9H-purin-6-ylcarbamate ‏كاريامات‎ b= ‏بورين‎ -4 3- ‏اون‎ -١- ‏برومو إيثيل)-4- فينيل -11ا- أيزو كرومين‎ -١(-7 (se ‏ملي‎ ١.797 ‏مجم؛‎ ‎Av «CT ‏(المركب الوسيط‎ (1-bromoethyl)—4-phenyl-1H-isochromen—]1-one ‏ملي مول)‎ ٠8 ‏مجم؛‎ 7 ,١( NaH ‏معدني‎ Cu) ‏تشتت في‎ ٠ ‏مجم؛ ,7" ملي مول) و‎ 15 ‏كمادة صلبة مائلة للصفرة.‎ )96 ١7,7 ‏مجم؛‎ VT) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ DMF ‏في‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 13.08 (s, 1 H), 8.10 (m, 3 H), 7.85 - 7.95 )0, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.46 - 7.64 (m, 5 H), 7.30 - 7.43 (m, 1 H), 6.85 - 6.99 (m, 1 H), 4.78 - 5.22 (m, 1 H), 1.51 (d, 3 .١ ‏الطريقة‎ (H). UPLC-MS: 2.52 min, 384.5 [M+H]+ 0 noqy
لام ؟ المثال 7؟أ (متشاكل ‎)١‏ والمثال ‎VY‏ (متشاكل ؟): 7-(1-(14- بورين -7- يل أمينو) إيثيل)-؛ - فينيل ‎—HY=‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(9H-Purin-6-ylamino)ethyl)—‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen-1-one single‏ متشاكل مفرد تمت إذابة راسيمات 7-(1-(114- بورين -7- يل أمينو) إيثيل)-4- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١- 5‏ اون ‎Racemate 3-(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المثال ‎an 0,٠40 (YY‏ 778 ملي مول) في إيثانول/ميثانول ‎١/١‏ ‎(Je VE)‏ وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: 810-11 ‎٠,١ X Yo) Chiralpak‏ سم)ء؛ © ميكرو؛ الطور المتحرك: 0©- هكسان / ‎—Y)Hexane‏ بروبانول+١,0‏ 96 أيزو بروبيل أمين) ‎YO Vo‏ 96 حجم/ حجم؛ معدل 0 التدفق: ‎٠9‏ مل/ دقيقة؛ الكشف عن ‎7٠١ DAD‏ نانو متر؛ حقن: ‎١9‏ مجم (كل حقن). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا للحصول على المركب ‎YY‏ ‏(المتشاكل الأول المصفى تتابعيًاء 0.0287 ‎can‏ 370+ ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 1 ): درجة حرارة الغرفة = ‎(dada 1,٠‏ الزيادة التشاكلية > 45 9769؛ ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.92 (br. s., 1 H), 8.06 - 717‏ 11 ‎(m, 3H), 7.86 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1 H), 7.48 - 7.64 (m, 5 5‏ ‎H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 1.53 (d, 3 H).‏ ‎(UPLC-MS: 0.85 min, 384.2 [M+H]+‏ الطريقة ‎AY‏ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا للحصول على المركب ١ب‏ (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًاء 0,077 ‎can‏ 0,087 ملي مول) ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 1 ): درجة حرارة الغرفة = ‎١٠,١‏ دقيقةء؛ الزيادة التشاكلية > ¢%449 ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.78 (br. s., 1 H), 8.09 - 4‏ 11 ‎(m, 3H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 5‏ ‎H), 7.38 = 7.44 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 1.53 (d, 3 H).‏ ‎(UPLC-MS: 0.83 min, 384.2 [M+H]+‏ الطريقة ‎AY‏ ‎104y‏
١م‎
YY ‏المثال‎ هيدروكلوريد ‎HAY)‏ بورين -1- يل أمينو) إيثيل)-؛-(1» 7» ‎=F‏ تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -؟؛- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-(9H-Purin-6-ylamino)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- ‎1H-isochromen—1-one hydrochloride 5 i
Pe
Y 0 aS py H ‏الع يا‎ 2 Spend ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎»7١‏ من +-بيوتيل 4- ترايتيل - ‎VY) tert-butyl 9-trityl-9H-purin-6-ylcarbamate ‏بورين -7- يل كاريامات‎ -4 ‎cane‏ £9 )+ ملي مول) وا-بيوتيل ؟-(7-(١-‏ برومو إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎THY‏ أيزو كرومين 0 -4- يل)-5؛ 6- داي هيدرو بيريدين ‎-)17(١- pyridine‏ كريوكسيلات -3)-4 ‎tert-butyl‏ ‎(1-bromoethyl)—1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-5,6—dihydropyridine- ‎1(2H)—carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎(C11‏ 08 مجم؛ ‎IVE‏ + ملي مول) و١‏ %0 تشتت في ‎DMF ‏ملي مول) في‎ ١,7 4 cane YA) NaH ‏معدني‎ cu ‏تمت تثقية ذلك عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور ‎(A‏ ماء 96925 ‎%e ACN‏ حمض فورميك ‎6.١ formic acid‏ 96)؛ ‎ACN B shall‏ ‏658 ماء 965 حمض فورميك ‎0,١‏ 96). تم تجميع الأجزاء المحتوية المنتج المطلوب؛ تمت ‏إضافة ‎١‏ مولار من ‎le HCI‏ ) 2 مل) وتركيزه في ضغط منخفض لإعطاء المركب المذكور في ‏العنوان ) 9 مجم هع %( كمادة صلبة لا لون لها . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 9.3-9.0 (m, 2 H), 8.5-8.3 ) 1
H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.7-760 (m, 2 H), 6.05-5.92 0 ‏ب
AL
(m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1 H), 3.79-3.25 (m, 6 H), 1.61-1.59 (m, 3 H). .١ ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 2.29 min, 389.5 [M+H]+
Ye ‏المتال‎ ‏بيران -؛- يل)-‎ —HY= ‏بورين -7- يل أمينو) إيثيل)-؛-(» = داي هيدرو‎ -119(-١(-* ‏اون‎ -٠- ‏أيزو كرومين‎ -ل١‎ 5 ‏(الإ-80-4/ام-3,6-017/00-211)-4- (الا180100(©1ل-911-01110-6)-1)-3‎ -11- isochromen—1-one
FS ‏بها‎ ‎RE 0 Ea. MN. x Ra BE a - ‏من +-بيوتيل 4- ترايتيل‎ »7١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ 7١ ¢) tert-butyl 9-trityl-9H-purin-6-ylcarbamate ‏بورين -7- يل كاريامات‎ -HY 0 ‏بيران ع‎ -HY- ‏برومو إيثيل)- 56( = داي هيدرو‎ © ١ ‏مجم 74 ملي مول) و؟-(‎ 3-(1-bromoethyl)-4~(3,6-dihydro-2H-pyran- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -1١-)لي‎ ‏ملي مول)‎ +, YAY ‏مجم؛‎ 94 (C19 ‏(المركب الوسيط‎ 4-yl)-1H-isochromen—1-one ‏تمت تنفية ذلك‎ DMF ‏ملى مول) فى‎ Ye ‏مجم؛‎ ١ A) NaH ‏معدنى‎ cu) ‏تشتت فى‎ ٠ ‏و‎ ‏(الطور لح‎ Biotage C18 SNAP ‏عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود‎ 5 ‏ماء‎ 769258 ACN B shall ¢(% 0,١ formic acid ‏965؛ حمض فورميك‎ ACN ‏9655؛‎ cl ‏تم تجميع الأجزاء المحتوية المنتج المطلوب؛ تمت‎ .)96 ٠,١ formic acid ‏حمض فورميك‎ Yo ‏مل) وتركيزه في ضغط منخفض لإعطاء المركب المذكور في‎ 2 ) le HCI ‏مولار من‎ ١ ‏إضافة‎ ‏كمادة صلبة لا لون لها.‎ (% oA ‏مجم؛‎ 1 ,١( ‏العنوان‎ ‏ا‎
=« ¢ \ _ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.94 (s, 0.8 H), 12.08 (s, 0.2‏ ‎H), 8.20-8.12 (m, 3 H), 7.89-7.84 (m, 2 H), 7.63-7.45 (m, 3 H), 5.98~‏ ‎(m, 1 H), 5.75-5.50 (m, 1 H). 4.30-4.21 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2‏ 5.94 ‎H), 2.23-2.26 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.29 min, 390‏ ‎([M+H]+ 5‏ الطريقة 3. المثال ‎Yo‏ ‏*-(1-(144- بورين == يل أمينو) بروبيل)-؟- فينيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-(9H-Purin-6-ylamino)propyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎AA NH‏ ادح ‎Mth oO‏ ‎Ee) EN A. 0‏ 0 "تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎FY)‏ من +-بيوتيل 4- ترايتيل - 4- بورين ‎-١-‏ يل كاريامات ‎VV) tert-butyl 9-trityl-9H-purin—6-ylcarbamate‏ ‎cana‏ 0,256 ملي ‎-١(-7 (se‏ برومو بروييل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(1-bromopropyl)-4-phenyl-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎C2‏ +¢ ‎Yoo‏ مجم؛ اكد ملى مول) و ‎٠‏ تشتت فى ‎Cu)‏ معدنى ‎AR ) NaH‏ مجم؛ كال ملى مول) في ‎DMF‏ عند 00 درجة مئوية. تمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام تراص أعمدة من اثنين من عمود ‎Biotage C18 30g SNAP‏ (الطور ‎cl cA‏ 96425,؛ ‎ACN‏ 965؛ حمض فورميك ‎0,١ formic acid‏ 96)؛ الطور 8؛ ‎ACN‏ 96925؛ ماء ‎Yo‏ حمض فورميك ‎0,١‏ 96) وتنقيتها أكثر بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (الطريقة ‎)١‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎VA)‏ مجم؛ 0 7,40 %( كمادة صلبة لا لون ‎Ad‏ ‏ل
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.64 - 13.09 (bs, 1 H), 8.05 -‏ ‎(m, 3 H), 7.70 - 7.88 (m, 2 H), 7.46 - 7.63 (m, 5 H), 7.36 (d, 1‏ 8.26 ‎H), 6.92 (d, 1 H), 4.66 - 5.08 (m, 1 H), 1.83 - 2.03 (m, 2 H), 0.84 (t, 3‏ ‎(H). UPLC-MS: 5.04 min, 398.5 [M+H]+‏ الطريقة ‎.١‏ ‏5 المثال ‎Yi‏ ‏+-(1-(14)- بورين == يل أمينو) إيثيل)-؛-(©-(؟- مورفولينو إيثوكسي) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات ‎3—(1-(9H-Purin-6-ylamino)ethyl)-4-(4—(2-morpholinoethoxy)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen—]1-one formate‏ ‎Tl‏ ‏= ‎A‏ ‏0 ‏طم ‏ان ‎RE‏ ‏ايها 0 0# تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎FY)‏ من +-بيوتيل 4- ترايتيل - 4- بورين ‎-١-‏ يل كاريامات ‎١٠ +) tert-butyl 9-trityl-9H-purin—6-ylcarbamate‏ مجم؛ ‎TY‏ + ملي مول)؛ هيدرو بروميد ‎-١(-7‏ برومو إيثيل)- 4 -(4 -(7- مورفولينو إيثوكسي) ‎HV = (isd‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)=4-(4=(2=‏ ‎morpholinoethoxy)phenyl)-1H-isochromen—1-one hydrobromide 15‏ (المركب الوسيط ‎٠٠١ C15‏ مجم؛ مغلب ملي مول) و ‎٠‏ تشتت في ‎Cu)‏ معدني ‎Y Y) NaH‏ مجم؛ ‎٠‏ , ؛ ملي مول) في ‎DMF‏ عند 16 درجة مئوية لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎V3)‏ ‏مجم؛ ‎١6,7‏ 96) كمادة صلبة لا لون لها. ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.77 - 13.04 (bs, 1 H), 8.15 (m,‏ 11 ‎4H), 7.82 - 7.92 )0, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 1H), 7.52 - 7.62), 1H), 20‏ ‎noqy‏
—Yev- 7.34 - 7.52 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.80 - 2 (m, 1 H), 4.80 - 5.28 (m, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.51 - 3.76 (m, 4 H), 2.75 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 4 H), 1.50 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC- .7 ‏الطريقة‎ (MS: 3.94 min, 513.1 [M+H]+ ١7 ‏المثال‎ 5
YT sam ‏أيزو كرومين -7- يل) إيثيل)‎ —HY= ‏أوكسو -؛- فينيل‎ -١(-١(-/- ‏أمينو‎ —¢ ‏اون‎ —(HAYo = ‏بيريمدين‎ [d-Y 4-Amino—-8—(1-(1-oxo—-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin—-5(8H)-one
Le er
En Ey ny 8 iy E
Fl 0
I ‏د ال‎
GQ 10 3-)1- ‏اون‎ -١- ‏برومو إيثيل)-؛- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ =) =F ‏تمت مفاعلة‎ ‏مجم‎ 5 ٠ (CT ‏(المركب الوسيط‎ Bromoethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one 4- ‏اون‎ —(HA)o- ‏بيريمدين‎ [d-Y ‏ذا ملي مول)ء؛ ¢— أمينو بيربدو [ء‎ ‏ملي مول)» كربونات‎ +, YY ‏مجم»‎ YV) aminopyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one ‏تمت تنقية‎ Age ‏درجة‎ Av ‏عند‎ (Je 0,0) DMF ‏ملي مول) في‎ +, YT ‏البوتاسيوم )¥1,0 مجم‎ 5
Biotage C18 309 ‏المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود‎ ‏96)؛ الطور 8؛‎ 0,١ formic acid ‏965؛ حمض فورميك‎ ACN ‏9645؛‎ cl A ‏(الطور‎ SNAP ‏مجم؛‎ A ) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ (% ١ ‏ماء د96 حمض فورميك‎ 93650 ACN (% 5١ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 9.48 - 9.56 (m, 1 H), 8.16 - 0 8.27 (m, 1 H), 8.06 - 8.13 (m, 2 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 7.72 - 1 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 ‏ب‎
ده
H), 7.07 = 7.16 (m, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 6.13 - 6.20 (m, 2 H), .# ‏الطريقة‎ (1.51 - 1.81 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.7 min, 411.1 [M+H]+
YA ‏المثال‎ *-(1-(114- بورين -1- يل أمينو) إيثيل)-4 )0 (مورفولينو ميثيل) ثيو فين -؟- يل)-111- أيزو كرومين ‎Vm‏ اون ‎3—(1-(9H-Purin-6-ylamino)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-‏ ‎yl)-1H-isochromen—1-one‏ ‏3 ‏- ‎Ng‏ ‏ل اس ‎Hat‏ ‎EN 8‏ ريح ‎A‏ تمت إضافة ]-بيوتيل 4- ترايتيل -114- بورين == يل كاريامات ‎tert-Butyl 9-trityl-‏ ‎Ae 7١١ cane ٠١١( OH-purin-6-ylcarbamate 0‏ مول) إلى محلول من ‎٠‏ 9068 تشتت في ‎cu)‏ معدني ‎NaH‏ (5,1 مجم ‎YY‏ ,+ ملى مول) في لا ل١-‏ داي ميثيل فورماميد -لا,ل! ‎dimethylformamide‏ )0 ,+ مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ؟ دقيقة. ‏تم تعليق هيدرو بروميد ‎gag -١(-١‏ إيثيل)-؛ -(*©-(مورفولينو ميثيل) ثيو فين- ؟*- يل)-11١-‏ ‎3-(1-Bromoethyl)-4~(5-(morpholinomethyl)thiophen— ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ ‏مجم؛‎ ٠٠١ (C16 ‏(المركب الوسيط‎ 2-yl)-1H-isochromen—1-one hydrobromide 5 ‏54.يى7" ملى مول) فى ‎٠ °) DMF‏ مل حا ملى مول) ومفاعلته بنسبة ‎٠‏ 965 تشتت فى ‎cw)‏ معدني ‎VI cane 5,١( NaH‏ ملى مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ دقيقة. تمت ‏إضافة المحلول الناتج إلى الخليط الذي تم تحضيره سابقًا وتركه للتقليب عند 60 درجة مئوية لمدة ‏ساعة؛ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ومن 35 عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تم صب خليط التفاعل في محلول ‎ale‏ واستخلاصه باستخدام 510/86. تم تجفيف الأطوار ‏العضوية المجمعة وتركيزها. تمت تنقية المادة الخام الناتجة فى كرماتوجراف ذي طور عكسى ‏ا
—Yt¢— ‏تمت إضافة الأجزاء التي تم تجميعها مع‎ (Biotage C18 60g SNAP ‏باستخدام خرطوشة‎ ‏وتركيزها. تمت تنقية المادة الناتجة أكثر في كرماتوجراف ذي طور‎ (Je ١( ‏مائي‎ HCI 9677 ‏تمت تنقية المادة الناتجة بعناية على‎ .81601896 C18 309 SNAP ‏عكسي باستخدام خرطوشة‎ ‏لإعطاء المركب المذكور‎ (TEA 96 6,5 ‏برويانول؛ تعديله بنسبة‎ =F ‏و‎ DCM ‏السليكا بتدرج من‎ .)96 9,0 ‏في العنوان (5 مجم‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.64 - 13.05 (bs, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 2 H), 7.86 - 9 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 1 H), 7.12 = 7.22 (m, 1
H), 6.98 - 7.11 (m, 2 H), 5.11 - 5.34 (m, 1 H), 3.35 - 3.79 (m, 6 H), 2.33 - 2.42 (m, 4 H), 1.41 - 1.57 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.43 min, 489.1 0 .١ ‏الطريقة‎ ([M+H]+ ١9 ‏المتال‎ ‏اون‎ -١- ‏بورين -1- يل أمينو) ميثيل)-4 - فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -119((-" 3—((9H-Purin-6-ylamino)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one
L A 0 Py ‏ب‎ ا الخطوة ‎.١‏ -بيوتيل ‎-١(‏ أوكسو -؛- فينيل = ‎"HI‏ أيزو كرومين -؟- يل) ميثيل (4- ترايتيل -14)- بورين == يل)كاريامات ‎tert-Butyl (1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)methyl(9-trityl-9H-‏ ‎purin—6-yl)carbamate‏ noqy
اج ¢ \ — : 0 عر 1 ‎I.
AT‏ - ‎LA, oT & EN.
CY‏ ‎p=‏ ‏تمت إضافة ]-بيوتيل 4- ترايتيل -114- بورين == يل كاريامات ‎tert-Butyl 9-trityl-‏ ‎١77 cana 171( 9H-purin-6-ylcarbamate‏ ملى مول) فى ‎DMF‏ ) ا مل) إلى معلق بنسبة ‎%o‏ تشتت في زيت معدني ‎0,7Y) NaH‏ مجم» ‎VY‏ + ملي مول) في ‎DMF‏ ‎(dev) 5‏ عند صفر درجة مثوية. تمت إضافة ‎gag) =F‏ ميثيل)-؛ - فينيل = ‎THY‏ أيزو
كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(Bromomethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ (المركب الوسيط 01؛ ‎١.1١١ cane To‏ ملي مول) ‎(Ja +,Y) DMF‏ وتم السماح للخليط الناتج أن ‎lay‏ إلى درجة حرارة الغرفة. تم عندئذٍ صب خليط التفاعل في ماء واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ ‏تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة وتركيزها في ضغط منخفض وتم استخدام المادة الخام
0 1 الناتجة ) ‎Ae‏ مجم) فى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية وتحديد السمات. الخطوة ‎Y‏ ‏تمت إذابة -بيوتيل ‎-١(‏ أوكسو -4- فينيل ‎-١1١-‏ أيزو كرومين -؟- يل) ميثيل (9- ترايتيل -14- بورين -6- يل)كاريامات ‎tert-Butyl (1-oxo—4-phenyl-1H-isochromen—‏ ‎Av)3-yl)methyl(9-trityl-9H-purin—-6-yl)carbamate‏ مجم ‎©11١١‏ ملي مول) في
‎+,Y) DCM 5‏ مل) ‎١( TFA‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. تمت عندئذٍ ‎Ay)‏ ‏المذيب وتمت تنقية المادة الخام مباشرة بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (الطريقة ‎)١‏ إلى المركب المذكور فى العنوان ‎١ Y)‏ مجم 9 , 12 %( . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.51-13.14 (bs, 1 H), 8.15-8.25 (m,‏ ‎H), 8.04-8.13 (m, 2 H), 7.92-8.04 (bs, 1 H), 7.68-7.77 (m, 1 H),‏ 1
‎104y
7.54-7.61 (m, 1 H), 7.38-7.54 (m, 5 H), 6.91-7.00 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 .١ ‏الطريقة‎ (H). UPLC-MS: 2.17 min, 370.3 [M+H]+
Yeo JE ‎—HA))-Y‏ بورين == يل أمينو) ميثيل)-؛-(7- فلورو ‎HY = (aid‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3~((9H-Purin-6-ylamino)methyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- 5‏ ‎one‏ ‏4 مضي ا ان ‎en‏ 0 و اليا لطي 0 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎oY‏ من +-بيوتيل 4- ترايتيل - ‏4- بورين ‎T=‏ يل كاريامات ‎tert-butyl 9-trityl-9H-purin-6-ylcarbamate‏ )1 0 مجم ‎VAY‏ ملي مول)» 7-(برومو ميثيل)-؛-(؟- فلورو ‎mH (did‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‎3—(bromomethyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen—1-one (jl‏ (المركب ‏الوسيط ‎(C2‏ 14 مجم؛ لبا ملي مول) لإعطاء ‎Yo‏ مجم؛ 8 % ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.78-12.99 (bs, 1 H), 7.93-8.23 (m, ‎4 H), 7.68-7.84 (m, 1 H), 7.27-7.63 (m, 5 H), 6.88-7.00 (m, 1 H), 4.44 .١ ‏الطريقة‎ o(s, 2 H). UPLC-MS: 2.08 min, 388.3 [M+H]+ 5 ‎YY JE ‎~HA))-T‏ بورين -7- يل أمينو) ميثيل)-؛-01- توليل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3~((9H-Purin-6-ylamino)methyl)—4-m-tolyl-1H-isochromen—-]1-one ‏بد
—Yév-
Sa.
Hah 0 0 ‏ضير‎ ‎- ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 9 ؟» من ]-بيوتيل 94- ترايتيل‎ ٠١١( tert-butyl 9-trityl-9H-purin—6-ylcarbamate ‏يل كاريامات‎ -١- ‏بورين‎ -4 3- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -Hy- ‏توليل‎ -m-¢ ‏ملي مول)؛ '-(برومو ميتيل)-‎ ٠ ,Y Y¢ ‏مجم؛‎ ‎14 «C3 ‏(المركب الوسيط‎ (bromomethyl)—4-m—tolyl-1H-isochromen-1-one 5 .9679 ‏مجم‎ TY ‏ملي مول) لإعطاء‎ ١194 ‏مجمء‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.91 (bs, 1 H) 7.91 - 8.27 (m, 4 ( 7.74 ) 1H) 7.57 (t 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H) 7.13 = 7.30 (m, 3
H) 6.97 (d, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 2.36 (s, 3 H). UPLC-MS: 2.51 min, 384.3 ¥ ‏الطريقة‎ [M+H]+ 0
YY ‏المثال‎ ‎-١- ‏بورين -7- يل أمينو) إيثيل)-؛-(؟- فلورو فينيل)-١11- أيزو كرومين‎ -!14(-١(-* ‏اون‎ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- ‎one 15
Cr oo A 0 ‏لب بك أ‎ nN Fer iY 0 ‏اسل اح‎ 0 - ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 9 ؟» من ]-بيوتيل 94- ترايتيل‎ ١١ ١( tert-butyl 9-trityl-9H-purin—6-ylcarbamate ‏يل كاريامات‎ T= ‏بورين‎ -4 ‏بحم‎
YEA
-١- ‏برومو إيثيل)-؛-(©- فلورو فينيل)-11- أيزو كرومين‎ -١(-7 ‏ملي مول)؛‎ + VT ‏مجم»‎ ‏(المركب‎ 3—-(1-bromoethyl)—4—(3-fluorophenyl)-1H-isochromen—-1-one ‏اون‎ ‎% YA ‘ade yy ‏مجم دا ملي مول) لإعطاء‎ AY (C6 ‏الوسيط‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.82 - 13.02 (bs, 1 H), 8.02 - 8.27 (m, 3 H), 7.86 - 8.01 (m, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 5 (m, 2H), 7.15 - 7.45 (m, 3 H), 6.88 - 7.00 (m, 1 H), 4.89 - 5.18 (m, 1 .7 ‏الطريقة‎ (H), 1.56 (m, 3 H). UPLC-MS: 2.59 min, 402.4 [M+H]+
YY JE
‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ HY = ‏بورين == أمينو) إيثيل)-؛-00- توليل‎ —HA)-1)-¥ 3—(1-(9H-Purin-6-ylamino)ethyl)-4-m—tolyl-1H-isochromen-1-one 0 ‎re‏ لخم % سر ب ‎[a oy‏ 8 اطي تم 3 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 74» من +-بيوتيل 4- ترايتيل - 94- بورين -1- يل كاريامات ‎TA uae VTA)‏ ,+ ملي مول)» ؟-(١-‏ برومو إيثيل)-07-5- توليل ‎~HY=‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)-4-m-tolyl-1H=‏ ‎isochromen—1-one 5‏ (المركب الوسيط ‎١776 cane 90 (C5‏ ملي مول) لإعطاء ‎TT‏ مجم ‎Yo‏ % ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 12.79 - 13.01 (m, 1 H), 8.05 -‏ ‎(m, 3 H), 7.81 - 7.98 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 7.50 -- 6‏ 8.31 ‎(m, 1 H), 7.25 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 6.88 - 7.00 (m, 1‏ ‏ب
-1:4؟- ‎H), 4.95 - 5.21 (m, 1 H), 2.35 (m, 3 H), 1.44 - 1.58 (m, 3 H). UPLC~‏ ‎(MS: 3.49 min, 398.1 [M+H]+‏ الطريقة ؟. المتال ‎Ye‏ ‎~HA) =)‏ بورين ‎=T‏ يل أمينو) إيثيل)-؛ -(©- (داي ميثيل أمينو) ‎THY (Ud‏ أيزو كرومين ‎TV‏ اون ‎3—(1-(9H-Purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3—(dimethylamino)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎ee By‏ | و 3 ‎mh EE‏ ا ا 0 6 ‎I.‏ ‏ب ا ‎Par N‏ يد .2 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎YA‏ من +-بيوتيل 4- ترايتيل - 0 14- بورين -- يل كاريامات ‎VYY) tert-butyl 9-trityl-9H-purin—6-ylcarbamate‏ ‎YT cana‏ ,+ ملي مول)؛ ‎=F‏ )= برومو إيثيل)-؛ -(7-(داي ميثيل أمينو) ‎THY (aid‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)-4-(3—(dimethylamino)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎١757 cane 90 «C8‏ ملي مول) لإعطاء ‎١‏ مجم؛ 01 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.61 - 13.18 (bs, 1 H), 8.53 (s, 5‏ ‎H), 8.13 (m, 3H), 7.75 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H),‏ 1 ‎(m, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 6.57 - 6.71 (m, 1 H), 4.91‏ 7.10 - 6.97 ‎(m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.43 - 1.58 (m, 3 H).‏ 5.28 - ‎(UPLC-MS: 4.75 min, 427 [M+H]+‏ الطريقة ‎.١‏ ‏20 المثال ‎Yo‏ ‏ب
_ \ OW — - ‏بيريمدين‎ [d= oF] ‏فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ -7(-7- gud ‏“-((؟-‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -11١- ‏يل) ميثيل)-4- فينيل‎ -١ 3—((4-Amino-3—-(3—-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ag 8 8 ‏ال اص > 83 سبي‎
Lath 0 Nn ‏ول‎ ‎0 FN c a 5 تمت مفاعلة ؟-(( ؟- أمينو -؟- يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) ميثيل)- ¢— فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎(js -١-‏ -82010]3,4:/ام-4-800100-3-1000-111))-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one‏ (المركب الوسيط ‎0.٠0١٠ cana ٠٠ 1‏ ملي مول)؛ حمض *- فلورو -5- هيدروكسي فينيل بورونيك -3 ‎YY) fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid 10‏ مجم ‎٠١١‏ ملي مول)ء 052003 )14 مجم؛ او ال ملى مول)؛ ‎,١( Pd(PPh3)4‏ 9 مجم؛ ‎«(umol Ae‏ فى ‎٠ ©) DMF‏ مل) عند ‎٠‏ درجة متوية في موجات ميكروويف. تمت تنقية المادة الخام الناتجة مباشرة عن ‎Gb‏ ‏كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18 309 SNAP‏ بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (1 ‎VY cane‏ 96). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.5 (brs, 1 H), 8.54 ‏ى)‎ 1H), 5 8.24 (s, 1 H), 8.22-8.20 (m, 1 H), 7.83-7.79 (m, 1 H), 7.66-7.62 (m, 1
H), 7.55-7.47 (m, 6 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.89 (brs, 1 H), 6.84-6.82 (m, 1 H), 6.66-6.64 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H). UPLC-MS: 5.56 min, 479.9 ١ ‏الطريقة‎ ([M+H]+ ‎(Ka 0‏ تحضير الأمثلة ‎(EY-FT‏ £1( ملحي ات ‎IY = YA IY‏ و١١‏ الموجودة فى الجدول أدناه بدءًا من الكواشف المناسبة المتناولة أدناه بإتباع إجراءات مشابهة لما للمركب ‎Vo‏ ‏ل
Yo 1H NMR (400 MHz, | بكرملا ‏م ا‎ 3-((4-| v1
DMSO-d6) & ppm 13.04 | Jaws SVN Amino-3- - 13.32 (m, 1 H), 8.15| ‏01و‎ “4 | (1H-indazol- - 8.27 (m, 3 H), 7.99 - 1H- 5-yl)-1H- 8.04 (m, 1 H), 7.77 — | indazol- pyrazolo[3,4- 7.84 (m, 1 H), 7.37 - 5- d]pyrimidin- 7.74 (m, 9 H), 6.98 - | ylboronic 1- 7.07 (m, 1 H), 5.35 (s, acid yl)methyl)- 2 H). UPLC-MS: 3.46 4-phenyl- «min, 500.1 [M+H]+ 1H-
LY ‏الطريقة‎ isochromen- 1-one
IH NMR (400 MHz, | بكرملا ‏.م نا‎ 3-)4- rv
DMSO-d6) 5 ppm 12.80 | طيسولا‎ iy bey Amino-3- (brs, 1 H), 8.28 (s, 1H), | 3- 5 D1 hs (3-methyl- 8.21 9d, 1 H), 7.94 (s, 1 | methyl- 1H-indazol-
H), 7.82-7.78 (m, 1 H), 1H- 5-yl)-1H- 7.70-7.50 (m, 8 H), | indazol- pyrazolo[3,4- 7.03 (d, 1 H), 5.30 (s, 2 5- d]pyrimidin—
H), 2.55 (s, 3 H). | ylboronic 1-
UPLC-MS: 3.46 min, acid yl)methyl)- ١ ‏الطريقة‎ 500.1 [M+H]+ 4-phenyl- 1H- isochromen-— ب
لان ‎vA‏ 4-1)-3 أب 10-1 | ‎NMR (400 MHz,‏ 10
DMSO-d6) 6 ppm 13.33 | indazol- hy Hoe Amino-3- (s. 1 H), 8.24 — 8.28 6- | (1H-indazol- (m, 1 H), 8.19 - 8.23 | ylboronic 6-yl)-1H- (m, 1 H), 5.10 8.18 acid pyrazolo[3,4- (m, 1 H), 7.89 - 4 d]pyrimidin— (m, 1 H), 7.78 - 7.84 1- (m, 1 H), 7.72 = 7.77 yl)methyl)— (m, 1 H), 7.59 - 8 4-phenyl- (m, 2 H), 7.45 - 8 1H- (m, 5 H), 7.38 - 4 isochromen— (m, 1 H), 6.93 - 7.15 1-686 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H).
UPLC-MS: 4.82 min, ¥ ‏الطريقة‎ 486.1 [M+H]+ (a)
IHNMR (400 MHz, | «al ‏نبأ‎ | 3~((4-Amino-3-| v4
DMSO-d6) § ppm | D1 ‏ميا تيف الوسيط‎ (3-fluoro—4- 10.07 (s, 1 H), 8.10 -١ 1-(3— ‏و‎ hs hydroxyphenyl)- 8.25 (m, 2H), 7.72 =| fluoro- 1H- 7.84 (m, 1 H), 7.57 - 4- pyrazolo[3,4- 1o4y
اجن" 7.68 (m, 1 H), 7.39 - | hydroxyp d]pyrimidin—1- 7.54 (m, 5 H), 7.28 — | henyl)bo yl)methyl)—4- 7.37 (m, 1 H), 7.18 - ronic phenyl-1H- 7.28 (m, 1 H), 6.93 - acid isochromen—1- 7.14 (m, 3 H), 5.13 (s, one 2 H). UPLC-MS: 4.90 «min, 480.0 [M+H]+ .٠ ‏الطريقة‎ 114 NMR (400 MHz, | «Sal 7 | 3=(1-(4-Amino- | ¢.
DMSO-d6) § ppm | D1 ‏فيضا الوسيط‎ 5 3-(3—fluoro-5- 10.37 (s, 1 H), 8.12 —| and 3- ‏و‎ hydroxyphenyl)- 8.32 (m, 1 H), 8.09 (s,| fluoro- 1H- 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 5- pyrazolo[3,4- 1 H), 7.59 - 7.67 (m, | hydroxyp d]pyrimidin—1- 1 H), 7.48 - 7.56 (m, | henylbor yl)ethyl)-4- 1 H), 7.32 - 7.48 (m, | onc acid phenyl-1H- 3H), 7.08 - 7.19 (m, isochromen-1- 1 H), 6.90 (s, 2 H), one 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.61 - 6.70 (m, 1 H), 5.66 - 5.77 (m, 1 H), 1.83 (d, 3 H). UPLC-
MS: 3.85 min, 493.8
XY ‏الطريقة‎ ([M+H]+ nody
2ن" ‎1H NMR (400 MHz, | al LS 3-(1-(4-Amino- | ١‏
DMSO-d6) 8 ppm | D3 ‏أ الوسيط‎ “8. | 3-(3-fluoro-5- 10.15 (s, 1 H), 8.18 - 3- ‏و‎ = hydroxyphenyl)— 8.25 (m, 1 H), 8.06 -١ fluoro- 1H- 8.13 (m, 1 H), 7.71 - 5- pyrazolo[3,4- 7.80 (m, 1 H), 7.58 - | hydroxyp d]pyrimidin—1- 7.67 (m, 2 H), 7.12 - | henylbor yl)ethyl)—4-m- 7.47 (m, 5 H), 6.85 — | onic acid tolyl-1H- 6.94 (m, 2 H), 6.76 - isochromen-1- 6.84 (m, 1 H), 6.60 - one 6.69 (m, 1 H), 5.62 - 5.86 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.76 - 1.88 (m, 3 H). UPLC-MS: 6.28 «min, 508.0 [M+H]+ .١ ‏الطريقة‎ 1H NMR (400 MHz, | al Ley 3-(1-(4-Amino-
DMSO-d6) § ppm | D3 ‏أ الوسيط‎ pel 3~(1H-pyrazol- 8.22 (ddd, 1 H), 8.09 1H- ‏و‎ | 4-yh-1H- - 8.11 (m, 1 H), 8.08 | pyrazol- pyrazolo[3,4- - 8.15 (bs, 2 H), 7.71 4- d]pyrimidin—-1- = 7.81 (m, 1 H), 7.54 | ylboronic yl)ethyl)—4-m- - 7.67 (m, 1 H), 7.30 acid tolyl-1H- - 7.46 (m, 1 H), 6.84 isochromen-1- - 7.28 (m, 6 H), 6.71 one
LY"
—yoo- (s, 1 H), 5.60 - 5.79 (m, 1 H), 2.13 and 2.36 (s, 3 H), 1.70 - 1.89 (mM, 3 H). UPLC-
MS: 2.55 min, 464.5 .7 ‏الطريقة‎ (MH (a)
IH NMR (400 MHz, | ‏الركب‎ (5 | 3~(1-(4-amino- | ¢
DMSO-d6) 0 ppm | ‏الوسيط‎ Cre 3-(3—fluoro-5- 10.18 - 11.44 (m, 2 ‏و‎ D4 ٍ Jr hydroxyphenyl)-
H), 8.34 - 8.56 (m, 1 3- 1H-
H), 8.11 - 8.23 (m, 1 | fluoro- pyrazolo[3,4-
H), 7.80 - 8.01 (m, 2 5- d]pyrimidin—1-
H), 7.46 - 7.70 (m, 1 | hydroxy yl)ethyl)-4-(1-
H), 7.02 - 8.78 (m, 2 | phenylb methyl-1,2,3,6—
H), 6.83 - 7.01 (m, 2 | oronic tetrahydropyridin
H), 6.67 - 6.79 (m, 1 acid -4-yl)-1H-
H), 5.46 - 6.42 (m, 1 isochromen—1-
H), 2.90 - 3.01 (m, 3 one
H), 2.53 - 4.30 (m, 6 hydrochloride
H), 1.83 = 2.02 (m, 3
H). UPLC-MS: 5.88 «min, 513.1 [M+H]+
V ‏الطريقة‎
LY"
‎od] 3-(1-(4-amino- | 48‏ المركب | ‎IH NMR (400 MHz,‏ -3-10000-5)-3 الاب الوسيط ‎DMSO-d6) 0 ppm‏ ‎(m, 1 3 D5 © Fy hydroxyphenyl)-‏ 10.62 - 10.41 ‎H), 10.14 - 10.35 (m, 3- } 1H-‏ ‎H), 8.24 (d, J=7.94 | fluoro- pyrazolo[3,4-‏ 1 ‎Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 5- d]pyrimidin—1-‏ ‎H), 7.44 - 7.83 (m, 6 | hydroxy yl)ethyl)-4-(4-‏ ‎H), 7.22 (d, J=7.94 - (morpholinometh‏ ‎Hz, 1 H), 6.90 (m, 2 | phenylb yl)-phenyl)-1H-‏ ‎H), 6.83 (d, J=8.82 | oronic isochromen—1-‏ ‎Hz, 1 H), 6.68 (d, acid one‏ ‎J=11.03 Hz, 1 H), hydrochloride‏ ‎(d, J=7.06 Hz, 1‏ 5.74 ‎H), 4.39 (br. s., 2 H),‏ ‎(d, J=11.47 Hz, 2‏ 4.01 ‎H), 3.75 (m 2 H), 3.05‏ ‎(m, 2 H), 1.83‏ 3.31 - ‎(d, J=7.06 Hz, 3 H).‏ ‎UPLC-MS: 5.52 min,‏ ‎[M+H]+‏ 631.1« الطريقة ‎JY‏ ‎3—(1-(4-amino- | £4‏ سجن ,| ‎IH NMR (400 MHz, | all‏ ‎DMSO-d6) 0 ppm | weg | “HL | 3 (3-fluoro-5-‏ ‎ate. hydroxy-‏ 6و |1 ‎(m,‏ 10.68 - 10.50 ‎H), 10.13 - 10.29 (m, 3- phenyl)-1H-‏ 4م
"١ 1 H), 8.22 )5, 1 H), | fluoro- pyrazolo[3,4- 8.15 (s, 1 H), 7.78 - 5- d]pyrimidin—1- 7.89 (m, 1 H), 7.67 (s, | hydroxy yl)ethyl)-4—(5- 1 H), 7.31 - 7.45 (m, - (morpholino— 1 H), 7.17 (d, J=8.38 | phenylb methyl)-
Hz, 3 H), 6.91 (s, 1 oronic thiophen—-2-yl)-
H), 6.78 - 6.86 (m, 1 acid 1H-
H), 6.62 - 6.71 (m, 1 isochromen-1-
H), 5.85 - 6.00 (m, 1 one
H), 4.52 - 4.71 (m, 2 hydrochloride
H), 3.88 - 4.12 (m, 2
H), 3.64 - 3.83 ) 2
H), 3.00 - 3.21 (m, 4
H), 1.86 (d, J=7.06
Hz, 3 H). UPLC-MS: 6.31 min, 599.2 .7 ‏الطريقة‎ [MH] (1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ص اما المركب‎ 3-)1-)4- | +" 8 ppm 10.17-10.97 (m, 1H), | 07 ‏أ | لوسيط‎ “0.” | amino-3-(3- 8.31-8.40 (m, 1H), 8.10-8.24 | 3-fluoro- a fluoro—5- (m, 1H), 7.79-7.94 (m, 1H), 5- hydroxypheny 6.62-7.72 (m, 1H), 6.82-7.00 | hydroxyph )-1H- (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 1H), enyl- pyrazolo[3,4- 6.14-6.30 (m, 1H), 3.17-4.14 boronic d]pyrimidin— ‏4م‎
Yoh (m, 6H), 2.69-3.06 (m, 4H), acid 1-yl)ethyl)- 1.74-1.98 (m, 3H). UPLC-MS: 4-(1-methyl- ‏الطريقة‎ 2.30 min, 513.1 [M+H]+ 1,2,5,6-
A tetrahydropyri ‏-(الإ-010-3‎ ‎1H- ‎isochromen-— ‎1-one ‎hydrochloride ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏نيا المركب‎ 3-)1-)4- ١١ 0 ppm 13.50 (br. 5., 1 H), 10.32 | 02 ‏الوسيط‎ CLL amino-3-| ١ (r.s. 1H), 891 (rs. LH.| 1H-,| © | (H-pyrazol- 8.27 (s, 1 H), 8.22 (d, J=7.50 pyrazol- 3-yl)-1H-
Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.75 - 3- pyrazolo[3,4- 7.84 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 | ylboronic d]pyrimidin—
H), 7.55 (d, J=8.82 Hz, 1 H), acid 1-ylyethyl)- 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.22 (d, hydrate 4-phenyl-
J=7.50 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.94 1H-
Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.72 (d, isochromen—
J=7.06 Hz, 1 H), 1.88 (d, J=7.50 1-one
Hz, 3 H). UPLC-MS: 6.48 min, ١7 ‏الطريقة‎ 450 [M+H]+ ‏4م‎
‎(J Lo 3-(1-(4- | 1)‏ المركب ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎LL Ba amino-3-(3-| A‏ الوسيط 028 | ‎ppm 9.97 - 10.24 (m, 1 H),‏ § ‎(m, 1 H), 7.89 - 3-4 = fluoro—5-‏ 8.30 - 8.12 ‎(m, 1 H), 7.49 - 7.78 (m, 2 | fluoro-5- hydroxypheny‏ 8.06 ‎H), 7.19 - 7.40 (m, 3 H), 6.68 — | hydroxyph )-2H-‏ ‎(m, 4 H), 6.50 - 6.63 ) 2 enyl— pyrazolo[3,4-‏ 6.87 ‎H), 4.41 - 4.67 (m, 1 H), 2.76 - boronic d]pyrimidin—‏ ‎(mM, 3 H). UPLC-MS: 4.94 acid 2-yl)ethyl)-‏ 2.93 ‎amin, 571 [M+H]+ 4-phenyl-‏ الطريقة . ‎1H-‏ ‎isochromen-—‏ ‎1-one‏ ‏(تتمة) ‎١‏ | -4)-1)-3 _. © |المركب ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎CE amino-3-(3- | 4‏ الوسيط 016 | ‎ppm 1H NMR (400 MHz,‏ 5 ‎METHANOL-d4) 0 ppm 8.30 3- at fluoro-5-‏ ‎(dd, J=7.94, 0.88 Hz, 1 H), 6.61 | fluoro-5- hydroxypheny‏ ‎(m, 14 H), 5.87 - 6.20 | hydroxyph )-1H-‏ 8.09 - ‎(m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.69 (s, enyl— pyrazolo[3,4-‏ ‎H), 1.91 (d, 3 H) boronic d]pyrimidin—‏ 6 مسديى ‎UPLC-MS: 6.11min, 537 acid‏ ‎[MH] 48‏ الطريقة 7. ‎(dimethylamin‏ ‎o)phenyl)-‏ ‏4م
YN. 1H- isochromen-— 1-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏م إل المركب‎ 3-)1-)4- ٠ ppm 10.32 (s, 1 H), 9.40 (s, 1١ 017 ‏ا فيضا الوسيط‎ amino-3-(3- | ٠
H), 8.18 - 8.29 (m, 1 H), 4 ‏و-3‎ a fluoro-5- (s, 1 H), 7.75 = 7.94 (m, 2 H), | fluoro-5- hydroxypheny 7.59 - 7.70 (m, 1 H), 7.16 — | hydroxyph )-1H- 7.51 (m, 2 H), 6.79 - 7.12 (m, 3 enyl- pyrazolo[3,4-
H), 6.56 - 6.73 (m, 1 H), 5.78 - boronic d]pyrimidin- 5.96 (m, 1 H), 1.72 - 1.94 (m, 3 acid 1-yl)ethyl)-
H). UPLC-MS: 4.93 min, 501 4~(thiazol-5- .7 ‏الطريقة‎ [M+H]+ yh-1H- isochromen-— 1-one 1H NMR (400 MHz, ‏المركب‎ A 3-(1-(4- | ٠"
METHANOL-d4) 0 ppm 8.34 (s, | 019 ‏رحباي الوسيط‎ 80100-3-)3- © 1 H), 8.30 (d, J=7.06 Hz, 1 H), ‏ل 0 أو‎ fluoro-5- 7.57 - 7.76 (m, 5 H), 7.52 (d, | fluoro—5- hydroxypheny
J=7.50 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.94 | hydroxyph )-1H-
Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.50 Hz, 1 enyl— pyrazolo[3,4-
H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 6.66 - boronic d]pyrimidin- 6.77 (m, 1 H), 5.86 (d, J=7.06 acid 1-yl)ethyl)-
Hz, 1 H), 4.05 - 4.33 (bs, 2 H), 4-)4- ‏4م‎
‎(br. s., 4 H), 3.00 -6 (piperazin—1-‏ 3.50 ‎(m, 4 H), 2.00 (d, J=7.06 Hz, 3 ylmethyl)phen‏ ‎H). UPLC-MS: 5.51 min, 592 ylh)-1H-‏ ‎([M+H]+ isochromen—‏ الطريقة 7. ‎1-one‏ ‎dihydrochlorid‏ ‎e‏ ‏المثال 7 *-(1-(11- بيرازولو [» ‎[d=‏ بيريمدين -4- يل أمينو) إيثيل)-؟- فينيل -11- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—4-ylamino)ethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen-1-one 5‏ ‎Ne ٍ N Fy‏ ‎SOLAS,‏ ‏6 ‏تم تقليب هيدروكلوريد ؟-(١-‏ أمينو إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎hydrochloride‏ 111-1500010160-1-006-الا80 4-085 (الا80710081 (المركب الوسيط ‎١٠١ (El‏ مولار من جم؛ نكتل ملي مول)ء؛ 4 كلورو ‎-]1١-‏ بيرازولو [ء 2 -0] بيريمدين ‎YVYY cane £Y,+) 4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine | 10‏ ,+ ملى مول) 5 ‎DIEA‏ ‏)° 4 ميكرو لترء 57 ‎٠,5‏ ملى مول) عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة ؟ ساعات فى 1-بيوتانول ) ‎Ava‏ ‎Sie‏ 5 لتر). تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ مل من ‎١‏ مولار ‎Sle HCL‏ وتمت تنقية المادة الخام الناتجة مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18‏ ‎SNAP‏ 309 بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YA) 5‏ مجم 55 %( ل
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 13.10 - 13.60 (bs, 1 H), 8.46 - 8.70 (m, 1 H), 8.15 - 8.30 (m, 2 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 7.68 - 5 (m, 1 H), 7.47 - 7.65 (m, 5 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 6.85 - 7.06 (m, 1
H), 4.92 - 5.13 (m, 1 H), 1.42 - 1.63 (m, 3 H). UPLC-MS: 4.69 min, .١ ‏الطريقة‎ 384.1 [M+H]+ 5 ge ‏المثال‎ ؛- أمينو ‎-١(-١(-7-‏ أوكسو -؛- فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين ‎=F‏ يل) إيثيل أمينو) بيريمدين -5- كاريو نيتريل 4-amino—6-(1-(1-oxo—4-phenyl-1H-isochromen-3- yl)ethylamino)pyrimidine—-5-carbonitrile 0 يج كي عي 660 ‎I N‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان يبشكل مناظر للمثال 7 من (المركب الوسيط 1ح ‎oY‏ 4-8100100-6- ‏كاريو نيتريل‎ =o ‏ملي مول) و؛- أمينو -7- كلورو بيريمدين‎ 0.1١77 cane ‎VEO (ane oY,Y) chloropyrimidine-5-carbonitrile‏ ملي مول)؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎ane Ti)‏ 15,8 96). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 ‎H), 7.72 = 7.79 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 5 H), ‎7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 4.79 ‎- 5.00 (m, 1 H), 1.43 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.88 min, 384.1 ¥ ‏الطريقة‎ [M+H 0 ‎so ‏المثال‎ ‏ب
—Yiyr- ‏تترا‎ =F 7 ‏ميثيل -1؛‎ -١(- ‏بورين == يل أمينو) إيثيل)-؛‎ THAT ‏هيدروكلوريد‎ ‏-؛- يل)-111- أيزو كرومين )= اون‎ pyridine ‏هيدرو بيريدين‎ 3—(1-(9H-purin—6-ylamino)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride rs FE 0 ‏اا‎ ‏يج يخ ا‎ ‏اي‎ 1 0 le I
POR Re = 1 ‏ا‎ 5 ‏تترا هيدرو‎ =F OY = ‏برومو إيثيل)-؛-(١- ميثيل‎ -١(-7 ‏تمت مفاعلة هيدرو بروميد‎ 3-(1-bromoethyl)=4~(1- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا1١-)لي‎ -4- pyridine ‏بيربدين‎ ‎methyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)—-1H-isochromen—]1-one ‎- ‏بورين‎ ~HA= ‏ملي مول)؛ أ-بيوتيل 4- ترايتيل‎ +, YY cane ٠٠١ C21) hydrobromide 75١ ‏مجي‎ VY) tert-butyl O-trityl-OH-purin—6-ylcarbamate ‏يل كاريامات‎ -١ 0 lo ‏عند‎ nitrogen ‏(7,1؟ مجم؛ 145 ملي مول) في جو من النيتروجين‎ NaH 5 ‏ملي مول)‎ ‏غسله ثلاث مرات‎ (EtOAC ‏مل من‎ Vo ‏لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ 0C ‏وتم تبخير‎ Ale ‏مشبع‎ NaCl ‏مائي؛ مرة باستخدام‎ HCL ‏مولار من‎ ١,١ ‏مل من‎ ٠١ ‏باستخدم‎ ‏مل +؟ مل) وتقليبها لمدة ؟‎ ¥) DCMJTFA ‏المذيب لإعطاء زيت. تمت إذابة المادة الخام في‎ ‏مل). تمت‎ ١( ‏مائي‎ HCI ‏مولار من‎ ١ ‏ساعات عند درجة حرارة الغرفة واخمادها بواسطة إضافة‎ 5
Biotage C18 ‏تنقية الخليط الناتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام‎ ‏تمت إضافة الأجزاء المجمعة من‎ . Acetonitrile ‏بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل‎ 309 SNAP ‏مل) وتجفيفها في ضغط منخفض لإعطاء‎ 5 ) le HCI ‏مولار من‎ ١ ‏كروماتوجراف ومضي مع‎ ‏حصيلة) كمادة‎ % ١,١ cane ١,1( ‏المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة صفراء اللون‎ ‏اللون.‎ shia ‏صلبة‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 10.77 (br. s., 1 H), 8.31 - 5 (m, 2 H), 8.08 - 8.26 (m, 1 H), 7.72 - 8.02 (m, 2 H), 7.42 = 7.72 (m, 2 noqy
‎H), 5.86 - 6.06 (m, 1 H), 5.53 (br. s., 1 H), 4.00 -4. 40 (m, 4), 2.48 -‏ ‎(m, 5 H), 1.61 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.89 min, 403.1‏ 2.98 ‎([M+H]+‏ الطريقة 7. المثال ‎TET‏ (متشاكل ‎)١‏ والمثال 7ب (متشاكل 7): هيدروكلوريد 7-١-(؟-‏ أمينو -7-(3- فلورو -*- هيدروكسي فينيل)-111- بيرازولو ‎[A= FD‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(١-‏ ميثيل = ‎oF FO‏ 5- تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -4- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-1-(4-amino—-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one hydrochloride‏ 0 متشاكل مفرد تمت إذابة راسيمات هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(؟- فلورو ‎=O‏ هيدروكسي فينيل)- ‎—H)‏ بيرازولو 7 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(١-‏ ميثيل = 7 » 7- تترا هيدرو بيربدين ‎pyridine‏ -4- يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4)-1)-3 ‎Racemate‏ ‎amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-‏ ‎yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-isochromen- 5‏ ‎hydrochloride‏ 1-006 (المثال £7( ‎+,€07T (aa + You‏ ملي مول) في إيثانول/ميتانول تحضيري كيرالي: تم تحديد الطريقتين للحصول على كل متشاكل على الترتيب وتم تطبيق كل من الطريقتين. ظروف الطريقة الأولى: عمود: ها ‎٠,١ X Yo) Chiralpak‏ سم)؛ © ميكرو؛ الطور 0 المتحرك: ١-هكسان ‎Hexane‏ / )= برويانول/ميتانول ‎50/٠ (VY‏ 906 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎VA‏ مل/ دقيقة؛ الكشف عن ‎YY (DAD‏ نانو متر؛ حلقة: ‎Vou‏ ميكرو لتر؛ حقن: ‎٠١‏ ‏مجم/حقن . ظروف الطريقة الثانية: عمود : ‎٠,١ XY °) ٠-١ Whelk‏ سم)ء ‎Ye‏ ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان ‎Hexane‏ / (7- برويانول/ميتانول ‎)١/١‏ 20/126 96 حجم/ ‎tans‏ ‏ل
—Y1o- ‏ميكرو لتر؛ حقن:‎ Vou ‏نانو متر؛ حلقة:‎ 7٠١ DAD ‏الكشف عن‎ dads ‏مل/‎ VA ‏معدل التدفق:‎ ‏مجم/حقن.‎ ١ ٠ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا التي تم الحصول عليها باستخدام‎ ‏مولار من‎ ٠,7١ ‏الطريقة الأولى (المصفاة تتابعيًا ثانية باستخدام الطريقة الثانية)؛ تمت إضافة‎ 181 ‏وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض للحصول على المركب‎ MeOH AHCI 5 (dad) 1, = ‏كيرالي (الطريقة 3م ): درجة حرارة الغرفة‎ HPLC ‏ملي مول).‎ ve ‏مجم؛ ا‎ 2 1) ‏زيادة تشاكلية- 97647؛‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ ppm 10.10 - 11.00 (m, 2 H), 8.23 - 8.45 (m, 1 H), 8.10 - 8.23 (m, 1 H), 7.79 - 8.01 (m, 2 H), 7.45 - 2 (m, 1 H), 7.02 - 8.78 (m, 2 H), 6.82 - 7.01 (m, 2 H), 6.65 - 6.76 (m, 1 0
H), 5.43 - 6.35 (m, 2 H), 2.91 - 3.04 (m, 3 H), 2.54 - 4.22 (m, 6 H), ١١ ‏الطريقة‎ (1.82 - 2.04 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.58 min, 513.3 [M+H]+ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا التي تم الحصول عليها باستخدام‎
HCI ‏من‎ se), Yo ‏تمت إضافة‎ (nll ‏الطريقة الأولى (المصفاة تتابعيًا أولاً باستخدام الطريقة‎ £0) ‏وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض للحصول على المركب 1ب‎ MeOH ‏في‎ 5 ‏دقيقة؛ الزيادة‎ V,V = ‏كيرالي (الطريقة 83): درجة حرارة الغرفة‎ HPLC ‏ملي مول).‎ 0,087 cane ‏التشاكلية > 45 9769؛‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ ppm 10.08 - 11.44 (m, 2 H), 8.32 - 8.56 (m, 1 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 7.80 - 8.03 (m, 2 H), 7.48 - 4 (m, 1 H), 7.02 - 8.78 (m, 2 H), 6.84 - 7.01 (m, 2 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 0
H), 5.47 - 6.42 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 3 H), 2.55 - 4.29 (m, 6 H),
AY ‏الطريقة‎ (1.85 - 2.04 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.58 min, 513.3 [M+H]+ £V ‏المثال‎ ‏بحم‎
-7+؟- هيدروكلوريد *-(1-(14)- بورين -7- يل أمينو) إيثيل)-4 -(4 -(مورفولينو ميثيل) فينيل)-11ا- أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one hydrochloride‏ ‎ww |S‏ 0
DUNS
(I 0 8 ‏الا‎ 1 ; تم تحضير المركب المذكور في العنوان يبشكل مناظر للمثال ‎YY‏ من هيدرو بروميد ندا ‎-١‏ ‏برومو إيثيل)-4 -(4 -(مورفولينو ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -911)-1)-3 ‎purin—6-ylamino)ethyl)-4-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-isochromen-‏ ‎1-one hydrochloride‏ (022؛ ‎١١‏ مجم ااه ‎٠‏ ملي مول)ء؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎A)‏ 5 مجم؛ ‎o Y‏ (% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 10.43 - 11.09 (m, 1 H), 8.22 (d,
J=7.94 Hz, 3 H), 7.27 - 7.93 (m, 7 H), 6.95 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 4.80 - 5.18 (m, 1 H), 4.44 (br. s., 2 H), 3.67 - 4.15 (m, 6 H), 3.18 ) 2 H), ‎(d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.69 min, 483.1 [M+H]+ 5‏ 1.56 الطريقة ‎WV‏ ‏المثال 9؛ا (متشاكل ‎)١‏ والمثال 4 كب (متشاكل ‎(Y‏ هيدروكلوريد ‎=F‏ )1 =)£— أمينو -7؟-(- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-11- بيرازولو [»؛ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(- ‏(مورفولينو ميثيل) ثيو فين-"- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون بحم
-¥1v- 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen—1-one hydrochloride ‏متشاكل مفرد‎ ‏فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-‎ =F) =F ‏أمينو‎ -(-١(-7 ‏تمت إذابة راسيمات هيدروكلوريد‎ 5
Y= ‏يل) إيثيل)-؛ -(*-(مورفولينو ميثيل) ثيو‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d= »[ ‏بيرازولو‎ —H)
Racemate 3—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -!1١-)لي‎ hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5- (morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride 10 (المثال 44 ‎0,7١ can 0,1١7‏ ملي مول) في إيثانول ‎V)‏ مل) وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: -0 ‎Whelk‏ ‎٠١ (an ٠,١ X YO) (RGR) 1‏ ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١١-هكسان/‏ (إيثانول/ميثانول ‎(VD‏ 10/46 % حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎[de YA‏ دقيقة؛ الكشف عن ‎١ DAD‏ نانو متر؛ حلقة: +75 ميكرو لتر؛ حقن: 10 مجم (كل حقن). المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا تمت تنقية أكثر بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري - الطريقة ؛؛ تمت معالجة المادة المتبقية باستخدام ‎٠,75‏ مولار من ‎HCI‏ في ‎MeOH‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة في وسط مفرغ للحصول على المركب 169 (المتشاكل الأول المصفى تتابعيًاء 717,48 مجم؛ 88 ' ملي مول). ©1010 كيرالي (الطريقة 82): درجة حرارة الغرفة = ‎AY‏ دقيقة؛ زيادة تشاكلية- 7,8 9769؛ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11.10 (br. s., 1 H), 10.29 (br. s., 0 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 1 H), 6.96 - 7.22 (m, 2 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.74 - 8.17 (m, 2 H), 6.71 (dt, 1 H), 5.91 - 5.98 (m, 1
H), 4.62 (br. s., 2 H), 3.60 - 4.14 (m, 4 H), 3.25 - 3.43 (m, 2 H), 3.02 nody
‎(m, 2 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.63 min, 599.2 [M+H]+‏ 3.20 =« الطريقة ‎١١‏ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى ‎Ladi‏ تمت إضافة ‎se), YO‏ من ‎HCI‏ في ‎MeOH‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة في وسط مفرغ للحصول على المركب ‎a‏ كب (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًاء ‎YY‏ مجم 0,057 ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 82): درجة حرارة الغرفة = 4,0 دقيقة؛ زيادة تشاكلية- 9647,7؛ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11.28 (br. s., 1 H), 10.30 (br. s.,‏ ‎H), 8.20 - 8.26 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H),‏ 1 ‎(m, 1 H), 6.96 - 7.22 (m, 2 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.83‏ 7.50 - 7.42 ‎(m, 1 H), 6.74 - 8.17 (m, 2 H), 6.71 (dt, 1 H), 5.90 - 5.98 (m, 1 0‏ 6.88 - ‎H), 4.61 (br. s., 2 H), 3.41 - 4.10 (m, 4 H), 3.24 - 3.42 (m, 2 H), 3.01‏ ‎(m, 2 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.65 min, 599.1 [M+H]+‏ 3.20 =« الطريقة ‎AY‏ ‏المثال ‎Ce‏ ‎HA) 5‏ بورين == يل أمينو) إيثيل)-؛- سيكلو هكسنيل-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(9H-purin—6-ylamino)ethyl)-4-cyclohexenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎ars :‏ ‎Pe"‏ ‎A ٍْ AY‏ أ تم تحضير المركب المذكور في العنوان يبشكل مناظر للمثال ‎YY‏ ؛ من ‎١ ٠‏ - برومو إيتيل)- 4 سيكلو هكسنيل-١1!-‏ أيزو كرومين == اون ‎3-(1-bromoethyl)-4-cyclohexenyl-‏ ‎1H-isochromen-1-one 0‏ (المركب الوسيط ‎cane AA (£C2‏ 0.714 ملي مول)؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎came £,Y)‏ 4,7 96) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎LY"‏
‎ppm 12.71 - 13.16 (bs, 1 H), 8.02 -‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 3 H), 7.75 - 7.94 (m, 2 H), 7.31 - 7.66 (m, 2 H), 5.37 - 3‏ 8.29 ‎(m, 2H), 1.88 - 2.29 (m, 4 H), 1.64 - 1.87 (m, 4 H), 1.43 - 1.61 (m, 3‏ ‎(H). UPLC-MS: 6.34 min, 388.2 [M+H]+‏ الطريقة 7. ‎Judi 5‏ ١ه‏ “-(١-(؟- ‎gud‏ -7-(؟- أمينو بيريمدين ‎HY (ds =o‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ ‏يل) إيثيل)-4؛- فينيل ‎-11١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-(4—-amino-3-(2-aminopyrimidin—-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏10 ‏> ‎ah A‏ ‎PN‏ ‎Cath RQ Nf BG‏ م 5 ‎SOON‏ ‎LE‏ ‎NH,‏ ‏تمت مفاعلة 7-(1١-(؛-‏ أمينو -؟- يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎[d=¢ oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ - فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين = )= اون -4-30100-3-1000-111)-1)-3 ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏15 (المركب الوسيط ‎Ta «D2a‏ مجم؛ ‎٠ Y YA‏ ملى مول)؛ ‎vy 1) K2CO3‏ مجم؛ ‎٠ ,Y v1‏ ملى مول)ء؛ حمض ؟- أمينو بيريمدين =0— يل بورونيك ‎2—aminopyrimidin—-5-ylboronic‏ ‎cane VY Y) acid‏ 71+ ملى مول) 4 ‎cane 2,7١ ) Pd(dppf)CI2‏ 4 ملى مول) فى ؟ مل من دايوكسان» تطهيرها بأرجون وتسخينها طوال الليل عند ‎١7١‏ درجة مئوية. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ مولار من ‎HO‏ مائي (7 مل) وتمت تنقية الخليط الناتج مباشرة عن 0 طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18 309 SNAP‏ بتدرج من ماء ل
_ \ 7 «= وأسيتو نيتريبل ‎Acetonitrile‏ (قبل التجفيف تمت إضافة ¥ مل من ‎١‏ مولار ‎HCl‏ مائي) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cane ١76,7(‏ 78,9 96) كمادة صلبة صفراء اللون. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ ppm 8.47 (s, 2 H), 8.22 (s, 2 H), 7.86 - 8.05 ) 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.42 (m, 3
H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 1 H), 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1 5
H), 5.74 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.56 . ‏الطريقة‎ amin, 477.1 [M+H]+ oy ‏المثال‎ ‎-(-١(-*‏ أمينو -7-(بيرازين ‎—HY =(ds =Y=‏ بيرازولو ‎FT‏ 4-ل] بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- ‏0 + - فينيل -111- أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ -82010]3,4-0[0/11111010-1/ا11-0-(ال-18210-2/ا0)-4-80100-3)-1)-3 ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one‏ ‏.2 ‏تمت مفاعلة ؟-(١-(-‏ أمينو -؟- يودو -١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) ‏5 ليثيل)-؛4- فينيل ‎-11١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-80100-3-1000-111)-1)-3 ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‎2- ‏ملي مول)؛ "-(تراي بيوتيل ستائيل) بيرازين‎ ٠ Y YA ‏مجم؛‎ Ta «D2a ‏(المركب الوسيط‎ ١7 11( «Pd(PPh3)4 ‏ملى مول)ء‎ +, YT ‏ملء‎ +, + VY) (tributylstannyl)pyrazine «(Ja \ ,( ‏مجم؛ للب ملي مول) في دايوكسان‎ £,4 1) LiCl , ‏ملي مول)‎ ee VY ‏مجم؛‎ ‏20 تطهيرها في جو من الأرجون ‎argon‏ وتسخينها عند ‎٠١١‏ درجة مئوية طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ مولار من ‎HO‏ مائي )¥ ‎(de‏ وتم تجميع المواد الصلبة بواسطة الترشيح. تمت تنقية المادة الصلبة الخام مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18 30g SNAP‏ بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ (قبل التجفيف تمت ‏ب
-١؟ا/1-‎ ‏سحق المادة الصلبة البيضاء الناتجة تحت سطح‎ Pulp ‏ماثي)‎ HCI ‏إضافة © مل من ؟ مولار من‎ ‏المركب المذكور في العنوان.‎ )96 YEA ane ١,5( ‏لإعطاء‎ E20 ‏محلول في‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ ppm 9.27 - 9.50 (m, 1 H), 9.00 - 9.13 (m, 1 H), 8.75 - 8.83 (m, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H), 8.40 - 8.61 (m, 1 H), 8.18 - 8.30 (m, 1 H), 7.97 - 8.15 (m, 2H), 7.73 -7.85(m, 1 5
H), 7.35 = 7.69 (m, 5 H), 7.17 - 7.31 (m, 1 H), 6.78 - 6.97 (m, 1 H), 5.66 - 5.84 (m, 1 H), 1.73 - 2.00 (m, 3 H). UPLC-MS: 6.04 min, 462.1 .7 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ oy ‏المثال‎ ‏يل)‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]1-4 oF] ‏جرح - أمينو -7-(بيريدازين -4 - يل)-١1ا- بيرازولو‎ 0 ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ HY ‏إيثيل)-؛ - فينيل‎ 3-(1-(4-amino-3—(pyridazin—4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one 9
TT He
NP NE NE
INST
REN SM a NH & Fa)
Loo ‏الح‎ ‏أمينو -؟-‎ -4(-١(-7 Geo} ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ 5 - ‏يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d= FT ‏يودو -11!- بيرازولو‎ ‏اون‎ -١ 3-iodo-1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H- ‏و4 -(تراي‎ (doe ‏ملي‎ + VIA ‏مجم»‎ ٠١ 0028 ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one ‏ل‎
طففة بيوتيل ستانيل) بيربدازين 1082106/ا0(الا07017/1518010)-4 ‎(aan AV)‏ 77 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (4,5 ؟ ‎cane‏ 91617,58). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 9.46 (dd, J=2.21, 1.32 Hz, 1 H),‏ ‎(dd, J=5.51, 1.10 Hz, 1 H), 8.15 - 8.29 (m, 2 H), 7.91 (dd, J=5.29,‏ 9.38 ‎Hz, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 5‏ 2.65 ‎(m, 3 H), 7.17 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1 H),‏ 7.47 = ‎(d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.88 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.80‏ 5.80 ‎amin, 462.1 [M+H]+‏ الطريقة . المثال ‎of‏ ‏0 جرح - أمينو -7-(بيريدين ‎pyridine‏ -4 - يل)-١1-‏ بيرازولو ‎oF]‏ -0] بيريمدين ‎-١-‏ ‏يل) إيثيل)-4؛- فينيل ‎-11١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino—-3—(pyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one‏ ‏5 ‏لي 8 ‎ad, oy‏ وسح انبا 8 ‎ai‏ ‎Cae‏ ا تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎Geo)‏ 7؟-(١-(4-‏ أمينو -؟- يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 8)؛ ‎٠١‏ مجم؛ 118 ملي مول)؛ حمض ‎(pam‏ -4 - يل بورونيك ‎acid‏ 0010016لإ-100-4/ا9,0(0١‏ مجم 7776 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎٠١(‏ مجم؛ ‎١8.4‏ 96). ل
ضفي 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 8.89 (d, J=6.17 Hz, 2 H), 8.21 (s, 2 H), 7.98 (d, J=5.29 Hz, 2 H), 7.70 - 7.82 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1
H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.34 - 7.47 (m, 4 H), 7.16 (d, J=7.06 Hz, 1
H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.70 - 5.91 (m, 1 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz,
WV ‏الطريقة‎ (3 H). UPLC-MS: 5.34 min, 461.1 [M+H]+ 5 oo Jud "-(١-(؟-‏ أمينو -3؟-(؟- ميثوكسي بيريمدين ‎=o‏ يل)-11- بيرازولو ]7< 4-4] بيريمدين - ‎-١‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل -41ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‏-82010]3,4/ام-111- ( ال-5 -10 09/0/0119 2-00261)-4-8001100-3)-1)-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎SI. ‎N ‎XONTX ‎28 Hy 0 4 ‏ل‎ ‏ا‎ ‎OMe ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال )0 من 7؟-(١-(4-‏ أمينو -؟- ‏يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)— ‏اون‎ -١ ‏ملي‎ ١118 ane ٠١ 0028 ‏(المركب الوسيط‎ 4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5 ‏مول)» حمض ‎=F‏ ميثوكسي بيريمدين == يل بورونيك ‎2-methoxypyrimidin=5-‏ ‎YI) ‏ملي مول)؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ +, TTT ‏مجم‎ 71,7( ylboronic acid ‎as a yellowish (% TY, aaa‏ المادة الصلبة. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 8.74 (s, 2 H), 8.17 - 8.27 (m, 1
H), 8.12 (s, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 - 0 ‏ب
-6ل7ا؟- ‎(m, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.28 (m, 2 H), 6.74 - 6‏ 7.57 ‎(m, 1 H), 5.63 - 5.82 ) 1 H), 4.00 (s, 3 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H).‏ ‎(UPLC-MS: 6.20 min, 492.2 [M+H]+‏ الطريقة . المثال ‎oT‏ ‏5 “-(١-(؟-‏ أمينو -7-(7- هيدروكسي بيريمدين -*- يل)-11ا- بيرازولو ‎[A= VT‏ بيريمدين ‎-٠-‏ يل) إيفيل)-؛- فينيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(2-hydroxypyrimidin—5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎J‏ ‎Fo ESN‏ ‎PUY,‏ ‎“WH‏ امل ‎le‏ ‏0 تمت إذابة ؟-(١-(؟‏ - أمينو -7-(7- ميثوكسي ‎HY (ds —0= (naan‏ بيرازولو ‎F]‏ -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-(4—amino-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ (المثال ‎YY,Y coo‏ مجم» ‎EY‏ 0+ ملي مول) في ‎HBr‏ 9677 في ‎«da ١( CH3COOH‏ 0497 ملي مول) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم عندئذٍ تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ (؟ ‎(de‏ وتمت تنقية الخليط الناتج عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام 309 ‎Biotage C18‏ ‎SNAP‏ بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Yo)‏ ‏مجم؛ ‎AA‏ %( كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎ppm 8.29 - 8.54 (m, 2 H), 8.17 -‏ ل ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1 H), 7.98 - 8.11 (m, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 0‏ 8.26 بحم
— \ 7 ‏اج‎ ‎(m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H), 7.11 = 7.23 ) 3
H), 6.79 - 6.94 (m, 1 H), 5.27 - 5.79 (m, 1 H), 1.71 - 1.87 (m, 3 H). .١ ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 4.67 min (40%) and 4.71 min (60%), 478.2 [M+H]+ oV ‏المثال‎ ‎[d=% [ ‏-؟- يل)-11ا- بيرازولو‎ pyridine ‏ميثوكسي بيريدين‎ -*(-7- sud —£)-V)-v 5 ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ THY = ‏يل) إيثيل)-؛- فينيل‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‎3-(1-(4-amino-3~(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‎1 مل ا
PE NEN ‏آل‎
EEE
‏السلة #اة‎ 3# & Fan ليملا لصوي 0 "تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎oF‏ من ‎-4(-١(-7‏ أمينو -؟- يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ (المركب الوسيط 8 ‎٠١‏ مجم 118 ملي مول) و؟- ميثوكسي -*- (تراي بيوتيل ستائيل) بيريدين ‎3-methoxy—5-‏ ‎d£)(tributylstannyl)pyridine 5‏ مجم ‎YT‏ ,+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان (77 مجم 4,7 9165). ‎ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H), 8.18 -‏ ل ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.32 - 7‏ 8.25 ‎(m, 6 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 6.96 - 7.11 (m, 1 H), 6.81 - 6.93 (m, 1‏ ‎noqy‏
—-YVi-
H), 5.59 - 5.83 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H). UPLC~ .7 ‏الطريقة‎ (MS: 6.29 min, 491.3 [M+H]+ oA ‏المثال‎ ‎-١- ‏بيريمدين‎ [d=¢ oF] ‏بيرازولو‎ —HY—-(L ‏-؟-‎ pyridine ‏اراح - أمينو -7-(بيريدين‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -11٠- ‏يل) إيثيل)-؛- فينيل‎ 5 ‏-82010]3,4-0[0/111010-1/ا111-0 -(ال-11010-3/ا0)-4-800100-3)-1)-3‎ yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one
Fy & Nosed
No, 0 1 ‏ا‎ 0 ‏لي #ا اا ال‎ bY 0 ‏ب 0 ب‎ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ١5؛ من 7؟-(١-(4- أمينو -؟-‎ - ‏يل) إيثيل)-؛- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 oF] ‏بيرازولو‎ —HY- ‏يودو‎ 0 3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)— ‏اون‎ -١ ‏مجم 118 ملي‎ ٠١ 8 ‏(المركب الوسيط‎ 4-phenyl-1H-isochromen—-1-one
Y4,+) pyridin—=3-ylboronic acid ‏-؟- يل بورونيك‎ pyridine ‏مول)؛ حمض بيريدين‎ ‏كمادة‎ )96 VA ‏مجم؛ 777 ملي مول)؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (7,7؛ مجم؛‎ ‏صلبة مائلة للصفرة.‎ 15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.83 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 8.17 - 8.36 (m, 3 H), 7.78 (m, 3 H), 7.63 (t, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.29 (s, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.94
Hz, 1 H), 5.80 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 3 H). UPLC-MS: .7 ‏الطريقة‎ 6.06 min, 461.3 [M+H]+ 0 ‏بحم‎
-لالا؟'- ‎oq Jia‏ هيدروكلوريد ‎-4(-١(-"‏ أمينو -3؟-(؟- أمينو ثيازول ‎—o=‏ يل)-11ا- بيرازولو ‎oF]‏ -4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل = ‎mH‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(2-aminothiazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one hydrochloride 5‏
© =
جلمد
‎Sl‏ سي مجن
‎ed “an,‏ 0 ال ‎I Js‏ يصوت يل تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎oF‏ من ‎-4(-١(-7‏ أمينو -؟- يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen-1-one 0‏ (المركب الوسيط 028 ‎EVV‏ مجم؛ 044 ملي مول) و4 -(تراي بيوتيل ستانيل) ثيازول - ؟- يل كاريامات ‎4~(tributylstannyljthiazol-2-‏ ‎ylcarbamate‏ (17 مجم ‎YAY‏ ,+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YE)‏ مجم؛ ‎¢9q,0‏ %( . ‎ppm 8.78 - 9.18 (m, 1 H), 8.13 -‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2 H), 7.71 - 8.04 (m, 2 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 5‏ 8.27 ‎(m, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.90 (d,‏ ‎J=7.94 Hz, 1 H), 5.70 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.82 (d, J=7.06 Hz, 3 H).‏ ‎(UPLC-MS: 5.84 min, 482.1 [M+H]+‏ الطريقة ‎V‏ ‎Te JE‏ ‎nody‏
—YVA- “راح - أمينو -7-(1- ميثوكسي بيريدين ‎pyridine‏ -؟- ‎—HY—(d:‏ بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4 - فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون 3—(1-(4—-amino-3-(6-methoxypyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one iJ
Ly ‏ا‎ ‎i ‏م84‎ 5 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎oF‏ من ‎-4(-١(-7‏ أمينو -؟- يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - 3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)— ‏اون‎ -١ ‎4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ (المركب الوسيط 8 ‎٠١‏ مجم 118 ملي 0 مول) و 7- ميثوكسي -*-(تراي بيوتيل ستانيل) بيريدين ‎2-methoxy—5-‏ ‎€)(tributylstannyl)pyridine‏ 4 مجم 7776 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎(% TY ‏مجم؛‎ 75,1( ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 8.30 - 8.44 (m, 1 H), 8.07 - ‎8.24 (m, 2 H), 7.85 - 7.99 (m, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 1 H), 7.51 - 6 (m, 3H), 7.28 - 7.48 (m, 4 H), 7.09 - 7.23 (m, 1 H), 6.80 - 7.05 (m, 2 5 ‎H), 5.47 - 5.80 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 1.85 (d, J=7.50 Hz, 3 H). ‎. ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 6.44 min, 491.2 [M+H]+ ‎TY ‏المثال‎ ‏“راح - أمينو -7-(1- هيدروكسي بيربدين ‎pyridine‏ -7- يل)-11ا- بيرازولو ‎FT‏ 4 - 0 .ل بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4 - فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‏ل
-4لا؟- ‎3-(1-(4—amino-3—(6-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]-one‏ ‏ليا ‎N‏ ‏بالخ يرك ‎N=/ NH‏ 0 ® ‎a’‏ 0 ‎OH‏ ‏5 تمت إذابة )== أمينو -7-(1- ميثوكسي بيريدين -؟- ‎—HY (dy‏ بيرازولو ‎FT‏ 4 -0] بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 - فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-800100-3)-1)-3 ‎(6-methoxypyridin—-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-‏ ‎phenyl-1H-isochromen—-]1-one‏ (المثال 20 ‎YA‏ مجي 87 ملي مول) في ‎HBr‏ ‏9677 في ‎ce Y) CH3COOH‏ اص ملي مول) وتقليبه عند ‎Try‏ درجة مثئوية لمدة ؛ ساعات. 0 تم عندئذٍ تخفيف خليط التفاعل باستخدام ؟ مل من ماء وتمت تنقية الخليط الناتج عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18 30g SNAP‏ بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان (1,5 ‎Vo, ane‏ 96) كمادة صلبة مائلة للصفرة. ‎ppm 8.11 - 8.30 (m, 2 H), 7.77 (t,‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎J=7.06 Hz, 2 H), 7.32 - 7.68 (m, 8 H), 7.14 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.89 5‏ ‎(d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=7.06 Hz, 1 H),‏ ‎(d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 5.18 min, 477.2 [M+H]+‏ 1.84 الطريقة ‎WY‏ ‏المتال ‎TY‏ ‎—)=0)-N‏ أمينو ‎-١(-١(-١-‏ أوكسو == فينيل -111- أيزو كرومين -*- يل) إيثيل)- ‎-HY 060‏ بيرازولو ]7 ‎[d=‏ بيريمدين -7- يل) ثيازول - ؟- يل) أسيتاميد 4م
‎A «=‏ \ _ ‎N-(5-(4—-amino-1-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yl)thiazol-2-yl)acetamide‏ ‎i‏ ‎DOW‏ ‎Ra Mand Fkia‏ 480 & ‎FE‏ 0 محقم > 3 تمت إذابة هيدروكلوريد ‎-©(-١(-“‏ أمينو -؟-(؟- أمينو ثيازول -*- يل)-11ا- بيرازولو ‎FT‏ ‏5 4-ل0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل = ‎~HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4)-1)-3
‎amino-3—(2-aminothiazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-
‎٠,6 44 ‏مجم‎ ١١ 04 ‏(المثال‎ 4-phenyl-1H-isochromen-]1-one hydrochloride
‏ملي مول) في ‎VTE) TEA‏ ميكرو لترء ‎AMA‏ + ملي مول)8620/ )£19 ميكرو لتر 5,454
‏ملى مول) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ ‏0 مولار من ‎(Je ١( HCl‏ وتنقيته عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage‏
‎C18 30g SNAP‏ بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في
‏العنوان (7,3 ‎cane‏ 969,9) كمادة صلبة مائلة للصفرة.
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.16 - 8.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz),
‎8.04 (s, 1 H), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54- 7.58 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 5H), 6.83-6.89 (m, 1H), 5.65 (9, 1H, J = 5
‎8.0 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.79 (d, 3H, J = 8.0 Hz). UPLC-MS: 3.81 min,
‎.6 ‏الطريقة‎ 524.1 [M+H]+
‏المثال 4 +
‏هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(؟- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؛- 0 1] بيريمدين ‎-١٠-‏ يل) إيتبل)-4-(1» 7 ‎=T oF‏ تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -4- يل)-
‎-١‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون
‏ب
-؟م8١-‎ 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen—1-one hydrochloride 1 BCH . ‏ا‎ ‏ياب لكي الس‎ 4 N a
AO Nn ‏ب‎ ‎DS ‏ار أ‎ ‏يل)‎ -١- ‏-ل0] بيريمدين‎ 4 oF] ‏أمينو -؟- يودو -١1ا- بيرازولو‎ -(-1(-(- 6 .١ ‏الخطوة‎ ‎- pyridine ‏داي هيدرو بيريدين‎ -7 0 (dh -4- ‏أوكسو -١1ا- أيزو كرومين‎ -١-)ليثيإ‎ ‏كريوكسيلات‎ — (HY) 4-(3-(1-(4—-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1- oxo—1H-isochromen-4-yl)-5,6-dihydropyridine—1(2H)-carboxylate 0 3
TN on 1 Nd gm 6 N=, ig
RV oh No + 7 a Name -
Horo - ‏بيريمدين‎ [d=£ oF] ‏بيرازولو‎ —HY= ‏تمت مفاعلة 1-بيوتيل 6 -(7-(1-؟ - أمينو -7- يودو‎ - ‏داي هيدرو بيريدين‎ = = (d mE ‏أيزو كرومين‎ —HY = ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو‎ -١
Tert-butyl 4-(3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4- ‏كريوكسيلات‎ —(HY)) d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—-4-yl)-5,6- 5 ‏ب‎
—YAY- ‏مجم؛ 1585© ملي‎ ١7١ (D14 ‏(المركب الوسيط‎ dihydropyridine—1(2H)-carboxylate 3-fluoro—5- ‏مول)؛ حمض ؟- فلورو -5- هيدروكسي فينيل بورونيك‎ 7١ 4( Pd(dppf)CI2 ‏ملي مول)‎ 47١0 cane TY, +) hydroxyphenylboronic acid ‏ملي مول) في 7,7 مل من دايوكسان‎ +, EF 0 cana 09,8) K2CO3 5 ‏مجم؛ 079 ملي مول)‎ ‏درجة مئوية طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل‎ ١8١ ‏عند‎ argon ‏في جو من الأرجون‎ 5
باستخدام ‎(Je ٠٠١( ACOEL‏ وغسله باستخدام ‎١,5‏ مولار من ‎HCE‏ مائي ‎٠٠١(‏ مل)؛ غسله باستخدام ‎NaCl‏ مشبع مائي» تجفيفه على 182504 وتبخيره إلى الجفاف. تمت تنقية المادة الخام عن طريق كروماتوجراف ومضي على جل السليكا ‎silica gel‏ باستخدام 256 ‎Biotage‏ ‎SNAP‏ بتدرج من هبتان ‎AcOEt,‏ لإعطاء ؛-(3-(١-(؟-‏ أمينو -؟- يودو ‎"HY‏ بيرازولو
0 © 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎—HY‏ أيزو كرومين -4- ‎or‏ + داي هيدرو بيريدين ‎-)17(١-‏ كريوكسيلات ‎4-(3-(1-(4-amino-3-iodo—1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo—-1H-isochromen-4-yl)-5,6-‏ ‎AY) dihydropyridine—1(2H)-carboxylate‏ مجم؛ ‎١‏ %( كمادة صلبة. ‎٠,9 :UPLC-MS‏ دقيقة» 894,6 +[1/1+11]» الطريقة ؟
الخطوة ؟. تمت مفاعلة محلول من 4-(73-(1-(4- أمينو -73- يودو = ‎—HV‏ بيرازولو ‎FT‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎HY‏ أيزو كرومين -4- يل)-؛ = داي هيدرو بيريدين - ‎—(HY))‏ كريوكسيلات ‎4-(3-(1-(4—-amino-3-iodo—-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—-4-yl)-5,6-‏
‎Vo) dihydropyridine—1(2H)-carboxylate 0‏ مجم» ‎YEE‏ ,+ ملي مول) في دايوكسان ‎V8)‏ مل) و؛ مولار من ‎AHCI‏ دايوكسان (7,4 مل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ ثم تمت إضافة 120 وتم تجميع المادة المترسبة المائلة للاصفرار بواسطة الترشيح للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎YYO)‏ مجم» 99 96).
‏ل
١م‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 10.13 - 10.36 (bs, 1 H), 8.96 - 9.35 (bs, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 6.62 - 6.75 (m, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 6.01 - 6.09 (m, 1 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 2.96 - 3.38 (m, 2
H), 2.56 - 2.74 (m, 2 H), 1.79 - 2.00 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.17 min, 5 1 ‏الطريقة‎ «499.0 [M+H]+
To ‏المثال‎ ‎- 4 7] ‏أمينو -7-(7- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1- بيرازولو‎ -©(-١(-7 ‏هيدروكلوريد‎ ‎hin -6 ‏يل ميثيل)-1؛ 7 ؛‎ - 4- pyridine نيديريب(-١(- ‏يل) إيثيل)-4‎ -١- ‏بيربمدين‎ ]0 ‏اون‎ -٠١- ‏أيزو كرومين‎ -ا1١-)لي‎ -4- pyridine ‏هيدرو بيريدين‎ 0 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1-(pyridin—4-ylmethyl)-1,2,3,6—- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride pe
Mel A N
LA
CL QR
RGN ‏ا‎ Ea WK
LL Nef “NF 8 ar —HY = (did ‏-7-(؟- فلورو -5- هيدروكسي‎ gud -؟(-١(-7 ‏تمت إذابة هيدروكلوريد‎ 5 ‏تترا هيدرو بيربدين -4- يل)-‎ TTY ‏يل) إيثيل)-4-(1»‎ -١- ‏بيرازولو [» 0-4] بيريمدين‎ ‏اون - (الا010:7/01181/ا3-1010-5-11)-4-80100-3)-1)-3‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ =H) 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4- ‏مجم؛ 014 ملي‎ YY 4 ‏(المثال‎ yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride ‏ب‎
-06م؟- مول)؛ أزو نيكوتين ألدهايد ‎A,A9) isonicotinaldehyde‏ مجم ‎٠.087‏ ملي مول) 5 ‎DIEA‏ ‎VY, 00)‏ ميكرو لترء 0,074 ملي مول) في ‎(Je ٠,77( DCM‏ يتبع ذلك طرف ملوق من 4 لا مائي؛ وتقليب الخليط درجة حرارة الغرفة ‎٠١ sad‏ دقائق قبل إضافة ‎ACOH‏ ‎٠١ Y)‏ ميكرو لترء 7 ملي مول) 4 ‎١7,١ ) NaBH(OAc)3‏ مجم؛ كلب ملي مول). تم تقليب الخليط الناتج ‎sad‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم إخماده باستخدام ؟ مولار من ‎HCI‏ ‏مائي ‎١(‏ مل)؛ ترشيحه لإزالة المواد غير القابلة للذويان» وتمت تنقية ناتج الترشيح عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18 60g SNAP‏ بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء (قبل التجفيف تمت إضافة كمية صغيرة من ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ ‏ماثي) المركب المذكور في العنوان ) ‎٠١‏ مجم؛ ا %( كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11.56-11.67 (m, br 1H), 10.20- 0‏ ‎(m, br 1H), 8.78-8.82 (m, 2H), 8.10-8.30 (m, 2H), 7.74-8.00 (m,‏ 10.34 ‎3H), 7.48-7.68 (m, 2H), 6.82-6.97 (m, 2H), 6.67-7.73 (m, 1H), 6.15-‏ ‎(m, 1H), 6.15-6.35 (m, 1H), 5.97-6.10 (m, 1H), 4.50-4.68 (m,‏ 7.73 ‎2H), 3.90-3.97 (m, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.04-3.27 (m, 1H), 2.52-‏ ‎(m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H). UPLC-MS: 2.34 min, 590.0 [M+H]+ 5‏ 2.68« الطريقة 6. ‎JE‏ 116 هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7- فلورو =0— هيدروكسي ‎HY (dis‏ بيرازولو ]7 4 - ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(١-(سيكلو‏ بروييل ميثيل)-٠» ‎CF oY‏ 6- تترا هيدرو بيريدين ‎a pyridine 20‏ يل)- ‎-]١‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,6-‏ ‎4-yl)-1H-isochromen-]-one hydrochloride tetrahydropyridin—‏ 1 40 تلم يسيا ‎ed‏ 6 بس ١4م‏ 27 5 بحس
اج ‎A‏ \ _ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎To‏ من هيدروكلوريد *-(١-(؟-‏
أمينو -7-(*- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [» 4 ‎[A=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(١» ‎OY‏ » 1- تترا هيدرو بيريدين -4- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎(4—amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one‏
‎JU) hydrochloride 10‏ 714 50 مجم؛ ‎AT‏ 0+ ملي مول) و سيكلو برويان كاربالدهايد ‎V,¥1) cyclopropanecarbaldehyde‏ مجي ‎٠١٠5‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Y A)‏ مجم؛ ‎١‏ , ده % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.09-10.51 (m, 2H br), 8.27-‏ ‎(m, 1H), 8.12-8.26 (m, 1H)7.80-7.95 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H),‏ 8.43
‎6.82-6.98 (m, 2H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.04-6.30 (m, 2H), 3.85-4.17 5 (m, 3H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 2.771-2.96 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 1H), 1.82-2.04 (m, 3H), 1.17-1.27 (m, 1H), 0.67-0.76 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H). UPLC-MS: 2.56 min, .6 ‏الطريقة‎ 533.0 [M+H]+
‏20 المثال ‎Tv‏ ‏هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7- فلورو =0— هيدروكسي فينيل)-١1-‏ بيرازولو ]7 4 - ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ = ‎=F)‏ )619( ميثيل أمينو) ميثيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون
‏ب
‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-‏ isochromen—1-one hydrochloride “NT . 0 Hl
NO a > A ‏مم الم ال‎
RRNA
L ‏الاير‎ 0 i ‏أي‎ 148 = 2 6 2 ou
FT ‏هيدروكسي فينيل)-11ا- بيرازولو‎ =o ‏تمت إذابة *-(©-(4-1- أمينو -7-(3- فلورو‎ 5 3-)3- ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو -١1ا- أيزو كرومين -4- يل) بنزالدهايد‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d- (1-(4—-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‏(المركب‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)benzaldehyde ‏ملى مول) و‎ Y, vay ‏ميكرو لترء‎ AAR ) AcOH ‏الوسيط 2ل مه مجم ااا ملى مول)ء؛‎ ‏يتبع ذلك ملعقة‎ (Jo YY) DCM ‏في‎ THF ‏مل) المحلول في‎ ٠١( ‏مولار من داي ميثيل أمين‎ 0 ‏دقيقة قبل إضافة‎ Vo ‏من 2182504 لا مائى»؛ وتقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مجم؛ 5,77 ملي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ VY 0) NaB(OAc)3H ‏المواد‎ aly ‏مل) » ترشيحه‎ 2 ) le HCI ‏مولار من‎ ١ ‏حتى التحول الكامل؛ ثم إخماده باستخدام‎ ‏غير القابلة للذويان» وتمت تنقية ناتج الترشيح عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام‎ ‏لإعطاء (قبل‎ Acetonitrile ‏بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل‎ Biotage C18 60g SNAP 5 £710) ‏مائي) المركب المذكور في العنوان‎ HOT ‏مولار‎ ١ ‏التجفيف تمت إضافة كمية صغيرة من‎ . ‏حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون‎ % TAY ‏مجم؛‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.74 (br. s., 1 H), 10.59 (br. 5. 1 H), 10.31 (br. s., 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 3 H), 7.48 - 7.85 (m, 11 H), 7.41 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.78 0 noqy
—YAV- - 6.97 (m, 6 H), 6.66 - 6.77 (m, 2 H), 5.85 (9, J=7.06 Hz, 1 H), 5.60 - 5.75 (m, 1 H), 4.07 - 4.44 (m, 4 H), 2.78 (t, J=4.41 Hz, 6 H), 2.72 (d,
J=4.85 Hz, 3 H), 2.65 (d, J=4.85 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, 6 H). UPLC- 1 ‏الطريقة‎ (MS: 2.52 min, 551.1 [M+H]+ —0= ‏والمثال ١7ب (متشاكل ؟) “*-(١-(؟- أمينو -7-(©- فلورو‎ )١ ‏(متشاكل‎ TY ‏المثال‎ 5 ‏((داي ميثيل‎ =F) = 4 ‏بيرازولو [؟؛ 4 -0] بيريمدين = )=( إيثيل)-‎ —HY = (dad ‏هيدروكسي‎ ‏اون‎ -١- ‏أمينو) ميثيل) فينيل)-١11- أيزو كرومين‎ 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H- isochromen-1-one 0 ‏بيرازولو‎ THY (did ‏أمينو -7-(؟- فلورو -5- هيدروكسي‎ —£)=1)=T ‏تمت إذابة راسيمات‎ ‏أيزو‎ THY (Qh ‏ميثيل أمينو) ميثيل)‎ 619) =T) ‏يل) إيقيل)-؛‎ -١- ‏4-ل] بيريمدين‎ oY]
Racemate 3—(1—-(4-amino-3—(3-fluoro—5- ‏اون هيدروكلوريد‎ -١- ‏كرومين‎ ‎hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3— ‎((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride 15 ‏مل من إيثانول وتعريضها لعملية استخلاص‎ ٠ ‏ملي مول) في‎ +90 tax ٠ o0A (Y ‏(المثال‎ ‎Chiral pa k : ‏كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي . الظروف : عمود‎ + ‏(إيثانول‎ / Hexane ناسكه-١ ‏سم)ء؛ © ميكرو متر؛ الطور المتحرك:‎ VX Yo) AD-H ‏دقيقة؛ الكشف عن‎ [de YY ‏حجم/ حجم؛ معدل التدفق:‎ 96 YO VO ‏أيزو بروبيل أمين)‎ 96001 ‏مجم (كل حقن).‎ Yo ‏ميكرو لتر؛ حقن:‎ of ‏نانو متر؛ حلقة:‎ 7٠١ (DAD 0 ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على‎ ‏كيرالي (الطريقة 812): درجة حرارة الغرفة‎ HPLC ‏ملي مول).‎ 0,79 can 0,716( TTY ‏المركب‎ ‎039 > ‏دقيقة؛ الزيادة التشاكلية‎ VY) = ‏ب‎
—YAA— 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) & ppm 10.19 (s, 1 H), 8.18 - 8.29 (m, 1
H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 7.22 = 7.52 (m, 4 H), 6.75 7.01 (m, 5 H), 6.66 (d, 1 H), 5.64 - 0 (m, 1 H), 3.06 - 3.57 (m, 2 H), 1.93 - 2.28 (m, 6 H), 1.81 (d, 3 H).
AY ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 0.63-.065 min, 551.4 [M+H]+ 5 ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على‎ ‏كيرالي‎ HPLC ‏و ملي مول).‎ can ٠ You اًيعباتت ‏المركب لأ أب (المتشاكل الثاني المصفى‎ .969/,4 ‏دقيقة؛ زيادة تشاكلية-‎ ١١,١ = ‏(الطريقة 812): درجة حرارة الغرفة‎ 11 NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.19 (s, 1 H), 8.18 - 8.29 (m, 1
H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 0 7.22 = 7.52 (m, 4 H), 6.75 7.01 (m, 5 H), 6.66 (d, 1 H), 5.64 - 0 (m, 1 H), 3.06 - 3.57 (m, 2 H), 1.93 - 2.28 (m, 6 H), 1.81 (d, 3 H).
AY ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 0.62-0.65 min, 551.4 [M+H]+
TA ‏المتال‎ ‎-4 ‏أمينو -7-(©- فلورو =0— هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [3؛‎ -4(-١(-* ‏هيدروكلوريد‎ 15 ‏يل ميثيل) ثيو فين-7- يل)-‎ -١- pyridine ‏يل) إيثيل)-؛ -(*-(بيريدين‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -١ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5-(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen-1-one hydrochloride 0 1o4y
-حح4م؟- ب ‎J‏ ‎J a‏ 0( مط ؟ ‎F‏ ‏تمت مفاعلة 7-(١-(؟؛-‏ أمينو -7- يودو = ‎—HY‏ بيرازولو ‎[d=£ oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 -(*-(بيربدين ‎-١-‏ يل ميثيل) ثيو فين-"- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون هيد روكلوريد -110011010-1/ا182010]3,4-0[0/ا4-8100100-3-1000-111-0)-1)-3 ‎yl)ethyl)—4—(5—(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H-isochromen-1- 5‏ ‎one hydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎٠٠١ (D9‏ مجم؛ 1594 ملي مول)؛ حمض ‎=F‏ فلورو ‎—o-‏ هيدروكسي ‎Jus‏ بورونيك ‎¢A,V) 3-109010-5-/0100/0181//0010016 acid‏ ‎T+ A cane‏ ,+ ملي ‎S-Phos—Pd-G2 «(Js‏ )+ ,)1 مجم؛ 015 ملي مول) 5 ‎K3PO4‏ ‎V0)‏ مجم؛ 0,477 ملي مول) في ‎VY) THE‏ مل) وماء ‎T)‏ ,0 مل) في جو من الأرجون ‎argon 0‏ عند ‎Av‏ درجة مئوية في موجات ميكروويف لمدة ‎Vo‏ دقيقة تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ مائي ‎Y)‏ مل) وتمت تنقية الخليط عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18 60g SNAP‏ بتدرج من ‎ele‏ وأسيتو نيتريل 56 لإعطاء (قبل التجفيف تمت إضافة كمية صغيرة من ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ مائي) المركب المذكور في العنوان ‎cane Vo)‏ 71:7 96 حصيلة) كمادة صلبة مائلة للصفرة. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 10.11 - 10.46 (bs, 2 H), 8.15 - 5 8.31 (m, 2 H), 7.77 - 8.03 (m, 1 H), 7.67 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.18 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.82 Hz, 1
H), 6.70 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 5.94 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=3.53
Hz, 2 H), 3.38 (m, H), 2.87 (d, J=11.47 Hz, 2 H), 1.61 - 1.99 (m, 8 H), ‎.6 ‏الطريقة‎ 1.37 (d, J=11.91 Hz, 1 H). UPLC-MS: 2.82 min, 597.0 [M+H]+ 0 ‎nody
المثال ‎FIA‏ (متشاكل ‎)١‏ والمثال 78ب (متشاكل ؟): 7-(١-(؛-‏ أمينو -7-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- ؛ -(*-(بيريدين ‎-١-‏ ‏يل ميثيل) ثيو فين-؟"- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون هيدروكلوريد ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5—(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one hydrochloride‏ متشاكلات مفردة تمت إذابة راسيمات هيدروكلوريد ؟-(١-(4-‏ أمينو -7-(7- فلورو -*- هيدروكسي فينيل)- ‎—H)‏ بيرازولو ‎oF]‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(*-(بيربدين ‎-١-‏ يل ميثيل) ثيو فين - ‎~HY=(L-Y 0‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎Racemate 3—(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-‏ ‎hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(5—(piperidin-‏ ‎1-ylmethyljthiophen-2-yl)-1H-isochromen—-]1-one hydrochloride‏ (المثال ‎ATY con +, 00F (TA‏ 0+ ملي مول) في 2,5 مل من إيثانول وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: ‎Whelk O‏ ‎X YO) (RR) 1 5‏ ؟ ‎٠١ ¢(aw‏ ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان ‎Hexane‏ / (إيثانول ‎960,١ +‏ أيزو بروبيل أمين) 5/5©5©؛ 96 حجم/ ‎tana‏ معدل التدفق: ‎[de VE‏ دقيقة؛ الكشف عن ‎YY. (DAD‏ نانو متر؛ حلقة: ‎ovr‏ ميكرو لتر؛ حقن: ‎V,0‏ مجم ‎JS)‏ حقن). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف؛ تمت إضافة ‎١‏ ‏مولار من ‎HCI‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة 0 كروماتوجراف ومضي ذي طور عكسي على خرطوشة 018 ‎H20: CH3CN)‏ = 140 © إلى ‎cov zo‏ باستخدام ‎¢(HCOOH 960,١‏ قبل التجفيف تمت إضافة ؟ مل من ‎١‏ عيار من ‎HCl‏ ‏وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض للحصول على المركب ‎TA‏ كمادة صلبة بيضاء اللون (المتشاكل الأول المصفى ‎can 0.0449 (Gals‏ 0.0775 ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 814): درجة حرارة الغرفة = 8,4 دقيقة؛ زيادة تشاكلية- 4 969. ب
‎ppm 10.21 - 10.48 (m, 2 H), 8.20 -‏ ل ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.41 - 7.48‏ 8.29 ‎(m, 1 H), 7.00 - 7.33 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1‏ ‎H), 6.71 (dt, 1 H), 6.65 - 8.50 (m, 2 H), 5.91 - 5.99 (m, 1 H), 4.49 -‏ ‎(m, 2 H), 3.26 - 3.88 (m, 2 H), 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 1.66 - 1.93 5‏ 4.61 ‎«(m, 8 H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.68 min, 597.5 [M+H]+‏ الطريقة ‎AY‏ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف؛ تمت إضافة ‎١‏ ‏مولار من ‎HCI‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة 0 كروماتوجراف ومضي ذي طور عكسي على خرطوشة ‎CH3CN) C18‏ :1120 = 196 © إلى ‎con to‏ باستخدام ‎(HCOOH 960,١‏ قبل التجفيف تمت إضافة ؟ مل من ‎١‏ عيار من ‎HCI‏ ‏وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض للحصول على المركب ‎STA‏ كمادة صلبة بيضاء اللون (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًاء 0,017 ‎pa‏ 0,07 ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 4: درجة حرارة الغرفة = ‎٠٠١١‏ دقيقة؛ زيادة تشاكلية- ‎AV, A‏ ‎ppm 10.21 - 10.62 (m, 2 H), 8.20 - 5‏ ل ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.40 - 0‏ 8.30 ‎(m, 1 H), 7.00 - 7.33 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1‏ ‎H), 6.71 (dt, 1 H), 6.65 - 8.50 (m, 2 H), 5.91 - 5.99 (m, 1 H), 4.48 -‏ ‎(m, 2 H), 3.24 - 4.00 (m, 2 H), 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 1.66 - 1.94‏ 4.61 ‎«(m, 8 H), 1.30 - 1.47 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.67 min, 597.5 [M+H]+ 0‏ الطريقة ‎AY‏ ‏يمكن تحضير الأمظلة = ‎VY‏ ماحتيى ‎VEST YAY‏ بد باحق ‎SATY‏ ‎٠0-٠٠4 17-167 144-15 7‏ الموجودة في الجدول أدناه بدءًا من الكواشف المناسبة المتناولة أدناه بإتباع إجراءات مشابهة لما للمركب ‎SIA‏ ‏للخم
تطلبت الإجراءات على سبيل الأمثلة 94 ‎٠0٠‏ 154 و10 خطوة نزع حماية أخرى تتكون من خليط التفاعل في داي كلورو ميثان جاف (* مل) مع فائض مولاري من ‎١‏ مولار من تراي بروميد بورون في ‎DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ يتبع ذلك الإخماد باستخدام ‎EtOH‏ عند صفر درجة مئوية وأخيرًا خطوة تنقية ملائمة بكروماتوجراف سا ‎"Tw eo‏ مثال | الاسم البنية الكواشف ‎NMR‏
IHNMR (400| 3- ‏»ايم 010و‎ 3-(1-(4-amino- | ‏ف‎ ‎MHz, DMSO-d6) fluoro—5- Rd CF 3—(3—-fluoro-5- 0 ppm 10.60 - | hydroxyphe LAS om hydroxyphenyl)- 10.87 (vs, 1 H), nylboronic al 1H-pyrazolo[3,4- 9.95 - 10.31 acid d]pyrimidin—1- (bs, 1 H), 8.21 yl)ethyl)-4-(4-(4- (d, J=7.94 Hz, 1 methylpiperazine-
H), 8.14 (s, 1 1-
H), 7.69 - 9 carbonyl)phenyl)- (m, 1 H), 7.50 - 1H-isochromen— 7.67 (m, 3 H), 1-one 7.42 (d, J=7.50 hydrochloride 4م
١6
Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.94 Hz, 1
H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 6.81 (d, J=8.82 Hz, 1
H), 6.67 (d,
J=10.58 Hz, 1
H), 5.75 (d,
J=7.06 Hz, 1 H), 3.43 (m, 5 H), 2.91 - 3.17 (m, 3 H), 2.79 (s, 3
H), 1.81 (d,
J=7.06 Hz, 3 H).
UPLC-MS: 2.54 min, 620.0 .6 ‏الطريقة‎ »]1/1+14[+ 1H NMR (400 511 rhe 3-)3-01-)4- ٠
MHz, DMSO-d6) | , ~~ ‏ااا‎ amino-3-(3- i ppm 10.12 - hydroxyphe ) Lon fluoro=5- 10.54 (bs, 2 H), nylboronic hydroxyphenyl)- 9.97 (bs, 2 H), acid 1H-pyrazolo[3,4- 8.89 (s, 1 H), d]pyrimidin—1- 8.66 (s, 1 H), yl)ethyl)—1-oxo- 8.25 (dd, 1H-isochromen- ‏4م‎
‎J=7.72, 3.75 Hz, 4-yl)-N-(2-‏ ‎2H), 821 (s, 1 (dimethylamino)et‏ ‎H), 8.11 (s, 1 hyl)benzamide‏ ‎H), 7.99 (d, hydrochloride‏ ‎J=7.50 Hz, 2 H),‏ ‎(s, 1 H),‏ 7.93 ‎(m,‏ 7.82 = 7.73 ‎2H), 7.59 -‏ ‎(m, 4 H),‏ 7.71 ‎(t, 1 H),‏ 7.50 ‎(s, 1 H),‏ 7.33 ‎(m, 1 H),‏ 7.29 ‎(m,‏ 6.94 - 6.79 ‎H), 6.70 (dd,‏ 6 ‎J=11.03, 1.76‏ ‎Hz, 2 H), 5.72‏ ‎(d, J=7.06 Hz, 2‏ ‎H), 3.66 (m, 4‏ ‎H), 3.18 - 2‏ ‎(m, 4 H), 2.84‏ ‎(t, J=4.19 Hz,‏ ‎H), 1.85 (dd,‏ 12 ‎J=15.44, 7.06‏ ‎Hz, 6 H).‏ ‎UPLC-MS: 2.54‏ ‎min, 608.1‏ 4م
—Yqo0- 1H NMR (400 ‏و 12و‎ 4-(1-acetyl- | ١
MHz, DMSO-d6) sans) 1,2,3,6- 5-)4,4,5,5- 7 d ppm 4 — tetrahydropyridin— tetramethyl- br. s., 1 H), 4-yh-3—-(1-(4- ( ١١ ‏-1)-3-(الا ووم‎ 8.27 - 8.53 (m, amino—-3-(5- dioxaborola 3 H), 8.09 - 5 hydroxypyridin—3— n— _ . , 1 H), N-1H- 8:25 (m. 1H) yhpyridin— "01 7.84 - 7.93 (m, pyrazolo[3,4- 3-ol 2H), 7.79 (m, 2 d]pyrimidin—1-
H), 7.56 - 0 yl)ethyl)-1H- (m, 1 H), 7.39 - isochromen-1- 7.50 (m, 1 H), one 6.29 (dd,
J=6.84, 2.87 Hz, 1 H), 5.32 (br. s., 1 H), 4.07 - 4.34 (m, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 1.77 - 1.96 (m, 3 H). UPLC-
MS: 2.15 min, ‏ب‎
‎[M+H]+‏ 523.9« الطريقة 6. ‎(a)‏ ‎1H NMR (400 MHz, sD2a| ow 3-)1-)4- | Ae‏ ‎DMSO-d6) d ppm 5 SY, amino-3—(5-‏ ‎(s, 1 H), 8.79 he hydroxymeth‏ 8.86 ‎1H) (4.4.5.5 (hydroxy‏ .5( ‎1H), 817 - idin—3-‏ , ‎1H). 8.17 tetramethyl ypyridin=3‏ 5 ‎(m, 3 H), 7.82 N-1H-‏ 8.39 زلا ‎130m‏ ) ( ‎bs, 1 H), lo[3,4~-‏ .8 - ‎(bs, 1H) dioxaborola pyrazolo[3.4‏ 8.03 ‎d]pyrimidin—‏ مم 1 ‎(m,‏ 7.82 - 7.71 ‎H), 7.60 - 7. : —-yhethyl)-‏ ‎(m yi)pyridin- 1-yl)ethyl)‏ 7.67 = 7.60 ,) ‎H), 7.50 - 0 3- 4-phenyl-‏ 1 ‎H), 7.34 - H—‏ 1 , ‎(m. 1H). 4 ylymethano 1‏ ‎(m, 3 H), 7.16 | isochromen-—‏ 7.50 ‎(d, J=7.50 Hz, 1 H), 1-one‏ ‎(d, J=7.94 Hz,‏ 6.90 ‎H), 5.81 (d,‏ 1 ‎J=7.06 Hz, 1 H),‏ ‎(s, 2 H), 1.88‏ 4.74 ‎(d, J=7.06 Hz, 3 H).‏ ‎UPLC-MS: 3.14‏ ‎«min, 491.0 [M+H]+‏ الطريقة 6. ل
-vav- 1H NMR (400 MHz, ‏08و‎ od 3-)1-)4-
PMSO=d6) d ppm (5- Cre Lm amino=3-(6- 8.78 (d, J=1.76 Hz, (4.4.5.5 os Poe (hydroxymeth 1 H), 8.18 - 9 tetramethyl yl)pyridin—3- (m, 3 H), 7.71 - -132- ‏-11-زالا‎ ‎8.03 (m. 3 1). 7.60 dioxaborola Pyrazoll3.4- = 7.67 (m, 1 H), nen d]pyrimidin— 7.50 - 7.57 (m, 1 yipyridin- 1-yl)ethyl)-
H), 7.33 - 7.50 (m, 2 4-phenyl—- 3 H), 7.16 (d, yi)methano 1H-
J=7.50 Hz, 1 H), | isochromen- 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1-one 1 H), 5.78 (a,
J=7.06 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3 H).
UPLC-MS: 3.26 «min, 491.0 [M+H]+ .6 ‏الطريقة‎ ‏4م‎
م ؟- ‎av‏ | -4(-1(-3 نما ‎1H NMR (400 MHz, sD2a|‏ ‎DMSO-d6) § SHEA ino-3—(3-‏ )-200100-3 ب ‎ppm D2a and A‏ 6 ) ‎fluoro—4-‏ ارجا 8-1 - 8.16 ‎3—fluoro-‏ ‎H), 8.10 (s, 1 H), 4 " isopropoxyph‏ ‎enyl)-1H-‏ |1 .)7.84 - 7.70 ‎isopropoxy‏ ‎H), 7.58 - 7.66 (m, lo[3,4-‏ ‎(m phenyl)bor pyrazolo]‏ ) ‎H), 7.49 - 7 d]pyrimidin—‏ 1 ‎onic‏ ‎(m, 1 H), 7.28 - 1-yl)ethyl)-‏ ‎(m, 6 H), 7.10 4-phenyl-‏ 7.48 ‎(m, 1 H), 1H-‏ 7.19 - ‎(m, 1 isochromen-—‏ 6.95 - 6.84 ‎H), 5.58 - 5.81 (m, 1-one‏ ‎H), 4.46 - 4‏ 1 ‎(m, 1 H), 1.75 -‏ ‎(m, 3 H), 1.33‏ 1.96 ‎(d, J=5.73 Hz, 6 H).‏ ‎UPLC-MS: 5.48‏ ‎«min, 536.0 [M+H]+‏ الطريقة + ‎(a)‏ ‏ف | ‎3-(1-(d-amino-‏ | ان ‎Lo‏ 028و 400( ‎1H NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6) 5 CT 3-)5-‏ ‎d ppm 8.67 (s, 2 oo EL, fluoropyridin—3—‏ ‎fluoropyridin-—‏ ‎H), 8.17 — 8.27 y-1H-‏ ‎3-yl)boronic‏ ‎(m, 1 H), 8.12 pyrazolo[3,4-‏ ل
‎H), 7.85 - acid d]pyrimidin—1-‏ 1 ,5) ‎(m, 1 H), yl)ethyl)-4-‏ 7.93 ‎(m, phenyl-1H-‏ 7.81 - 7.72 ‎H), 7.59 - isochromen—1-‏ 1 ‎(m, 1 H), one‏ 7.69 ‎(m,‏ 7.58 - 7.48 ‎H), 7.31 -‏ 1 ‎(m, 3 H),‏ 7.45 ‎(m,‏ 7.25 - 7.01 ‎H), 6.83 -‏ 3 ‎(m, 1 H),‏ 6.95 ‎(m,‏ 5.85 - 5.65 ‎H), 1.78 -‏ 1 ‎(d, 3 H).‏ 1.94 ‎UPLC-MS: 4.14‏ ‎min, 479.0‏ ‎[M+H]+‏ الطريقة + ‎1H NMR (400 sD2a J | 3-(1-(4-amino- | te‏ ‎3-(3-chloro-5-‏ خب ا وروي ‎١‏ ‎d ppm 8.28 (s, 1 fluorophenyl) NY fluorophenyl)-‏ ‎H) 8.18 - 6 ~boronic acid 10‏ ‎(m, 1 H), 7.73 - pyrazolo[3,4-‏ ‎(m, 1 H), d]pyrimidin—1-‏ 7.82 ‎(m, yl)ethyl)-4-‏ 7.66 - 7.36 ‎H), 7.16 (d, phenyl-1H-‏ 8 4م
لل ‎J=7.50 Hz, 1 H), isochromen—1-‏ ‎(d, J=7.94 one‏ 6.89 ‎Hz, 1 H), 5.65 -‏ ‎(m, 2 H),‏ 5.89 ‎(d, J=7.06‏ 1.87 ‎Hz, 3 H).‏ ‎UPLC-MS: 5.50‏ ‎min, 511.9‏ ‎([M+H]+‏ الطريقة 1 ‎a3‏ | مسن عا ا 2 028و 400( ‎1H NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6) 5 0 He 3-(5-‏ ‎o ppm 2.15 (4 (methylsulfon “hoo (methylsulfonyl)p‏ ‎J=2.21 Hz, 1 H), yi)pyridin-3- yridin—-3-yl)-1H-‏ ‎(d, J=1.76 yl)boronic pyrazolo[3,4-‏ 9.09 ‎Hz, 1 H), 8.42 acid d]pyrimidin—1-‏ ‎(s, 1 H), 8.18 - yl)ethyl)-4-‏ ‎(m, 1 H), phenyl-1H-‏ 8.26 ‎(s, 1 H), isochromen-1-‏ 8.15 ‎(m, one‏ 7.81 - 7.72 ‎H), 7.59 -‏ 1 ‎(m, 1 H),‏ 7.68 ‎(m,‏ 7.56 - 7.48 ‎H), 7.35 -‏ 1 ‎(m, 3 H),‏ 7.47 ‎(m,‏ 7.29 - 7.09 4م vy 2H), 6.79 - 6.94 (m, 1 H), 5.63 - 5.89 (m, 1 H), 3.39 (s, 3
H), 1.87 (d,
J=7.06 Hz, 3 H).
UPLC-MS: 3.79 min, 539.0 + ‏الطريقة‎ [M+H]+ (a) 1H NMR (400 ,D2 0 ‏ان‎ 3-(1-(4- | av
MHz, DMSO-d6) 6 CE amino-3(6- 6 ppm 8.88 - (methylsulfonyi Me (methylsulfon 9.07 (m, 1 H), oyridin-3- yl)pyridin-3- 8.29 - 8.38 (m, yi)boronic acid ylh)-1H- 1 H), 8.20 - pyrazolo[3,4- 8.26 (m, 1 H), d]pyrimidin— 8.15 (s, 2 H), 1-ylyethyl)- 7.72 - 7.80 (m, 4-phenyl- 1 H), 7.59 - 1H- 7.66 (m, 1 H), isochromen- 7.49 - 7.56 (m, 1-one 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.12 - 7.22 (m, ‏4م‎
ل ‎H), 6.85 -‏ 2 ‎(m, 1 H),‏ 6.92 ‎(m,‏ 5.88 - 5.64 ‎H), 1.87 (d,‏ 1 ‎J=7.06 Hz, 3 H).‏ ‎UPLC-MS: 3.95‏ ‎min, 538.9‏ ‎(M+H]+‏ الطريقة 1 ‎1H NMR (400 sD2a| 12 3-(1-(4- | aA‏ ‎MHz, DMSO-d6) (5-fuoro-6- A a amino-3(5-‏ ‎ppm 11.70 - hydroxypyridin- pe fluoro=6-‏ 5 ‎(bs, 1 H), 3-yijboronic hydroxypyridi‏ 12.55 ‎(m, acid n-3-yl)-1H-‏ 8.26 - 8.18 ‎H), 8.07 (s, 1 pyrazolo[3,4-‏ 1 ‎H), 7.70 - 7.82 d]pyrimidin—‏ ‎(m, 1 H), 7.59 - 1-yl)ethyl)-‏ ‎(m, 1 H), 4-phenyl-‏ 7.68 ‎(m, 2 H), 1H-‏ 7.53 ‎(Mm, 4 H), isochromen-‏ 7.39 ‎(m, 1-one‏ 7.21 - 7.01 ‎H), 6.83 -‏ 3 ‎(m, 1 H),‏ 6.93 ‎(m,‏ 5.72 - 5.63 ‎H), 1.82 (d,‏ 1 ‎J=7.06 Hz, 3 H).‏ 4م
الج ‎UPLC-MS: 3.37‏ ‎min, 495.0‏ ‎[M+H]+‏ الطريقة + 4 | -4(-1(-3 ا رز ‎1H NMR (400 ,D2a‏ ‎MHz, DMSO-d6) methowy 6. SEE amino-3-(5-‏ ‎thyipyridin- or hydroxy-6-‏ |= 10-66 8000 ‎(m, 1 H), 3-yl)boronic methylpyridin‏ 11.14 ‎(s, 1 H), acid -3-yl)-1H-‏ 8.28 ‎(d, J=7.50 pyrazolo[3,4-‏ 8.22 ‎Hz, 1 H), 8.13 d]pyrimidin—‏ ‎(s, 1 H), 7.71 - 1-yl)ethyl)-‏ ‎(m, 1 H), 4-phenyl-‏ 7.82 ‎(t, J=7.50 1H-‏ 7.63 ‎Hz, 2 H), 7.49 - isochromen—‏ ‎(m, 1 H), 1-one‏ 7.57 ‎(m,‏ 7.48 - 7.36 ‎H), 7.15 (d,‏ 3 ‎J=7.50 Hz, 2 H),‏ ‎(d, J=7.94‏ 6.90 ‎Hz, 1 H), 5.75‏ ‎J=7.06 Hz, 1‏ ,9( ‎H), 2.50 (s, 3‏ ‎H), 1.85 (d,‏ ‎J=7.06 Hz, 3 H).‏ 4م
ول ‎UPLC-MS: 3.17‏ ‎min, 491‏ ‎(M+H]+‏ الطريقة 1 )1( ‎IHNMR (400 | ,D2a [J 3-(1-(4-amino— | ٠‏ -5)-3 خب ب 5 ‎MHz, DMSO-d)‏ ‎ppm 9.06 (s, 2 (riflucrom "ve (trifluoromethyl)pyr‏ 6 ‎H), 8.26 — 8.32 ethyl)pyri idin—3-yl)-1H-‏ ‎(m, 1 H), 8.18 - din-3— pyrazolo[3,4-‏ ‎(m, 1 H), yi)boronic d]pyrimidin—1-‏ 8.24 ‎(s, 1 H), acid yl)ethyl)-4-‏ 8.14 ‎(m, phenyl-1H-‏ 7.83 - 7.70 ‎H), 7.58 - isochromen—1-‏ 1 ‎(m, 1 H), one‏ 7.66 ‎(m,‏ 7.56 - 7.48 ‎H), 7.33 -‏ 1 ‎(m, 3 H),‏ 7.47 ‎(m,‏ 7.26 - 7.08 ‎H), 6.83 -‏ 3 ‎(m, 1 H),‏ 6.93 ‎(m,‏ 5.85 - 5.62 ‎H), 1.87 (d,‏ 1 4م
مج اذ ‎J=7.06 Hz, 3 ٠‏ ‎UPLC-MS: 4.83‏ ‎min, 529.0‏ ‎[M+H]+‏ الطريقة 1 ‎3-(1-(4-amino-| ٠١‏ لمك ات ‎IHNMR (400 | sD2a|‏ ‎MHz, DMSO-d) 3 oN 3-(5-hydroxy-3-‏ ‎a N 1 :‏ 1 حاتي — ‎If‏ 2 } ‎ppm 10.57 (s Methoxyp sulfur‏ 6 ‎H), 8.22 (d, pentafluoride)-‏ 1 ‎henylsulp‏ ‎J=7.06 Hz, 1 H), 1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎hur‏ ‎H), d imidin—1-‏ 1 , . ‎(s, 1 H) pentafluor Jpyrimidin—1‏ 8.13 ‎Nethyl)—4-‏ : .17 - 68 ‎(m des yl)ethyl)-4‏ 7.83 - 7.68 ‎H), 7.58 - phenyl-1H-‏ 1 ‎boronic‏ ‎(m, 1 H), isochromen—-1-‏ 7.65 ‎acid‏ ‎one‏ الوسيط ‎(m,‏ 7.57 - 7.49 ‎H), 7.35 -‏ 1 ‎(G17‏ ‎(m, 4 H),‏ 7.48 ‎(d, J=1.76‏ 7.29 ‎Hz, 2 H), 7.17‏ ‎(d, J=7.50 Hz, 1‏ ‎H), 6.95 - 7.13‏ ‎(m, 1 H), 6.89‏ ‎(d, J=7.94 Hz, 1‏ ‎H), 5.60 5.87‏ ‎(m, 1 H), 1.85‏ ‎(d, J=7.06 Hz, 3‏ ‎ody‏
ا ‎H). UPLC-MS:‏ ‎min, 601.9‏ 5.27 ‎[M+H]+‏ الطريقة + ‎1-٠١‏ ومتسة-5-4 .| ‎HNMR (400 | wal J‏ ‎Ba )1-)1-0»0-4-‏ قيضي الوسيط ‎MHz, DMSO-d6) | D2a‏ ‎bY, phenyl-1H-‏ و ‎ppm 1.86 (d,‏ 6 ‎J=7.28 Hz, 3 H), 5 isochromen-3—‏ ‎(m, cyanopyri yl)ethyl)-1H-‏ 5.81 - 5.72 ‎H), 6.89 (d, din-3- pyrazolo[3,4-‏ 1 ‎J=7.78 Hz, 1 H), ijbronic d]pyrimidin—3-‏ ‎(m, yl)nicotinonitrile‏ 7.48 - 7.03 ‎H), 7.49 - Acid‏ 6 ‎(m, 1 H),‏ 7.56 ‎(m,‏ 7.67 - 7.59 ‎1H), 7.77 (s, 1‏ ‎H), 8.13 (s, 1‏ ‎H), 8.22 (dd,‏ ‎J=7.78, 1.00 Hz,‏ ‎H), 8.45 (t,‏ 1 ‎J=2.01 Hz, 1 H),‏ ‎(d, J=2.01‏ 9.03 ‎Hz, 1 H), 9.10‏ ‎(d, J=2.01 Hz, 1‏ ‎H). UPLC-MS:‏ 4م
ل ‎min, 486.0‏ 4.10 ‎(a)‏ ‏-4)-1)-3 » المركب الوسيط | ‎1H NMR (400 MHz,‏
DMSO-d6) 0 ppm ‏ما ينا 08و‎ amino-3- 11.57 - 11.91 (bs, 1 5-)4,4,5,5- Ce (3-amino-
H), 8.99 - 9.39 (bs, tetramethyl 1H-indazol- 2 H), 8.19 - 8.24 (m, 132- 5-yh)-1H- 1 H), 8.09 - 8.13 (m, dioxaborolan pyrazolo[3,4 1 H), 7.97 - 8.05 (m, ay) 1H- — 1 H), 7.73 - 7.81 (m, indazol—3— d]pyrimidin— 1 H), 7.28 - 7.67 (m, amine 1-yl)ethyl)- 7H), 7.11 - 7.18 (m, 4-phenyl- 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1H- 1 H), 5.61 - 5.83 (m, isochromen 1 H), 1.85 (d, J=7.06 —1-one
Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.38 min, 515 1 ‏الطريقة‎ (M+H]+ 4م vA
IH NMR (400 MHz, | ‏.أ المركب الوسيط‎ : 3-(1-(4-
DMSO-d6) 0 ppm 9 D2 8 ‏ته‎ amino—3- 18.555. 1 vy. 3.22 (3—hydroxy- a (3-hydroxy- (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5 5- 8.11 (s, 1 H), 7.77 (rifluorometh (trifluoromet (s, 1 H), 7.33 - 6 oxy)phenyl)- hoxy)phenyl (M5). 7.16 (s,m boronic acid ‏اع‎
H), 7.08 (s, 1 H), pyrazolo[3,4 6.97 (s, 1 H), 6.89 . (d, J=7.94 Hz, 1 H), d]pyrimidin-— 6.80 (m, 1 H), 5.73 1-yl)ethyl)— (d, J=7.06 Hz, 1 H), 4-phenyl- 1.84 (d, J=7.06 Hz, 1H- 3 H). UPLC-MS: isochromen 5.11 min, 560 —1-one .6 ‏الطريقة‎ [MH]
IH NMR (400 MHz, | ‏المركب الوسيط‎ ” 2% 3-(1-(4- | ١
DMSO-d6) 0 ppm ‏8و‎ As amino-3- 10.35 - 10.13 (br. nr 0 (3—fluoro- s., 2H), 9.18 — 8.98 hydroxypheny 5- (br. s., 1 H), 8.36 - boronic acid hydroxyphe 6.63 (m, 11 H), 6.16 nyl)-1H- - 5.90 (m, 1 H), 1.04 pyrazolo[3,4 (d, J=6.17 Hz, 3 - ‏4م‎
H)UPLC-MS: 1.81 - d]pyrimidin— 2.26 min, 516 1-yl)ethyl)— 1 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ 4-(2- aminothiazol —5-yl)-1H- isochromen —1-one hydrochlorid e
IH NMR (400 MHz, | ‏نا | المركب الوسيط‎ 3-4-1 ٠8
DMSO-d6) 0 ppm ‏م نا 020 و‎ amino—1- 10.32 (s, 1 H), 8.32 (3-fluoro-5- EN ((4-phenyl- (s, 1 H), 7.33 - 7.58 hydroxypheny 1H- (m, 5H), 7.13 = 7.27 boronic acid isochromen (m, 3 H), 6.90 - 5 -3- (m, 1 H), 6.82 - 8 yl)methyl)—- (m, 1 H), 6.61 - 0 1H- (m, 1 H), 6.54 - 1 pyrazolo[3,4 (m, 1 H), 5.02 (m, 4 -
H). UPLC-MS: 4.72 d]pyrimidin— «min, 466 [M+H]+ 3-yl)-5- 1 ‏الطريقة‎ fluorophenol (تتمة) ا
1H NMR (400 MHz, | ‏ا لمركب الوسيط‎ £2 5-(4-amino- | ٠
DMSO-d6) ‏0م00‎ 5D20| ME AS 1-((4-| 4 10.07 - 10.31 (m, 1 Hh henyl-1H- ( 5-)1,5- ‏بلجل‎ ‎H), 8.29 - 8.36 (m, isochromen- dimethyl- 1 H), 8.23 - 8.26 3- 2,4-dioxa- (m, 1 H), 8.17 - 3- yl)methyl)- 8.22 (m, 1 H), 7.34 1H- borabicyclo[ -7. , 6 H), lo[3,4- 7.52 (m, 6 H) 3.1.0lhexan pyrazolo[3,4 7.07 -7.28 (m, 3 _3- d]pyrimidin—
H), 6.49 - 6. _vi\ovridin— ٠, 6.49 - 6.63 (m Jl)pyridin- 3-yl)pyridin 1 H), 5.02 (s, 4 H). 3-ol 3-ol
UPLC-MS: 0.87 «min, 449 [M+H]+ .9 ‏الطريقة‎ ‎IH NMR (400 MHz, | ‏لك ا لمركب الوسيط‎ 3-)1-)4-| ١٠“
DMSO-d6) & ppm ‏ل - 1و‎ 200100-3-)3-1 ١
CT ‏خب‎ ‎10.77-10.98 (m, ‏آلا‎ Sa fluoro—5- 3—fluoro-5- eon 1H), 10.13-10.30 1 hydroxyphen hydroxyphe , 1H), 8.05-8. N-1H- (m. 1H). 8.05 8 nylboronic 01 (m, 2H), 7.78-7.95 pyrazolo[3,4- acid (m, 2H), 7.59-7.72 d]pyrimidin— (m, 2H), 7.46-7.57 1-yl)ethyl)- (m, 2H), 6.76-6.98 4-)1- (m, 2H), 6.62-6.74 benzyl- (m, 1H), 6.10-6.28 1,2,3,6- ‏ل‎
اف ‎(m, 1H), 5.98-6.09 tetrahydropyri‏ ‎(m, 1H), 5.85-5.92 din—4-yl)-‏ ‎(m, 1H), 5.30-5.47 1H-‏ ‎(m, 1H), 4.44-4.57 isochromen-‏ ‎(m, 2H), 3.81-4.00 1-one‏ ‎(m, 2H), 3.32-3.44 hydrochloride‏ ‎(m, 2H), 2.53-2.93‏ ‎(m, 2H), 1.80-1.99‏ ‎(m, 3H). UPLC-MS:‏ ‎min, 589.0‏ 2.98 +[14+/1]؛ الطريقة 7 ‎LJ 3-)1-4- ١٠"‏ | لمركب الوسيط | ‎IH NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6) 0 ppm 5D21 a |amino-3-(5-|‏ ‎bo hydroxypyridi‏ لا -4,4,5,5)-5 ‎(m, 2H‏ 10.72-11.24 ‎br), 8.33-8.47 (m, tetramethyl- wel n-3-yl)-1H-‏ ‎2H), 8.21-8.30 (m, 132 pyrazolo[3,4-‏ ‎1H), 8.06-8.20 (m, dioxaborola d]pyrimidin-‏ ‎1H), 7.79-7.95 (m, nn 1-yl)ethyl)-‏ ‎2H), 7.59-7.75 (m, yi)pyridin- 4-(1-‏ ‎3H), 7.37-7.58 (m, 3-0 benzyl-‏ ‎3H), 6.17-6.36 (m, 1,2,3,6-‏ ‎1H), 6.00-6.12 (m, tetrahydropyri‏ ‎1H), 5.38-5.41 (m, din—4-yl)-‏ ‎1H), 4.40-4.60 (m, 1H-‏ ‎2H), 3.91-3.97 (m, isochromen-‏ ‎LY"‏
+١- 1H), 3.50-3.55 (m, 1-one 1H), 3.27-3.46 (m, hydrochloride 2H), 2.76-3.03 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 1H), 1.82-1.99 (m, 3H). UPLC-MS: 2.05 min, 572.0 .6 ‏الطريقة‎ [MH] (a)
TH NMR (600 | ‏الوسيط‎ Spall | 07 3-1-4-١ 5
MHz, DMSO-d6) ,D25 neve) amino—3- 8 ppm 1.67 - + foros. ‏اب‎ pa (3-fluoro- 1.78 (m, 2 H), hydroxyphe 5- 1.79 - 1.92 (m, 3 nylboronic hydroxyphe
H), 2.03 - 2.47 acid nyl)-1H- (m, 12 H), 3.54 - pyrazolo[3,4 4.33 (m, 4 H), = 5.80 - 6.32 (m, 2 d]pyrimidin-
H), 6.56 - 8 1-yl)ethyl)- (m, 4 H), 7.30 - 4-)1-)4- 7.49 (m, 1 H), (dimethylami 7.52- 7.71). 1 no)butanoyl)
H), 7.76 = 7.92 -1,2,3,6- (m, 1 H), 8.01 - tetrahydropy 8.35 (m, 3 H). ridin—4-yl)—
LY"
ا ©
UPLC-MS: 2.57 1H- min, 612.1 isochromen .6 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ -1-6 formate
IH NMR (600 | ‏المركب الوسيط‎ Es or 3-)1-)4- rev
MHz, DMSO-d6) 5D26 cre, amino-3- 8 ppm 1.72 - nr : jas (3—fluoro- 1.96 (m, 3 H), hydroxyphe 5- 2.09 - 2.46 (m, 8 nylboronic hydroxyphe
H), 3.07 - 3.39 acid nyl)-1H- (m, 2 H), 3.69 - pyrazolo[3,4 3.96 (m, 2 H), — 4.03 — 4.47 (m, 2 d]pyrimidin—
H), 5.97 - 6.28 1-yl)ethyl)- (m, 2 H), 6.45 - 4-(1-(2- 7.10 (m, 4 H), (dimethylami 7.35 - 7.51 ) 1 nojacetyl)-
H), 7.56 - 7.71 1,2,3,6- (m, 1 H), 7.79 - tetrahydropy 7.95 (m, 1 H), ridin—4-yl)- 8.05 - (m, 3 1H-
H). UPLC-MS: isochromen 2.45 min, 584.1 —-1-one 1 ‏الطريقة‎ [M+H]+ formate 4م
+١6
IH NMR (600 | ‏المركب الوسيط‎ eof 7 3-1-4-1 1A
MHz, DMSO-d6) ‏ب 027و‎ Ce amino-3- 6 ppm 8.08 - 3—fluoro—5- ‏ب نيما‎ 8 00 8.28 (m, 3 H), hydroxyphe 8 5- 7.80 -7.91 (m, 1 nylboronic hydroxyphe
H), 7.56 - 2 acid nyl)-1H- (m, 1 H), 7.33 - pyrazolo[3,4 7.51 (m, 1 H), — 6.79 - 6.96 (m, 2 d]pyrimidin—
H), 6.59 - 6.71 1-yl)ethyl)- (m, 1 H), 6.15 - 4-(1-(1- 6.32 (m, 1 H), methylpiperi 5.94 -6.12(m, 1 dine—4-
H), 5.18 - 1 carbonyl)— (m, 1 H), 4.15 - 1,2,3,6- 4.37 (m, 1 H), tetrahydropy 3.52 - 4.12 )4 ridin—4-yl)-
H), 2.76 — 2.92 1H- (m, 2 H), 2.54 - isochromen 2.71 (m, 1 H), —-1-one 2.28 -2.45(m, 1 formate
H), 2.20 (s, 3 H), 1.94 - 2.15 (m, 2
H), 1.87 (d,
J=7.23 Hz, 2 H), 1.81 (t, J=7.23 ‏4م‎
+©١ه-‎
Hz, 1 H), 1.54 - 1.74 (m, 3 H)
UPLC-MS: 2.53 min, 624.1 .6 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ (1) 1H NMR (600 MHz, sa | 3-1-4-1 ٠4
DMSO-d6) 8 ppm 1.30 | 024 Lush | +, © amino-3-| ‏ف‎ ‎(m, 6 H), 1.72 - 2.10 seni | (3-fluoro- (m, 3 H), 2.31 2.68 18 ‏بم‎ 5- 3—fluoro— or (m, 4 H), 2.91 - 3.20 5 hydroxyph , 3 H), 3.20 - 4. N-1H- (m, 3 H), 3.20 - 1 hydroxyphe enyl)-1 (m, 9 H), 6.00 - 3 pyrazolo[3, nylboronic , 2H), 6.67 - ٠ - (m, 2 H), 6.67 - 5 acid 4 (m, 4 H), 7.53 - 8.23 d]pyrimidin (m, 4 H), 8.31 - 7 -1- (m, 1 H), 10.17 - yl)ethyl)- 10.98 (m, 2 H), 11.6 - 4-(1-(1- 12.3 (m, 1 H). isopropylpi : peridin—4-
UPLC-MS: 3.97 min, — ١١ ‏الطريقة‎ 624.2 [MH] ‏زالا‎ ‎1,2,3,6- ‎tetrahydro ‏ل‎
-+١- ‏-4-صنل الام‎ yh-1H- isochrome 0-1-6 dihydrochl oride 1 H NMR (600 MHz, ‏المركب‎ EN 3-01 -)4- yo
DMSO-d6) § ppm 6.81 | 014 ‏الوسيط‎ | ivheh £ | amino-3-| ٠
Fal i hk - 8.40 (m, 11 H), 6.04 ‏مرك & و‎ | (3—chloro- aw - 6. , 1 H), 5. - 6.20 (m, 1 H), 5.96 (3-chloro- 5 (br. s., 1H), 2.24 - 5 hydroxyph 3.26 (m, 9 H), 1.79 - enyl)-1H- hydroxyphe 1.95 (d, 3 H). UPLC- pyrazolo[3, nyl)boronic
MS: min 2.59 min, 4- acid 1 ‏الطريقة‎ 515.0 [M+H]+ ‏ل‎ ‎— 1 — yhethyl)- 4- (1,2,3,6- tetrahydro pyridin—4- yh-1H- isochrome 0-1-6 ‏بحم‎
طفة ‎A 3-(1-(4-| 1o‏ المركب ‎1H NMR (600 MHz,‏ ‎a5 | amino-3-| ٠‏ 5[ الوسيط 014 | 7.12 ‎DMSO-d6) 8 ppm‏ ‎(m, 11 H), 6.58 | 0 en (3-‏ 8.28 - ‎(m, 1 H), 5.97 (3 hydroxy—‏ 7.09 - ‎br. s., 1 H), 2.30 - -‏ ‎(br. s., 1 H), 2.30 hydroxy 5‏ ‎(m, 9 H), 1.79 - 5 (trifluorom‏ 3.31 ‎(d, 3 H). UPLC- ethyl)phen‏ 1.98 ‎(trifluoro— yhp‏ ) ( ‎MS: min 2.88 min, yh-1H-‏ ‎methyl)phe‏ ‎[M+H]+ pyrazolo[3,‏ 549.0( الطريقة + ‎nyl)boronic‏ " -4 : ‎aci‏ ‎d]pyrimidin‏ ‏— 1 — ‎yhethyl)-‏ ‏-4 ‏-1,2,3,6( ‎tetrahydro‏ ‎pyridin—4-‏ ‎yh-1H-‏ ‎isochrome‏ ‏0-1-6 ‎formate‏ ‏بحم
-*١م-‎ (1)
HNMR (400 | ‏المركب الوسيط‎ = Ly 3-(1-(4-amino- | 13
MHz, DMSO- ,D2a ‏ا ب‎ 3-(5—hydroxy—4- 86( 8 0 (5-methoxy- © ‏ل‎ ١ methylpyridin-3- 1.85 (d, 4 y-1H-
J=7.03 Hz, 3 methylpyridin- pyrazolo[3,4-
H), 2.25 (s, 3 3-yl)boronic d]pyrimidin—1-
H), 5.70 - ‏(المركب‎ acid yl)ethyl)-4- 5.84 (m, 1 H), (G23 ‏الوسيط‎ phenyl-1H- 6.92 (d, isochromen—1-
J=7.78 Hz, 1 one
H), 7.21 (d,
J=7.28 Hz, 1
H), 7.40 - 7.53 (m, 3 H), 7.55 - 7.68 (m, 2 H), 7.75 -7.82(m, 1
H), 8.16 - 8.27 (m, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 11.83 (br. S., 1 H). UPLC-
MS: 3.30 min, «491.0 [M+H]+ ‏4م‎
-+*١-
LH NMR (400 | ‏حي 0 | المركب الوسيط‎ 3-(1-(4-amino- | 11.
MHz, DMSO ,D2a CLE, 3-(5-hydroxy-2- 96) 5 pm (5-methoxy- or methylpyridin—-3- 1.82 (d, 7 ‏-11-زالا‎ ‎J=7.03 Hz, 4 methylpyridin— pyrazolo[3,4-
H), 2.32 (s, 4 3-yl)boronic d]pyrimidin—1-
H), 5.65 - ‏المركب‎ 0 yl)ethyl)-4- 5.79 (m, 1 H), (G24 ‏الوسيط‎ phenyl-1H- 6.91 (d, isochromen—1-
J=8.03 Hz, 1 one
H), 7.10 - 7.67 (m, 7 7.72 = 7.83(m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.14 (d,
J=2.76 Hz, 2
H), 8.21 (dd,
J=8.03, 1.00
Hz, 1 H), 9.98 (br. s., 1 H).
UPLC-MS: 3.15 min, «491.1 [M+H]+ ‏4م‎
.© المثال ‎VY‏ ‎-١ (-‏ أسيتيل -٠ء ‎—T oF oY‏ تترا هيدرو بيريدين -4 - يل)-7-(1-(؟ - أمينو -7-(؟- فلورو ‎—o—‏ هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= FT‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3—-(1-(4-amino-3-(3- 5‏ ‎fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‏0 ‏اا ‏علا ا # ٍ د 2 ‎eg‏ عو مح ادا ا ا ‎PLM‏ [ ‎i : Baas‏ 8 اي ‎oF‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال )0 من ؛-(١-‏ أسيتيل = 0 7 ؛ 0 +- تترا هيدرو بيربدين ‎pyridine‏ -4- يل)-7-(١-2؟-‏ أمينو ‎Y=‏ يودو -١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-3-(1-(4-amino-3-iodo—-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H-isochromen-1-one‏ ‏(المركب الوسيط 2 1 ‎١ ”,ً AD‏ جم 951 , ‎١‏ ملى مول) حمض ‎=v)‏ فلورو —0— ‎Sg‏ ‏5 فينيل) بورونيك ‎«Te 0) (3-fluoro—5-hydroxyphenyl)boronic acid‏ جم ‎VAAN‏ ملى مول)؛ لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) الاح مجم؛ م %( كمادة صلبة لونها رمادي باهت. ل
-+١- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.02 - 10.36 (s, 1 H), 8.12 - 8.33 (m, 2 H), 7.81 - 7.99 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.37 - 0 (m, 1 H), 6.80 - 6.96 (m, 2 H), 6.54 - 6.71 (m, 1 H), 6.18 - 6.31 ) 1
H), 5.97 - 6.12 (m, 1 H), 5.16 - 5.33 (m, 1 H), 4.17 - 4.30 (m, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 3.86 - 4.04 (m, 1 H), 3.48 - 3.82 (m, 2H), 3.20 5 (s, 3 H), 2.01 - 2.05 (d, 3 H), 1.75 - 1.95 (m, 2 H). UPLC-MS: 3.13 .6 ‏الطريقة‎ amin, 540.9 [M+H]+
YY ‏المثال‎ ‎-4 7] ‏هيدروكلوريد 7-(١-(؟- أمينو -7-(*- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1"- بيرازولو‎ ‏أيزو‎ THY (Lr ‏يل ميثيل) ثيو فين-"-‎ -١- ‏يل) إيثيل)-؛ -(*-(بيروليدين‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d 0 ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—(pyrrolidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- ‎isochromen—1-one hydrochloride 90 ‏أب‎ ‎Uwe ‎if 0 _ & 0 of hits
ES
‏ا‎ ‎4 15 ‏أمينو -؟-‎ -©(-١(-3(-5 ‏من‎ TY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ -١-)ليثيإ ‏يل)‎ -١- ‏4-ل] بيريمدين‎ FT ‏فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-1- بيرازولو‎ -©( ‏أوكسو -١1ا- أيزو كرومين -4 - يل) ثيوفين = 7-كاربالدهايد‎ ‏ا‎
-؟© ‎5-(3—(1-(4-amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yljthiophene-2-‏ ‎carbaldehyde‏ ‏(المركب الوسيط 4 ‎١٠0١78 cana #١‏ ملي مول) وبيروليدين ‎YA, + £) pyrrolidine‏ ميكرو ‎Ri 5‏ 711 ملي مول) ‘ لإعطاء (قبل التجفيف تمت إضافة كمية صغيرة من ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ ‎(Sle‏ المركب المذكور في العنوان (7,8 مجم 27,0 96) كمادة صلبة ‎le‏ للبياض. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0000 10.49 (br. s., 1 H), 10.25 (br. 5.‏ ‎H), 8.10 - 8.43 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 1 H),‏ 1 ‎(d, J=3.09 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.80 -‏ 7.41 ‎(m, 1 H), 6.69 (dt, J=11.03, 2.21 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=7.06 Hz, 1 0‏ 6.88 ‎H), 4.61 (br. s., 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.10 (br. s., 2 H), 2.04 (m, 2 H),‏ ‎(m, 7 H). UPLC-MS: 2.62 min, 582.9 [M+H]+‏ 1.95 - 1.70( الطريقة 6. المثال ‎Ve‏ ‏¥-)1=)£— أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ ؟-0] بيريمدين ‎-١- 15‏ يل) إيثيل)-؛-(*-((بيس (7- هيدروكسي إيثيل) أمينو) ميثيل) ثيو فين-؟- يل)-11]- أيزو كرومين ‎eg) -١-‏ فورمات ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5—((bis(2-hydroxyethyl)amino)methyl)thiophen-‏ ‎2-yl)-1H-isochromen-1-one, Formate‏ 0 "تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎TY‏ من ‎-©(-١(-3(-5‏ أمينو ‎=F‏ ‏(*- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو "- ‎-H ١‏ أيزو كرومين "- 4 - ‎(J‏ ثيوفين -7-كاربالدهايد -3)-4-80100-3)-1/)-3)-5 ‎fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—1—-oxo-‏ ‎1H-isochromen—4-yl)thiophene-2-carbaldehyde‏ (المركب الوسيط ‎cane ٠١ F4‏ ‎noqy‏
مقلفة
Y¥,4Y) 2,2'-azanediyldiethanol ‏إيثانول‎ (sla ‏يل‎ (gla ‏'-ازان‎ ١ »7 ‏ملي مول) و‎ +) (% A A (pd 9 ‏ملي مول)ء؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ ٠ ,Y ‏مجم؛ لا‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.22 (s, 1 H), 9.68 - 10.01 (m, 1 H), 8.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.77 - 7.92 (m, 1 H), 7.66 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.16 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 6.91 (s, 5 1 H), 6.83 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 5.93 (d,
J=7.06 Hz, 1 H), 5.38 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 3.82 (br. s., 4 H), 3.32 (s, 2 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 2.40 min, 616.9 .6 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ 0 المثال ‎Yo‏ ‏*-(١-(؟-‏ أمينو -7-(3- فلورو == هيدروكسي فينيل)-11ا- بيرازولو [؛ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(*©-(هيدروكسي ميثيل) ثيو فين-7- ‎THY (Qh‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—(hydroxymethyljthiophen—-2-yl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one 5‏ ‎Ne,‏ ‎Sd‏ : تم عزل المركب المذكور في العنوان أثناء التجرية لإنتاج ‎VE JE‏ على وجه التحديد المستخلص أثناء الخطوة النهائية للتنقية الومضية كمركب مصفى ‎Gali‏ ثاني ‎VE) cane A,0)‏ %( ‎1o4y‏
© 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.19 (s, 1 H), 8.14 (m, 2 H), 7.76 = 7.94 (m, 1 H), 7.47 - 7.71 (m, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 1 H), 6.56 - 6.76 (m, 1
H), 5.76 - 6.09 (m, 1 H), 5.34 - 5.65 (m, 1 H), 4.52 - 4.78 (m, 2 H), .6 ‏الطريقة‎ (1.88 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.43 min, 529.9 [M+H]+ 5 76 ‏المثال‎ ‎-4 ‏هيدروكلوريد 7-(١-(؟- أمينو -7-(*- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [؛‎ ‏يل) ميثيل) ثيو‎ -١- ‏يل) إيثيل)--(*-((4-(؟- هيدروكسي إيثيل) بيبرازين‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d ‏اون‎ -١- ‏فين-؟- يل)-11ا- أيزو كرومين‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin—1- yl)methyl)thiophen-2-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride
HOU ‏ييل الي‎ ‏اليا ا‎ Hm Oy
TN
N 0 8 £ } HN
CY ‏ضير‎ ‎Yo a Ke NEN MH ‏ا‎ Sm
Q FOE
Ne Pan 0 H 2 - ‏من ©-(7-(١-(؟- أمينو‎ TY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ -١-)ليثيإ ‏يل)‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 FT ‏فلورو -*- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ -©(-* 5 5-)3-)/1-)4-80100-3-)3- ‏ثيوفين -7-كاربالدهايد‎ (J - 4 -" ‏أيزو كرومين‎ -H ١ -" ‏أوكسو‎ ‎fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—1—-oxo- ‎18 F4 ‏(المركب الوسيط‎ 1H-isochromen—4-yljthiophene—-2-carbaldehyde ‏(ال-010618210-1)-2‎ 611800١ ‏يل)إيثانول‎ -١- ‏ملي مول) و 7-(بيبرازين‎ +) VE ‏مجم»‎ ‏ل‎
—yYo- ‏كمادة صلبة‎ (% 1١ ‏مجم؛‎ EAT) ‏مجم؛ 0 ملي مول) لإعطاء المنتج المطلوب‎ Ya 1) ‏مائلة للبياض.‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.85 - 10.43 (m, 1 H), 8.09 - 8.32 (m, 2H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 7.66 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.20 (d,
J=7.94 Hz, 2 H), 6.96 - 7.11 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 2 H), 6.61 - 5 6.76 (m, 1 H), 5.85 - 6.04 (m, 1 H), 3.45 - 3.83 (m, 10 H), 3.21 (br. 5. «4 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 2.66 min, 642.0 [M+H]+ dah -3(-7- ‏هيدروكلوريد 7-(١-(؟- أمينو‎ (Y ‏(متشاكل‎ YT ‏والمثال‎ )١ ‏(متشاكل‎ TY ‏المثال‎ ‏يل) إيثيل)-؛-(-‎ -١- ‏بيريمدين‎ [A= (FT ‏هيدروكسي فينيل)-11ا- بيرازولو‎ =o ‏فلورو‎ 10 - ‏يل) ميثيل) ثيو فين-"- يل)-11- أيزو كرومين‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل) بيبرازين‎ -"(-(( ‏اون‎ -١ 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin—1- yl)methyljthiophen-2-yl)-1H-isochromen—-1-one hydrochloride 5 ‏ا‎ a a WV ‏مخ‎ ‎Noy oh iy ‏بن‎ 1 ‏ايد حاتي‎ MHz : ‏مل‎ ‎F ‎—HY = (did ‏أمينو )= فلورو -5- هيدروكسي‎ —£)=1)=F ‏تمت إذابة هيدروكلوريد‎ -١- ‏يل) إيثيل)-4 -(*-((4-(7- هيدروكسي إيثيل) بيبرازين‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 oF] ‏بيرازولو‎ ‎3-(1-(4-amino-3—(3— ‏اون‎ -١- ‏يل) ميثيل) ثيو فين-؟"- يل)-111- أيزو كرومين‎ fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5- 0 ‏ل‎
-1؟+- ‎((4-=(2-hydroxyethyl)piperazin—1-yl)methyl)thiophen—2-yl)-1H-‏ ‎VT JUll)isochromen—]-one hydrochloride‏ 0.040 جم) في إيثانول/ميثانول ‎١/١‏ ‏)£ مل) وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: 810-11 ‎٠,١ X Yo) Chiralpak‏ سم)ء © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: 0-هكسان / ©16*808ا(إيثانول+ ‎96.١‏ أيزو بروييل أمين) ‎Yo [Ar‏ 96 حجم/ ‎tana‏ معدل التدفق: ‎VY‏ مل/ دقيقة؛ الكشف عن ‎7٠١ DAD‏ نانو متر؛ حلقة: ‎٠٠١‏ ميكرو لتر؛ حقن: © مجم (كل حقن). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف ومضي ذي طور عكسي على خرطوشة ‎HCOOH: 900.١ H20 +) C18‏ ‎HCOOH 960,١ CH3CN + 0‏ = 140 © إلى ‎tov‏ 0 5)؛ تمت معالجة المادة المتبقية باستخدام 8 مولار من ‎HCI‏ في ‎MeOH‏ وتبخيرها إلى الجفاف للحصول على المثال ‎VT‏ (المتشاكل الأول المصفى ‎VY (Bail‏ مجم» 0.0138 ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 816): درجة حرارة الغرفة = ‎١,١‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 9699. ‎NMR (500 MHz, DMSO-d6) & ppm 10.27 (br. s., 1 H), 8.25 (s, 1 H),‏ 11 ‎8.21 (d, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 6.94 - 7.52 (m, 5H), 5 6.91 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 1 H), 5.96 (9, 1 H), 4.75 - 5.50 (m, 1 H), 3.56 - 4.22 (m, 10 H), 3.06 - 3.37 (m, 4 H), 1.87 (d, 3
AY ‏الطريقة‎ (H). UPLC-MS: 0.65 min, 642.2 [M+H]+ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف وتنقيتها بواسطة‎ ‏0 كروماتوجراف ومضي ذي طور عكسي على خرطوشة ‎HCOOH: 900.١ H20 +) C18‏ ‎=HCOOH 90.١ CH3CN +‏ 45: كه إلى ‎٠:5.‏ 16 تمت معالجة المادة المتبقية باستخدام 5 مولار من ‎MeOH AHCI‏ وتبخيرها إلى الجفاف للحصول على المثال ١لاب‏ (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًّاء ‎can 0,0٠4‏ 0.0197 ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 816): درجة حرارة الغرفة = 6,6 ‎١‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 039 ‏ا
+ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.26 (br. s., 1 H), 8.19 - 6‏ ‎(m, 2H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 6.94 — 7.52 (m, 5‏ ‎H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 ) 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H),‏ ‎H), 4.75 - 5. 55 (m, 1 H), 3.48 - 4.30 (m, 10 H), 3.07 - 3.36‏ 1 ,9( 5.96 ‎¢(m, 4 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.65 min, 642.2 [M+H]+ 5‏ الطريقة ‎AY‏ ‏المثال ‎VY‏ ‏هيدروكلوريد ؛-((5-(3-(1١-(؟-‏ أمينو -7-(7- فلورو —0— هيدروكسي ‎—HY = (sd‏ بيرازولو [7» ‎[d=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎HY‏ أيزو كرومين -؛- يل) ثيو فين - 7< يل) ميثيل) بيبرازين - ؟- اون ‎4-((5-(3—(1-(4—-amino-3—(3-fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)thiophen-2-‏ ‎ylmethyl)piperazin—2-one hydrochloride‏ ‎SF‏ ‏يهأ _— ‎HE‏ ‎I= Nd‏ ‎Ng = an‏ ‎LL‏ ‏وي اله 1 ‎LL‏ ‏73 1 ‎OH‏ الملا 2 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎AY‏ من 8-(73-(١-(؟-‏ أمينو - *-(©- فلورو -*- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -4 - يل) ثيوفين -7-كاربالد هايد -4-230100-3)-1)-3)-5 ‎(3—fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-‏ ‎Syalljoxo—-1H-isochromen—-4-yl)thiophene-2-carbaldehyde‏ الوسيط 4 18 مجم» ‎VE‏ )+ ملي مول) وبيبرازين -؟"- اون ‎piperazin—2-one‏ (7/ا,7؟ مجم ‎77١‏ ملي مول) لإعطاء المنتج المطلوب ‎Ya, A)‏ مجم؛ 2,£ %( كمادة صلبة مائلة للبياض . ل
م ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.27 (br. s., 1 H), 8.15 - 8.59‏ 11 ‎(m, 3 H), 7.57 - 7.98 (m, 2 H), 7.41 (br. s., 1 H), 6.79 - 7.30 (m, 4 H),‏ ‎(m, 1 H), 5.96 (9, J=7.06 Hz, 1 H), 4.59 (br. s., 2 H), 3.46‏ 6.75 - 6.54 ‎(br. s., 6 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.11 min, 612.0‏ ‎([M+H]+ 5‏ الطريقة 6. المثال ‎VA‏ ‏حمض *5-(7-(1-(؟- ‎gud‏ -7-(؟- فلورو -*- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ]7 4- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎HY‏ أيزو كرومين -4 - يل) ثيوفين -؟"- كريوكسيلي ‎5-(3—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yljthiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏ 7 , يح 5 0 وخا حي أ حل ‎Sgt‏ ‏ليميا ‎A‏ ‎on‏ ‏تمت إذابة ‎-4(-١(-3(-‏ أمينو -7-(3- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎FT‏ ‏5 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎HY‏ أيزو كرومين -4- يل) ثيوفين -؟"- كاريالد هايد ‎5-(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-‏ ‎yl)thiophene—-2-carbaldehyde‏ (المركب الوسيط ‎V9 «F4‏ مجم 077 ملي مول) في ‎-Y‏ ميثيل ‎Yoo ) 2-methyl-2-butene Cg -Y-‏ ميكرو لترء ‎Y AY‏ ملي مول) و]- 0 بيوتانول )0,+ مل)؛ ثم تمت إضافة محلول من ‎NaCIO2‏ (7,1؟ مجم؛ 7360© ملي مول) و ‎K2H2PO4‏ ) ,£9 مجم؛ ‎٠ ,¥ ٠‏ ملي مول) في حا مل من ماء وتم تقليب الخليط عند درجة ب
و4 حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ¥ مولار من ‎HCI‏ مائي ‎١(‏ ‏مل) وتمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage C18‏ ‎SNAP‏ 309 بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎A)‏ مجم؛ وق %( كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 12.87 - 13.46 (bs, 1 H), 9.96 - 5‏ ‎(bs, 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.77 - 7.87 (m, 1‏ 10.54 ‎H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.13 (m, 4 H), 6.91 (s, 1 H), 6.79 - 6.86 (m,‏ ‎H), 6.59 - 6.71 (m, 1 H), 5.75 - 6.06 (m, 1 H), 1.87 (d, J=7.06 Hz, 3‏ 1 ‎(H). UPLC-MS: 3.52 min, 543.9 [M+H]+‏ الطريقة 1 المثال ‎va‏ ‎-4(-١(-*‏ أمينو ‎=F) =F‏ فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎OF]‏ 4 -0] بيريمدين ‎-٠١-‏ يل) إيثيل)-؟- بنزيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-benzyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‎HE‏ ‎PN A‏ ‎o LJ”‏ ‎ee SN = Hd,‏ ‎Sag NY‏ ف ب ,ْ ‎ro‏ ‏15 اي تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎#١‏ من 7؟-(١-(4-‏ أمينو ‎=F‏ ‏يودو ‎—HY=‏ بيرازولو [7» 4-ل0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- بنزيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—‏ ‎4-benzyl-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎(DIS‏ £0 مجم ‎AT‏ + ملي 0 . مول)؛ حمض ‎=F)‏ فلورو -*- هيدروكسي فينيل) بورونيك ‎(3-fluoro—5-‏ ‏ا
اف ‎Y1,A)hydroxyphenyl)boronic acid‏ مجم "فل ملي مول)؛ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎VT)‏ مجم؛ ‎VA‏ %( كمادة صلبة لونها بني باهت. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.06 (s, 1 H), 8.14 - 8.27 ) 2‏ ‎H), 7.70 - 7.81 (m, 1 H), 7.38 - 7.63 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 3 H),‏ ‎(m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 6.59 5‏ 6.98 - 6.89 ‎(m, 1 H), 6.21 - 6.45 (m, 1 H), 4.12 - 4.43 (m, 2 H), 1.68 -‏ 6.69 - ‎(d, 3 H). UPLC-MS: 4.22 min, 507.9 [M+H]+‏ 01.96 الطريقة 1. المثتال ‎٠‏ / هيدروكلوريد 4-(111- بيرازول -4- يل)-7-(١-(ثيينو ‎oF]‏ 7-ل] بيربمدين == يل أمينو) 0 ليثيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(1H-pyrazol-4-yl)-3-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin—4-ylamino)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one hydrochloride‏ ‎WENN HO‏ في مح ‎Y N‏ ‎AAA A‏ ‎SN‏ ير ري ودام ‎H {=‏ 0 أ ‎GQ‏ ‏تمت مفاعلة ‎—1)=F‏ أمينو إيثيل)-؛-(111- بيرازول -4- يل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون داي هيد روكلوريد ‎3—(1-aminoethyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen—1-‏ ‎one dihydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎TY (E4‏ مجم؛ 189 ملي ‎(ge‏ ؛- كلورو ثيينو [7© 7-ل0] بيريمدين ‎4-chlorothieno[3,2-d]pyrimidine‏ )20,1 مجم 714 ملي ‎cde ».057( TEA (Use‏ 0,171 ملي مول) في 1-8011 ‎(Je ١١(‏ عند ‎Ao‏ درجة ‎Lge‏ ‏لمدة ساعتين و٠‏ درجة متوية لمدة ؛ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ مولار 0 من ‎(Je ¥) SW HCE‏ وتنقيته عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام ‎Biotage‏ ‏بحم
د ضار
‎60g SNAP‏ 018 بتدرج من ماء وأسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في
‏العنوان ‎cane YE)‏ 749,8 96) كمادة صلبة مائلة للصفرة.
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 10.08 (br. s., 1 H), 8.81 (s, 1 H),
‎8.46 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.82 (m, 3 H), 7.62
‎(t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.32 (t, 5
‎«J=6.84 Hz, 1 H), 1.60 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.63 min, 390.0 [M+H]+
‏الطريقة 9
‎AY JE
‏هيدروكلوريد ‎mE‏ )70 (مورفولينو ميثيل) ثيو فين-"- يل)-7-(١-(ثيينو ‎[AF oF]‏ بيريمدين ‎~E‏ ‏0 يل أمينو) ‎HY (dad‏ أيزو كرومين ‎Os) -١-‏
‎4~(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-3-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin—-4-
‎ylamino)ethyl)—-1H-isochromen—-]1-one hydrochloride
‎4 ‎Se 2 ‏ا‎ ‎| 0 [ |g! wr Sp
‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 88؛ من ‎-١(-7‏ أمينو إيثيل)-؛ - (*-(مورفولينو ميثيل) ثيو فين-7- يل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون داي هيدروكلوريد -1)-3
‎aminoethyl)—-4—(5—(morpholinomethyl)thiophen—-2-yl)-1H-isochromen-1-
‎suf ‏ملي مول) و؛- كلورو‎ + VAY ‏مجم؛‎ Av (E3 ‏(المركب الوسيط‎ one dihydrochloride
‎[d-Y ¥]‏ بيريمدين ‎£Y,1) 4—chlorothieno[3,2~d]pyrimidine‏ مجم» ‎YOY‏ ,+ ملي مول)
‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎OFF (ane oF)‏ %( كمادة صلبة مائلة للصغفرة. ‎ppm 11.12 - 11.64 (bs, 1 H), 9.50 - 0‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏
‎9.92 (bs, 1 H), 8.79 (br. s., 1 H), 8.38 (d, J=4.85 Hz, 1 H), 8.20 (d,
‎noqy
ضف ‎J=7.94 Hz, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.57 - 7.72 (m, 1 H), 7.39 - 7.56 (m, 2‏ ‎H), 7.33 (m 1 H), 7.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.27 (t, 1 H), 4.65 (br. s., 2‏ ‎H), 3.68 - 4.13 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 1.62 (d, J=7.06 Hz, 3 H).‏ ‎(UPLC-MS: 6.38 min, 504.9 [M+H]+‏ الطريقة ‎A‏ ‏5 المثال ‎AY‏ ‏هيدروكلوريد ؛- أمينو -7-((١-(؟-(*-‏ (مورفولينو ميثيل) ثيو فين-"- يل)-١-‏ أوكسو - ‎HD‏ أيزو كرومين -7- يل) إيثيل) أمينو) بيريمدين ‎=o‏ كاريو نيتريل ‎4-amino—6—((1-(4—(5—-(morpholinomethyl)thiophen—2-yl)-1-oxo—-1H-‏ ‎isochromen-3-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile hydrochloride‏ ‎N . SN‏ لير ‎HG‏ ‎poo 0 0 0 © 0 hid‏ ‎I 0 0 8 I oo‏ ‎HN 1 1‏ 5 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 88؛ من ‎-١(-7‏ أمينو إيثيل)-؛ - (©-(مورفولينو ميثيل) ثيو فين-"- يل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-٠-‏ اون داي هيدروكلوريد -3 ‎(1-aminoethyl)-4-(5—-(morpholinomethyl)thiophen—2-yl)-1H-isochromen-‏ ‎dihydrochloride‏ 1-006(المركب الوسيط ‎١ (E3‏ مجم؛ 0.175 ملي مول) 5 ‎=f‏ أمينو - ‎-١ 5‏ كلورو بيريمدين -*#- كاريو نيتريل ‎4-amino—6-chloropyrimidine—5-carbonitrile‏ ‏) فى ‎١‏ مجم 74 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ) 2 مجم؛ 81 %( كمادة صلبة مائلة للصفرة. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 11.24 (br. s., 1 H), 8.22 (d,‏ ‎J=7.94 Hz, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.83 (t, J=7.72 Hz, 1‏ ‎H), 7.64 (t, J=7.50 Hz, 3 H), 7.49 (d, J=3.09 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=3.53 0‏ ‎Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.11 (t, J=6.84 Hz, 1 H), 4.63 (br.‏ ‎noqy‏
ال ام ‎s., 2 H), 4.00 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 3.32 (d,‏ ‎J=11.91 Hz, 2 H), 3.12 (br. s., 2 H), 1.49 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-‏ ‎(MS: 1.87 min, 488.9 [M+H]+‏ الطريقة 1 المثال ‎AY‏ ‎OIF) oY] ولوريب(-١(-3-‎ dud -¢ 5‏ 7» 4] تراي أزين -؛- يل أمينو) إيثيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎<٠‏ اون ‎4-phenyl-3-(1~-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4~ylamino)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one‏ ‎NT‏ ! عي ال ‎ENGIN‏ ‏ما 8 ف الي 1 1 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 88؛ من هيدروكلوريد ‎-١(-'‏ أمينو إيثيل)-؛ - فينيل = ‎—HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -11- الا4-01180- (الإ1-801008)-3 ‎isochromen—]1-one hydrochloride‏ (المركب الوسيط 2 00 مجمء 117 ملي مول) و؛- كلورو بيرولو ‎»١[]1-١ oY]‏ 7» 4] تري أزين ‎4~chloropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine‏ ‎Ye 1)‏ مجم؛ ‎٠ ,Y vy‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎,١(‏ .5 مجم؛ 79 %( كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎ppm 8.53 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 8.20‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.72 = 7.87 (m, 2 H), 7.45 - 7.66 (m, 6 H), 7.39‏ ‎(d, J=7.06 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.38 Hz, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 5.01 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 1.52 (d, J=7.06 Hz, 3‏ 6.69 - 6.47 ‎(H). UPLC-MS: 5.15 min, 383.0 [M+H]+ 0‏ الطريقة 1 المتال 4 / ب
ع ا ؛- فينيل -7؟-(١-(بيريدو ‎oF]‏ 7-ل] بيريمدين -؟- يل أمينو) إيثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎4-phenyl-3—(1-(pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‏5 ‏وير عي
ENE NEN
1 ah LB H 8 ~ vw ‏أمينو‎ -١(-' ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 88؛ من هيدروكلوريد‎ ‏اون -11- الا4-01180- (الإ1-801008)-3‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ —HY = ‏إيثيل)-؛ - فينيل‎ ‏(المركب الوسيط 2 00 مجمء 117 ملي مول)‎ isochromen—]1-one hydrochloride 0 و؟- كلورو بيريدو [7؛ 0-7] بيريمدين ‎YA, 4( 4-chloropyrido[3,2—d]pyrimidine‏ مجم 7 ملي مول) لإعطاء المنتج المطلوب (, ‎Y‏ مجم؛ ص %( ‎ppm 8.81 - 9.08 (m, 2 H), 8.54 (s, 1‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎H), 8.10 - 8.24 (m, 2 H), 7.91 (dd, J=8.38, 3.97 Hz, 1 H), 7.71 - 0‏ ‎(m, 1 H), 7.45 - 7.64 (m, 5 H), 7.41 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.93 (d,‏ ‎J=7.94 Hz, 1 H), 5.11 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 1.60 (d, J=7.06 Hz, 3 H). 5‏ ‎(UPLC-MS: 4.13 min, 395.0 [M+H]+‏ الطريقة 6. المثال ‎AY‏ ‎—)=0)-N‏ أمينو ‎-١(-١(-١-‏ أوكسو == فينيل -111- أيزو كرومين -*- يل) إيثيل)- ‎-١‏ بيرازولو [؟؛ 4 -0] بيريمدين -؟- يل) بيريدين - ؟- يل)-4- فلورو بنزين سولفاناميد ‏ل
ااا ‎N-(5-(4—-amino-1-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yl)pyridin—3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide‏ ‎Se Ne‏ اس ‎eg‏ ‏ا ‎A‏ ‎Na nH‏ ار ‎Sth‏ ‎Fy 1 2‏ ام تي 1 يا 5 0 ‎Na‏ ‏بق مايا 7 مسال تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎oF‏ من 4 - فلورو -ل1-(*-(تراي ميثيل ستانيل) بيريدين ‎pyridine‏ - ؟- يل) بنزين سولفاناميد ‎4-fluoro—N—(5-‏ ‎(trimethylstannyl)pyridin—3-yl)benzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط ‎AA GY‏ مجم ‎TTT‏ + ملي مول) و7-(١-(©‏ - أمينو -؟- يودو ‎—HY—‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -ل] بيريمدين - ‎-١‏ يل) إيثيل)- ؛؟- فينيل ‎-1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-800100-3-1000-111)-1)-3 ‎pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏10 (المركب الوسيط 028 ‎٠١‏ مجمء 118 ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎١ 9‏ مجم ‎ee YY‏ ملي مول 6ع ‎١‏ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.94 (br. s., 1 H), 8.50 (d,‏ ‎J=1.76 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 2 H), 7.81 -‏ ‎(m, 3H), 7.73 - 7.80 (m, 3 H), 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1‏ 7.96 ‎H), 7.33 - 7.47 (m, 5 H), 7.12 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 15‏ ‎H), 5.77 (9, J=7.06 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 4 H). UPLC-MS:‏ 1 ‎min, 634 [M+H]+‏ 1.13« الطريقة 5. المثال ‎AA‏ ‏هيدروكلوريد ‎—£)=1)=F‏ أمينو ‎—0)=F=‏ أمينو بيريدين ‎pyridine‏ -؟- ‎~HY=(d‏ بيرازولو 0 [©»؛ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل = ‎THY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ل
اضف 3-(1-(4-amino-3—(5—-aminopyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one hydrochloride
Se Nia ب" 8 ماص يج ‎Sep‏ ‏ب 0 رض te 0 - ةلااض‎ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 57؛ من 7-(١-(؟-‏ أمينو -؟- يودو = ‎-HY‏ بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ - فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one‏ (المركب الوسيط 028 ‎cane Av‏ 157 ملي ‎(Use‏ و+-بيوتيل ©-(تراي ميثيل ستانيل) بيريدين == يل كاريامات -5 ‎tert-butyl‏ ‎(trimethylstannyl)pyridin-3-ylcarbamate‏ (المركب الوسيط ‎١١١ (G10‏ مجم ‎7١6‏ ‏10 ملى مول لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) أ مجم 3 ‎ve‏ ملى مول؛ 4 ‎١ AY‏ % حصيلة) كمسحوق أبيض اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.01 - 8.28 (m, 4 H), 7.76 (d,‏ ‎J=14.11 Hz, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 3 H),‏ ‎(m, 1 H), 6.90 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.47 - 6.80 (m, 1 H), 5.78 (d,‏ 7.14 ‎J=7.06 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 0.80 min, 476 5‏ ‎([M+H]+‏ الطريقة 4 ‎JE‏ 9/ هيدروكلوريد ‎—£)=))=F‏ أمينو -7-(7- أمينو بيريمدين -4- يل)-11ا- بيرازولو [؛ ‎[d=£‏ ‏بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ل
- اا -82010]3,4/ا111-0 - (ال-2-800100/101910-4)-4-80100-3)-1)-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one hydrochloride‏ ‎Anh why‏ ‎CGAL‏ ‏إلى محلول من تراي فينيل فوسفين ‎11,2A) Triphenylphosphine‏ مجم؛ 007 ملي مول) في دايوكسان جاف )1 مل)؛ تمت إضافة ‎-4(-١(-“‏ أمينو -7- يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎oF]‏ 6؟- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ - فينيل ‎-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-300100)-1)-3 ‎3-iodo-1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 028 ‎Av‏ مجم؛ ‎0,15١‏ ملي مول)؛ يوديد النحاس(ا) ‎0.07١ cane 0,94) copper(l) iodide‏ ملي مول)؛ 4- تراي ميثيل ستانيل-؟- أمينو -بيس 0 (- بيوتيل كاريامات)- بيريمدين ‎4-trimethylstannyl-2-amino-bis‏ ‎(tertbutylcarbamate)—pyrimidine‏ (المركب الوسيط ‎VEE (Gl‏ مجم؛ ‎7٠4‏ ملي مول)؛ بيس (داي بنزيل أيدين أسيتون) البالاديوم )+( ‎VA, 47) Bis(dibenzylideneacetone)palladium(0)‏ مجم؛ ‎07١‏ ملي مول) وكلوريد الليثيوم )19,94 ‎0.49/١ cane‏ ملي مول). تم إدخال فقاعات من النيتروجين ‎nitrogen‏ في 5 المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق» تم تسخين المحلول إلى ‎Av‏ درجة مئوية وتقليبه طوال الليل. تمت إزالة المذيب في ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج بواسطة 9 10 أ5 ‎Biotage‏ التصفية التتابعية بتدرج من ‎DCM‏ وإيثانول للحصول على كمادة صلبة صفراء اللون. تمت إذابة هذا المركب في ؛ مولار من ا16! في ١؛‏ 4 دايوكسان وتقليبه لمدة ‎A‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المنتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 109 0‏ (الطور ‎(A‏ ماء ‎ACN %d0‏ 965؛ حمض فورميك ‎formic acid‏ 9660,1)؛ (الطور 8؛ ‎ACN‏ 9655؛ ماء 965؛ حمض فورميك ‎0.١‏ 96) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )1,1 ‎cane‏ 7,5 96) كمسحوق أبيض اللون. ب
ضف ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.51 - 8.71 (bs, 1 H), 8.39 -‏ ‎(m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.22 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.72 - 7.87 (m,‏ 8.49 ‎H), 7.59 = 7.70 (m, 2 H), 7.51 = 7.58 (m, 1 H), 7.31 - 7.50 (m, 4 H),‏ 1 ‎(d, J=7.06 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.68 - 5.85 (m, 1‏ 7.19 ‎H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 1.89 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.91 5‏ ‎amin, 477 [M+H]+‏ الطريقة 6. المثال .9 "-(1-(4- أمينو ‎=F‏ )= هيدروكسي بيرازين -"- يل)-11ا- بيرازولو ‎oF]‏ 4-ل] بيريمدين - ‎-١‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -41ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3—(6-hydroxypyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎SE ne‏ ‎CY YL‏ ‎NEN SG Na Sa‏ ل 1 تم 3 ‎Maa‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 44 من ‎-4(-١(-7‏ أمينو ‎=F‏ ‏يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١ 5‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ (المركب الوسيط 8)؛ ‎٠١١‏ مجم؛ 777 ملي ‎(Use‏ و 7- ميثوكسي -7-(تراي بيوتيل ستانيل) بيرازين ‎2-methoxy—6-‏ ‎YAA) (tributylstannyl)pyrazine‏ مجي 591 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎cane YO)‏ 9677,8) كمسحوق أبيض اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.85 (s, 1 H), 8.11 - 8.23 )0,3 0‏ ‎H), 7.86 - 7.96 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H),‏ ب
‎(m, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 0‏ 7.55 - 7.48 ‎(m, 1 H), 5.65 - 5.80 (m, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H). UPLC-MS:‏ 6.91 - ‎min, 478 [M+H]+‏ 4.08 الطريقة 1 المثال 91 7-(١-(؛- ‎gud‏ -7-(*- هيدروكسي بيريدين ‎pyridine‏ -؟- يل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ 4 - 0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4 - فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]-one‏ ‏ححا 0 ‎Ry ie‏ و اسوك ‎CNY‏ ‏سال 8 ب ب ماتيا ‎i he ee‏ ‎M A‏ "تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎AS‏ من 7؟-(١-(-‏ أمينو -؟- يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 028؛ 8604 ‎٠,279 cane‏ ملى ‎(Use‏ و ‎=F‏ ميثوكسي -*- (تراي بيوتيل ستانيل) بيريدين ‎3-methoxy—5—‏ ‎7,١١ aan VYOV) (tributylstannyl)pyridine 5‏ ملي مول) عند ‎٠8١١‏ درجة مئوية طوال الليل. تمت إزالة المذيب؛ وتمت تنقية المنتج بواسطة 9 25 ‎Biotage Si‏ بتدرج من ‎DCM‏ ‎EtOH‏ للحصول على مادة صلبة لونها أصفر باهت ) ات مجم) . تمت إذابة هذه المادة في ‎DCM‏ جاف ‎٠١(‏ مل)؛ تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎BBR3‏ فى ‎DCM‏ ‎(Je YE)‏ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎EA‏ ساعة. ثم؛ تم تبريد المحلول إلى 0 صفر درجة مئوية وتمت إضافة إيثانول جاف ‎٠١(‏ مل). تم تبخير المذيب وتمت تنقية المنتج ب
ا مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور ‎fe‏ باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور هل ماء 96455 ‎%o ACN‏ حمض فورميك ‎١ formic acid‏ 96)؛ (الطرر ق ‎ACN‏ 3655 ماء 965؛ حمض فورميك ‎)960,١‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون. ثم؛ تمت إذابة المنتج في خليط من ‎V+ +) DCM‏ مل) 5 ‎(Je ©) EtOH‏ وتم ‎Ju‏ ‏5 المحلول باستخدام محلول مشبع من ‎NaHCO3‏ مائي. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎5١ X ©) DCM‏ مل). تم تجميع الأطوار العضوية؛ تجفيفها وتم تبخير المذيب إلى الجفاف للحصول على المنتج المطلوب للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎YY)‏ مجم؛ 1956 ملى مول « ‎TA‏ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.21 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 8.07‏ ‎(s, 1 H), 7.75 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 7.61 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 7.51 (d, 10‏ ‎J=7.50 Hz, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.12 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.88 (d,‏ ‎J=7.94 Hz, 1 H), 6.67 - 6.83 (bs, 1 H), 5.69 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.83‏ ‎o(d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.40 min, 477 [M+H]+‏ الطريقة 1 المتال 97 هيدروكلوريد ‎-4(-١(-7‏ أمينو -7-(؟- فلورو -*5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؛- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(8- ميثيل -8- أزا باي سيكلو [3. ‎LY‏ ١]أوكت-7-ين-؟-‏ يل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)~-‏ ‎1H-isochromen—-]1-one hydrochloride 0‏ ا يام سالك رابا أب ‎Fh 1 Ne PE‏ ب ب ‎1o4y‏
EAN
الخطوة أ. بنزيل 7-(7-(1-(4- أمينو -7-(3- فلورو -*- ميثوكسي ‎HY = (did‏ بيرازولو ‎[dF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎—HY‏ أيزو كرومين -4 - يل)-8- أزا باي ‏سيكلو ‎LY LY]‏ ١]أوكت-‏ 7-ين-/- كريوكسيلات ‎Benzyl 3-(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-1H- ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yl)-8- 5 azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene—-8-carboxylate £3 > Wad ‏تم‎ ‏سل رن‎
A Hien om : 06 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات الموصوفة لتخليق المركب الوسيط 01؛ ‏من *-(©- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-11ا- بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين -؛-أمين -3)-3 ‎fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine 0‏ (المركب ‏الوسيط 61؛ 57,4 ‎7٠07 ane‏ ملي مول) وبنزيل ‎TT)‏ )= برومو إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‏١ا-‏ أيزو كرومين -4- يل)-8- أزا باي سيكلو [3. ‎LY‏ ١]أوكت-7-ين-8/-‏ كريوكسيلات ‎benzyl 3—(3—(1-bromoethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-8- ‎azabicyclo[3.2. 1]oct-2-ene-8-carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎٠٠١ «C40‏ مجمء؛ ‎YoY 5‏ ,+ ملي مول) لإعطاء بنزيل 7-(73-(١-(؟-‏ أمينو -؟-(3- فلورو -5- ميثوكسي ‏فينيل)-١1!-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‏— يل)-8- أزا باي سيكلو [3. ‎LY‏ ١]أوكت-7-ين-8-‏ كريوكسيلات -1)-3)-3 ‎Benzyl‏ ‎(4—amino-3—(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- ‎1-yl)ethyl)-1-oxo~-1H-isochromen-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.]1]oct-2-ene— ‏ملي مول؛ 97 % حصيلة) كمادة صلبة صفاء اللون.‎ +, VAT ‏مجم؛‎ VY Yo)8-carboxylate 0 ‏ا
EAR
4 ‏الطريقة‎ [M+HJ+ 77 dads ٠,8 :UPLC-MS الخطوة ب. إلى محلول من 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(©- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎VT‏ 0-4] بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- ‎A) mE‏ أزا باي سيكلو [3. ‎LY‏ ١]أوكت-7-ين-‏ ؟- يل)- ‎-HY 5‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-‏ 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-2- ٠٠١ ) IPrOH ‏ملي مول) في‎ ١59 ‏مجي‎ A ) en-3-yl)-1H-isochromen—1-one ‎(de‏ وعيار من ‎HOI‏ مائي ‎١(‏ مل)؛ تمت إضافة ‎Pd/C‏ © % رطب ‎٠١(‏ مجم؛ 149 ملي ‏مول). تم نزع المعلق الناتج في ضغط منخفض وتم ملء الدورق بهيدروجين ‎١(‏ جوي) لمدة ‎٠١‏ ‏10 دقائق. ثم؛ تم فصل المحفز بالترشيح وتمت إزالة المذيب في ضغط منخفض. تمت إذابة المركب الخام في ‎DCM‏ جاف )© مل)؛ تمت إضافة لا- أيزو بروييل ‎=N=‏ ميثيل برويان - 7-أمين ‎N=‏ ‎YY) isopropyl-N-methylpropan—2-amine‏ + ,+ مل تك ملي مول)؛ تراي أوكسان ‎TAY (de +0 TY) trioxane‏ ,+ ملي مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة. بعد ‎٠١‏ ‏دقيقة»؛ تمت إضافة تراي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‏5 )38 مجم؛ ‎EET‏ + ملي مول) وحمض أسيتيك ‎acetic acid‏ (0731.؛ مل 447 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة أخرى. ثم؛ تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 SNAP‏ (الطور ‎(A‏ ماء ‎ACN 6058‏ 965 حمض فورميك ‎0.١ formic acid‏ 96)؛ (الطور 8 ‎ACN‏ 916950 ماء 5. حمض فورميك 960.1) للحصول على ‎٠0‏ مجم من مسحوق أبيض اللون. ‏0 "تمت إذابة هذه المادة في ‎(Je ¥) DCM‏ وتمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎BBR3‏ في ‎V,£¢A) DCM‏ مل) وتم تقليب المحلول لمدة ؛ ساعات. ثم؛ تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية وتمت إضافة ‎١( EtOH‏ مل). تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎HCOOH ٠:٠١ (ACN/H20)} :{HCOOH 9 .,+ ٠ :4¢ ((H2O/ACN)) C18‏ + ‎١‏ %{ من ‎:٠٠١‏ صفر إلى ‎٠٠١ :٠‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎VT)‏ مجم؛ ‏25 077 ملي مول؛ ‎7٠١,١‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‏ا
EAL
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.06 - 10.65 (bs, 2 H), 6.61 - 8.42 (m, 11 H), 6.23 - 6.45 (m, 1 H), 5.85 - 6.12 (m, 1 H), 4.03 - 4.53 «(m, 2 H), 1.79 - 3.31 (m, 9 H). UPLC-MS: 2.46 min, 539.1 [M+H]+ .6 ‏الطريقة‎ ‎٠١١ ‏المثال‎ 5 - 4 7] ‏بيرازولو‎ HY (dis ‏أمينو -7-(7- فلورو =0— هيدروكسي‎ -©(-١(-7 ‏هيدروكلوريد‎ ‏يل) إيثيل)-؛-(؟- أمينو سيكلو هكس-١-ين-١- يل)-111- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d ‏أون‎ -٠ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—-(4-aminocyclohex-1-en-1-yl)-1H- 0 isochromen—1-one hydrochloride
A 0 ‏اال‎ ‏ا ل‎ ‏ب ص‎
I ‏مخ‎ ‏لمجي تاجح‎ 8 ‏بيريمدين -؛-‎ ]0-4 FT ‏بيرازولو‎ HY — (did ‏ميثوكسي‎ m0 ‏إلى محلول من 7-(7- فلورو‎ 3~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4- ‏أمين‎ ‏جاف (4 مل)؛ تمت‎ DMF ‏ملي مول) في‎ 7١١ ‏مجم؛‎ AY (G1 ‏©8010(المركب الوسيط‎ | 5 ‏ملي مول) وتم تقليب‎ ١177 cane AT) potassium carbonate ‏إضافة كربونات البوتاسيوم‎ ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة. ثم؛ تمت إضافة بنزيل (؟-(7-(١- برومو‎ ٠١ ‏المعلق لمدة‎ ‏أيزو كرومين -4- يل) سيكلو هكس-7-ين-١- يل)كاريامات‎ -1١- ‏أوكسو‎ -١-)ليثيإ‎ benzyl (4-(3—(1-bromoethyl)-1-oxo-1H-isochromen—-4-yl)cyclohex-3- ‏ملي مول) وتم تقليب‎ ١,7١١ ‏مجمء‎ ١5١ (C32 ‏الوسيط‎ Syalljen—1-yl)carbamate | 0 ‏وتمت تنقية المنتج بواسطة‎ DMF ‏لمدة ساعتين. ثم؛ تمت إزالة‎ ugha ‏درجة‎ ٠١ ‏المحلول عند‎ ‏ل‎
—YiE— ‏مجم)‎ TV) ‏تمت مفاعلة المادة المستخلصة‎ EtOH y DCM ‏بتدرج من‎ Biotage Si 9 ‏مل) لمدة‎ 2 ) “als DCM ‏مل) في‎ YA ) DCM ‏مولار من تراي بروميد بورون في‎ ١ ‏بمقدار‎ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب وتمت تتقية المنتج مباشرة عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي‎ VA ‏965؛ حمض فورميك‎ ACN ‏ماء 9645؛‎ «A ‏(الطور‎ Biotage C18 SNAP ‏باستخدام عمود‎ ‏لإعطاء‎ (% ١,١ ‏حمض فورميك‎ (Yo ‏ماء‎ Yo ACN ‏لبت %(¢ (الطور 8؛‎ formic acid 5 . ‏حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون‎ % Y¢ A ‏مجم؛‎ Ye ) ‏المركب المذكور فى العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.21 (m, 1 H), 6.55 - 8.44 (m, 13 H), 6.00 - 6.42 (m, 1 H), 5.94 (brs, 1 H), 1.66 - 2.84 (m, 10 H). .6 ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 2.29 min, 513.0 [M+H]+
Yet ‏المثال‎ 10 (de -١- ‏بيريمدين‎ [d= ‏أمينو -3-(تراي فلورو ميثيل)-11- بيرازولو [؛‎ —£)=))-¥ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -11١- ‏إيثيل)-4 - فينيل‎ 3-(1-(4-amino-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one ‏عي‎ ‎ig ‏ل ري‎ wf
Lae yyw
May 8 15 ‏باستخدام ؟-(تراي فلورو ميثيل)-‎ ١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ‏بيربمدين -؟-أمين -82010]3,4/-11- (الا011100100761)-3‎ ]0- 4 oF] ‏بيرازولو‎ -ا١‎ ‏برومو‎ -١(-' ‏ملي مول)‎ ١777 cans £0 ‏(المركب الوسيط 616؛‎ d]pyrimidin—4-amine ‏اون -171- الإ4-01180- (الا1-510100211)-3‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ —HY= ‏إيثيل)- 4 - فينيل‎ ‏ملي مول). لإعطاء‎ ١.77 ‏مجم؛‎ 7,5 (CT ‏الوسيط‎ Syalljisochromen-1-one | 0 ‏ل‎
هم المركب المذكور في العنوان )° ‎١‏ مجم؛ ‎oo YY‏ ملي مول ‎Yo Sv‏ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) é ppm 8.03 - 8.29 (m, 2 H), 7.77 (s, 1‏ ‎H), 7.63 (s, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 3 H), 7.14 -‏ ‎(m, 1 H), 6.89 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.59 - 5.88 (m, 1 H), 1.82 (d, 5‏ 7.21 ‎J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.79 min, 452.03 [M+H]+‏ الطريقة 6. المثال ‎Yeo‏ ‎-©(-١(-*‏ أمينو -3- ميثيل -111- بيرازولو ‎VT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) ‎(dl‏ == فينيل -1ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-4- 0‏ ‎phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎ND ٠‏ ‎TR | NE SN‏ ‎PY Ny Nid‏ ‎TN M,N‏ 3 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 0 باستخدام ؟-(١-‏ برومو إيثيل)- ¢— فينيل ‎—HY=‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎(S)all)isochromen-1-one 5‏ الوسيط ‎٠٠١ (CT‏ مجم؛ 0,704 ملي مول) و ؟- ميثيل - ١ا-‏ بيرازولو [؛؛ 0-7] بيربمدين -ل١-أمين ‎3-methyl-1H-pyrazolo[4,3—‏ ‏001010-7-206/ا0[10 (5,7؛ مجم؛ ‎VE‏ ,+ ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان ) ‎Yo‏ مجم؛ 961 حصيلة) كمسحوق أبيض اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.22 (m, 3 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72‏ ‎(m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 3 0‏ 7.82 - ‎H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 - 5.71 (m, 1‏ ب
+61-
H), 2.56 (s, 3 H), 1.78 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.42 min, 398 1 ‏الطريقة‎ [M+H]+ ٠١6 JE ‎-©(-١(-"‏ أمينو -47ا- بيرولو [؛ ‎[=F‏ بيريمدين -7- يل) إيثيل)-؟- فينيل ‎HY‏ أيزو ‏5 كرومين ‎TV‏ اون ‎3-(1-(4—amino—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—7-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‏بكم ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎١‏ باستخدام )= برومو إيثيل)- ‎-HY= Jud -+ 0‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎(CT‏ 00 مجم؛ 15 ملي مول)؛ ‎—HY‏ بيرولو [7؛ ‎77 ‏مجم‎ ٠١1( ‏بيريمدين -4 -أمين 001010-4-800108/ا71-0/0010]2,3-0[0‎ [d= ‏ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎VT)‏ مجم ‎YA‏ 96). ‎1H NMR (400 MHz, ‏لا (4دحاف لم نع‎ ppm 8.30 (dd, J=7.94, 0.88 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.57 (d, J=7.94 5 ‎Hz, 2 H), 7.45 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.01 (dd, J=14.11, ‎7.94 Hz, 2 H), 6.64 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 5.80 (dq, J=7.06 Hz, 1 H), 1.78 ‎. 4 ‏الطريقة‎ ((d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.66 min, 383 [M+H]+ ‎٠١١ JE -١- ‏أمينو -114- بورين -4- يل) إيثيل)-؛ — فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ gla-1 ؛؟(-١(-*‎ 0 ‏اون ‏ل
+ 67/- 3-(1-(2,6—diamino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1- one oe 0 ‏ايع : يذ‎ ‏ا‎ ‎EEN ‎Rtn A Spd [S30 & - ‏من 7؟-(١- برومو إيثيل)-؛‎ ١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ‏اون -11- ال4-01180- (الا1-51010021)-3‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ ~HY= ‏فينيل‎ 5 ‏بورين-؟؛‎ ~HA 5 ‏مجمء )+ ملي مول)‎ 5٠. (CT ‏(المركب الوسيط‎ isochromen—1-one ‏لإعطاء المركب‎ (Use (Ae ١,77 cane 7 4( 911-00106-2,6-0850106 ‏دايأمين‎ -7 .)96 7١ ‏مجم؛‎ ١9( ‏المذكور في العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 8.21 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 7.49 - 7.70 (m, 5 H), 7.42 (d, J=7.06 Hz, 1 0
H), 6.94 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 5.57 (s, 2 H), 5.20 (q,
J=7.35 Hz, 1 H), 1.74 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.61 min, 399 .١ ‏الطريقة‎ ([M+H]+ ١٠١ ‏المثال‎ ‎-١- ‏أيزو كرومين‎ THY (did ‏7-ل] بيريمدين -4؛- يل أمينو)‎ oY] ونييث(-١(-7- ‏؟- فينيل‎ 5 ‏اون‎ ‎4-phenyl-3—-(1-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H- ‎isochromen-1-one ‎Lo : ‏يولي‎ ‎Ss ‏ايح‎ Sapp 0 Hag 5
Lat 0 H & ‏احم‎
Yih 3- ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ THY = ‏أمينو إيثيل)-4 - فينيل‎ -١(-١ ‏تمت إضافة هيدروكلوريد‎ ‏(المركب‎ (1-aminoethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—]1-one hydrochloride 4- ‏بيريمدين‎ [d-¥ 7 gd ‏مجم 71 و* ملى مول)؛ 4 كلورو‎ Ou E2 ‏الوسيط‎ ‏ملي مول)» تراي إيثيل أمين‎ ١,7١١ cane ¥1,A) Chlorothieno[2,3-d]pyrimidine ‏ميثيل برويان - ؟- اول‎ =F ‏ملي مول) تمت مفاعلة في‎ 77١ (Jo 0 £7) triethylamine 5 ‏درجة مئوية‎ © ٠ ‏ساعات وعند‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ Av ‏عند‎ (Je ١( 2-methylpropan—2-ol ‏ملى مول)ء؛ تراي إيثيل‎ o,f VY ‏مجم؛‎ 2 Y) ‏بيريمدين‎ [d-¥ 7 gd ‏ساعة. ¢— كلورو‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏ملي مول) وتمت مفاعلة الخليط عند 960 درجة‎ ©0537 dev, 09) triethylamine ‏أمين‎ ‏مئوية لمدة ؛ ساعات. تمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام‎ ‏965؛ حمض فورميك‎ ACN %de ‏ماء‎ A ‏(الطور‎ Biotage C18 30g SNAP ‏عمود‎ 0 ‏لإعطاء‎ (% ١,١ ‏96955؛ ماء 0 حمض فورميك‎ ACN ‏لبت %(¢ الطور 8؛‎ formic acid (% 497 ‏مجم؛‎ VY) ‏المركب المذكور في العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 8.17 - 8.31 (m, 3 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.47 - 7.63 (m, 6 H), 7.39 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 6.94 (d,
J=7.94 Hz, 1 H), 5.02 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=7.06 Hz, 3 H). 5 .6 ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 5.10 min, 400 [M+H]+ ٠١9 ‏المثال‎ ‎-١- ‏بيريمدين -؛- يل أمينو) إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ ]0-7 oF] ونييث(-١(-7- ‏؟- فينيل‎ ‏اون‎ ‎4-phenyl-3—(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H- 0 isochromen—1-one ‏ايأ‎ $0 0 ‏ل‎
-44© تمت مفاعلة هيدروكلوريد ‎-١(-'‏ أمينو إيثيل)-؛- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(1-aminoethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—]1-one hydrochloride‏ (المركب الوسيط 2ح ‎o«‏ مجم؛ اليل ملي مول)ء؛ 6 كلورو ‎Ca [d-Y 7 gd‏ -4 ‎7٠١١ ane Y1,A) chlorothieno[3,2-d]pyrimidine‏ ملي مول)؛ تراي إيثيل أمين ‎ARE (Ue v0 1) triethylamine 5‏ ملى مول) فى ‎-١‏ ميثيل برويان -؟- اول ) ‎١‏ مل) عند
‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎VE‏ ساعة وعند ‎Ar‏ درجة مئوية لمدة ‎TY‏ ساعات. تمت إضافة 4 - كلورو ‎[d= «V] gud‏ بيريمدين ‎4-chlorothieno[3,2—d]pyrimidine‏ (,5 مجم؛ 077 ملى مول)؛ تراي إيثيل أمين ‎v, 09) triethylamine‏ مل» 0,037 ملى مول) وتمت مفاعلة الخليط عند ‎9٠0‏ درجة ‎Lge‏ لمدة ؛ ساعات. تمت تثقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور
‏10 عكسى باستخدام عمود ‎Biotage C18 30g SNAP‏ (الطور لل ماء 9645 ‎ACN‏ د36 حمض فورميك ‎0,١ formic acid‏ 76)؛ الطور 8؛ ‎ACN‏ 9655؛ ماء 965؛ حمض فورميك ‎)960,١‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎TY)‏ مجم؛ ‎5٠‏ 96). ‎ppm 8.27 - 8.37 (m, 2 H), 8.17 -‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 1 H), 7.68 - 7.83 (m, 1 H), 7.49 - 5‏ 8.24
‎(m, 5H), 7.28 = 7.45 (m, 2 H), 6.85 - 7.01 (m, 1 H), 4.84 - 5.09 (m, 1 5 .6 ‏الطريقة‎ (H), 1.40 - 1.58 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.84 min, 400 [M+H]+ ١٠١٠١ ‏المثال‎ ‎AN] ‏أمينو -ل!-(١-(١- أوكسو -؟- فينيل -11ا- أيزو كرومين == يل) إيثيل) بيرازولو‎ -" ‏بيريمدين - ؟- كاريوكساميد‎ ]83-5
‎2-amino-N—-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3—- 0 yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
‎noqy
٠ ‏ه‎ «= (J
Cfo
PC SE SS o Se” Sy 1 hy 3 1 ‏فال‎ H J 1 ‏ال‎ ‎0 Wo 3- ‏اون‎ -١- ‏أمينو إيثيل)-؛- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -١(-' ‏هيدروكلوريد‎ dle lie ‏تمت‎ ‏(المركب‎ (1-aminoethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—]1-one hydrochloride -¥- ‏بيريمدين‎ ]8-٠ 3 ] ‏أمينو بيرازولو‎ -١ aan ‏مجم؛ اليل ملي مول)ء؛‎ co. (E2 ‏الوسيط‎ ‏(*,7؟ مجم‎ 2—aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic 860 ‏كربوكسيلي‎ 5 ‏مجم؛‎ YO VY) HBTU ‏مجم 1959 ملي مول)؛‎ 4 V0) 1081 (ge Ao ‏؛‎ , 7 ‏عند‎ (Je ١( DCM ‏ملي مول) في‎ ١749 ‏ميكرو لترء‎ ٠ »21( DIPEA 5 ‏؛ ملى مول)‎ , ١" ‏ساعة. تمت تثقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور‎ YA Badd ‏درجة حرارة الغرفة‎ 965 ACN 9645 ‏(الطور لل ماء‎ Biotage C18 30g SNAP ‏عكسى باستخدام عمود‎ ‏9655؛ ماء %0 حمض فورميك‎ ACN ‏الطور 8؛‎ ؛)760,١‎ formic acid ‏حمض فورميك‎ 00 .)96 YA cana Yo) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ )960,١ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ 8.86 - 8.97 (m, 1 H), 8.48 - 8.62 (m, 1 H), 8.19 - 8.31 (m, 1 H), 7.97 - 8.12 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 1 H), 7.46 - 7.66 (m, 5 H), 7.34 = 7.45 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 4.70 - 5.02 (m, 1 H), 1.32 - 1.57 (d, 3 5 1 ‏الطريقة‎ (H). UPLC-MS: 4.29 min, 426 [M+H]+ ١١١ ‏المتال‎ ‏يل)‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 oF] ‏أمينو -7-(11- إندازول -4- يل)-١1"- بيرازولو‎ -ء(-١(-‎ ‏اون‎ -١- ‏إيثيل)-؛ - فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ 3-(1-(4-amino-3—(1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1- 0 yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one noqy
‎o \ —‏ اذ ‎ETT Re‏ ‎St LN‏ وا ‎Ooi‏ ‎Sal‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎5١‏ من ‎-4(-١(-7‏ أمينو ‎=F‏ ‏يودو -11!- بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—‏ ‎4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5‏ (المركب الوسيط ‎«D2a‏ مجم 094 ملي مول)» 5 -(تراي ميثيل ستانيل)-١1١-‏ إندازول ‎4~(trimethylstannyl)-1H-indazole‏ ‏(المركب الوسيط 619؛ ‎cf)‏ ؛ مجم؛ ‎EY‏ )+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎V9)‏ مجم 39 96). ‎ppm 13.30 (s, 1 H), 8.13 - 8.27 (m, 2‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎H), 8.04 - 8.12 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 7.35 - 7.68 (m, 7 H), 0‏ ‎(m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 6.82 - 6.96 (m, 1 H), 5.67‏ 7.34 - 7.25 ‎(m, 1 H), 1.68 - 1.97 (m, 3 H). UPLC-MS: 3.92 min, 500‏ 5.82 - ‎[M+H]+‏ الطريقة 1 المثال ‎١١١‏ ‎->(-١(-* 5‏ أمينو -114- بورين -4- يل) إيثيل)-؛ -(*-(مورفولينو ميثيل) ثيو فين -؟- يل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(6—amino—-9H-purin-9-yl)ethyl)-4—(5-(morpholinomethyl)thiophen-‏ ‎2-yl)-1H-isochromen-1-one‏ ‏ل
‎o \ —‏ اذ ‎EE‏ ‏7{ ‏م ‎ye Re‏ ل اا لاسي ‎h Se‏ تمت مفاعلة هيدرو بروميد ‎-١(-'‏ برومو إيثيل)-؛ -(*©-(مورفولينو ميثيل) ثيو فين-"- يل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-Bromoethyl)=4~(5-‏ ‎(morpholinomethyljthiophen-2-yl)-1H-isochromen-1-one hydrobromide‏ (المركب الوسيط ‎«C16‏ 07 مجم ‎٠,١١١‏ ملي مول)ء؛ ‎(N6‏ 6ل]-بيس ‎-t)‏ بيوتوكسي كاريونيل)-أدينين (4,1/ ‎١77١ cana‏ ملي مول)؛ ‎77١ cane 74,0) K2CO3‏ ملي مول) في ‎(de »,5( DMF‏ عند ‎Av‏ درجة مثوية. تمت تنقية المادة الخام عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎Biotage C18 309 SNAP‏ (الطور لل ‎ACN 9645 cl‏ 5 حمض فورميك ‎0,١ formic acid‏ 96)؛ الطور 8 ‎ACN‏ 9655 ماء 965؛ حمض 0 فورميك ‎0,١ formic acid‏ 96) وتمت عندئذٍ ‎dallas‏ المادة المستخلصة باستخدام ‎HCI‏ 9677 قبل التبخير لإعطاء ‎sald)‏ الخام التي تمت تنقيتها ‎JS‏ عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎C18 12g SNAP‏ 8101806 (الطور ‎aes 965 ACN 9695 cl A‏ فورميك ‎formic acid‏ ١,.960)؛‏ الطور 8؛ ‎ACN‏ 9695؛ ماء %0 حمض فورميك ‎0.١‏ 96) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )° ‎(ada Y‏ 14 %( ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 11.07 - 11.37 (bs, 1 H), 8.65 (s, 5‏ ‎H), 8.31 (s, 2 H), 8.21 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.80 - 7.87‏ 1 ‎(m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.65 Hz, 1 H), 7.29 (d,‏ ‎J=3.09 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.68 (d, J=7.06 Hz, 1 H),‏ ‎(s, 2 H), 4.01 (m, 4 H), 3.81 (m, 4 H), 3.28 - 3.40 (m, 4 H), 3.15‏ 4.65 ‎«(m, 4 H), 1.92 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.49 min, 489 [M+H]+ 0‏ الطريقة ‎.١‏ ‏ل
‎o —‏ اذ
‎١١6 JE
‎-14(-١(-"‏ بورين == يل أمينو) إيثيل)- 4 -(1- ميثوكسي بيريدين ‎pyridine‏ -؟- يل)-
‏١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون
‎3-(1-(9H-purin—6-ylamino)ethyl)-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-1H-
‎isochromen-1-one 5‏ 0 م سام اي حلي ‎Bie‏ ب مم قري ‎i oF‏ ا ‎pK‏ ‎H‏
‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎oY)‏ من +-بيوتيل 4- ترايتيل -
‎AY) tert-Butyl 9-trityl-9H-purin—6-ylcarbamate ‏بورين == يل كاريامات‎ -4
‎= ‏أيزو كرومين‎ -ا1١-)لي‎ =o ‏ملي مول) و7-(١- برومو إيثيل)-؛-(ثيازول‎ + NYY cane ‏(المركب‎ 3—-(1-bromoethyl)—4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one ‏اون‎ -١ 0
‏الوسيط ‎Yeo C17‏ مجم؛ ‎٠ Ya¢‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )° 4 مجم؛
‎(% ¢0,4
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 9.00 - 9.40 (bs, 1 H), 8.46 (br.
‎s., 2H), 8.14 - 8.35 (m, 2 H), 7.72 - 7.96 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 1.42 - 1.73 (m, 3H). 5
‎(UPLC-MS: 3.757 min, 415 [M+H]+‏ الطريقة ؟
‎١١١ JE
‏*-(1-(044- بورين -1- يل أمينو) إيثيل)-؟-(ثيازول -*- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏
‏اون
‏ل
‎o ¢ —_‏ اذ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4~(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one‏ ‎Te‏ ‎“i‏ ابص
‎RC rill 0 ‏ب‎ 0 i © 4 Ay
‎H ‎-]44- ‏من +-بيوتيل 4- ترايتيل‎ 7١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎
‏5 بورين == يل كاريامات ‎tert-Butyl 9-trityl-9H-purin—-6-ylcarbamate‏ )114 مجم ‎TOT‏ ملي مول) و7-(١-‏ برومو إيثيل)-؟-(7- ميثوكسي بيريدين -7- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-bromoethyl)-4-(6-methoxypyridin—3-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎٠١١8 (C12‏ مجم؛ ‎١77١‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎VY)‏ مجم ‎١١7,7‏ 96). ‎ppm 9.55 (br. s., 1 H), 9.40 (s, 1 H), 0‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2 H), 8.21 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.84 (t,‏ 8.64 - 8.45 ‎J=7.72 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.94 Hz, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 1.62 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.14 min, 391‏ 5.16 ‎([M+H]+‏ الطريقة 7. المثال ‎١١١‏ ‏"-(1-(114- بورين ‎T=‏ يل أمينو) إيثيل)-4-(111- بيرازول -4- ‎THY (dr‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون -111-1500100180-(الإ-18201-4/ام-111)-4- (الاا©(201100ال-1-1110-6ا9)-1)-3 ‎1-one‏ ‏ب
امم اذ اخلاحور ‎Lg‏ ‎“x‏ اي بح بي 3 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 47؛ من هيدروكلوريد ‎-١(-7‏ أمينو إيثيل)-؛ -(11- بيرازول -4 - يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎(sla‏ -(الا1-8010081)-3 ‎4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen-]1-one dihydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎5١ (E45‏ مجم؛ 57 ملي مول) = كلورو -14- بورين ‎6-chloro-9H-purine‏ ‎YY ane TOT)‏ ,+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎V9)‏ مجم 0.4 96). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.13 - 9.44 (bs, 1 H), 8.52 (d,‏ ‎J=12.79 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.73 - 7.88 (m, 3 H), 7.58‏ ‎(m, 1 H), 7.19 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.07 - 5.40 (m, 1 H), 1.54 (4,‏ ‎(J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 3.60 min, 374 [M+H}+ 0‏ الطريقة ‎.١‏ ‎١١١ Jed‏ هيدروكلوريد ؟- أمينو ‎-١(-١((-76-‏ أوكسو = ‎~HY)=‏ بيرازول -4- يل)-١11-‏ أيزو كرومين -7- يل) إيثيل) أمينو) بيريمدين -*- ‎lS‏ نيتريل ‎3—(1-aminoethyl)-4~(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen—-]1-one‏ ‎dihydrochloride 15‏ ‎yh BI‏ مض ‎Vga‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎F‏ 8 من هيدروكلوريد ‎-١(-'‏ أمينو إيثيل)-؛ -(11- بيرازول -4 - يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎(sla‏ -(الا1-8010081)-3 ب
_ أ ‎o‏ اذ ‎4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen-]1-one dihydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎٠ 4‏ مجم؛ ‎١157‏ ملي مول) ‎=f‏ أمينو -76- برومو بيريمدين == كاريو نيتريل -4 ‎FES Ya, £) amino—6-bromopyrimidine—5-carbonitrile‏ 14 ملى مول) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان ) ‎Ya‏ مجم 2 , ‎9١‏ %( ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.19 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 8.01 (s, 5‏ 11 ‎H), 7.77 (m, 4 H), 7.60 (t, J=7.72 Hz, 1 H), 7.41 (br. s., 2 H), 7.20 (d,‏ 1 ‎J=7.94 Hz, 1 H), 5.12 (t, J=6.84 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=7.06 Hz, 3 H).‏ ‎(UPLC-MS: 3.84 min, 374 [M+H]+‏ الطريقة . المتال ؛ ‎١١‏ ‎١-7 0‏ -( ل - بورين == أمينو) إيثيل)- 4 -(؟- أمينو بيريمدين == يل)- ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-amino—6—((1-(1-oxo-4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen-3-‏ ‎yl)ethyl)amino)pyrimidine—5-carbonitrile hydrochloride‏ ‎NH‏ ‎Bal‏ ‎oN‏ باحك 5 ‎EEN‏ ‎Ny Eo‏ 3 تتم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎١‏ من +-بيوتيل 4- ترايتيل ‎HA‏ ‏بورين ‎T=‏ يل كاريامات ‎Yo,A) tert-butyl 9-trityl-9H-purin-6-ylcarbamate‏ مجم ؟ + ملي مول) ؟-(7- أمينو بيريمدين ‎=o‏ يل)-7؟-(١-‏ برومو إيثيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١٠-‏ اون ‎4-(2—aminopyrimidin—-5-yl)-3—(1-bromoethyl)-1H-isochromen—‏ ‏016 - 1 (المركب الوسيط ‎ve 8 (ada VY «C34‏ ملى مول) لإعطاء المركب المذكور فى 0 العنوان ‎cana V)‏ 75,6 96). ل
لا ‎o‏ اذ ‎ppm 9.18 - 9.44 (bs, 1 H), 8.29 -‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 4 H), 8.19 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H),‏ 8.55 ‎(m, 3 H), 4.95 - 5.24 (m, 1 H), 1.60 (d, J=7.06 Hz, 3 H).‏ 7.43 - 6.81 ‎(UPLC-MS: 3.28 min, 401 [M+H]+‏ الطريقة . المثال ‎١١76‏ هيدروكلوريد 7-(1-(14- بورين -7- يل أمينو) إيثيل)-؟-(؟-(بيبرازين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون داي ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(4-(piperazin—1-ylmethyl)phenyl)—-‏ ‎1H-isochromen—1-one dihydrochloride‏ (NH ل«
HCI
@® HCl @® NH
NSN
HA ‏من +-بيوتيل 4- ترايتيل‎ YY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال‎ ‏مجم‎ ٠١١( tert-butyl 9-trityl-9H-purin—-6-ylcarbamate ‏بورين == يل كاريامات‎ - ‏برومو إيثيل)-١- أوكسو -١لا- أيزو كرومين‎ -١(-7(-4(- 4 ‏ملي مول) +-بيوتيل‎ + TV tert-butyl 4-(4-(3—-(1-bromoethyl)—1- ‏كريوكسيلات‎ -١- ‏يل) بنزيل) بيبرازين‎ —¢ ‎oxo—1H-isochromen-4-yl)benzyl)piperazine—1-carboxylate 5‏ (المركب الوسيط ‎VY (C35‏ مجم 0.054 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YY,A)‏ مجم ‎١١,7‏ ‏%( ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.98 - 9.32 (m, 1 H), 8.33 (br.‏ ‎s., 1 H), 8.22 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.51 - 7.85 (m, 5 H), 7.45 (d, J=6.17‏ ‎Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 4.86 - 5.25 (m, 1 H), 2.84 - 3.24 0‏ بحم
‎o A—‏ اذ ‎«(m, 10 H), 1.56 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.48 min, 482 [M+H]+‏ الطريقة ‎.١7‏ ‎١١١ Jed‏ هيدروكلوريد ‎-4(-١(-7‏ أمينو = ‎HV‏ بيرازولو [؛ ‎[A=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(4- (يبرازين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4~‏ ‎(piperazin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride‏ ‎SUNN pay‏ 0 8 . ‎Hal‏ ! ب ' ‎ha‏ ‎I : HM‏ حو( ب ‎hil‏ § ‎Pe N vad NH,‏ تم تقليب +-بيوتيل ‎-١(-7(-4(-4‏ برومو إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين == ‎(de‏
‏0 بنزيل) بيبرازين ‎-١-‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-(3—(1-bromoethyl)-1-0x0-1H-‏ ‎isochromen—4-yl)benzyl)piperazine—1-carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎Te «C35‏ ‎VE cans‏ )+ ملى ‎((Jse‏ ١لا-‏ بيرازولو [؛ ‎[d=¢‏ بيريمدين - 4 -أمين ‎1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎FES Ye Y) d]pyrimidin—4-amine‏ 14 ملى مول)؛ ‎vy, £) K2CO3‏ مجم 7748 ملى مول) فى ‎٠ Y) DMF‏ مل) عند ‎Av‏ درجة مثئوية لمدة ‎١‏ ساعات. تم تخفيف خليط ‎Je tall‏
‏5 باستخدام ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ مائي ‎(Jo ١(‏ وتنقيته عن طريق كرماتوجراف ذي طور عكسي باستخدام عمود ‎C18 SNAP 60g‏ 8101806 (الطور ‎aes 965 ACN 9695 cl A‏ فورميك ‎formic acid‏ ١,960)؛‏ الطور 8؛ ‎ACN‏ 9695,؛ ماء ‎KO‏ حمض فورميك ‎١.١‏ 76). تمت إضافة الأجزاء التي تم تجميعها مع 96717 ‎HCL‏ مائي ‎(do ١(‏ وتركيزها لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎YT)‏ مجم؛ £8 96). ل
‎o q —‏ اذ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 8.49 (brs, 0.5 H), 8.23-8.20 (m,‏ ‎1H), 8.12 (br s, 0.5 H), 8.09 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.80-7.62 (m,‏ ‎4H), 7.42-7.38 (m, 1.5H), 7.25-7.23 (m, 0.5 H) 6.90-6.88 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.54 (m, 3H), , 1.81 (t, 3H). UPLC-MS: 3.78 min,‏ 5.65-5.55 ‎[M+H]+ 5‏ 482( الطريقة ‎.١‏ ‏المثال ‎١٠١١‏ ‏+-(١-(؛-‏ أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي ‎HY (Ji‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؟-0] بيريمدين ‎-٠١-‏ يل) إيثيل)-4-(مورفولينو ميثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(morpholinomethyl)-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎a‏ ‎ON 3‏ ‎np Ng‏ ‎NE‏ ص ان ‎AS Nf Obit‏ به ؟ ‎HG‏ ‏الخطوة١.‏ 7-(1-( - أمينو -7-(- فلورو —0— ميثوكسي فينيل)-١1١-‏ بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) ‎(itd‏ -(مورفولينو ميثيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(morpholinomethyl)-1H-isochromen-1-one 15‏ ل ا ل - ا 7 ل a 3- ‏تم خلط 7-(*- فلورو 0 ميثوكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [؛ 4 -ل] بيربمدين -؛-أمين‎ (3—fluoro—5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine potassium ‏ملي مول) وكربونات البوتاسيوم‎ 57١ ‏جم؛‎ +170 (G1 ‏(المركب الوسيط‎ ‏وتقليبه عند درجة حرارة‎ (de ©) DMF ‏ملي مول) في‎ ٠,594 (aa ,١1( 686 ‏برومو إيثيل)-؛ -(مورفولينو ميثيل)-‎ -١(-7 ‏دقائق. ثم تمت إضافة محلول من‎ ٠١ ‏الغرفة. لمدة‎ 5 ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون هيدرو بروميد -4-(الا1-510000817)-3 ‎(morpholinomethyl)—1H-isochromen—1-one hydrobromide‏ (المركب الوسيط ‎YY 0 (C43‏ ,+ جم 897+ ملي ‎(ge‏ في ‎(Je ©) DMF‏ وتم تسخين الخليط عند ‎Ve‏ درجة مثوية لمدة ؟ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ مولار من ‎(de V) HOI‏ وتمت 0 إزالة المذيب في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي ذي طور عكسي على خرطوشة ‎٠١ :80 = 1120: CH3CN) 018 Biotage‏ إلى ‎«CH3CN 90٠00‏ باستخدام ‎(HCOOH 960,١‏ للحصول على 7-(١-(؟- ‎gud‏ -؟-(7- فلورو -5- ميثوكسي فينيل)-11ا- بيرازولو ‎oF]‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 - (مورفولينو ميثيل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -111- (الا3-110010-5-002811020/01261)-4-30100-3)-1)-3 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(morpholinomethyl)-1H- 5 ‏جم).‎ NN YY) isochromen—-1-one .٠6 ‏الطريقة‎ M+H]+ 51,4 dass «VE :UPLC-MS ‏الخطوة ؟.‎
OF] ‏ميثوكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ =o ‏إلى محلول من 7-(١-(؟- أمينو -7-(3- فلورو‎ 0 4-ل0] بيريمدين = ‎(b=)‏ إيثيل)- 4 -(مورفولينو ميثيل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1)-3 ‎(4—amino-3—(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-‏ ‎YY) 1-yl)ethyl)-4—(morph‏ ++ جم) في ‎DCM‏ جاف ‎Y)‏ مل)؛ تمت إضافة ‎١‏ مولار من 53 في ‎+,4T) DCM‏ مل» 57,» ملي مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعة. تم تبريد المحلول إلى صفر درجة مئوية وتمت إضافة إيثانول ‎A)‏ مل). تم تبخير المحلول إلى الجفاف وتمت تتقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي في خرطوشة ‎silica—‏ ل aR ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ (V+ 14+ = MeOH :DCM ‏إلى‎ DCM) NH ‏كمادة صلبة لونها برتقالي شاحب )0 مجم).‎ 1H NMR (400 MHz, ‏(جدحا لحم نع‎ 000 8.28 (s, 1 H), 8.23 - 7 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.63 (dt, 1 H), 6.54 (4,1 5
H), 3.66 - 4.01 (m, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 4 H), 2.41 - 2.48 (m, 4 H),
AN 6 ‏الطريقة‎ (1.98 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.66 min, 517.4 [M+H]+ ١١١ ‏المتال‎ ‎-4 ‏هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [3؛‎ mo ‏بنزيل ؛-(3-(١1-(4- أمينو -؟-(3- فلورو‎ ‏أيزو كرومين -4- يل)-5؛ +>- داي هيدرو‎ -!1١- ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو‎ -١- ‏ل[ بيريمدين‎ 10 ‏كريوكسيلات‎ -)07 Y ) ١- ‏بيربدين‎ ‎benzyl 4-(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo—-1H-isochromen-4-yl)-5,6- dihydropyridine—1(2H)~-carboxylate by ‏مك‎ ‏سرح‎ SEN 0 ‏ال الاي‎ 1 ; ‏"لرمها‎ ‏لي‎ ‎Pom ‎So, 15 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال )0 من بنزيل 4 -(3-(1-؟-‎ ‏أيزو‎ HY ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 FT ‏أمينو -؟- يودو -١1ا- بيرازولو‎ benzyl 4-)3-)1- ‏كريوكسيلات‎ -)17(١- ‏هيدرو بيريدين‎ gla = ‏كرومين -4- يل)-5»‎ (4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H- ‏ل‎
-7؟+- ‎isochromen—4-yl)-5,6-dihydropyridine—1(2H)-carboxylate‏ (المركب الوسيط 2)؛ ‎TYE‏ مجم؛ 515 ملي ‎(Joe‏ وحمض ‎=F)‏ فلورو -5- هيدروكسي فينيل) بورونيك -3) ‎١١١( fluoro—5-hydroxyphenyl)boronic acid‏ مجم ‎٠.١٠١‏ ملي مول لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎١90(‏ مجم ‎OAT‏ 96) كمادة صلبة مائلة للصفرة. 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.02 - 8.50 5 (m, 3 H), 7.56 - 7.92 (m, 3 H), 7.38 (br. s., 1 H), 6.75 - 7.26 (m, 4 H), 6.57 - 6.73 (m, 1 H), 5.93 (9, J=7.06 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 2 H), 3.43 (br. s., 7 H), 1.84 (d, J=7.06 Hz, 3 H). UPLC-MS: 4.87 min, 633.0 1 ‏الطريقة‎ [M+H]+ ١١ ‏المثال‎ 0 -4 oF] ‏أمينو -7-(©- فلورو -*- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ -4(-١(-* ‏هيدروكلوريد‎ ‏أيزو‎ THY (de ‏يل ميثيل) ثيو فين-7-‎ -١- ‏يل) إيثيل)- 4 -(*-(بيبرازين‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d ‏اون داي‎ TY ‏كرومين‎ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—(piperazin—1-ylmethyljthiophen-2-yl)-1H- 5 isochromen—1-one dihydrochloride
SF ely
PE EL a
DO ‏اد دا‎ ‏سي 1 قم ل‎
A 0 ={ HO 0 Shes 0 ‏أمينو -7-(- فلورو =0— ميثوكسي فينيل)-11ا-‎ -4(-١(-3(-5((-4 ‏الخطوة أ. بنزيل‎ ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو -١1ا- أيزو كرومين -؟- يل) ثيو‎ -١- ‏4-ل] بيريمدين‎ FT ‏بيرازولو‎ ‏كريوكسيلات‎ -١- ‏فين- ؟- يل) ميثيل) بيبرازين‎ 0 ‏بحم‎
© ‎benzyl 4-((5-(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-‏ ‎ylhthiophen—-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‏سبال ؟ ‎CLES‏ ‏شط ا ‎EN‏ ‎i. oS‏ ‎Onl‏ ‏5 تمت إذابة بنزيل ‎-١(-7(-5*((-4‏ هيدروكسي إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎~HY‏ أيزو كرومين == ‎(de‏ ‏ثيو فين- "- يل) ميثيل) بيبرازين ‎-١-‏ كريوكسيلات -1)-3)-5))-4 ‎benzyl‏ ‎hydroxyethyl)—1-oxo—-1H-isochromen—4-yl)thiophen-2-‏ ‎(Shll)yl)methyl)piperazine—1-carboxylate‏ الوسيط ‎(B38‏ 907 مجم؛ 7960 ملي مول) في ‎Yo‏ مل من جاف ثم تمت إضافة تراي برومو فوسفين ‎١‏ مولار في ‎DCM‏ (7684 0 ميكرو لترء 1,18 ملي مول) ببطء. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎٠١‏ مل من محلول مشبع من 811003 واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ ‎٠٠١‏ مل). تم فصل الأطوار لترك طور عضوي لبني السمات. تمت إضافة ‎Tv‏ مل من ‎ACN‏ ‏وأصبح المحلول ‎LG)‏ تم تركيز الخليط إلى الجفاف ليترك مادة صلبة بيضاء مائلة للاصفرار. في قارورة منفصلة سعة ‎Vo‏ ملء تم تعليق ‎=F) =F‏ فلورو -5- ميثوكسي فينيل)-11!- بيرازولو ‎VT‏ ‎[d-¢ 5‏ بيريمدين -؛ -أمين ‎3—(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—-4-amine‏ (المركب الوسيط ‎٠,969 ane ©٠١ (GI‏ ملي مول) وكربونات البوتاسيوم ‎5,7١ ans VEY) potassium carbonate‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل ‎DMF‏ وتم تسخين الخليط عند 10 درجة ‎Augie‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة قبل إضافة بروميد المذاب في © مل من ‎DMF‏ جاف. تم تقليب خليط التفاعل لساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم ‎sled]‏ خليط 0 التفاعل ‎NaHCO3,‏ مائي )£4 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎Av) DOM‏ مل) ثم تركيزه ليترك مادة صلبة بنية اللون تمت تنقيتها بواسطة التصفية التتابعية بكروماتوجراف باستخدام ‎:DCM‏ ‏ل
-14© ‎MeOH‏ لإعطاء بنزيل ؛-((-(3-(١-(4-‏ أمينو ‎=F)‏ فلورو -5- ميثوكسي فينيل)- ‎—H)‏ بيرازولو [؛ ‎[d=‏ بيريمدين = )= يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -4- يل) تيو فين -7- يل) ميثيل) بيبرازين ‎-١-‏ كريوكسيلات ‎benzyl 4—((5-(3—(1-(4—amino—‏ ‎3—(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-‏ ‎1-oxo-1H-isochromen—-4-yljthiophen—-2-yl)methyl)piperazine-1- 5‏ ‎٠ (8000/6‏ مجم ‎11١7‏ ملي مول»؛ 5,5 ؟ % حصيلة) ‎sales‏ صلبة بنية اللون. ‎٠,19 :UPLC-MS‏ دقيقة؛ 56,04 ل ‎[MAH]‏ الطريقة ‎٠١‏ ‏الخطوة ب. في دورق مستدير القاع سعة ‎YOu‏ مل مزود بوسيلة تقليب مغناطيسية تم تعليق بنزيل 4 -((- 0 (©-(١-(؟-‏ أمينو -7-(©- فلورو ‎=o‏ ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ ‎[A=‏ بيريمدين ‎-٠-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -11ا- أيزو كرومين -؟- يل) ثيو فين-"- يل) ‎(ise‏ بيبرازين - ‎-١‏ كريوكسيلات ‎benzyl 4-((5-(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-‏ ‎methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-‏ ‎)isochromen-4-yljthiophen-2-yl)methyl)piperazine—1-carboxylate‏ + £7 مجم 0,117 ملي مول) في ‎٠١‏ مل من جاف داي كلورو ميثان ثم تمت إضافة ‎١‏ مولار من تراي برومو بوران 11000000503806 ‎(Je ©) DCM‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎se ١‏ من تراي برومو بوران في ‎DCM‏ )© مل) وتم تقليب الخليط لمدة ‎Yo‏ دقيقة ثم تم تبخير المذيبات العضوية وتمت تنقية المادة الخام بواسطة كرماتوجراف ذي طور عكسي التصفية التتابعية باستخدام ‎i 1:90 H2O0\WMeCN\HCOOH‏ ‎MeCN\H2O0\HCOOH 5 900,١ 0‏ 0:90 ١,960؛‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Yot)‏ ‎TVA (an‏ ,+ ملي مول؛ ‎١٠١.4‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.16 - 8.29 (m, 2 H), 8.11 (s, 1‏ ‎H), 7.75 - 7.91 (m, 1 H), 7.52 - 7.69 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.89 Hz, 1‏ ‎H), 6.76 - 7.05 (m, 4 H), 6.66 (d, J=10.85 Hz, 1 H), 5.97 (q, J=7.13 Hz,‏ ‎noqy‏
-++0- 1 H), 3.67 (br. s., 2 H), 2.80 (br. s., 4 H), 2.41 (br. s., 4 H), 1.84 (d, ٠١ ‏الطريقة‎ J=7.23 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.32 min, 597.99 [M+H]+ ١١5 ‏المركب الوسيط‎ ‏؛-‎ oF] ‏هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ =o ‏هيدروكلوريد 7-(١-(؟- أمينو -7-(؟- فلورو‎ ‏يل)-‎ mY ‏يل) ميثيل) ثيو فين‎ -٠- ‏؟؛ -(*5-((4 - ميثيل بيبرازين‎ (di) (LV ‏ل] بيريمدين‎ 5 ‏داي‎ «Ol -١- ‏أيزو كرومين‎ -١ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)thiophen- 2-yl)-1H-isochromen-1-one,dihydrochloride t+ ‏ا با‎ ‏ا من‎ I NJ ‏ب‎ 5
I 0 i 1 p= & 0 ‏جلا في‎ ed
Fs 311 =i HO bY
MN HE a 10 [d=% FT ‏فلورو =0— ميثوكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ =F) ‏الخطوة أ 7-(١-(©؟- أمينو‎ ‏يل)-‎ mY ‏يل) ميثيل) ثيو فين‎ -١- ‏يل) إيثيل)- 4 -(*-((4 - ميثيل بيبرازين‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا١‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-ylymethyljthiophen- 5 2-yl)-1H-isochromen-1-one ‏بحم‎
-15 + رسب 7 ‎٠‏ ‎F‏ لا 0 -0 5< 7 ‎a‏ ‎wv‏ ‏/ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 4 17 الخطوة ‎of‏ من ‎-١(-7‏ ‏هيدروكسي إيثيل)-؛ -(*-((© - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) ثيو فين-"- ‎THY (Qe‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-hydroxyethyl)-4—(5-((4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)methyljthiophen—-2-yl)-1H-isochromen-]1-one 5‏ (المركب الوسيط ‎«B39‏ )£1 مجم؛ ‎٠,069‏ ملي مول)؛ ‎V5‏ )= فلورو =0— ميثوكسي فينيل)-١1-‏ بيرازولو [؛ 4 -0] بيريمدين -؟-أمين ‎3—(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—4-amine‏ (المركب الوسيط ‎١,١76 cane Veo (Gl‏ ملي مول) لإعطاء ؟- (١-(؟-‏ أمينو -7-(©- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ ‏0 يل) إيقيل)-؛ -(*-((؟ - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) ثيو فين-"- يل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-‏ ‎£Y 4) ylymethyljthiophen—2-yl)-1H-isochromen—-]1-one‏ مجمء 111 ملى ‎TY A (Je‏ % حصيلة) كمادة صلبة بنية اللون . ‎[M+HJ+ 7,٠١7 dada ٠,07 :UPLC-MS 5‏ الطريقة ‎٠١‏ ‏الخطوة ب. تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎OVE‏ الخطوة ب؛ من ؟-(1-(؟- أمينو -؟-(©- فلورو ‎=o‏ ميثوكسي فينيل)-111- بيرازولو [؛ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 -(*-((© - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) ثيو فين-"- ‎THY (Lr‏ أيزو كرومين - ‎as -١ 0‏ ب
مدفة ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)thiophen-‏ ‎2-yl)-1H-isochromen—1-one‏ )£14 مجم؛ 100+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎VET cane ٠٠١(‏ ,+ ملي مول 77,79 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.21 (dd, 5‏ 11 ‎J=7.89, 0.66 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1‏ ‎H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 6.85 - 7.02 (m, 3‏ ‎H), 6.83 (dd, J=8.88, 1.64 Hz, 1 H), 6.66 (dt, J=10.85, 2.30 Hz, 1 H),‏ ‎(d, J=6.91 Hz, 1 H), 3.71 (br. s., 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.54 - 2.77‏ 5.96 ‎(m, 4 H), 2.39 (br. s., 4 H), 1.84 (d, J=6.91 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.29 0‏ ‎«min, 611.71 [M+H]+‏ الطريقة ‎Ye‏ ‎١١76 JE‏ ‎-4(-١(-*‏ أمينو ‎=F) =F‏ فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎OF]‏ 4 -0] بيريمدين ‎-٠١-‏ يل) إيثيل)-؛-(*-(7-(داي ميثيل أمينو) بروبيل) ثيو ‎HY (dh Y=‏ أيزو كرومين ‎cig) -١٠- 5‏ فورمات 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~-(5-(3—(dimethylamino)propyl)thiophen-2-yl)~- 1H-isochromen-1-one, Formate
I ‏محال‎ ِ ا
ATT
=, ‏ع‎ HCOOH wl ‏بد‎
حم الخطوة أ. ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 6 - ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(*5-(©-(داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) ثيو فين -؟- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون. ‎3-(1-(4-amino-3~-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(3—(dimethylamino)prop—-1-en-1- 5‏ ‎ylhthiophen-2-yl)-1H-isochromen—-]1-one.‏ ‎F‏ حك 0 ‎ty‏ ‎PPP e‏ نجة 7 1 ت ‎a‏ 8 & ‎TN ¢ Sey‏ ‎(OD‏ الي تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 4 17 الخطوة أ؛ من ¢=)0=)¥— (داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) ثيو فين-7- يل)-7-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-11ا- 0 أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4~(5-(3~(dimethylamino)prop-1-en-1-yljthiophen-2—‏ ‎yl)-3—(1-hydroxyethyl)—1H-isochromen—]1-one‏ (المركب الوسيط 840؛ ‎٠٠١‏ ‏مجم؛ 7 ملي مول)؛ و7-(7- (بنزيل أوكسي)-5- فلورو فينيل)- ‎-H\‏ بيرازولو [ء 2 -0] بيريمدين -؟-أمين ‎3-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‏0101010-4-800106/ا0[0(المركب الوسيط ‎١٠ (G18‏ مجمء ‎TY‏ ملي مول) لإعطاء ؟- (١-(؛-‏ أمينو -7-(-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-11- بيرازولو ‎[A= OF]‏ بيريمدين - ‎-١‏ يل) إيقيل)-؛ -(*-(3-(داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) ثيو فين -؟- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-(3-(benzyloxy)-5-fluorophenyl)—‏ ‎1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(3—(dimethylamino)prop-‏ ‎VAL) 1-en—-1-yljthiophen—-2-yl)-1H-isochromen—-]1-one‏ مجمء 714 ملي ‎(Jee 20‏ 7,؟ % حصيلة) كزيت بني اللون. 0106-5لا: ‎VAT‏ دقيقةء 977,7 ‎[MAH‏ الطريقة ‎.٠١‏ ‏ب
-4+- الخطوة ب. تمت إذابة 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 6 - ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(*-(©- (داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) ثيو ‎“Y=‏ ‏يل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-(3-(benzyloxy)=5-‏ ‎fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-4-(5-(3- 5‏ (dimethylamino)prop—1-en-1-yljthiophen-2-yl)-1H-isochromen—-]1-one palladium ‏ثم تمت إضافة البالاديوم‎ ETOH ‏مل من‎ Vo ‏ملي مول) في‎ +, TTA ‏مجمء‎ YAY) ‏تمت‎ argon ‏مجم؛ غمنكتى ملي مول)؛ ثم في جو من الأرجون‎ © oY A) %o ‏على كربون‎ ‏ملي مول). تم ترشيح الخليط ثم تم‎ OF VY (a ( triethylsilane ‏إضافة تراي إيثيل سيلان‎ 0 تركيز المادة الخام وتنقيتها بواسطة كرماتوجراف ذي طور عكسي 018 ‎To‏ جم ‎١+‏ جم من التصفية التتابعية باستخدام ‎H2O0\WMeCN\HCOOH‏ 10:90 976071 ‎960,١ :# 290 MeCN\H2O\HCOOH‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎Yo)‏ مجم ‎VY‏ ملي ‎(Je‏ )\ عم % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.17 - 8.29 (m, 3 H), 8.12 (s, 1‏
H), 7.71 - 7.87 (m, 2 H), 7.56 - 7.69 (m, 1 H), 7.37 - 7.56 (m, 1 H), 15 7.15 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.76 - 6.94 (m, 4 H), 6.66 (d, J=10.58 Hz, 1
H), 5.96 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 2.78 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 2.28 (t, J=6.84
Hz, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 1.84 (d, J=7.06 Hz, 3 H), 1.70 (t, 2 H). UPLC- 4 ‏الطريقة‎ (MS: 0.81 min, 585.25 [M+H]+ 0 المثال ‎١١١7‏ ‎-4(-١(-*‏ أمينو ‎=F) =F‏ فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[A= OF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(7-(؟-(داي ميثيل أمينو) بروبيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎«Osh -١-‏ حمض فورميك ل
ل لا ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one, Formic Acid‏ ‎N‏ ‏— 0 حم 2 ( ‎Ne‏ ‏2( ‏دلا 7
OH
- N._ HCOOH ‏-ل0]‎ 4 oF] ‏أمينو -7-(- فلورو —0— ميثوكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ -4(-١(-7 ‏الخطوة أ.‎ 5 ‏يل)-‎ TY 0d ‏يل) ميثيل) ثيو‎ -١- ‏-(*-((؟ - ميثيل بيبرازين‎ 4 (di) ‏يل)‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‏اون.‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا١‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)thiophen- 2-yl)-1H-isochromen—-1-one. 0 م اجا [ ايم بت اي ‎RA‏ 2 ب ‎N‏ 0 ل ل 0 1 Ty
Lad so ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 4 17 الخطوة أ؛ من ؛-(7-(”-‎ ‏(داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١- يل) فينيل)-7-(١- هيدروكسي إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ 4-(3—(3—(dimethylamino)prop—1-en—-1-yl)phenyl)-3—(1- ‏اون‎ =~ ‎hydroxyethyl)-1H-isochromen—-1-one 5‏ (المركب الوسيط ‎YAY (B42‏ مجم ‎VAY‏ ‏ملي مول)؛ 5 ‎Jiu) =F) =F‏ أوكسي)-*- فلورو ‎—HY = (did‏ بيرازولو [؛ ‎[d=2‏ بيريمدين -4- أمين ‎3-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-‏ ‎amine‏ (المركب الوسيط 8 ‎G1‏ افا ‎٠‏ ملى ‎١ (Je‏ مجم) لإعطاء ‎١ ٠‏ -(5- أمينو - ب
- لا *-(©- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎[d= (FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- (5-((؟- ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) ثيو فين-7- يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 (1-(4—-amino-3—(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)thiophen-
Cui ‏حصيلة)‎ % EY ‏ملي مول»‎ +, VA ‏مجم؛‎ VY) 2-yl)-1H-isochromen—1-one 5 أصفر اللون. ٠١ ‏الطريقة‎ [M+H]+ TTV,YY dada ٠,5 :UPLC-MS الخطوة ب تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎OTT‏ الخطوة ب؛ من 7؟-(1-(؟- 0 أمينو -3-(©-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-11- بيرازولو [؟؛ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيغيل)- 4 -(7-(7- (داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) ‎THY (did‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ 3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ ‏اون‎ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)thiophen- ١8 eae YY) ‏لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ 2-yl)-1H-isochromen~—]-one ‏ملي مول» )£7 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ 5 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.46 - 1.63 (m, 1 H), 1.70 - 1.88 (m, 4 H), 2.08 (br. s., 3 H), 2.14 - 2.25 (m, 4 H), 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 5.74 (sxt, J=6.98 Hz, 1 H), 6.55 - 6.99 (m, 6 H), 7.13 - 7.86 (m, 6 H), 8.02 - 8.30 (m, 3 H). .٠١ ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 1.37 min, 579.3 [M+H]+ 0 الأمثلة ‎١١‏ (متشاكل ‎ITY )١‏ (متشاكل ‎:)١‏ 7-(١-(؟-‏ أمينو -7؟-(3- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 -(7-(؟- (داي ميثيل أمينو) بروبيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ب
طففة ‎3-(1-(4-amino-3~-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—-(3—(dimethylamino)prop—1-en—1-yl)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ متشاكلات مفردة. تمت إذابة راسيمات ‎-4(-١(-7‏ أمينو -7-(3- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي ‎HY (Lib‏ بيرازولو ]¥ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(*-(©- (داي ميثيل أمينو) بروبيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(3-‏ ‎١ YY Jud) (dimethylamino)propyl)phenyl)—-1H-isochromen—1-one‏ جم؛ 0,800 ملي مول) في ؟ مل من إيثانول وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول 0 الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: ‎١ x Yo) Chiralpak IC‏ سم)؛ © ميكرو متر؛ الطور المتحرك: 07-هكسان /("- بروبانول/ميثانول ‎VY)‏ 96 أيزو ‎Jugs‏ أمين) 7/775/725؛ معدل التدفق: ‎١6‏ مل/ دقيقة؛ الكشف عن ‎7٠١ :DAD‏ نانو متر؛ حلقة: ‎٠٠٠0‏ ميكرو لتر؛ حقن: © مجم (كل حقن). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على 5 المركب ‎NYY‏ (المتشاكل الأول المصفى تتابعيًاء ‎TA‏ مجم» ‎0.011١‏ ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 815): درجة حرارة الغرفة = ‎١,4‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 9699. ‎ppm 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 8.05‏ § (4دحا للم عا ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.10 -‏ 8.08 - ‎(m, 3 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.60 - 0‏ 7.43 (m, 2H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 2.24 - 2.73 (m, 10 H), 1.86 - 1.96 (m, 0 ‏الطريقة‎ 4 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.69 min, 579.4 [M+H]+
Ne nody
فض تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب 7١١ب‏ (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًاء 1,3 مجم؛ 0008© ملي مول). ‎HPLC‏ ‏كيرالي (الطريقة 815): درجة حرارة الغرفة = 8,4 دقيقة؛ زيادة تشاكلية- 9697,4. ‎1H NMR (400 MHz, METHANOL ~-d4) 6 ppm 8.28 - 8.33 (m, 1 H), 8.04‏ ‎(m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.10 - 5‏ 8.08 - ‎(m, 3 H), 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.59 - 0‏ 7.42 ‎(m, 2 H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 2.24 - 2.72 (m, 7 H), 2.17 (s, 3 H),‏ ‎(m, 4 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H). UPLC-MS: 0.69 min, 579.4‏ 1.94 - 1.82 ‎JM+H]+‏ الطريقة 46 ‎.٠‏ ‏0 المثال م١١‏ +-(١-(؛-‏ أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي ‎HY (Ji‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؟-0] بيريمدين ‎-٠-‏ يل) إيثيل)-؟-(4-(3-(داي ميثيل أمينو) بروبيل) فينيل)-١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون؛ فورمات ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- 5‏ ‎isochromen-1-one, formate‏ الي : ‎ST ye bil‏ £5 ‎wo HN FTF‏ ‎Ny 4 Spy ey‏ أن بايا بيج بحم اك با ل " ” ‎I‏ ‎noqy‏
با الخطوة أ. ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 6 - ‎[df‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيقيل)-؛ -(4 -(؟-(داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) فينيل)-11ا- أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)prop—1-en—1-yl)phenyl)- 5‏ ‎1H-isochromen—1-one‏ ‎aL NI o‏ 2 ‎A Re‏ جص ‎(LA)‏ ‎pa‏ ال \ [ ل“ 1 تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال 4 17 الخطوة ‎of‏ من ¢=)£ =“ (داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) فينيل)-7-(١-‏ هيدروكسي إيثيل)-١11-‏ أيزو كرومين 0 == اون (المركب الوسيط ‎4-(4-(3—(dimethylamino)prop—1-en-1-yl)phenyl)—‏ ‎YY + (B45 3—(1-hydroxyethyl)-1H-isochromen-1-one‏ مجمء ‎17٠‏ ملي مول) و7-(7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -ل] بيريمدين -؛-أمين -3 ‎(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4—amine‏ ‏(المركب الوسيط ‎١17 (G18‏ ملي مول؛ ‎7١١‏ مجم) لإعطاء ‎-©(-١(-7‏ أمينو -؟-(3- (بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1-‏ بيرازولو [؛ ‎[A=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(4- (”-(داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) ‎“HI (Ui‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4)-1)-3 ‎amino—-3—(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-‏ ‎1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)prop—1-en-1-yl)phenyl)-1H-‏ ‎VY) isochromen—1-one‏ مجم؛ ‎A‏ )+ ملي مول؛ ‎£Y,)‏ 96 حصيلة) كزبت أصفر اللون. ‎١١ :UPLC-MS 0‏ ,؟ ‎137,7١ dass‏ +[1+1/]؛ الطريقة ‎٠١‏ ‏الخطوة ب. ب
م با تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎OTT‏ الخطوة ب؛ من 7؟-(1-(؟- أمينو -7-(؟-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو ‎HY (did‏ بيرازولو ‎[d= (FT‏ بيريمدين ‎(de -١-‏ إيغيل)- 4 -(4 -(7- (داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١-‏ يل) ‎THY (did‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون -82010]3,4/ا111-0- (الا5-11010011861-(/00 ال06102)-3)-4-380100-3)-1)-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)prop—1-en—1-yl)phenyl)- 5‏ ‎VY) 1H-isochromen—1-one‏ مجم؛ ‎YET‏ ,+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎١ Y)‏ مجم؛ فى ملي مول ‎١ Yoo‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.03 - 10.35 (bs, 1 H), 8.22‏ 11 ‎(dd, J=7.89, 0.92 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.76 (t, 1 H),‏ ‎(t, 1 H), 7.32 (dd, J=19.81, 1.83 Hz, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 0‏ 7.62 ‎(m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.61 - 8‏ 6.97 ‎(m, 1 H), 5.75 (d, J=6.97 Hz, 1 H), 2.61 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 2.32 (m, 2‏ ‎H), 2.20 (s, 6 H, 3 H each), 1.82 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 2‏ ‎(H). UPLC-MS: 1.35 min, 579.2 [M+H]+‏ الطريقة ‎٠١‏ ‏5 الأمثلة ‎DYA‏ (متشاكل ‎ITA )١‏ (متشاكل ‎:)١‏ 7-(١-(؟-‏ أمينو -؟-(3- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -0] بيريمدين = )= يل) إيثيل)- 4 -(4 -(؟- (داي ميثيل أمينو) بروبيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one 0‏ متشاكلات مفردة 8 ‎LAE‏ ‎ay‏ اليا ‎ha‏ ‏ب
- لا تمت إذابة راسيمات ‎-4(-١(-7‏ أمينو -؟-(©- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎[d= oY]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(©-(-(داي ميثيل أمينو) بروبيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات ‎Racemate 3—(1-(4-amino—3—(3-fluoro—5-‏ ‎hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3~‏ ‎OYA Jil) (dimethylamino)propyl)phenyl)-1H-isochromen—]1-one formate 5‏ ‎cpm ٠‏ 0.013 ملي مول) في إيثانول/ميثانول ‎١/١‏ )7 مل) وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: ‎Chiralpak‏ ‎X YO) IC‏ 0 ,¥ سم)؛ © ميكرو؛ الطور المتحرك: ١-هكسان‏ /(7- برويانول/ميثانول ‎V/V‏ ‏96001 أيزو بروبيل أمين) ‎40/1١0‏ 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎[de VT‏ دقيقة؛ الكشف عن ‎YY. :DAD 0‏ متر؛ حلقة: ‎٠٠٠١‏ ميكرو لتر؛ حقن: ‎VV‏ مجم (كل حقن). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب ‎١8‏ (المتشاكل الأول المصفى تتابعيًاء ‎cane 7,١‏ 0.005 ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 815): درجة حرارة الغرفة = ,لا دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 9694. ‎ppm 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 8.06‏ § (4دحا للم نع ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(s, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 5
H), 7.20 = 7.26 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 - 6.90 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.74 - 6.78 (m, 1 H), 6.63 (dt, 1
H), 5.93 (9, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 4 H), 2.44 (s, 6 H), 1.81 - 1.94 (m, 5
AY ‏الطريقة‎ (H). UPLC-MS: 0.69 min, 579.5 [M+H]+ ‏0 تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب 8١١ب‏ (المتشاكل الثاني المصفى ‎cana Vv clan‏ 0.005 ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة 815/): درجة حرارة الغرفة = ‎8.٠‏ دقيقة؛ زيادة تشاكلية- 9697,7. ‎ppm 8.26 - 8.32 (m, 1 H), 8.06‏ § (4دحا للم عا ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(s, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1‏ ‎nody
- يبا ‎H), 7.20 = 7.26 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 -‏ ‎(m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 6.63 (dt, 1‏ 6.90 ‎H), 5.92 (q, 1 H), 2.52 - 2.69 (m, 4 H), 2.41 (s, 6 H), 1.79 - 1.94 (m, 5‏ ‎(H). UPLC-MS: 0.69 min, 579.5 [M+H]+‏ الطريقة ‎AY‏ ‏5 ‏المتال 9 ‎١١‏ ‏هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7- فلورو =0— هيدروكسي ‎HY (dis‏ بيرازولو ]7 4 - ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 -(©-((©- ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) فينيل)-١1-‏ أيزو كرومين ‎TV‏ اون»؛ داي ‎3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one,dihydrochloride‏ ‏=<
Oo § [phy 5 ‎A Pa py‏ ا ‏و 7ت ‏من ا ‏ار ال اال الخطوة أ. ‎-©(-١(-7‏ أمينو -؟-(3- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)- 4 -(-((4 - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎TV‏ اون. ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen—1-one.‏ ‏ب
حملا ‎Nn _‏ 7 8 3 بيب" ‎I‏ ‎ST NS‏ ‎Eg He WS‏ 8 ‎ee‏ ‏يسم ‎i fe‏ ان 8 سما تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎VE‏ الخطوة ‎of‏ من ‎-١(-"‏ هيدروكسي إيفيل)- 4 -(4-((© - ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) فينيل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-hydroxyethyl)-4—(4—((4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)methyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one 5‏ (المركب الوسيط ‎You (B46‏ مجم؛ 7 ملي مول) و7-(؟- فلورو —0— ميثوكسي ‎HY (Jad‏ بيرازولو ‎FT‏ 4 -0] بيريمدين - ؟-أمين ‎3~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4-‏ ‏686 ا(المركب الوسيط 61؛ 010 ‎7,١8 cane‏ ملي ‎(Use‏ لإعطاء ‎sud -©(-١(-7‏ -؟- (”- فلورو -5- ميثوكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎[A= (FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(4- 0 ((4- ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) فينيل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4)-1)-3 ‎amino-3—(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yhethyl)-4-(4-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-1H-isochromen-‏ ‎A) 1-one‏ مجم؛ 4 ملى مول ‎١,578‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة بنية اللون. ‎:UPLC-MS‏ ما دقيفة؛ ‎1١٠‏ لمعلا الطريقة ‎A‏ ‏15 الخطوة ب تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎VTE‏ الخطوة ب؛ من ‎-4(-1١(-7‏ ‏أمينو -7-(©- فلورو =0— ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(4-((4- ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) ‎HY (Us‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ‎(1-(4—-amino-3—(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(4-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)- 0‏ ل
-4 لا ‎4A) 1H-Isochromen—1-one‏ مجم؛ 1948© ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎A)‏ 2 مجم؛ ‎ve VY‏ ملي مول ‎Yoo‏ ¢¢ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون ‎NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.09 - 10.24 (bs, 1 H), 8.22‏ 11 ‎(dd, J=8.06, 0.82 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.59 -‏ ‎(m, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=7.89, 1.32 Hz, 1 H), 5‏ 7.66 ‎(d, J=1.97 Hz, 4 H), 6.62 - 6.70 (m, 1 H), 5.76 (d, J=7.23 Hz, 1‏ 6.89 ‎H), 3.29 (m, 4 H), 2.38 - 2.45 (m, 4 H), 1.81 (d, J=7.23 Hz, 3 H).‏ ‎(UPLC-MS: 1.27 min‏ الطريقة ‎.٠١‏ ‏المثال ‎١6‏ ‏0 هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(؟-(بيروليدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين - ‎«Ol =)‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(pyrrolidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one, hydrochloride 15‏ ان لاحن 0 ‎il & Te F‏ ب ني رآ ‎ES ‘srs‏ اج يما تي ‎ow‏ أ 0 ‎Hes‏ ل 1 ‎Hi‏ ‏الخطوة أ. ‎-©(-١(-7‏ أمينو -؟-(3- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d=% FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(©-(بيروليدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‎as)‏ ‎noqy‏
يم ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(pyrrolidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‏0 سات[ .0 أي ‎Nel‏ مايص ‎EEC‏ ‏تيجا ال ‎NE Sy‏ تي + أن ان 3 تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎AVE‏ الخطوة ‎of‏ من ‎-١(-*‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(؟ -(بيروليدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎3—(1-hydroxyethyl)-4-(4-(pyrrolidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎YA (BAT‏ مجم؛ ‎٠,١88‏ ملي مول) و 7-(- فلورو -5- ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -0] بيريمدين -؛-أمين -3-110020-5)-3 ‎methoxyphenyl)—-1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-amine 0‏ (المركب الوسيط ‎«G1‏ ‎٠,197 (ane ٠‏ ملى ‎(Use‏ لإعطاء 7-(١-؟؛-‏ أمينو -7-(7- فلورو == ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(©-(بيروليدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١1!-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3-10010-5)-4-30100-3)-1)-3 ‎methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—4-(4~-‏ ‎YY +) (pyrrolidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-isochromen—-1-one 15‏ مجم مت ملى ‎YT ,@ (Je‏ % حصيلة) كمادة صلبة بنية اللون . ‎«,Av :UPLC-MS‏ دقيفة؛ ‎591,٠‏ لمعلا الطريقة 9 الخطوة ب. تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎IVE‏ الخطوة ‎ei‏ من 0 *-(١-(؛-‏ أمينو -7-(©*- فلورو ‎=o‏ ميثوكسي ‎HI (Us‏ بيرازولو ‎[dt OF]‏ بيريمدين - ‎-١‏ يل) إيثيل)-؛-(©-(بيروليدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -3 ل
-1م/©+- ‎(1-(4—-amino-3—(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(pyrrolidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎YAA cane VV) isochromen—1-one‏ ,+ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎١ )‏ مجم؛ لال ملي مول 6 ‎١/١‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.21 (br. s., 2 H), 8.24 (dd, 5‏ ‎J=7.89, 0.99 Hz, 1 H), 8.03 - 8.17 (m, 2 H), 7.44 - 7.85 (m, 5 H), 7.22‏ ‎(dd, J=7.73, 1.81 Hz, 1 H), 6.80 - 6.96 (m, 3 H), 6.68 (dt, J=10.85,‏ ‎Hz, 1 H), 5.73 (q, J=7.13 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=5.59 Hz, 2 H), 3. 30‏ 2.30 ‎(m, 2 H), 3.10 (dd, J=10.69, 7.07 Hz, 2 H), 2.07 (br. s., 2 H), 1.88 -‏ ‎(m, 2 H), 1.83 (d, J=6.91 Hz, 3 H). UPLC-MS: 1.23 min, 577.27 0‏ 2.00 ‎JJM+H]+‏ الطريقة ‎Ae‏ ‏المتال ‎١ ١‏ هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(*- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ 4- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)-؛ -(4 - (بيريدين ‎-١- pyridine‏ يل ميثيل) ‎HY (Ub‏ أيزو كرومين ‎-٠-‏ اون؛ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one, hydrochloride‏ ‎FN,‏ 0 ‎sd od‏ أن ‎gdb‏ ‏ا ‎a‏ + 0 ب ‎[LL‏ ‎RW‏ | 0 ل ‎om‏ 1 ل ل
-م/+- الخطوة أ. ‎-©(-١(-7‏ أمينو -؟-(3- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 -(4 -(بيريدين ‎-١- pyridine‏ يل ميثيل) فينيل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one‏ ‏رسي هه ‎F‏ يل" 2( ‎J "‏ ل تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎VE‏ الخطوة ‎of‏ من ‎-١(-*‏ هيدروكسي إيثيل)-؛-(؟-(بيريدين = )= يل ميثيل) فينيل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏0 اون ‎3—(1-hydroxyethyl)-4-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—]1-one‏ (المركب الوسيط 848؛ ‎cane ١‏ 1,941 ملي مول) و7-(7- فلورو —0— ميثوكسي فينيل)-١1١-‏ بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين -؟-أمين ‎3—(3—fluoro-5-‏ ‎methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine‏ (المركب الوسيط ‎«G1‏ ‏5 مجم ‎7,١١7‏ ملي ‎(se‏ لإعطاء 7-(١-(؟-‏ أمينو -؟-(؟- فلورو -5- ميثوكسي فينيل)-11"- بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)-4-(4-(بيريدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١1!-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-‏ ‎٠,560 cane 5 +) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine‏ ملي مول؛ ‎7٠0١‏ % حصيلة) كمادة صلبة بنية اللون. ‎:UPLC-MS‏ ما دقيفة؛ ‎1١‏ لمعلا الطريقة ‎Ye‏ ‏20 الخطوة ب. ل
الم تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎AVE‏ الخطوة ب؛ من - ‏4-ل] بيريمدين‎ OF] ‏بيرازولو‎ HI (Us ‏ميثوكسي‎ =o ‏فلورو‎ -©(-7- gud -4(-١(-* -١- ‏يل ميثيل) فينيل)-١1!- أيزو كرومين‎ -١- pyridine ‏يل) إيثيل)- 4 -(4-(بيريدين‎ -١ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H- 5 ‎٠,50 cane Ao) iSOChromen—]-one‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎IAN )‏ مجم؛ 0 ملي ‎YA (Je‏ ¢ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون ‎1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.10 - 10.23 (m, 1 H), 8.24 ‎(dd, J=7.89, 0.99 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.31 - 7.60 (m, 3H), 7.02 - 7.16 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 6.77 0 ‎- 6.84 (m, 1 H), 6.66 (d, J=10.85 Hz, 1 H), 5.75 (d, J=6.91 Hz, 1 H), ‎3.72 - 4.21 (m, 2 H), 2.62 - 3.16 (m, 4 H), 1.82 (m, 9 H). UPLC-MS: ‎.٠١ ‏الطريقة‎ 1.34 min, 591.17 [M+H]+ ‎١ 7 Jad ‏فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [؛ 4-ل] بيربمدين‎ -©(-7- gud -؛(-١(-*‎ 5 ‎-١- ‏أيزو كرومين‎ THY (did ‏يل) إيثيل)- 4 -(7-((؟- ميثيل بيبرازين = )=( ميثيل)‎ -١- ‎Os! ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)- ‎1H-isochromen-1-one 20 ‎bo Fa ‏واثلة‎ ‏مش‎ Nob F
Ne eg
Ny N 0 ‏ب‎ ‏ا ام‎ ge BH oll 1o4y
—YAE— [d=% FT ‏أمينو -؟-(3- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ -©(-١(-7 ‏الخطوة أ.‎ ‏أيزو‎ THY (Qi ‏يل) ميثيل)‎ -١- ‏ميثيل بيبرازين‎ —£))=T) 4 ‏يل) إيثيل)-‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(3—-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)- 5 1H-isochromen-1-one 7 ay i Mf TF 7 © A Nn
Ea Nd
Jot ‏الخطوة أ؛ من‎ TE ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال‎ ‏يل) ميثيل) فينيل)-١11- أيزو‎ -١- ‏هيدروكسي إيثيل)-؛ -(7-((© - ميثيل بيبرازين‎ -١(-* 3-(1-hydroxyethyl)-4—(3—((4-methylpiperazin—1- ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ 0 ylymethyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one (Intermediate B49, 350 mg, 0.925 mmol) and 3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‏ملي مول) و7-(7-‎ +530 cana You (B49 ‏(المركب الوسيط‎ d]pyrimidin—-4-amine 3—(3-fluoro-5- ‏بيريمدين -؟-أمين‎ [d= oF] ‏فلورو —0— ميثوكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ «G1 ‏(المركب الوسيط‎ methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine 5 ‏لإعطاء 7-(١-(؟- أمينو -؟-(7- فلورو -5- ميثوكسي‎ (se ‏ملي‎ ٠.١٠١7 cane 4 =) = ‏يل) إيثيل)-4-(7-((4 - ميثيل بيبرازين‎ -١- ‏بيرازولو [» 4 -ل] بيريمدين‎ -ا1١-)لينيف‎ 3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro=5- ‏اون‎ -١- ‏يل) ميثيل) فينيل)-١1!- أيزو كرومين‎ methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(3—((4- ‏مجم‎ } 471) methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-1H-isochromen—1-one 20 . ‏حصيلة) كمادة صلبة بنية اللون‎ % Y'¢ ,Y (Je ‏ملى‎ NA
A ‏لمعلا الطريقة‎ 1١١ ‏دقيفة؛‎ «,AY :UPLC-MS noqy
- م الخطوة ب. تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎AYE‏ الخطوة ب؛ من *-(١-(؛-‏ أمينو -7-(©- فلورو ‎=o‏ ميثوكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎[A= OF]‏ بيريمدين - ‎-١‏ يل) إيقيل)- 4 -(7-((2- ميثيل بيبرازين ‎-١-‏ يل) ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏5 اون ‎3—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen—1-one‏ )47 مجم؛ ‎71١‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎١ YY)‏ مجم؛ ‎١١‏ ملي ‎١7 A (Je‏ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.20 (d, J=10.85 Hz, 1 H), 8.23‏ ‎(ddd, J=7.89, 3.29, 0.99 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.73 = 0‏ ‎(m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.23 - 7.57 (m, 4 H), 7.03 (d,‏ 7.82 ‎J=6.91 Hz, 1 H), 6.86 — 6.94 (m, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.68 (ddt,‏ ‎J=10.89, 6.54, 2.30, 2.30 Hz, 1 H), 5.61 - 5.87 (m, 1 H), 3.34 (br. 4‏ ‎H), 2.52 - 3.20 (m, 9 H), 1.76 - 1.90 (m, 3 H). UPLC-MS: 2.78 min,‏ ‎[M+H]+ 15‏ 606.1 الطريقة 4 ‎١67 Jad‏ ¥-)1=)£— أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ ؟-0] بيريمدين ‎-٠-‏ يل) إيثيل)- 4 -(©- (بيريدين ‎-١- pyridine‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‎«Cg‏ فورمات ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one, Formate‏ ‎noqy‏
5م ااي حي ‎BE BRE WN‏ ‎Ag Md md‏ + ‎LAGS‏ ‎AR 7 T Ps a‏ ‎NE eX‏ ‎SS HEC‏ ‎He,‏ ‏][ ‏الخطوة أ. ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [7؛ 4- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(3-(بيريدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎3-(1-(4-amino-3—(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‏8 ‏ا ‏يل ال ]ا لديا 1 0 0 با حب الاي ‎LJ‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر لمركب من المركب الوسيط 837؛ من ‎TT‏ ‏0 (©-(١-(؟- ‎dij) =F) == sual‏ أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 4-ل] بيريمدين ‎(de -١-‏ إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎"HI‏ أيزو كرومين -4- يل) بنزالدهايد -4)-1)-3)-3 ‎amino—-3—(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-‏ ‎1-yl)ethyl)—1-oxo—1H-isochromen—4-yl)benzaldehyde‏ (المركب الوسيط ‎F6‏ ‎٠‏ مجم ‎٠55‏ ملي مول)؛ وبيريدين ‎AT) piperidine‏ ؛, مل 5,96 ملي مول) لإعطاء *-(١-(؟؛-‏ أمينو -7-(؟-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4 -(3-(بيريدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون -82010]3,4/ا111-0- (الا5-11010011861-(/00 ال06102)-3)-4-380100-3)-1)-3 ب
لام + ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎٠ Y)isochromen—-1-one‏ مجم )$10 ملي ‎VY (Jee‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎Y, A :UPLC-MS‏ دقيفة؛ اي لمعلا الطريقة ‎Ye‏ ‏5 الخطوة ب. تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎OFT‏ الخطوة ‎eo‏ من 7؟-(١-(؛-‏ أمينو -؟-(©-(بنزيل أوكسي)-*- فلورو فينيل)-11- بيرازولو [» ‎[d=‏ بيريمدين ‎(de -١-‏ إيثيل)- 4 -(3-(بيريدين ‎-١-‏ يل ميثيل) فينيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4)-1)-3 ‎amino—-3—(3—(benzyloxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-‏ ‎1-yl)ethyl)-4—(3-(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎Ye 9‏ مجم دل ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان 9 \ ‎١١ (ada‏ %( كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.15 - 8.35 (m, 3 H), 8.06 (d,‏ ‎J=4.41 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.39 -‏ ‎(m, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 3 H), 6.74 - 7.06 (m, 5 H), 6.66 (d, 15‏ 7.51 ‎J=11.03 Hz, 1 H), 5.56 - 5.83 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.18 (d, 3 H),‏ ‎(m, 2 H), 1.18 - 1.65 (m, 8 H). UPLC-MS: 1.38 min,‏ 1.88 - 1.71 ‎(591.30[M+H]+‏ الطريقة ‎٠١‏ ‏المتال ‎Yee‏ ‏0 هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4- م بيريمدين ‎(J -١-‏ إيتيل)-؛ -(ء ‎١‏ 1- تترا ميثيل -اء ‎=T VY‏ تترا هيدرو بيربدين ‎HY (di -4-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ل
يم ‎-٠‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—‏ ‎4-yl)-1H-isochromen-]1-one hydrochloride‏ ‎y Hel‏ ‎N‏ ‏2 ‎N=\‏ ‎N‏ ‏برخي > ‎NH;‏ بحل ل 0 3 ‎HO‏ ‏5 الخطوة أ. هيدروكلوريد *-(١-(؟-‏ أمينو -7-(©- فلورو =0= ميثوكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎[d-¢ 7‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(7؛ ‎١‏ 1- تترا ميثيل -٠ا) ‎YY‏ 1- تترا هيدرو بيريدين ‎HY (di mE‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—‏ ‎4-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride 0‏ ‎HOI‏ ين اليا 1 + ‎Te‏ ‎Spa,‏ : وي ‎POR SS A A‏ ‎TTL‏ ل يناي { ‎Ny © FEN‏ 3 ً لمم تم تحضير المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات التي تم ذكرها للمركب ‎DI‏ هيدرو بروميد ‎-١(-7‏ برومو إيثيل)-4-(7» ‎CU oY‏ = تترا ميثيل = 7» » 6- تترا هيدرو بيريدين -؛- يل)-11- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-bromoethyl)-4-(2,2,6,6=‏ ‎tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‏بحم
4م 6 (المركب الوسيط 039؛ ‎YY‏ مجم ‎+,0TY‏ ملي مول) والمركب الوسيط 1© ‎١,57١ cane VEY)‏ ملي مول) لإعطاء هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو ‎=F)‏ فلورو -5- ‎HY (Ud Sine‏ بيرازولو ‎oF]‏ 1-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)-؟-( تت - تترا ‎oF oF = Jie‏ 6- تترا هيدرو بيريدين -4؛- ‎"HY (Li‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4)-1)-3 ‎amino-3~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1- 5‏ yhethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- ‏حصيلة)‎ 96 97,١ (se ‏مجم؛ ا ملي‎ Ye ) isochromen—-1-one hydrochloride ‏كمسحوق لونه أصفر باهت.‎
A ‏الطريقة‎ M+H]+ 07A,Y ‏دقيقة‎ 57 :UPLC-MS 0 الخطوة ب. ‎١‏ مولار من تراي بروميد بورون ‎Boron tribromide‏ في ‎7,٠٠١ «de ,١( DCM‏ ملي مول) تمت إضافة إلى محلول من هيدروكلوريد *-(١-(؟-‏ أمينو -7-(*- فلورو -5- ميثوكسي فينيل)-11- بيرازولو ‎FT‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)--(7» ‎oY‏ 1 = تترا ميقيل ‎A=‏ ‎oF oY‏ = تترا هيدرو بيريدين -4؛- يل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-800100)-1)-3 ‎3—(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)- 5‏ ‎4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—‏ ‎YYT) 1-0ne hydrochloride‏ مجم» ‎YVY‏ ,+ ملي مول) في ‎(Je VY) DCM‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة المعلق ببطء عند صفر درجة مثوية إلى ‎EtOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في ضغط منخفض. أدت التنقية بواسطة ‎—RP‏ ‏0 كروماتوجراف ومضي (عمود ‎(Biotage 30 9 C18‏ تدرج تصفية تتابعية من ‎:٠٠١‏ صفر إلى ‎HCOOH 966,01 + 2/30 MeCN [ela :A «CV Yo SAB 0 ٠8‏ 8: ماء/ ‎(HCOOH 960,01 + 5/5 MeCN‏ إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎VIA)‏ ‎١784 ane‏ ملي مول؛ ‎VT‏ % حصيلة) كمسحوق لونه أصفر باهت. ‏ب
+42 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.07 - 10.45 (bs, 1 H), 9.11 - 9.49 (m, 1 H), 8.43 (d, J=2.30 Hz, 1 H), 8.07 - 8.25 (m, 1 H), 7.55 - 8.01 (m, 3 H), 6.95 (dt, J=19.07, 1.64 Hz, 1 H), 6.66 - 6.90 (m, 2 H), 5.94 - 6.18 (m, 1 H), 2.94 (d, J=18.09 Hz, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 1.87 - 2.06 (d, 3H), 1.48 - 1.72 (m, 12 H). UPLC-MS: 2.69 min, 555.1 5 1 ‏الطريقة‎ ([M+H]+
Yeo ‏المثال‎ —HY (dL ‏-؟-‎ pyridine ‏هيدروكسي بيريدين‎ -©(-7- gud —£)=1)=F ‏هيدروكلوريد‎ بيرازولو ‎YT‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(7؛ 7 2 ‎=T‏ تترا ميفيل ‎Ye)‏ 7 1- 0 تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -4- يل)-111- أيزو كرومين ‎-٠١-‏ اون داي 3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxypyridin—3-yl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen—1-one dihydrochloride
Tae | ‏ب‎ ‏نبلم‎ ‎te, es “Hy © £7 HA wr الخطوة أ. هيدروكلوريد *-(١-(؟-‏ أمينو -7-(*- ميثوكسي بيريدين -؟- يل)-111- بيرازولو ‎[d-¢ 7‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ -(7؛ ‎١‏ 1- تترا ميثيل -٠ا) ‎YY‏ 1- تترا هيدرو ‏بيريدين ‎HY (di mE‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin— ‎4-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride 0 ‏بحم
-+41١- ‏بن‎ Wel ‏جب أي‎ ‏اليم ً عا‎ ‏ل ل 5 لا حايص‎ 1 ‏أي‎ LO NY af 0 “i Hy a Pay ‏“الما‎ ‎stots ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط 01؛ من‎ ‏تترا هيدرو‎ TTY = ‏تترا ميثيل‎ -1 CU 7 ‏برومو إيثيل)-4-(7»‎ -١(-“ ‏هيدرو بروميد‎ ‏اون -4-(الا1-51000081)-3‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -١1١-)لي‎ -4- pyridine cpu (2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-isochromen-1- 5 ‏ملي مول) و7-(5-‎ 7١" ‏جمء‎ 0.٠٠١ (C39 ‏(المركب الوسيط‎ one hydrobromide 3-)5- ‏بيريمدين -4-أمين‎ [d= FT ‏ميثوكسي بيريدين -؟- يل)-11ا- بيرازولو‎ ‏جم‎ +, +0) methoxypyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4—amine ‏ميثوكسي بيريدين -؟-‎ =O) ‏لإعطاء هيدروكلوريد '-(١-(؟- أمينو‎ (se ‏ملي‎ +, YY
Yo) = die ‏تترا‎ = 2 YY) mgd) ‏يل)‎ -١٠- ‏بيريمدين‎ ]1- 4 FY] ‏بيرازولو‎ -0١1-)لي‎ 0
Os) -١- ‏؟» 1- تترا هيدرو بيريدين -4- يل)-١1ا- أيزو كرومين‎ 3-(1-(4-amino-3~(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin— £6,9 ‏؛ ملى مول‎ , 5 cane ٠ ) 4-yh-1 H-isochromen-1-one hydrochloride ‏حصيلة) كمسحوق أبيض اللون.‎ % 15 4 ‏الطريقة‎ ([M+H]+ 00) A ‏دقيقة»‎ + AY :UPLC-MS ‏الخطوة ب.‎ ‏من‎ eV EE ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات التي تم ذكرها للمركب المثال‎ ‏ميثوكسي بيريدين -7- يل)-11ا- بيرازولو [ 4-ل]‎ =0) =F ‏أمينو‎ -©(-١(-7 ‏هيدروكلوريد‎ ‎_ ‏تترا هيدرو بيريدين‎ AAA ‏تترا ميثيل‎ -1١ 1 ١ ‏يل) إيثيل)- 4 -(ء‎ -١- ‏بيربمدين‎ 20 ‏اون‎ -٠١- ‏أيزو كرومين‎ HY (di ‏؛؟-‎ ‏بحم‎
+47- 3-(1-(4-amino-3~(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin— 4-yl)-1H-isochromen-1-one hydrochloride ‏ملى‎ 0 V4 ‏مجم؛‎ VW, ) ‏ملى مول) لإعطاء المركب المذكور فى العنوان‎ ved) ‘ade oY,Y) ‏حصيلة) كمسحوق أبيض اللون.‎ 9 7,١ ‏مولء؛‎ 5 11 NMR (600 MHz, DMSO-d6) & ppm 9.98 - 10.30 (bs, 1 H), 6.89 - 8.32 (m, 10 H), 5.88 - 6.13 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 1.98 (d, J=7.23 Hz, 3 H), 0.98 - 1.60 (m, 12 H). UPLC-MS: 1.65 min, .6 ‏الطريقة‎ 538.1 [M+H]+
Yoo ‏المثال‎ 0 ‏؟-0] بيريمدين‎ oF] ‏بيرازولو‎ HY (Ji ‏أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي‎ -؛(-١(-+‎ pyridine ‏تترا هيدرو بيريدين‎ —T oF oF »٠-)لينويراك ‏يل) إيقيل)-؛-(١ -(أزبتيدين -؟-‎ -١- ‏أيزو كرومين = )= اون فورمات‎ HY (de ‏-4؛-‎ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidine-3-carbonyl)-1,2,3,6- 5 tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—-1-one formate {RR HODGH (SINE oN
DEVS
FY
Beh sf Sy ‏ثم‎ ‏الا‎ ‏يم‎ ‎“HY — (Jad ‏الخطوة أ. ا-بيوتيل 7-(؟-(7-(1-؟ - أمينو -؟-(؟- فلورو —0— هيدروكسي‎
V(r == ‏أيزو كرومين‎ THY = ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو‎ -١- ‏بيرازولو [7؛ 0-4] بيريمدين‎ ‏كاربونيل) أزيتيدين = )= كريوكسيلات‎ -١- pyridine ‏هيدرو بيربدين‎ hn -+ (FY 20 ‏ل‎
او tert-butyl 3—(4-(3—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine—1—-carbonyl)azetidine—1-carboxylate
Ral 5
Byrd
EN
: be Lo
ERS =
Se AE AN IR ‏ات‎ MH,
Wad 0 ‏من‎ CIA JB ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات المبلغ عنها على سبيل‎ 5 ‎Just‏ 7-(4-(7-(1-؟ - أمينو -؟- يودو -١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) ‏إيثيل)- ‎-١‏ أوكسو = ‎THY‏ أيزو كرومين -4 - ‎STV YO (dh‏ تترا هيدرو بيريدين ‎-١-‏ ‏كاريونيل) أزيتيدين ‎-١-‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 3-(4-(3—(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1- yl)ethyl)—1-oxo-1H-isochromen—-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1- 0 ‎carbonyl)azetidine—1-carboxylate ‏(المركب الوسيط ‎١.75١ (D2B‏ جم؛ 70 ملي مول)؛ وحمض ؟- فلورو 707 هيدروكسي ‏فينيل بورونيك ‎»١١7( 3-fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid‏ جم ‎1٠١‏ ملي ‎(Use‏ لإعطاء ؟-بيوتيل ‎-©(-١(-©(-4(-*‏ أمينو -3؟-(©- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي فينيل)- ‎HY 5‏ بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين -؛- ‏يل)- ‎=F Yo)‏ تترا هيدرو بيريدين ‎-١- pyridine‏ كاريونيل) أزبتيدين ‎-١-‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 3—(4-(3—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H- ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yl)- ‎1,2,3,6-tetrahydropyridine—1-carbonyl)azetidine—1-carboxylate‏ )00),+ جم ‎(Jee Le +, YYY 20‏ 17,7 % حصيلة). ‏ب
-44© ‎٠,١ :UPLC-MS‏ دقيقة؛ 187,4 ‎([M+H]+‏ الطريقة 4 الخطوة ب. تمت إضافة 4 مولار من ‎AHCI‏ ١؛‏ 4 -دايوكسان ‎dioxane‏ (؟ ‎Avr oda‏ ملي مول) إلى محلول تم تقليبه من +-بيوتيل ؟-(؟-(3-(١-(4-‏ أمينو -؟-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-11ا- بيرازولو ‎oF]‏ 4 -ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين = tert- ‏كريوكسيلات‎ -١- ‏كاريونيل) أزبتيدين‎ -١- CR ‏تترا هيدرو‎ =T VY ‏يل)- اء‎ -¢ butyl 3—(4-(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yl)- +,VeY) 1,2,3,6-tetrahydropyridine—1-carbonyl)azetidine—1-carboxylate
جم؛ "9" ملي مول) في 3 ؛-دايوكسان ) ‎١‏ مل). بعد ‎١‏ ساعة التقليب عند درجة حرارة الغرفة تمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط منخفض. أدت التثقية بواسطة ‎RP‏ كروماتوجراف ومضي ‎Isolera)‏ 8101806؛ عمود ‎C18‏ 9 30؛ تدرج تصفية تتابعية من ‎:٠٠١‏ صفر إلى 60 8: ‎:A «CV Yo 2A/B ٠‏ ماء/ ‎:B (HCOOH 960.0 + o/3c MeCN‏ ماء/ ‎MeCN‏ ‎(HCOOH 960,0٠ + 5/5‏ إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎AY,Y)‏ مجم؛
‎V EY 15‏ ,0 ملى مول»؛ 10,0 % حصيلة) كمسحوق أبيض اللون. ‎ppm 6.65 - 8.34 (m, 11 H), 6.23 (m,‏ لا ‎1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)‏ ‎H), 3.30 - 4.29 (m, 11 H), 1.82 (d, 3 H). UPLC-MS: 2.36 min, 582.0‏ 2 ‎([M+H]+‏ الطريقة 6. المثال ‎Yo‏
‏0 *-(١-(؛-‏ أمينو -7-(©*- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ 4-ل] بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيقيل)- 4 ‎-١(-١(-‏ ميثيل أزيتيدين -؟- كاريونيل)-1» ‎=F OY‏ تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -؟؛- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات
‏ل
+4 5-
3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-
d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1-methylazetidine-3-carbonyl)-1,2,3,6—-
tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—-1-one formate
ممع “ييح بسنيو لان ‎Se ; aa‏ ‎Sa WE‏ ال ‎J aby‏ 5 8 8 اي 1 ‎o & Ye‏ ‎iy‏ ‎5S‏ تقليب خليط من ‎-4(-١(-7‏ أمينو -7-(©- فلورو -5- هيدروكسي ‎—HY (Ji‏ بيرازولو
‎oY]‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ ‎١(-‏ -(أزبتيدين ‎YO (dag) SY‏ 6- تترا
‏هيدرو بيريدين ‎a‏ يل)- ‎-]١‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات -3)-4-800100-3)-1/)-3
‎fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-(1-
‎(azetidine-3-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen- ‏لال ل ملى‎ (Ue ve Vo ) DIPEA ‏اا ملى مول)ء؛‎ (ada YY,» You ‏(المثال‎ 1-one 10
‏مول)؛ بارا فورمالدهايد (15,7 ‎,٠١ cane‏ ملي مول) وملوق من 2182504 في ‎(Je Y) DCM‏
‎acetic acid ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تمت عندئذٍ إضافة حمض أسيتيك‎ ٠١ sl
‎(a +, TY)‏ 0/84 ملي مول) يتبع ذلك تراي أسيتوكسي هيدرو بورات الصوديوم
‎VAY cane AYLY) triacetoxyhydroborate‏ ,+ ملي مول). بعد ‎١‏ ساعات من التقليب عند درجة حرارة الغرفة» تمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية فى
‎sodium bicarbonate ‏مل) وغسلها باستخدام بيكريونات صوديوم‎ ٠١( © :90 DCM/EtOH
‏مشبع؛ ثم ترشيحها على فاصل أطوار وتركيزها في ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في
‎+, ‏(ت‎ paraformaldehyde ‏ثم تمت إضافة فورمالدهايد‎ ¢(Je ١( ١ :٠١ DCM/MeOH
‏مل ١الى‏ ملي مول) ‎AcOH‏ )£ 1+ مل ‎1*١‏ ملي مول). يعد © دقائق من التقليب؛ 0 تمت إضافة ‎Yo) NaBH(OAC)3‏ مجم؛ ‎VA‏ )+ ملي مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏
‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تركيزه فى ضغط منخفض. أدت التنقية بواسطة ‎RP‏
‏ل
و كروماتوجراف ومضي ‎Isolera)‏ 8101896؛ عمود ‎C18‏ 9222 22212؛ تدرج تصفية تتابعية من ‎Yee‏ صفر إلى 16 ‎A/B gv‏ فى ‎:A «CV Vo‏ ماء/ ‎HCOOH ٠ yo) + JA o MeCN‏ ‎:B‏ ماء/ ‎(HCOOH 960,01 + 5/5 MeCN‏ إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎A)‏ 24 مجم؛ اا 0 ملى ‎AY (Je‏ % حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.90 (m, 3 H), 2.52 (t, J=5.59 5‏ ‎Hz, 2 H), 2.75 - 4.56 (m, 12 H), 5.94 - 6.35 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m,‏ ‎H), 6.76 - 6.89 (m, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 1 H),‏ 1 ‎(m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 8.04 - 8.84 (m, 2 H), 10.04‏ 7.69 = 7.57 ‎(m, 1 H). UPLC-MS: 2.41 min, 596.1 [M+H]+‏ 10.49 -؛ الطريقة 6. المثال ‎Yost‏ ‏¥-)1-)£— أمينو -7-(3- كلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(١-‏ ميثيل -1»؛ ؟» ‎oF‏ 6- تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -4- يل)- ١ا-‏ أيزو كرومين = )= اون فورمات ‎3-(1-(4-amino-3—(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen-1-one formate‏ ‎EHC‏ ‏و 8 ‎o‏ ‏2 1 | > : ا ا ‎Ney NH‏ قذي ‎Cl Sy‏ ٍّ ب ‎AF A‏ ‎La I‏ ‎pe‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات المبلغ عنها على سبيل المثال ‎VOY‏ من ؟-(١-(4-‏ أمينو -7-(3- كلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١- 0‏ يل) إيفيل)-4-(1» 7 » = تترا هيدرو بيريدين -4؛- يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏ب
+ A 3-(1-(4-amino-3-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H- ‏اون فورمات‎ pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)- ‏ملي مول)؛ لإعطاء المركب‎ +, FOV cane ٠٠١ YoY ‏(المثال‎ 1H-isochromen—-]1-one ‏مول؛ ).£0 96 حصيلة) كمسحوق أبيض اللون.‎ lo +, VT) cane 97,5( ‏المذكور في العنوان‎ 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 6.81 - 8.40 (m, 11 H), 6.04 - 5 6.20 (m, 1 H), 5.96 (br. S., 1 H), 2.24 - 3.26 (m, 9 H), 1.79 - 1.95 (d, 3 H) 1 ‏الطريقة‎ (M+H]+ 76 ‏دقيفة؛‎ ٠,٠١ :UPLC-MS
Yoo ‏المثال‎ ‎-4 oF] ‏بيرازولو‎ HI (Usd ‏أمينو -7-(©- هيدروكسي -*-ز(تراي فلورو ميثيل)‎ -؟(-١(-*+‎ 0 ‏تترا هيدرو بيريدين -4- يل)-‎ -1 CF CY = ‏يل) إيثيل)-؛-(١- ميثيل‎ -١- ‏بيريمدين‎ ]0 ‏أيزو كرومين = )= اون فورمات‎ -ا١‎ 3-(1-(4—amino—3—(3-hydroxy—-5—(trifluoromethyl)phenyl)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one formate 5 {Nooo
EN
‏أي‎ | Fam 0 ‏مص‎ WES i ‏ل‎ “0
Leh ‏فج‎ N wf NH 0 1 JS. i SE
So Se Fy
Wa “Fe 10) ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات الموصوفة لتحضير المثال‎ [d= oF] ‏أمينو -7-(©- هيدروكسي -*-(تراي فلورو ميثيل) فينيل)-11!- بيرازولو‎ —£)-1) ‏تترا هيدرو بيريدين -4- يل)-11ا- أيزو كرومين‎ = » oY ‏يل) إيثيل)-4-(1»‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‏ب‎
+ ‏م‎ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-hydroxy—5-(trifluoromethyl)phenyl)- ‏اون فورمات‎ -١- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4- ‏مجم؛ 717 ملى مول)؛‎ ١7٠٠١ ٠" ‏1-زالا (المثال‎ H-isochromen-1-one formate ‏حصيلة)‎ % oY ,Y ‏مجم؛ اك ل ملى مول؛‎ ١١ °) ‏لإعطاء المركب المذكور فى العنوان‎ ‏كمسحوق أبيض اللون.‎ 5 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 7.12 - 8.28 (m, 11 H), 6.58 - 7.09 (m, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 2.30 - 3.31 (m, 9 H), 1.79 - 1.98 (d, 1 ‏الطريقة‎ (3 H). UPLC-MS: 2.85 min, 563.1 [M+H]+ you ‏المثال‎ ‏؛-‎ oF] ‏فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ =F) =F— ‏ميدروكلوريد 7"-(١-(؟- أمينو‎ 10 ‏تترا هيدرو بيريدين‎ = » YO =(d = نيديتيزأ(-١(- ‏يل) إيثيل)-؛‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d ‏اون داي‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -١1١-)لي‎ -4- pyridine 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-1H-isochromen—-1-one dihydrochloride 5 i 45
Se
NH
Sg H Hp,
EN ‏ب بس‎ is, Ey =
Lath 0 Ral NH & Fay
Wi [d=2 [ ‏أمينو -7-(؟- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ -4(-١(-7 ‏الخطوة أ.‎ ‏تترا هيدرو بيريدين -4- يل)-11ا- أيزو كرومين‎ = » oY ‏يل) إيثيل)-4-(1»‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‏اون فورمات‎ -١- ‏ب‎
-4؟4+- ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one formate‏ ‎HCOGR‏ 8 بلاس ‎Sg : fas,‏ ند ‎EP NT‏ ‎TE ER‏ ‎Ng‏ انبح © ‎Lien‏ ‎To jo.‏ يلا & 0 الم 5 .تم إدخال فقاعات من ‎N2‏ لمدة © دقائق عبر معلق من +-بيوتيل ؛-(73-(١-(©-‏ أمينو -؟- يودو ‎—HY=‏ بيرازولو ‎FD‏ 4-ل] بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎THY‏ أيزو كرومين = ¢— يل)-؛ ‎-١‏ داي هيدرو بيريدين ‎—(HY ) Y=‏ كريوكسيلات ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-‏ ‎yl)-1H-isochromen—-1-one dihydrochloride 0‏ (المركب الوسيط 4 1 ‎D‏ هلا مجم اق , ‎١‏ ملى مول) 3 ‎aan‏ لاب فلورو هق هيدروكسى فينيل بورونيك ‎YA) 3-fluoro-5-hydroxyphenylboronic acid‏ ,+ جم 796 ملى مول) « ‎١ ) S—Phos-Pd-G2‏ ,6 جم 7743 ملي مول) وفوسفات البوتاسيوم ‎0VY) potassium phosphate‏ مجم ‎Y,190‏ ملي مول) في ‎el [THF‏ ؟: ‎A) ١‏ مل). تم تسخين الخليط عند ‎AS‏ درجة مئوية لمدة ساعة بواسطة موجات ميكروويف. تم إجراء دورة تشغيل أخرى في نفس الظروف على خليط من الكواشف بنفس الكميات. تم دمج اثنين من التفاعلات وتمت إضافة ‎HCI‏ مركز ‎(de 70١(‏ ببطء أثناء التقليب. استمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ ثم تمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط منخفض. أدت التنقية بواسطة ‎RP‏ ‏كروماتوجراف ومضي ‎Biotage Isolera)‏ عمود ‎C18‏ 9 60؛ تدرج تصفية تتابعية من ‎:٠٠١‏ ‎pa 0‏ إلى ‎MeCN [cL :A «CV Yo SAB ٠١ :V.‏ ذاه + ...966 ‎:B (HCOOH‏ ماء/ ‎(HCOOH 960,01 + 5/8 MeCN‏ إلى الحصول على 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(3- بحم
ا _ فلورو -5- هيدروكسي ‎HY = (did‏ بيرازولو ‎[d= FT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(1؛ ؟؛ ‎oF‏ = تترا هيدرو بيريدين == يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات -4)-1)-3 ‎amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-‏ ‎yhethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one‏ ‎formate 5‏ 390+ جم؛ ‎٠,88‏ ملي مول؛ ‎VT‏ 96 حصيلة) كمسحوق لونه أصفر باهت. 0-5 01لا: 197,. ‎JM+H]+ 544,7 dads‏ الطريقة ؟ دقيقة الخطوة ب. أ-بيوتيل 7-(4-(7-(1-؟ - أمينو -7-(؟- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎HY‏ أيزو كرومين -4؛- ‎(Lh‏ ‎gla ->‏ هيدرو بيربدين = ‎—(HY))‏ يل) أزبتيدين ‎-١-‏ كربوكسيلات فورمات 0 -11-(الا3-1110010-5-1/00:0/0180)-4-80100-3)-1)-3)-4)-3 ‎tert-butyl‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo—-1H-isochromen-4-yl)-5,6-‏ ‎dihydropyridin—1(2H)-yl)azetidine-1-carboxylate formate‏ ‎Ly‏ ‏<< ‎EN FOTOS‏ ‎Ne Caen‏ ب 0 8 1 . اي اي اصن مل ب ‎N‏ مايا ‎as :‏ 6 ‎Wa‏ ‏تم تحضير المركب بإتباع الإجراءات الموصوفة لتخليق المركب الوسيط ‎«D24‏ من ‎—£)=V)=F‏ ‏5 أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(1 7 7 - تترا هيدرو بيريدين -؛- ‎THY (do‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎Yor) isochromen—]1-one formate‏ مجم ‎580١‏ ملي مول) و1-بيوتيل ؟- أوكسو 0 أزبتيدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎YY) tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate‏ مجم ل
2م 4 ملي مول)؛ للحصول على +-بيوتيل 7-(؛-(3-(١-(؟- ‎=F) == sud‏ فلورو ‎=o‏ ‏هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎HY‏ أيزو كرومين -- يل)-؛ = داي هيدرو بيريدين = ‎—(HY))‏ يل) أزيتيدين ‎-١-‏ كريوكسيلات فورمات - ‎tert-butyl 3—(4-(3—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-‏ ‎1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)- 5‏ ‎YE) 5,6-dihydropyridin—1(2H)-yl)azetidine-1-carboxylate formate‏ 5 مجم 7 ملي مول» ‎٠9,7٠0‏ % حصيلة). ‎M+H+ 184,7 dads «Ae :UPLC-MS‏ الطريقة ‎A‏ ‏الخطوة ج. 0 تمت إضافة ‎4,٠‏ مولار من ‎oO) AHCI‏ 4-دايوكسان ‎Yor vr «Je v0) dioxane‏ ملي مول) إلى محلول من +-بيوتيل *-(4-(7-(١-(؟-‏ أمينو )= فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1!-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو -١1ا-‏ أيزو كرومين - ؛- يل)-5»؛ 7- داي هيدرو بيريدين = ‎—(HY)V‏ يل) أزبتيدين ‎-١-‏ كريوكسيلات فورمات ‎tert‏ ‎butyl 3—(4-(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-5,6- 5‏ ‎Vv) dihydropyridin—1(2H)-yl)azetidine—1-carboxylate formate‏ مجم ‎٠٠١‏ ‏ملي مول) في ١؛‏ 4 -دايوكسان-ميثانول ؟: ‎١‏ )£ مل). تم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض. أدت التنقية بواسطة ‎—RP‏ ‏كروماتوجراف ومضي (عمود ‎C18‏ 9 30 8101896؛ تدرج تصفية تتابعية من ‎:٠٠١‏ صفر إلى ‎:A «CV Yo SAB 0:10 20‏ ماء/ ‎(HCOOH 96,0 + 0/5 MeCN‏ 8: ماء/ ‎(HCOOH 960,01 + 5/5 MeCN‏ إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎oY)‏ ‏مجم؛ ‎١.09١1‏ ملي مول؛ ‎9١‏ 96 حصيلة) كمسحوق أبيض اللون. ‎ppm 12.70 - 13.40 (br. s., 1 H),‏ لا ‎1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(br. s., 1 H), 9.73 (br. s., 1 H), 9.22 (br. s., 1 H), 6.71 - 8.58 (m,‏ 10.32 ب
‎٠ \ —‏ ¢ — ‎H), 5.95 - 6.37 (m, 2 H), 2.51 - 4.79 (m, 11 H), 1.76 — 2.04 (d, 3‏ 10 ‎(H). UPLC-MS: 2.32 min, 554.1 [M+H]+‏ الطريقة 1 المتال ‎١١١7‏ ‏هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7- فلورو =0— هيدروكسي ‎HY (dis‏ بيرازولو ]7 4 - ‎[dS‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(١-(١-(سيكلو‏ بروبيل ميثيل) أزيتيدين -3- يل)-1 ‎FY‏ ‏>- تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -4- يل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون داي ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1—-(cyclopropylmethyl)azetidin-3-yl)-‏ ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)—1H-isochromen—1-one dihydrochloride‏ ا & ‎oh ~, |‏ ‎Ma‏ : يح ‎“xy Ny LF‏ ص ‎ey‏ ‎nO Fwd “Ne‏ ‎Eo‏ ‎jE‏ ‎Ho 10‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات الموصوفة لتخليق المركب الوسيط 4 من هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -؟-(©- فلورو -5- هيدروكسي ‎“H(i‏ ‏بيرازولو ‎[d= YT‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)- ؛ -(١-(أزيتيدين‏ -؟- يل)- 7 ‎=F‏ تترا هيدرو بيريدين -؛- يل)-١1!-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون داي -3)-4-300100-3)-1)-3 ‎fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-4-(1- 5‏ ‎(azetidin—-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‎Yo (101 JU) dihydrochloride‏ مجم؛ 009+ ملي مول) وسيكلو برويان كاربالدهايد ‎cyclopropanecarbaldehyde‏ (5٠١ء٠٠‏ ميكرو لترء 1771© ملي مول) لإعطاء المركب ‎YY, A)‏ مجم + ملى ‎At (se‏ % حصيلة) كمسحوق أبيض اللون. ‎1o4y‏
_ ٠ ".- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.42 ) 5, 2 H), 0.60 (br d,
J=4.93 Hz, 2 H), 0.94 - 1.09 (m, 1 H), 1.95 (m, 3 H), 2.35 - 4.59 (m, 11 H), 4.62 - 4.96 (m, 2 H), 6.01 - 8.79 (m, 12 H), 10.08 - 10.63 (br, 1 H), 11.18 - 11.66 (br, 1 H), 12.98 - 13.61 (br, 1 H). UPLC-MS: 2.68 1 ‏الطريقة‎ amin, 608.2 [M+H]+ 5
YoA ‏المثال‎ ‎-4 oF] ‏هيدروكلوريد '-(١-(؟- أمينو -7-(؟- فلورو -*©- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ ‏يل) إيثيل)-4 -(7-(داي ميثيل أمينو)بروب-١-ين-١- يل)-١11- أيزو‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(dimethylamino)prop—1-yn—1-yl)-1H- isochromen—1-one hydrochloride ow
II
[ENR SR NN SE vy ‏سبحت‎ pr ange ‏بوص‎ ‎3 Ny ‏الخطوة أ. بنزيل (7-(73-(1-(4- أمينو -7-(؟- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ ‏أيزو كرومين -4 - يل)بروب-؟-ين-‎ HY = ‏يل) إيثيل)-١- أوكسو‎ -١- ‏بيربمدين‎ [d= FT 5 ‏يل)(ميثيل)كاريامات‎ -١
Benzyl (3—(3-(1-(4-amino-3—-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)prop- 2-yn-1-yl)(methyl)carbamate noqy
مو ا ‎coy‏ ‎EN SV SE‏ ‎LA oe‏ ‎{J‏ 6 ‎i‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بإتباع الإجراءات الموصوفة لتخليق المركب الوسيط ‎D1‏ ‏من *-(©- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-11ا- بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين -؛-أمين -3)-3 ‎fluoro—-5-methoxyphenyl)—-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-amine‏ (المركب الوسيط 61؛ 170 ‎cane‏ 1748 ملي مول) وبنزيل ‎-١(-7(-7(‏ برومو إيثيل)-١-‏ أوكسو = ‎=H)‏ أيزو كرومين -4 - يل)بروب- ؟"-ين-١-‏ يل) (ميثيل)كاربامات -1)-3)-3) ‎benzyl‏ ‎bromoethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)prop-2-yn-1-‏ ‏808016 (الا00610)(الا (المركب الوسيط ‎(C41‏ 10 مجم ‎ITA‏ ملي مول) لإعطاء بنزيل (7-(3-(1١1-(؟-‏ أمينو -؟-(- فلورو -*- ميثوكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [ 0-4] 0 بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎-1١-‏ أيزو كرومين -4 - يل)بروب-؟"-ين-١-‏ يل) (ميثيل)كاريامات ‎Benzyl (3-(3—(1-(4-amino—3—(3-fluoro-5-‏ ‎methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-‏ ‎١ ¥'A)isochromen—4-yl)prop-2-yn—1-yl)(methyl)carbamate‏ مجم؛ 718 ملي مول؛ ‎YE,Y‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة صفراء اللون. ‎M+H]+ 177 dasa ٠,١7 :UPLC-MS 5‏ الطريقة 4 الخطوة ب. إلى محلول من بنزيل (7-(3-(١-(؟-‏ أمينو ‎=F)‏ فلورو ‎=o‏ ميثوكسي ‎—HY (Jd‏ بيرازولو [7» ‎[d=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ أوكسو ‎THY‏ أيزو كرومين - 4 - يل)بروب- 7-ين-١-‏ يل) (ميثيل)كاريامات ‎benzyl (3—(3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro—5-‏ ‎methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H- 0‏ ‎٠ ) isochromen-4-yl)prop-2-yn—-1-yl)(methyl)carbamate‏ مجم 159/8 ملي ب
مج ¢— ‎(Usa‏ في ‎DCM‏ (؛ مل)؛ تمت إضافة ‎١‏ مولار من 88143 في ‎٠*0 «(da ( DCM‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. ثم؛ تم تبريد المحلول إلى صفر درجة ‎Asie‏ وتقليبه لمدة ساعة. ثم؛ تمت إضافة ‎(de ١( EtOH‏ وتمت إزالة المذيب في ضغط منخفض. تمت مفاعلة المادة الناتجة في ‎(Je £) DCM‏ مع تراي أوكسان ‎١ 4( trioxane‏ مل "لاك ملي ‎(se‏ ل١-‏ أيزو ‎-N= dug‏ ميثيل برويان - ؟-أمين ‎N-isopropyl-N-‏ ‎YA) ¢) methylpropan-2-amine‏ مجم؛ ‎15١‏ ملي مول) لمدة ‎To‏ دقيقة. ثم؛ تمت إضافة تراي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )+ + ) مجم "7 ملي مول) وحمض أسيتيك ‎١4977 cane YA, 2) acetic acid‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. تمت إزالة المذيب وتمت ‎Li‏ المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ‎+ © :90 (ACN/H20)} {HCOOH 96+ ‏مه‎ ((H2O/ACN)) C18 ‏ومضي‎ 0 ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ ٠١١6 ‏صفر إلى‎ :٠ ‏من‎ {% ١ HCOOH ‏حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ % 7 ,YV ‏مجم؛ ا ملي مولء؛‎ °) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.34 - 10.50 (bs, 1 H), 10.13 - 10.27 (bs, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 7.89 - ‎8.03 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 5 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 6.40 - 6.52 (m, 1 H), 4.35 - 4.55 (m, 2
H), 2.89 - 3.02 (m, 6 H), 1.92 - 1.98 (m, 3 H). UPLC-MS: 2.36 min, 1 ‏الطريقة‎ 499.2 [M+H]+ ١6١ Jed ‏0 ؟-(١-(؟- ‎sud‏ -7-(*- هيدروكسي -7-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين ‎pyridine‏ -؟- يل)- ‎=H)‏ بيرازولو ‎[=F]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل ‎-11١-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3—(5-hydroxy—6-(trifluoromethyl)pyridin—-3-yl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‎noqy
_ ٠ -
N=\
COA
0 N= NH, 0 7 ١
N= OH
CF; تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال 18؛ باستخدام ‎=F‏ ‎-©(-١(‏ أمينو -؟- يودو -111- بيرازولو ‎oF‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل - ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5‏ (المركب الوسيط ‎١١ 02‏ مجم ااه ‎٠‏ ملي مول) وحمض (©-(بنزيل أوكسي)- ١-(تراي‏ فلورو ميثيل) بيريدين ‎pyridine‏ -؟- يل) بورونيك ‎(5-(benzyloxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin—‏ ‎3-yl)boronic acid‏ (المركب الوسيط ‎cana AY (G25‏ 0,795 ملى مول). تمت مفاعلة المادة الخام الناتجة في ‎—Y‏ برويانول ‎٠١(‏ مل) مع ‎١‏ عيار من ‎HOI‏ مائي ‎(Je ١(‏ البالاديوم ‏0 على كريون 965 رطب ‎VY)‏ 00+ ملي مول) وهيدروجين ‎١(‏ جوي). ثم؛ تم فصل المحفز بالترشيح على طبقة من سيلايت وتمت إزالة المذيب. تمت تنقية المنتج المستهدف بتنقيته بواسطة كروماتوجراف ومضي 018 (كروماتوجراف و 30 ‎((H2O/ACN)) Snap‏ 0:40 +. 16 ‎HCOOH o :4¢ (ACN/H20)} :{HCOOH‏ + ),+ 96) من ‎:٠٠١‏ صفر إلى ‎٠٠١:١‏ ‏للحصول على المركب المذكور فى العنوان ) ‎Yo‏ مجم؛ ا 0 ملى مول ّي ١ه‏ 96 حصيلة) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11.47 (br. s., 1 H), 6.52 8.35‏ 11 ‎(m, 14 H), 5.82 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 1.83 - 1.99 (d, 3 H). UPLC-MS:‏ ‎min, 545.1 [M+H]+‏ 3.30 الطريقة 6. المتال ‎١67‏ ‏ل
لم +-(١-(؛-‏ أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي ‎HY (Ji‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؟-0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-7١-‏ ميثيل -؛- فينيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-methyl-4-phenyl-]1H-isochromen-1-one‏ ‏بح 2 ‎oe 0‏ 0 خخ ‎Tye‏ ارك - ‎HE 5‏ تمت إضافة 7-(١-(؛-‏ أمينو -7- يودو ‎-1١-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١-‏ ميثيل -؛- فينيل -11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -4-0100-3-1000)-1)-3 ‎1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-methyl-4—-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎0.٠٠١ (D29‏ جم؛ 19 ملي مول)؛ حمض (؟- 0 فلورو -*- هيدروكسي فينيل) بورونيك ‎(3—fluoro—-5-hydroxyphenyl)boronic acid‏ ‎YY aa +0 YT)‏ + ملي مول) و0003 ‎Vo)‏ 0+ جم؛ ‎1١4‏ ملي مول) تمت إذابة في خليط من ‎EtOH (da) +) DMF‏ (؛ ‎(Je‏ وماء (؛ مل)؛ 8182003 )121+ جم؛ 95 ملي مول) وتم نزع الغاز من الخليط في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎Pd(OAC)2‏ ‎vi TA can 0,009)‏ ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ دقيقة. تمت إضافة ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ (الرقم الهيدروجيني = ‎(Y‏ وتمت تجزئة الخليط بين 510/86 وماء. تم استخلاص الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎EtOAC‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة عدة مرات بمحلول ملحي وتجفيفها على كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ . تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة ‎Biotage‏ ‎DCM) silica gel‏ إلى ‎:4Y = MeOH :DCM‏ ) للحصول على المركب المذكور في العنوان 0 (077.. جم؛ 045 ملي مول» 4 967). ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.19 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H),‏ 11 ‎(br. 5, 1 H), 7.47 - 7.69 (m, 2 H), 7.30 - 7.47 (m, 3 H), 7.09 -‏ 8.03 ‎104y‏
—¢ ٠ ‏م‎ ‎7.14 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.66 (dt, 1
H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.82 (d, 3
AY ‏الطريقة‎ (H). UPLC-MS: 1.10 min, 508.2 [M+H]+ ١767 ‏المتال‎ ‏بيريمدين‎ [A= ‏أمينو -3-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [؛‎ -؛(-١(-*‎ 5 ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-7- كلورو -؛- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -٠١- 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-chloro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 2.x
TL CH
COT ey fg Na FER rh Hy
Ie 1 ‏مض‎ ‎Ned ‎SH تم تحضير المركب المذكور في العنوان بشكل مناظر للمثال ‎TY‏ من ‎-©(-١(-7‏ أمينو -؟- يودو -11ا- بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-7- كلورو -؛- فينيل = ‎mH‏ أيزو كرومين ‎3-(1-(4—amino-3-iodo—1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1— (sl -١-‏ ‎yl)ethyl)=7-chloro—4-phenyl-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط ‎«D30‏ ‎Yeu‏ جم كلب ملي مول) وحمض ‎=v)‏ فلورو ‎—0o—‏ هيدروكسي فينيل) بورونيك -3) ‎Y¢) fluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid 15‏ 0 ,+ جم ‎YY‏ © ملي مول) لتوفير المركب المذكور في العنوان )° 6 ‎can‏ 71س" ملي مول؛ \ ‎(%o‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.21 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 3‏ 8.10 ‎H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H),‏ ‎noqy
—¢ ٠ ‏-؟‎ 6.67 (dt, 1 H), 6.00 - 8.50 (m, 2 H), 5.70 - 5.77 (m, 1 H), 1.83 (d, 3
AY ‏الطريقة‎ (H)., UPLC-MS: 1.15 min, 527.9 [M+H]+ ١66 ‏المتال‎ ‎-4(-١(-*‏ أمينو ‎=F) =F‏ فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[A= OF]‏ بيريمدين ‎-١٠- 5‏ يل) إيثيل)-6- كلورو -4- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6-chloro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏ايآ ‎Ly‏ ‎Mi,‏ لين اي طحي 1 == ال ‎mo,‏ ‎I Day‏ ‎Dine‏ ‎HG‏ ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎TY‏ من 7؟-(١-‏ ‎sud —¢) 0‏ -؟- يودو -41ا- بيرازولو ‎oF]‏ 4-ل0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-7- كلورو -4- ‏فينيل ‎-١1١-‏ أيزو كرومين ‎(js -١-‏ -182010]3,4لام-00100-3-1000-111/-4)-1)-3 ‏11-15001110107180-1-6- الا6-001010-4-0118610- (ال10©(ال/-1 -9[0/11071010(المركب ‏الوسيط 1 ‎٠ Yeo D3‏ جم؛ ‎٠ YAS‏ ملي مول) وحمض ‎=v)‏ فلورو اتا هيدروكسي فينيل) ‏بورونيك ‎77١ can v0 VE) (3-fluoro—5-hydroxyphenyl)boronic acid‏ ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون ‎aa + YY)‏ 0477© ملي ‏مول؛ 4 967). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 10.25 (br. s., 1 H), 8.22 (d, 1 H), ‎8.09 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 ‎H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2 H), 5.68 - 5.76 0 ‎NE ‏الطريقة‎ ¢(m, 1 H), 1.82 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.17 min, 528.3 [M+H]+ ‎noqy
EPR
Ye ‏المثال‎ "-(١-(؟- ‎sud‏ -7-(3- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي ‎—HY= (did‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-٠-‏ يل) إيثيل)-7- فلورو -؛- فينيل -111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6-fluoro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5 0 ro J
CSR Sg ‏ايك‎ EN
Seed
MO
‏في قارورة محكمة الإغلاق؛ تم نزع الغاز من خليط من ‎-4(-١(-7‏ أمينو = ‎=F‏ يودو ‎—HY=‏ ‏بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-7- فلورو -4- فينيل -11- أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎3—(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6-‏ ‎fluoro-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one 0‏ (المركب الوسيط ‎(D32‏ 756 جم ‏200 ملي مول)؛ حمض ‎=F)‏ فلورو -5- هيدروكسي فينيل) بورونيك ‎(3—fluoro—5-‏ ‎hydroxyphenyl)boronic acid‏ )27 ).+ جم؛ ١ملي‏ مول) 5 ‎IVA) K2CO3‏ جم؛ ‎١‏ ملي ‏مول) في ‎٠١( ١ :4 H20/ luo‏ مل)؛ تمت إضافة ‎Pd(dppf)CI2‏ )2 ين جي 1,008 ‏ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠8١‏ درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎١‏ مولار من 101 (الرقم الهيدروجيني = ‎)١‏ وتمت تجزئة الخليط بين 10/86 وماء. تم استخلاص الطور ‏المائي باستخدام 10/6 وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها على ‏كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ . تمت إزالة المذيب وتمت تتقية المادة الخام بواسطة ‏كروماتوجراف ومضي على خرطوشة ‎Biotage silica gel‏ (سيكلو هكسان ‎Hexane‏ ‎EtOAc : cyclohexane‏ = 190 0 إلى = ‎(Ar Ye‏ ومن 83 تم سحقها تحت محلول باستخدام ‎Jas TACN 0‏ على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون ‎nA)‏ جم؛ 16 ‏ملي مول). ‏ل
ARE
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.19 (s, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 1
H), 8.09 (s, 1 H), 7.36 - 7.57 (m, 5 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.49 (dd, 1H), 6.00 - 7.80 (m, 2 H), 5.66 - 5.78 (m, 1 H), 1.83 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.08
AY ‏الطريقة‎ 010, 512.2 [M+H]+ 5 ‏تترا هيدرو‎ TF ‏أسيتيل -1؛ 7ء‎ -١(-؛‎ (YF ‏(متشاكل‎ ب١17و‎ )١ ‏(متشاكل‎ TY ‏الأمثلة‎ ‏أمينو -7-(؟- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-‎ -5(- ١ ‏يل)-؟-(‎ —¢— pyridine ‏بيريدين‎ ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-١11- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين‎ -١ 4-(1-acetyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)-3—(1-(4—-amino-3—(3- fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- 0
Baye ‏متشاكلات‎ isOChromen—1-one he
J
] + 3 a x A NH, 0 ‏ديزا اي ال‎
AY
" Nad
HO
- ‏تترا هيدرو بيريدين -؛- يل)-7-(١-(؟- أمينو‎ -6 7 OY »1- ‏أسيتيل‎ -١(-4 .١ ‏الخطوة‎ ‎]0- 4 ‏*-(7-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1!- بيرازولو [؛‎ ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ 5 4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3—((tert- butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- yl)ethyl)-1H-isochromen—-1-one (T-1 ‏(المركب الوسيط‎ ‏ب‎
A
‏صبحة‎ ‏ب‎ ‏رح لبأ‎
SLL
CY
AN
Sed si
A
- ‏تترا هيدرو بيريدين -4؛- يل)-7-(١-(؟- أمينو‎ =F 7 = ‏تمت إذابة ؛-(١- أسيتيل‎ ‏يل) إيثيل)-‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d= ‏فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1١- بيرازولو [؟؛‎ =F) =F ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -١ 4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3- 5 fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- isochromen-1-one
N,N= ‏داي ميثيل فورماميد‎ =N ‏ملى مول) في لاء‎ ٠,7 47 ‏مجمء‎ YY YY ‏(المثال‎ ‏ملى‎ 4 cane 6 5) TBDMSCI ‏يتبع ذلك إضافة‎ (Je Y,e) Dimethylformamide ‏ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات‎ 5,7١ cane 17) imidazole ‏مول) وإيميدازول‎ 10 ‏وايميدازول‎ TBDMSCI ‏من‎ ila] ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إضافة ,+ مكافئ‎ ‏مل) وغسله‎ Yoo ) DCM ‏لإنهاء التفاعل بالكامل؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ imidazole ‏ترشيحه عبر فاصل أطوان وتركيزه في ضغط‎ «(Ja Oa ) le HCI ‏مرتان بمقدار ب مولار من‎ silica gel ‏منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية عن طريق كروماتوجراف ومضى على جل السليكا‎ ‏لإعطاء المركب المذكور في‎ EtOH 3 DCM ‏بتدرج من‎ Biotage 1006 SNAP ‏باستخدام‎ 5 ‏كرغوة مائلة للون الوردي.‎ )96 77,7 cane TY0) ‏العنوان‎ ‎9 ‏الطريقة‎ (M+H]+ 100, ‏دقيفة؛‎ ٠,١ :UPLC-MS - ‏تترا هيدرو بيريدين -؛- يل)-7-(١-(؟- أمينو‎ -6 OF OY = ‏أسيتيل‎ -١(-4 LY ‏الخطوة‎ ‎]0- 4 ‏*-(7-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1!- بيرازولو [؛‎ ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ 0 ‏ل‎
‎4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3—((tert-‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-‏ ‎yl)ethyl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‏متشاكلات مفردة ‎T.2)‏ و13) ‎pe‏ ‏1 ب + ‎TNT‏ ‎ai‏ شلا ‎ha‏ ‎be .‏ تمت إذابة راسيمات ؛-(١-‏ أسيتيل = ‎YO‏ 7» 6- تترا هيدرو بيريدين -4؛- يل)-3؟-(1-(؛؟- أمينو -7-(7-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو ‎HY (did‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؛- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) ‎THY (didi)‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎Racemate 4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3—(1—-(4-amino-‏ ‎3—(3—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H-isochromen—1-one‏ (المركب الوسيط 1.1 64لا جم» ‎٠,١١6‏ ملي مول) في ‎VE‏ مل إيثانول/ميثانول ‎+١/١‏ 6 مل ١-هكسان ‎Hexane‏ وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: 5-11 ‎٠.١ X Yo) Chiralpak‏ سم)ء © ميكرو؛ الطور المتحرك: ١-هكسان ‎Hexane‏ ‎—Y)/ 5‏ بروبانول/ميثانول ‎١/١‏ + 960.1 أيزو بروبيل أمين) ‎١5/82‏ 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎VY‏ مل/ دقيقة؛ الكشف عن ‎7٠١ :DAD‏ نانو متر؛ حلقة: ‎7٠١‏ ميكرو لتر؛ حقن: 71,1 مجم/حقن. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب الوسيط 1.2 (المتشاكل الأول المصفى ‎can 0,75٠ bali‏ 2,575 ملي مول). ‎HPLC‏ ‏ل
ALE
UPLC- .9644 > ‏دقيقة؛ الزيادة التشاكلية‎ ١,6 = ‏درجة حرارة الغرفة‎ 1 (ALO ‏كيرالي (الطريقة‎
AY ‏الطريقة‎ (M+H]+ ‏م‎ dads ٠,7١ :MS ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على‎
HPLC ‏ملى مول).‎ +,00Y can 0,775 ‏المركب الوسيط 1.3 (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًاء‎
UPLC- .9644 > ‏دقيقة؛ زيادة تشاكلية-‎ Yo, = ‏كيرالي (الطريقة 810): درجة حرارة الغرفة‎ 5
AY ‏الطريقة‎ (M+H]+ ‏م‎ dads ٠,١ :MS ‏تترا هيدرو بيربدين‎ -6 oY »1- ‏أسيتيل‎ -١(-4 :)١ ‏(متشاكل‎ TY TT ‏الأمثلة‎ LY ‏الخطوة‎ ‎-١11-)لينيف ‏أمينو -7-(؟- فلورو —0— هيدروكسي‎ - £)=1)-Y—(J: ‏-؛-‎ pyridine ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-١11- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d= ‏بيرازولو [7؛‎ 4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3—(1-(4-amino-3-(3- 0 fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- isochromen—1-one ‏متشاكل مفرد‎ - ‏أمينو‎ -؟(-١(-7-)لي‎ mE ‏تترا هيدرو بيريدين‎ =F OY = ‏تمت إذابة ؛-(١- أسيتيل‎ ]4- 4 »[ ‏©-(3-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ 5
Os) -١- ‏يل) إيثيل)-١11- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3—((tert- ‎butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- ‎yl)ethyl)-1H-isochromen—-1-one ‏المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا في الظروف الموصوفة‎ (T.2 ‏متشاكل مفرد (المركب الوسيط‎ 0 (de ,7( EtOH HCI ‏مولار من‎ ١ ‏في محلول من‎ (Use ‏ملى‎ 2,070 can + Tou ‏أعلاه‎ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط‎ ‏منخفض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضى على خرطوشة بها جل السليكا‎ ‏ب‎
اج \ ¢— ‎DCM) silica gel‏ إلى ‎MeOH :DCM‏ = 15: 0( للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة صفراء اللون ) ‎can ٠ ٠٠‏ الح ملي مول؛ 8 %( ثبت أن هذا المركب هو المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا في ظروف ‎HPLC‏ كيرالي الطريقة 811: درجة حرارة الغرفة ‎١5,8 =‏ دقيقة؛ زيادة تشاكلية- 7645,4. ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.28 (br. s., 1 H), 8.27 - 8.54 5‏ (m, 1 H), 8.06 - 8.25 (m, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 1
H), 7.37 = 7.52 (m, 1 H), 6.79 - 6.98 (m, 2 H), 6.65 - 6.75 (m, 1 H), 6.49 - 8.83 (m, 2 H), 6.07 - 6.35 (m, 1 H), 5.27 - 6.07 (m, 1 H), 3.53 - 4.33 (m, 4 H), 1.96 - 2.44 (m, 5 H), 1.62 - 1.94 (m, 3 H). UPLC-MS: ‎min, 541.3 [M+H]+ 0‏ 0.83« الطريقة ‎AY‏ ‏الخطوة ؛. الأمثلة 17١ب‏ (متشاكل ‎-١(-4 (Y‏ أسيتيل ‎Y=‏ 6- تترا هيدرو بيربدين ‎pyridine‏ -؛- ‎£)=1)-Y—(J:‏ - أمينو -7-(؟- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-11١-‏ بيرازولو [7؛ ‎[d=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)-3—(1-(4—-amino-3—(3-‏ ‎fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one‏ ‏متشاكل مفرد تمت إذابة ؛-(١-‏ أسيتيل = ‎=F OY‏ تترا هيدرو بيريدين ‎mE‏ يل)-7-(١-(؟-‏ أمينو - “-(3-((1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-11ا- بيرازولو ‎VT‏ 4 -4] ‎Os) -١- ‏يل) إيثيل)-١1ا- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيريمدين‎ 0 4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3—((tert- butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- yl)ethyl)-1H-isochromen—-1-one ‏ب
AR
‏متشاكل مفرد (المركب الوسيط 1.3 المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا في الظروف الموصوفة‎ ‏مل) وتم‎ ١ YA) EtOH ‏في‎ HCI ‏مولار‎ ١ ‏لدم ملي مول) في محلول من‎ can ٠ Yio ‏أعلاه‎ ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض‎ silica ‏وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة بها جل السليكا‎ ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة‎ (0:40 = MeOH :DCM ‏إلى‎ DCM) gel 5 ‏ملي مول 9687). ثبت أن هذا المركب هو المتشاكل‎ 0.4481 can +, YT) ‏صلبة صفراء اللون‎ ١3,6 < ‏كيرالي الطريقة 811: درجة حرارة الغرفة‎ HPLC ‏في ظروف‎ Gals ‏الأول المصفى‎ .7645,1 ‏دقيقة؛ زيادة تشاكلية-‎
IH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.28 (br. s., 1 H), 8.30 - 5 (m, 1 H), 8.12 - 8.24 (m, 1 H), 7.82 - 7.94 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 1 0
H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 6.80 - 6.97 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 6.49 - 8.83 (m, 2 H), 6.07 - 6.32 (m, 1 H), 5.26 - 6.06 (m, 1 H), 3.59 - 4.30 (m, 4 H), 1.94 - 2.48 (m, 5 H), 1.77 - 1.94 (m, 3 H). UPLC-MS:
AY ‏الطريقة‎ «0.83 min, 541.3 [M+H]+ (Y ‏(متشاكل‎ VV )١ ‏(متشاكل‎ Vy ‏الأمثلة‎ 15 ‏أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو [؛ ؟-0] بيريمدين‎ —£)=1)-¥ ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-؛؟-(ثيازول -*- يل)-1١1ا- أيزو كرومين‎ -١- 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one ‏متشاكلات مفردة‎ 20 he : i
EN hd K hid ‏ب‎ ‎0 ‏ا لا لي‎ a ‏ب‎
ANA
الخطوة ‎—£)=1)=F .١‏ أمينو -7-(7-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١11-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(ثيازول -*#- يل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون 3-(1-(4-amino-3~-(3—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)—-5-fluorophenyl)-1H- ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1- 5‏ 6 المركب الوسيط ‎(R.1‏ ‎Ch oy‏ سوج مك 3 + 1 َس 4 ب ‏إلى محلول من 3-(١-(؟- ‎gud‏ -7-(؟- فلورو -*©- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ ‏؟-0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 -(ثيازول -*- يل)-11!- أيزو كرومين = )= اون-1)-3 ‎(4-amino—-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- 0‏ ‎Yu) yl)ethyl)-4—(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one‏ مجم؛ 919 ملي ‎Yo YA ‏مل‎ +) TY) imidazole ‏مل)؛ تمت إضافة إيميدازول‎ ٠١( ‏جاف‎ DMF (Usa ‏ملي مول) وا1800//50 ‎V,00A «da +, YY)‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول طوال الليل. تمت ‏إزالة ‎DMF‏ وتمت إذابة المادة المتبقية في ‎(Je 00) DCM‏ وتم غسلها باستخدام ‎١,5‏ عيار من ‎HCE 5‏ مائي المحلول. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ وتمت إزالة المذيب. تمت ‏تنقية المادة الخام بواسطة جل السليكا ‎silica gel‏ كروماتوجراف ومضي ( 9 25 ‎SNAP‏ ‎EtOH :DCM‏ من ‎:٠٠١‏ صفر إلى 0:90( للحصول على 7-(١7-1؟‏ - أمينو -؟-(7-(0- ‏بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ ‏يل) إيثيل)-؛ -(ثيازول == يل)-11ا- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‏ب
م ١؛-‏ ‎3-(1-(4-amino-3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one‏ ‎7٠ )‏ مجم؛ ‎١‏ ملى ‎A (Je‏ 5 % حصيلة) كمادة صلبة لونها أصفر باهت. ‎٠,64 :UPLC-MS 5‏ دقيقة ‎MAH] ٠١‏ الطريقة ‎A‏ ‏الخطوة ‎—£)=1)=F .١‏ أمينو -7-(7-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١11-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(ثيازول -*#- يل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1- 0‏ ‎one single enantiomers‏ متشاكلات مفردة (المركب الوسيط ‎(R.3 5 R.2‏ ‎H=,‏ ‏سل 8 & يحضي اقح ‎Ri EN a aed‏ ‎DORI"‏ ‏مكلا ا ‎he Ne‏ ‎[a3 Speed‏ 3 ب تمت إذابة راسيمات ‎-©(-١(-“‏ أمينو -7-(7-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-٠-‏ فلورو فينيل)-١1١-‏ بيرازولو [؟؛ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 - (ثيازول -*#- يل)-1- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1811))-3)-4-20100-3)-1)-3 ‎Racemate‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-‏ ‎yliethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen—-]1-one‏ (المركب الوسيط ‎(R.1‏ ‎٠ ٠‏ جم 6+ ا ملي مول) في ‎A ) EtOH‏ مل ( وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمى بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالى. الظروف: عمود:؛ 1 ‎Y °) (R ‘ R) Whelk O-‏ ‎YX 0‏ سم)ء ‎٠١‏ ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان ‎Hexane‏ / (- برويانول + ‎960,١‏ ‏ب
أيزو ‎Jog‏ أمين) ‎٠٠ /¢ ٠‏ 9 حجم/ ‎tans‏ معدل التدفق ‎dads [de YA‏ الكشف عن ‎:DAD‏ ‎YY.‏ نانو متر؛ حلقة: ‎٠٠٠١‏ ميكرو لتر؛ حقن: ¥1 مجم (كل حقن). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب الوسيط 8.2 (المتشاكل الأول المصفى تتابعيًاء 0,074 ‎0.٠ can‏ ملي مول). ‎HPLC‏ ‏5 كبيرالي (الطريقة 86): درجة حرارة الغرفة = 6,7 ‎١‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 7694. 010-5لا: ‎6١8,4 dads ٠,66‏ +[1+1/]؛ الطريقة ‎١١‏ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب الوسيط ‎R.3‏ (المتشاكل الثانى المصفى تتابعيًا .+ ‎AE 4 can 6 Ad‏ ملى مول) . ‎HPLC‏ ‏كيرالي (الطريقة ‎(AG‏ درجة حرارة الغرفة = ‎YALA‏ دقيقة؛ زيادة تشاكلية- ‎PANT‏ ‏0 5/-010لا: ‎١5,4 dads ٠,6٠‏ +[1+1/]؛ الطريقة ‎١١‏ ‏الخطوة ‎LY‏ المثال ‎IVY‏ 7-(١-(؛-‏ أمينو -7-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1]-‏ بيرازولو ‎VT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟-(ثيازول -*- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one 5‏ متشاكل مفرد تمت إذابة ‎—£)=1)-F‏ أمينو -7-(7-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١11-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(ثيازول -*#- يل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3—(3—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H- 0‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one‏ ‏ب
=« \ ¢— متشاكل مفرد (المركب الوسيط ‎(R2‏ المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا في الظروف الموصوفة أعلاه 0,044 ‎can‏ .0 ملي مول) في محلول من ‎١‏ مولار من ‎(Je + 811) EtOH AHCI‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة بها جل السليكا ‎DCM) silica gel 5‏ إلى ‎MeOH :DCM‏ = 0:90( للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة لونها أزرق باهت ‎ve AT can 6 £Y)‏ ملي ‎(Je‏ 1 %( ثبت أن هذا المركب هو المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا في ظروف ‎HPLC‏ كيرالي الطريقة 07/: درجة حرارة الغرفة = ‎١١,١6‏ دقيفة الزيادة التشاكلية > 96959 ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.20 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H),‏ 11 ‎(m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 0‏ 8.25 - 8.19 ‎H), 7.63 = 7.70 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.81 -‏ ‎(m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 5.86 (9, 1 H), 5.75 - 8.50 (m, 2‏ 6.86 ‎(H), 1.86 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.87 min, 501.3 [M+H]+‏ الطريقة ‎١١‏ ‏الخطوة 4. المثال 79١اب:‏ 7-(١-(©؟-‏ أمينو -؟-(7- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي ‎“HY = (did‏ بيرازولو [» 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(ثيازول -*- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‏متشاكل مفرد 0 تمت إذابة ‎-©(-١(-*‏ أمينو -7-(7-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١11-‏ بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(ثيازول -*#- يل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ل
AR
3-(1-(4-amino-3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1- one ‏الموصوفة‎ Cag lll ‏المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا في‎ (R.3 ‏متشاكل مفرد (المركب الوسيط‎ ‏مل) وتم‎ ٠ ©) EtOH ‏في‎ HCI ‏مولار من‎ ١ ‏ملي مول) في محلول من‎ ٠ ‏جم؛ أ‎ ٠, ‏أعلاه اد‎ 5 تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة بها جل السليكا ‎silica‏ ‎DCM) gel‏ إلى ‎MeOH :DCM‏ = 0:40( للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة لونها أزرق باهت ‎١0 EA)‏ جمء 0935© ملي ‎se‏ 9674). ثبت أن هذا المركب هو = ‏درجة حرارة الغرفة‎ AT ‏كيرالي الطريقة‎ HPLC ‏المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا في ظروف‎ 0 ‏دقيقةء؛ زيادة تشاكلية- م‎ ٠١١ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.21 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.20 - 8.24 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1
H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 5.87 (9, 1 H), 5.75 -8.50 (m, 2 5 ١6 ‏الطريقة‎ (H), 1.86 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.90 min, 501.2 [M+H]+ =o) =F ‏أمينو‎ —£)=1)=F ‏(متشاكل 7): هيدروكلوريد‎ IVA )١ ‏(متشاكل‎ TY TA ‏الأمثلة‎ ‎- ‏يل) إيثيل)-4 - فينيل‎ -١- ‏هيدروكسي بيريدين -؟- يل)-11- بيرازولو [» 4-ل0] بيريمدين‎ ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -١ 0 - 1010( لام[82010]3,4-0لام-11 - (ال-10-3 00/0/19 01لا-5)-4-800100-3)-1)-3 ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one hydrochloride‏ متشاكلات مفردة ل
لأ 0 ‎Kite‏ ليح م 0 ‎Da‏ ‎Sh, HE‏ ‎HE SE SN‏ ‎pad Sd‏ ‎Ho‏ ‏الخطوة ‎—£)=1)=F .١‏ أمينو -7-(©-((1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) بيريدين ‎pyridine‏ -©- يل)-11- بيرازولو [؛ ‎[d=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4- فينيل = ‎“HY‏ ‏أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3—(1-(4—amino-3-(5—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-3-yl)-1H- 5‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏(المركب الوسيط 5.1) ‎py wi‏ ] ‎DUR‏ ‎DONG.‏ ‎I‏ ! ب" إلى خليط تم تقليبه من 7-(١-(4؟-‏ أمينو ‎=F‏ )0— هيدروكسي بيريدين -؟- يل)-11- 0 بيرازولو [»؛ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ (المثال 31 710 جم 1,087 ملي مول) وايميدازول ‎VY can 0,0 97( imidazole‏ ملي مول) في ‎DMF‏ (5,0 مل)؛ تمت إضافة ‎aa +, YT) TBDMSCI‏ 77١٠ملى‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. تمت تجزئة الخليط بين ماء ‎(DCM‏ تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DCM‏ وتم ‎Jus‏ الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها على كبريتات الصوديوم ‎sodium‏ ‎sulfate‏ تمت إزالة المذيب في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ب
ضف ومضي على خرطوشة بها جل السليكا ‎MeOH :DCM) silica gel‏ = 15: # إلى 0: ‎)٠١‏ ‏للحصول على ‎-4(-١(-7‏ أمينو -7-(*©-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) بيريدين -؟- يل)-11"- بيرازولو ‎TT‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‎3—(1-(4—amino-3-(5—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-3-yl)-1H- 5‏ pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one . (066 © ‏ملى مول‎ NAR ‏جم‎ 6, YYA ‏كمادة صلبة بيضاء اللون (المركب الوسيط ال‎ ١١ ‏+[1+1/]؛ الطريقة‎ 891,4 dads ٠,6٠ ‏لا:‎ 0100-5 ‏أمينو -7-(©-((1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) بيريدين‎ —£)=1)=F .Y ‏الخطوة‎
‎pyridine 0‏ -؟- يل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -ل0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 - فينيل = ‎HY‏ ‏أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1611))-5)-4-30100-3)-1)-3 ‎butyldimethylsilyl)oxy)pyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—-1-‏ ‎cSLIYl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one‏ مفردة (المركب الوسيط 5.2 و5.3)
‏لآ ‎A AEE‏ ‎sence‏ ‎MD AN‏ ‎Q Ned‏
‎A 15‏ راسيمات تمت إذابة ‎=F‏ )1=)£— أمينو -7-(5-((0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) بيريدين ‎pyridine‏ <-؟- يل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ 4 -ل0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)- 4 - فينيل = ‎HY‏ ‏أيزو كرومين ‎Os) -١-‏ ‎—(1-(4—amino-3-(5—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-3-yl)-1H-‏
‎pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 0
‏ب
(المركب الوسيط ‎0,70٠ can 0.17/8 (ST‏ ملي مول) في ‎(Je V) ١/١ DCM/Jsiti}‏ وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود: 01 ‎٠١ (an ؟,١١ X Yo) (RR) Whelk‏ ميكرو؛ الطور المتحرك: ‎—N‏ ‏هكسان / ‎+dsil)Hexane‏ )0 96 أيزو بروييل أمين+١٠961 ‎١/70 (DCM‏ 96 حجم/ ‎tana‏ ‏5 معدل التدفق: ‎VY‏ مل/ دقيقة؛ الكشف عن ثاثانا: ‎7٠١‏ نانو متر؛ حلقة: ‎Ove‏ ميكرو لتر؛ حقن: ‎١١‏ مجم/حقن. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب الوسيط 5.2 (المتشاكل الأول المصفى تتابعيّاء 0.096 ‎VA can‏ )+ ملى مول). ‎HPLC‏ ‏كيرالي (الطريقة ‎:(A8‏ درجة حرارة الغرفة = ‎١8,5‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 9694. -اطنا ‎dada ٠,47 MS 0‏ 841,7 +[1+01/]» الطريقة ‎AT‏ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على المركب الوسيط 5.3 (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًاء 6.0/9 ‎١17١8 can‏ ملي مول). ‎HPLC‏ كيرالي (الطريقة ‎(AS‏ درجة حرارة الغرفة = ‎٠,5‏ ؟ دقيقة؛ زيادة تشاكلية- > 9644. 010-5لا: ‎(dada ٠,47‏ 841,7 +[01+/]» الطريقة ‎AT‏ ‏5 الخطوة ‎LY‏ المثال ‎VIA‏ (متشاكل ‎:)١‏ هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو ‎—0)=F‏ هيدروكسي بيريدين ‎pyridine‏ -*- يل)-111- بيرازولو [» 4-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل - ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxypyridin—3-yl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one hydrochloride‏ متشاكل مفرد اراح - أمينو -7-(©-((1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) بيريدين - ؟- يل)-11١-‏ بيرازولو [» ‎[d=‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون بحم
اج \ _ ‎3-(1-(4—amino-3—(5—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-3-yl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one‏ ‏متشاكل مفرد (المركب الوسيط 5.2؛ المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا في الظروف الموصوفة أعلاه 6,016 ‎aa‏ 118 ملي مول) تمت إذابة في محلول من ‎١‏ مولار من ‎EtOH HCl‏ ‎(Je 0, YA) 5‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط منخفض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضى على خرطوشة بها جل السليكا ‎DCM) silica gel‏ إلى ‎MeOH :DCM‏ = 0:90( للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون )009+ ‎can‏ 0119© ملى ‎(BAY (Joe‏ ثبت أن هذا المركب هو المتشاكل الثانى المصفى تتابعيًا فى ظروف ‎HPLC‏ كيرالى الطريقة ‎tA9‏ درجة 0 حرارة الغرفة < ‎١5,4‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 96949. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 11.36 (br. s., 1 H), 8.39 - 8.48 ) 2‏ ‎H), 8.20 - 8.29 (m, 2 H), 7.95 (br. s., 2 H), 7.74 - 7.86 (m, 2 H), 7.60‏ ‎(m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 3 H), 7.11 -‏ 7.66 = ‎(m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.79 (9, 1 H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS:‏ 7.18 ‎min, 477.3 [M+H]+ 5‏ 0.82« الطريقة ‎AY‏ ‏الخطوة 4. المثال 778١ب‏ (متشاكل ؟): هيدروكلوريد ‎=F‏ ))=)£— أمينو ‎—0)=F=‏ هيدروكسي بيريدين -؟- يل)-41ا- بيرازولو ‎[d= oF]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4- فينيل = ‎mH)‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)—4-phenyl-1H-isochromen—-1-one hydrochloride 0‏ متشاكل مفرد تمت إذابة 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(©-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي) بيريدين -؟- يل)-11"- بيرازولو ‎TT‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون ‏ب
ARS
3-(1-(4—amino-3—(5—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-3-yl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‏متشاكل مفرد (المركب الوسيط 8.3( المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا في الظروف الموصوفة‎ ‏وتم‎ (de + VY) EtOH ‏مولار في‎ ١ HOI ‏مول) في محلول من‎ (er Tr ‏جم‎ v0 VY ‏أعلاه‎ ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط‎ 5 ‏منخفض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة بها جل السليكا‎ ‏للحصول على المركب المذكور في‎ (0 :15 = MeOH :DCM ‏إلى‎ DCM) silica gel ‏حصيلة). ثبت أن هذا‎ 9651 (Je يلم٠‎ 7, can 6 Ye ) ‏العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ‏كيرالي الطريقة 09/: درجة حرارة‎ HPLC ‏المركب هو المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا في ظروف‎ .9695,1 ‏دقيقة؛ زيادة تشاكلية-‎ ١,7 = ‏الغرفة‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 11.47 (br. s., 1 H), 8.43 - 8.48 ) 2
H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 1 H), 8.04 (br. s., 2 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1
H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.80 (q, 1
AY ‏الطريقة‎ H), 1.87 (d, 3 H). UPLC-MS: 0.82 min, 477.3 [M+H]+ 5 ١769 Jad -4 oF] ‏هيدروكلوريد '-(١-(؟- أمينو -7-(؟- فلورو -*©- هيدروكسي فينيل)-١1ا- بيرازولو‎ ‏هيدرو بيريدين - ؟- يل)-‎ BE Teo FO = ‏بنزيل‎ -١(- ‏يل) إيثيل)-4‎ mY ‏بيريمدين‎ ]0 ‏اون‎ -١- ‏أيزو كرومين‎ -ا١‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- isochromen—1-one hydrochloride noqy
فد 0 © ‎ANE‏ ‏6.6 ‎hi Nye‏ ~ ص ‎or‏ ‎Set‏ د ‎HEE‏ ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال 1767 من هيدروكلوريد ‎-(-١(-7‏ أمينو -7- يودو = ‎—HY‏ بيرازولو ‎oF]‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ ‎-١(-‏ بنزيل = ‎ee oY OV‏ = تترا هيدرو بيريدين -؟- يل)-١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏5 أون ‎3-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-‏ ‎benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin—-3-yl)-1H-isochromen—-1-one‏ ‎hydrochloride‏ ‏(المركب الوسيط 3 ‎Y AT ‘a> ١ JAY A‏ ملي مول)ء؛ وحمض ‎=v)‏ فلورو ساكس هيدروكسي 0 فينيل) بورونيك ‎(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid‏ (0 81 جم ‎8,1١‏ ملي ‎(Use‏ لتوفير المركب المذكور في العنوان ‎٠,3(‏ جم؛ ‎7,١‏ ملي مولء ‎.)967١‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 10.11 - 11.75 (m, 2 H), 8.09 -‏ ‎(m, 2 H), 7.57 - 8.06 (m, 5 H), 7.37 - 7.56 (m, 3 H), 7.03 — 8.55‏ 8.41 ‎(m, 2 H), 6.81 - 7.03 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 5.46 - 6.34 (m, 2‏ ‎H), 4.32 - 4.68 (m, 2 H), 2.07 - 4.20 (m, 6 H), 1.78 = 1.98 (m, 3 H). 5‏ ‎(UPLC-MS: 0.69 min, 589.5 [M+H]+‏ الطريقة ‎١١‏ ‏المثال ‎١69‏ (متشاكل ‎)١‏ والمثال 149١ب‏ (متشاكل ؟): هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -؟- (”- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎OF]‏ 4-ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيقيل)-؛ - ‎-١(‏ بنزيل = ‎Te oY‏ تترا هيدرو بيريدين ‎=F‏ يل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ب
-م47- ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one hydrochloride‏ متشاكلات مفردة راسيمات ‎-4(-١(-7‏ أمينو -73-(©- فلورو =0— هيدروكسي فينيل)-1- بيرازولو ]¥ ‎[d=¢‏ ‏بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيقيل)-؛-(١-‏ بنزيل = 7 ‎Te‏ تترا هيدرو بيريدين -؟- ‎HY (de‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون هيدر وكلوريد ‎Racemate 3—(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1-benzyl-1,2,5,6—-‏ ‎tetrahydropyridin—-3-yl)-1H-isochromen—-1-one hydrochloride 10‏ (المثال 4 ‎anv, Yo‏ ع ملى مول) ثمت إذابة فى إيثانول )° مل) وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي . الظروف : عمود:؛ ‎X Yo) (RR) Whelk 0-1‏ ؟ سم)؛ ‎٠١‏ ميكرو متر؛ الطور المتحرك: ١-هكسان ‎Hexane‏ ‏/ (إيثانول/ميثانول ‎١/١‏ + 960.1 أيزو بروييل أمين) ‎Yo Vo‏ 96 حجم/ حجم؛ معدل التدفق: ‎VA‏ ‏5 مل/ دقيقة؛ الكشف عن لل8/نا: ‎YY‏ نانو متر؛ حلقة: ‎٠٠٠0‏ ميكرو لتر؛ حقن: ‎YO‏ مجم ‎JS)‏ ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف؛ تمت إضافة ‎V,Yo‏ ‏مولار من ‎HCI‏ فى ‎MEOH‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط منخفض. تمت ‎di‏ المادة = 40 © إلى 6 ‎Cv‏ باستخدام 966,1 ‎¢(HCOOH‏ قبل التجفيف تمت إضافة ‎١‏ عيار من ‎Y) HCI‏ مل) وتمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط منخفض للحصول على المركب ‎N19‏ كمادة صلبة بيضاء اللون (المتشاكل الأول المصفى تتابعيًاء 0.01/9 جم ‎١.0177‏ ملي مول). ‎HPLC‏ ‏كيرالي (الطريقة 813): درجة حرارة الغرفة = ‎١6,١‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 099 ب
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 10.12 - 12.00 (m, 2 H), 8.06 - 8.46 (m, 2 H), 7.58 - 8.03 (m, 5 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.00 8.55 (m, 2 H), 6.81 - 7.00 (m, 2 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 5.49 - 6.42 (m, 2
H), 4.32 - 4.68 (m, 2 H), 2.07 - 4.20 (m, 6 H), 1.80 - 1.98 (m, 3 H).
AY ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 0.70 min, 589.5 [M+H]+ 5 تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف؛ تمت إضافة ‎1,Yo‏ مولار من ‎HCI‏ في ‎MeOH‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة ‎o :d0 =‏ إلى 6 ‎Cv‏ باستخدام 966,1 ‎¢(HCOOH‏ قبل التجفيف تمت إضافة ‎١‏ عيار من ‎(de Y) HCL 10‏ وتمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض للحصول على المركب 1714١ب‏ ‏كمادة صلبة بيضاء اللون (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا « ‎an 6 YY‏ وو ملي مول) . ‎.969/,7 ‏تشاكلية-‎ sal) ‏دقيقة؛‎ ١5,٠ = ‏كيرالي (الطريقة 813): درجة حرارة الغرفة‎ HPLC ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 10.13 - 12.15 (m, 2 H), 8.06 - ‎8.48 (m, 2 H), 7.58 - 8.06 (m, 5 H), 7.37 - 7.51 (m, 3 H), 7.00 8.55 (m, 2 H), 6.81 - 7.00 (m, 2 H), 6.66 - 6.77 (m, 1 H), 5.50 - 6.45 (m, 2 5 ‎H), 4.32 - 4.68 (m, 2 H), 2.09 - 4.23 (m, 6 H), 1.80 - 1.98 (m, 3 H). ‎A 6 ‏الطريقة‎ (UPLC-MS: 0.66 min, 589.3 [M+H]+ ‎١١6 ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد 7-(١-(؟-‏ أمينو -7-(7- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 - 0 ل0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(بيريدين -7- ‎THY (de‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(pyridin—2-yl)-1H-isochromen—-1-one ‎hydrochloride ‏بحم
مم ليآ لال اليل “اي ل مص ‎i‏ 1 مي ‎Q & 7‏ ‎HEE Fa‏ ‎BCE‏ ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال 167؛ من ‎-١(-7‏ ‏(؟- أمينو -3- يودو -17ا- بيرازولو ‎OV]‏ 4 -ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(بيريدين ‎Y=‏ ‏يل)-١1١-‏ أيزو كرومين ‎3-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-(js) -١-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(pyridin—2-yl)-1H-isochromen-]1-one 5‏ (المركب الوسيط ‎((D34‏ وحمض ‎=F)‏ فلورو -*- هيدروكسي فينيل) بورونيك ‎(3-fluoro—5-‏ ‎hydroxyphenyl)boronic acid‏ لتوفير المركب المذكور في العنوان. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.29 (br. s., 1 H), 8.70 (br. s., 1‏ ‎H), 8.19 - 8.29 (m, 2 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 7.62‏ ‎(m, 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.83 0‏ 7.70 = ‎(d, 1 H), 6.71 (dt, 1 H), 6.50 - 8.60 (m, 2 H), 5.81 - 5.91 (m, 1 H),‏ ‎(d, 3 H). UPLC-MS: 0.80 min, 495.0 [M+H]+‏ 1.87( الطريقة ‎AY‏ ‎١١7١ Jed‏ ‎-4(-١(-*‏ أمينو -7-(©- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو [؛ ‎[d=‏ بيريمدين ‎-١- 5‏ يل) إيفيل)-4-(1» 7 ‎Teo‏ تترا هيدرو بيريدين -؟- يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ ‏اون فورمات ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin—3-yl)—-1H-‏ ‎isochromen—1-one formate‏ ‎1o4y‏
ARE
‏ا"‎ ‎SCE ‎DONT a nd I ‏ما‎ ‎HOGOH na —HY (did ‏فلورو -5- هيدروكسي‎ =) gud —£)=1)=F ‏تمت إذابة هيدروكلوريد‎ ‏تترا هيدرو بيريدين‎ = © oF 0) = ‏يل) إيثيل)-4-(١- بنزيل‎ -١- ‏بيريمدين‎ [d= FD ‏بيرازولو‎ ‏اون‎ -١- ‏-؟- يل)-١1ا- أيزو كرومين‎ 3-(1-(4-Amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- isochromen—1-one hydrochloride ‏عند صفر درجة مثوية؛ تمت‎ (Je V) DCM ‏جم؛ 799 ملي مول)؛ في‎ ١,5 V1 ‏(المثال‎ ‏مل» 7,777 ملي مول) و١- كلورو إيثيل كربونو كلوريدات‎ 7 95( DIPEA ‏إضافة‎ ‏ملي مول) عند صفر درجة مئوية مع‎ 1.١7 «Je »,101( chloroethyl carbonochloridate 0
To ‏التقليب بقوة وتم تقليب خليط التفاعل لمدة © دقائق عند صفر درجة مئوية ولمدة ساعتين عند‎ ‏درجة مثئوية. تم السماح لخليط التفاعل أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وإخماده باستخدام © مل من‎ ‏درجة مئوية وتبخيره في ضغط‎ ٠١ ‏تم تقليب الخليط لمدة 0,¥ ساعة إضافية عند‎ ¢MeOH ‏منخفض لإعطاء المادة الخام التي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف ومضي ذي طور عكسي‎ 9766.١ ‏باستخدام‎ cov zon ‏إلى‎ © :45 = 1120: CH3CN) 0-186 ‏على خرطوشة‎ 5 (Joe ‏ملي‎ ١1726 can +0 TA) ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ (HCOOH (% 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 10.18 - 10.30 (m, 1 H), 9.04 - 9.65 (m, 2 H), 8.25 - 8.31 (m, 1 H), 8.11 - 8.22 (m, 2 H), 7.83 - 4 (m, 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 6.81 - 6.99 (m, 2 20
H), 6.62 - 6.75 (m, 1 H), 6.13 - 8.50 (m, 2 H), 5.55 - 6.29 (m, 2 H), ‏ب‎
‎(m, 6 H), 1.80 - 1.95 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.60 min, 499.4‏ 4.18 - 2.35 +[1+1/]؛ الطريقة ‎١١‏ ‏المتال ‎١١77‏ ‏هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(7- فلورو =0— هيدروكسي ‎HY (dis‏ بيرازولو ]7 4 - 1] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4 ‎-١(-١(-‏ ميثيل بيريدين ‎pyridine‏ -4- يل)ح كم -- تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -7- يل)-١11-‏ أيزو كرومين ‎-٠١-‏ اون داي ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,5,6-‏ ‎tetrahydropyridin—3-yl)-1H-isochromen-1-one dihydrochloride‏ ‎PVE :‏ ل ‎LJ N‏ ‎AEE‏ ‎Re TIN‏ ريد ‎PS 1 Ns 8 ّ‏ مال ‎I‏ ‏امب ‎So]‏ ‏أ تف ‎HO 10‏ ‘ إلى محلول من 7-(١-(؟- ‎=F) == sud‏ فلورو -5- هيدروكسي ‎HY = (did‏ بيرازولو [7؛ ؛-0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟-(1؛ ‎eo oF‏ = تترا هيدرو بيريدين -؟- ‎THY (da‏ أيزو كرومين ‎Ugh <١‏ فورمات ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,5,6—-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- 5‏ ‎isochromen—-1-one formate‏ (المثال لفل ‎١‏ 6 جم ا ملى مول)؛ تمت إضافة ‎-١‏ ميثيل بيربدين ع اون ‎oe (Ue ve A) methylpiperidin—4-one‏ ملى مول) ‎ce vv ef ) DIPEA‏ 00 ,+ ملي مول) في ‎Na2S04 Gils (Je Y) DCM‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ل
ام ‎Ye‏ دقائق ‎٠.‏ تمت إضافة ‎AcOH‏ ) ا مل ‎٠‏ على ملي مول) وتراي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎١.١١ aa +, + YY) sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول) بهذا الترتيب وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎١‏ مولار من ‎Y) HOI‏ مل)؛ تم ترشيح الخليط وتمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة كروماتوجراف ومضي ذي طور عكسي على خرطوشة ‎Biotage C18‏ (ماء/ ‎٠١/10 MeCN‏ ‎HCOOH 960,١ +‏ إلى ماء/ ‎.)9611000116,0٠ + 95/5 MeCN‏ قبل التجفيف تمت إضافة ؟ مولار من ‎(de ( HCL‏ وتم تجفيف الخليط في ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان )° ‎AY can 6 Y‏ ملي ‎TA (Je‏ %( ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.58 - 10.68 (m, 2 H), 8.08 -‏ ‎8.40 (m, 2 H), 7.81 - 7.99 (m, 1 H), 7.59 - 7.74 (m, 1 H), 7.43 - 7.55 0 (m, 1 H), 6.78 - 6.97 (m, 2 H), 6.56 - 6.73 (m, 1 H), 6.45 - 7.75 (m, 2
H), 6.09 - 6.29 (m, 1 H), 5.26 - 6.08 (m, 1 H), 2.54 - 3.29 (m, 13 H),
Yo ‏الطريقة‎ 1.40 — 2.45 (m, 8 H). UPLC-MS: 0.89 min, 596.5 [M+H]+ ١١7١ Jed ‏15 مهيدروكلوريد ‎gud —€)=1)-F‏ -7-(؟- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)-4 -(١-(أزيتيدين‏ -؟- يل)-١»‏ 7 0 ‎BET‏ هيدرو بيريدين - ؟- يل)-11- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون داي ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1,2,5,6—-tetrahydropyridin—-3-‏ ‎yl)-1H-isochromen—1-one dihydrochloride 0 ‎noqy
AE
SE
‏هج ها‎ © Ey
HA Ir 3 > ‏حكن‎ Mh; ‏م ابي‎ JER) By RN.
I § ‏ةا‎ ‎ha تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة ‎١77 JUL‏ من ‎—8)=))=F‏ أمينو -7-(- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ -ل] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(1» 7 0 = تترا هيدرو بيريدين = ‎=F‏ يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات (المثال لفل ‎can 6 ١‏ 00 يم ملي مول) و1-بيوتيل - أوكسو أزبتيدين ‎-١-‏ كريوكسيلات 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin—3-yl)—-1H- isochromen—1-one formate ‎ve ١ 9 )‏ جم ‎٠ ١ ١ ٠‏ ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان ) 9 ‎ve ١‏ جم؛ ‎ve Ay ٠‏ ملي ‎(% 55 Js 0 ‎1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 6 ppm 8.43 - 8.56 (m, 1 H), 8.16 ‎- 8.30 (m, 1 H), 7.82 - 7.95 (m, 1 H), 7.75 - 8.01 (m, 2 H), 7.52 - ‎7.72 (m, 1 H), 6.87 - 7.06 (m, 2 H), 6.64 - 6.80 (m, 1 H), 5.90 - 6.58 ‎(m, 2 H), 3.30 - 4.90 (m, 9 H), 2.41 - 3.04 (m, 2 H), 1.92 - 2.22 (m, 3 ‎Yo ‏الطريقة‎ (H). UPLC-MS: 0.78 min, 554.4 [M+H}+ 5 ‎١١ 6 ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد ‎—£)=1)=F‏ أمينو -7-(7- فلورو —0— هيدروكسي فينيل)-١1ا-‏ بيرازولو ‎oF]‏ ؛- ‎[d‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛ ‎-١(-‏ أيزو بروبيل = ‎=e FO‏ تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -»- يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‏لاقم
ه60
3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-isopropyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1H-isochromen—1-one hydrochloride me
-
ليا ااه ا ا مضا ْم 1 ن ‎Ned‏ ‎Hh 5‏ تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال ‎١١77‏ من 7؟-(١-(؛-‏ أمينو -7-(3- فلورو -5- هيدروكسي فينيل)-11"- بيرازولو ‎VT‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-4-(» 7» 0 = تترا هيدرو بيريدين -*- يل)-111- أيزو كرومين ‎-١-‏ اون فورمات ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- 0‏ ‎isochromen—-1-one formate‏ (المثال ‎Gan 051 19/١‏ 0177 ملي ‎(Use‏ وأسيتون )0 ‎ca vio)‏ 174 ملي مول) لإعطاء المركب المذكور في العنوان )¥ ‎cana‏ 5007© ملي مول» 967). ‎1H NMR (400 MHz, METHANOL ~-d4) 6 ppm 8.13 - 8.53 (m, 2 H), 7‏ ‎(m, 3 H), 6.85 - 7.04 (m, 2H), 6.62 -6.78 (m, 1 H), 5.72 - 5‏ 8.01 - ‎(m, 2 H), 3.38 - 4.47 (m, 5 H), 2.36 - 3.09 (m, 2 H), 1.91 2.26‏ 6.48 ‎¢«(m, 3 H), 1.38 - 1.69 (m, 6 H). UPLC-MS: 0.63 min, 541.5 [M+H]+‏ الطريقة ‎١١‏ ‏المثال ه١١‏ ل
هيدروكلوريد ‎-©(-١(-7‏ أمينو -7-(©- هيدروكسي بيريدين ‎pyridine‏ -؟- يل)-111- بيرازولو ‎(FD‏ 4-ل] بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيفيل)-4-(١- ‎TF = dine‏ تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -؟؛- يل)-1١1ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxypyridin—3-yl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— ‎1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 5 isochromen—1-one hydrochloride ‏يسيج ابي‎ ‏لتم‎ ‎| ‏ب - الا‎
I Ty
HEE han ‏د‎ ‏تم تشكيل المركب المذكور في العنوان بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالمثال 167؛ من 7؟-(١-‏ ‎sud -+( 0‏ -3- يودو -11ا- بيرازولو ‎[d= oY]‏ بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛-(١-‏ ميثيل = ‎=F oY‏ تترا هيدرو بيريدين ‎pyridine‏ -4؛- يل)-١1-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ملح حمض ‎3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)— - ‏فورميك‎ ‎4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen-1-one ‎FN - ‏تترا ميثيل‎ —0 (0 6 «¢ )=°5 (p> +, D4 ‏](المركب الوسيط‎ 016 acid ‎gy 5‏ أوكسا بورولان-"- يل) بيربدين ‎pyridine‏ -؟- اول ‎5-(4.4,5,5-tetramethyl-‏ ‎٠١6 can +, 0 YY) 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-ol‏ ملي مول) للحصول ‏على المركب المذكور في العنوان ) ‎ve A Ca ve V¢‏ ملي مول) . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 11.03 - 11.70 (m, 2 H), 8.30 - ‎8.59 (m, 3 H), 8.10 - 8.24 (m, 1 H), 7.76 - 8.04 (m, 3 H), 7.72 - 8.29 (m, 2H), 7.48 = 7.70 (m, 1 H), 5.44 - 6.47 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 3 0 ‎noqy
EAN An
H), 2.44 - 4.08 (m, 6 H), 1.81 - 2.05 (m, 3 H). UPLC-MS: 0.42 min, ١١ ‏الطريقة‎ (496.4 [M+H]+ —0— ‏أمينو -7؟-(3- فلورو‎ -؟(-١(-7‎ :)١ ‏(متشاكل‎ ب١١776و‎ )١ ‏(متشاكل‎ ١776 ‏الأمثلة‎ ‏أيزو‎ HY = ‏إيثيل)-؛- فينيل‎ (de -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 oF] ‏هيدروكسي فينيل)-١1- بيرازولو‎ 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H- ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ 5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‏متشاكلات مفردة‎
J
T 1 ‏ل‎ 7
PORE
RO Ee RNG
I Fer nt Neel
Te] ‏أمينو -7-(7-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو‎ —£)=1)=F .١ ‏الخطوة‎ ‎- ‏يل) إيثيل)-؛- فينيل -١1ا- أيزو كرومين‎ -١- ‏فينيل)-11ا- بيرازولو [» 4-ل] بيريمدين‎ 0 ‏اون‎ -١ 3-(1-(4-amino-3~-(3—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)—-5-fluorophenyl)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one (Q-1 ‏(المركب الوسيط‎ © ‏ان دل‎ iN Rg” ‏الي ب‎ hy ‏ضح‎ ‎I iF her
Nest
So
EA 15 -١11-)لينيف ‏أمينو )7 فلورو -*- هيدروكسي‎ -4(-١(-*3 ‏إلى خليط تم تقليبه من‎ 3-)1- ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-؛- فينيل -111- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين‎ ‏إاخم ا‎
م٠6‏ ‎(4—amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ (المثال 6 ‎٠‏ ملي مول) وإيميدازول ‎cane £4,A) imidazole‏ 0.10 ملي مول) في ‎١( DMF‏ مل)؛ تمت إضافة ‎£0,Y) TBDMSCI‏ مجم» ‎0,7١0‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. تمت إضافة إيميدازول ‎imidazole‏ إضافي ‎V1)‏ مجم) 5 ‎TBDMSCI‏ )¥1 مجم) وتم
تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لساعتين أخرتين. تمت إضافة إيميدازول ‎imidazole‏ إضافي ‎VV)‏ مجم) 5 ‎١١( TBDMSCI‏ مجم) واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DOM‏ وغسله باستخدام 0,+ مولار من ‎HCI‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها. تمت تثقية المادة
0 المتبقية بواسطة الترشيح على خرطوشة بها جل السليكا ‎DCM) silica gel‏ إلى ‎:DCM‏ ‎MeOH‏ = 0:90( للحصول على 7؟-(١-(؟‏ - أمينو -7-(7-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*#- فلورو ‎HY = (did‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 -0] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل - ١ا-‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون -1611))-3)-4-30100-3)-1)-3 ‎butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-‏
‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5‏ (المركب الوسيط 1 ‎١١١ (QL‏ مجمء 654 ملي مول» 9697). 0100-5 لا: ‎TALE dads ١٠,8٠7‏ +[1+1/]؛ الطريقة ‎١١‏ ‏الخطوة ‎—£)=1)=F .١‏ أمينو -7-(7-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1-‏ بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين -
‎as -١ 0 3-(1-(4-amino-3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one (Q.35Q.2 ‏متشاكلات مفردة (المركب الوسيط‎
‏ب
—£v4- ‏م" نآ‎ 1 1 7 ‏مكبح حر‎ ‏ب الل‎ AD Nm Nn h
J ‏م‎ ‎de ‎5 ‎-٠-)يسكوأ ‏أمينو -7-(7-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل)‎ -©(-١(-“ ‏تمت إذابة راسيمات‎ ‏إيثيل)-؛- فينيل -11ا- أيزو‎ (de -١- ‏بيريمدين‎ ]0-4 oF] ‏فلورو فينيل)-١11- بيرازولو‎ 3-(1-(4-amino-3—(3—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5- ‏اون‎ -١- ‏كرومين‎ ‎fluorophenyl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H- 5 ‏ملي مول) في خليط من‎ ©7٠04 aa IVE ‏(المركب الوسيط 1.؛‎ isochromen—1-one ‏وتعريضها لعملية استخلاص كيرالي للمحلول‎ (de 1( ١/١ ‏وإيثانول/ميثانول‎ (Jo ©) DCM ٠.١ ‏ل‎ Yo) Chiralpak IC ‏الراسيمي بواسطة كروماتوجراف تحضيري كيرالي. الظروف: عمود:‎ + ١/١ ‏برويانول/ميثانول‎ —Y)Hexane / ناسكه-١‎ 7 ‏سم)؛ © ميكرو متر؛ الطور المتحرك:‎ ‏مل/ دقيقة؛ الكشف عن‎ VY ‏حجم/ حجم؛ معدل التدفق:‎ 96 ٠١/9٠0 ‏أيزو بروبيل أمين)‎ 960,١ 0 ‏ميكرو لتر ؛ حقن: © مجم/حقن.‎ ٠0٠ ‏نانو متر؛ حلقة:‎ 7٠١ DAD ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على‎
HPLC ‏ملي مول).‎ 0.0717 cane £0 ‏المركب الوسيط 9.2 (المتشاكل الأول المصفى تتابعيّاء‎ ‏دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 9694. -اطنا‎ ١8,7 = ‏كيرالي (الطريقة 4/): درجة حرارة الغرفة‎ "9 ‏الطريقة‎ (M+H]+ TVA (dads y, eV :MS 15 ‏تم تبخير الأجزاء المحتوية على المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا إلى الجفاف للحصول على‎
HPLC ‏ملي مول).‎ 0077 came TA ‏المركب الوسيط 0.3 (المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًاء‎ :UPLC-MS .9644 ‏دقيقة؛ زيادة تشاكلية-‎ ١7,8 = ‏درجة حرارة الغرفة‎ :(A4 ‏كيرالي (الطريقة‎ "9 ‏+[1+11ا]؛ الطريقة‎ TVA ‏لاما دقيقةء؛‎ -]1١-)لينيف ‏أمينو -7-(- فلورو —0— هيدروكسي‎ -؛(-١(-7‎ IVT ‏المثال‎ LY ‏الخطوة‎ 0 3-)1- ‏اون‎ -١- ‏يل) إيثيل)-؛- فينيل -111- أيزو كرومين‎ -١- ‏بيرازولو [؛ 0-4] بيريمدين‎ ‏ب‎
=« _ ‎(4—amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ متشاكل مفرد تمت إذابة ‎—£)=1)-F‏ أمينو -7-(7-(1-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1-‏ بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - \ - اون 3-(1-(4-amino-3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorophenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‏متشاكل مفرد (المركب الوسيط 0.2؛ المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا في الظروف الموصوفة‎ (Je +,Y) EtOH GHC ‏مولار من‎ ١ ‏ملي مول) في محلول من‎ ١.0765 cana 56 ‏أعلاه‎ 0 وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة في ضغط منخفض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على خرطوشة بها جل السليكا ‎silica‏ ‎DCM) gel‏ إلى ‎MeOH :DCM‏ = 997: 7) للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون ‎cane TA)‏ 05057 ملي مول ‎(%AY‏ ثبت أن هذا المركب هو المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا في ظروف ‎HPLC‏ كيرالي الطريقة 85/: درجة حرارة الغرفة = ‎١١,١‏ 5 دقيقة؛ زيادة تشاكلية- 969/,7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.28 (br. s., 1 H), 8.19 - 6 (m, 2H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1
H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.70 (dt, 1 H), 6.0 - 8.5 (m, 2 H), 5.76 (9, 1 H), ‎(d, 3 H). UPLC-MS: 1.04 min, 494.3 [M+H]+ 20‏ 1.85 الطريقة ‎AY‏ ‏الخطوة 4. المثال ‎(IVT‏ 7-(١-(©؟-‏ أمينو -؟-(7- فلورو ‎=o‏ هيدروكسي ‎“HY = (did‏ بيرازولو [؛ ‎[d=‏ بيربمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؛- فينيل = ‎HY‏ أيزو كرومين ‎-١-‏ اون ‎3-(1-(4—amino-3—(3—-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ‏ب‎
متشاكل مفرد تمت إذابة *-(١-(؟-‏ أمينو -7-(7-(0-بيوتيل داي ميثيل سياليل) أوكسي)-*- فلورو فينيل)-١1-‏ بيرازولو ‎FT‏ 0-4] بيريمدين ‎-١-‏ يل) إيثيل)-؟- فينيل -١1ا-‏ أيزو كرومين - ‎-١‏ اون ‎3-(1-(4—-amino-3—(3—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-‏ ‎fluorophenyl)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H- 5‏ ‎isOChromen—1-one‏ متشاكل مفرد (المركب الوسيط 9.3؛ المتشاكل الثاني المصفى تتابعيًا في الظروف الموصوفة ‎٠, YA Del‏ جم » ‎٠١ TY‏ ملي مول) في محلول من ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ ‏في ‎(Je +, Y) EtOH‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة فى ضغط منخفض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضى على خرطوشة بها جل السليكا ‎DCM) silica gel‏ إلى ‎(Y :4Y = MeOH :DCM‏ للحصول على المركب المذكور فى العنوان كمادة صلبة بيضاء اللون )° ‎vr, 20 can 6 Y‏ ملى ‎(YA ٠ (Je‏ . ثبت أن هذا المركب هو المتشاكل الأول المصفى تتابعيًا فى ظروف ‎HPLC‏ كيرالى الطريقة ‎AS‏ درجة حرارة الغرفة = ‎VY‏ دقيقة؛ الزيادة التشاكلية > 9694. ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.24 (br. s., 1 H), 5.20 8.25‏ 11 ‎(m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 5‏ ‎(m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 6.87‏ 7.57 = 7.50 ‎(m, 2 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.68 (dt, 1 H), 6.00 - 8.50 (m, 2‏ 6.93 - ‎H), 5.70 - 5.78 (m, 1 H), 1.84 (d, 3 H). UPLC-MS: 1.04 min, 494.3‏ ‎M+H]+‏ الطريقة ‎AY‏ ‏0 الننشاط الدوائي لمركبات الاختراع. تحديد في المعمل لنشاط تثبيط إنزيم ‎PIBK‏ في اختبار خالي من الخلايا تم شراء البروتينات البشرية الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجينيى 013140 013/48 ‎PI3Ky‏ ‎PI3KS 4‏ من ‎(MA (Billerica) Millipore Ltd‏ تمت إذابة المركبات عند ‎١,8‏ ملي مولار في ل
‎DMSO‏ وتم اختبارها عند تركيزات مختلفة للكشف عن نشاطها ضد 1316 باستخدام اختبار كيناز ‎Lg (Madison WI Promega) ADP-GloTM‏ لتعليمات جهة التصنيع. باختصار؛ تم إجراء تفاعلات كيناز في أطباق بيضاء بها 784 عين ‎—Greiner Bio)‏ اون ‎«GmbH‏ 1106/46081560). تم تحميل كل عين بمقدار ‎6,١‏ ميكرو لتر من مركبات الاختبار و«,؟ ميكرو لتر من ‎XY‏ محلول منظم للتفاعل )£0 ملي مولار من تريس برقم هيدروجيني يساوي
‎vio V0‏ ملي مولار ‎١.5 EGTA‏ ملي مولار من 831/04؛ © ملي مولار من |-جليسرو فوسفات ‎oY)‏ مجم/ مل من ‎١ (BSA‏ ملي مولار من ‎(DTT‏ يحتوي على ‎Ce‏ ميكرو مولار من ‎Pl‏ وركائز ‎PS‏ (ملح ا-»-فوسفاتيديل إينوسيتول الصوديوم وا-»-فوسفاتيديل-ا-سيرين» ‎(Sigma-Aldrich, St.
Louis MO‏ ويروتينات ‎PI3K‏ الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني
‎Yo PI3Ky) 0‏ ,+ نانو جم/ ميكرو لترء 1346 ‎١‏ نانو جم/ ميكرو ‎VY 1360 « il‏ نانو جم/ ميكرو لترء ]1316 ‎١‏ نانو جم/ ميكرو ‎(A‏ ‏تم بدء التفاعلات بواسطة إضافة 7,5 ميكرو لتر من ‎XY‏ محلول 875 إلى كل عين (التركيزات النهائية: ‎Ye PI3Ky ATP‏ ميكرو مولار ¢ ‎PI3KS ATP‏ ثم ميكرو مولار؛ ‎ATP‏ نا3م .٠ه‏ ميكرو ‎٠٠١ 523 KB ATP ¢ Wee‏ ميكرو مولار) وحضانتها لمدة ‎Tv‏ دقيقة عند درجة حرارة
‏5 الغرفة. بعد ذلك؛ تمت حضانة كل تفاعل كيناز لمدة 50 دقيقة باستخدام © ميكرو لتر من كاشف 8100-4 مما يسمح ‎ATP Jul‏ غير المستهلك. ثم؛ تمت إضافة كاشف للكشف عن كيناز ‎٠١(‏ ميكرو لتر ) في كل عين لتحويل 8100 إلى ‎ATP‏ وللسماح بقياس ‎ATP‏ المخلق حديثًا باستخدام تفاعل لوسيفيراز/ لوسيفيرين. بعد ‎1١0‏ دقيقة من الحضانة؛ تم قياس إشارة الإضاءة باستخدام قارئ متعدد العلامات ‎.(PerkinElmer, Waltham MA) Wallac EnVision®‏
‏0 تتم إجراء تهيئة المنحنيات وحساب قيمة 1050 باستخدام نموذج منطقي رياعي المتغيرات في ‎(IDBS, Guilford, UK) XLfit‏ لبرنامج ‎Microsoft, Redmont, ) Microsoft Excel‏ ‎(WA‏ ‏يتم توفير النتائج أدناه في الجدول ‎١‏ ‏الجدول ‎:١‏ نتائج تحديد في المعمل لنشاط تثبيط إنزيم 01316 في اختبار خالي من الخلايا
‏بحم
م6 المركب ‎Gay‏ للمثال | تثبيط ‎PI3K‏ ! تثبيط ‎PI3K‏ | تثبيط ‎PI3K‏ | تثبيط ‎PI3K‏ جاما ا ‎EEE‏ ‏ا ل ‎SS‏ ‏اا ‏"لاا ‏(تتمة) سل "ا ل ل ل ل ‎IS‏ ‏ما ‏"اا ‏"اا ‏"اا ‎I I I I‏ ا ‎I A I‏ ‎I I I I‏ ‎I A i‏
LY"
TIE
‏المركب الوسيط‎ ++ +++ ++ +
D2 ‏المركب الوسيط‎ ++ ++ +
D1 ‏ا ا ا لا‎ oT or ‏ا ا أ اتا‎ ‏المركب الوسيط‎ ++ +++ + +
D3 ‏ا اس لس ا ا‎ ‏لسن نا اا ا‎ ‏اا لا‎ ‏سنا ا ا اا ا‎ ‏نان اا ا‎ ‏اا ا‎ ١ ‏اا لا‎ ‏اا ا‎ (3) 104y
همع ان اا ان لا ال بان ا ان ال ‎I‏ ‏سان ا لسن لس ‎I‏ ‏ان ا ان الس ‎I‏ ‏اا ا لا لا ال اا ا ان ال ‎I‏ ‏اا ا لا لا ال اسان ا ان لا ال اا ا لا لا ال سان ا لان لا ال اا اا ا ل ‎I‏ ‏اا ا لان للا ال ا
I I A I #
I I I I
I ES A I
I ES I I *
I I I I *
I ES I I
I I I I
I ES A I
(a) 104Y i
I SS I
I I I ‏ستان ا‎
I SE IS I
I I I I
IS I I ‏سان ا‎
I I I I
IS SE I ‏سان ا‎
I I I I ‏اسان‎ ‎I I I I ‏سا‎ ‎104y
—¢EA- ol ol ol
I ‏نه ا‎ ‏ا‎ ‎(a) ‎ol ‎I ‏ا‎ ‎I ‏نه ل‎ ‏ا‎ ‏من ا لس ل‎ ‏نه ا ل‎ ‏ا ل‎
LY"
"اا تا ا لا ال ‎I‏ ‏اما ا لان لا ال اسان ا ان ال ‎I‏ ‏اتا ا ان لا ال اتا اا ان لا ال "ااا "ااا
ا
له اتا ل ل ل ‎I‏ ‏الست ا أ ال ‎I‏ ‏"اا ‎(a)‏
I IS IS I
I SS I I ‏الست‎ ‎I I I
LY"
foro
I IS IS I ‏الست‎ ‎I IS SS I *
I IS IS I
(a)
LY"
مع اتا ا لا للا ال اتا اا أن لا ال اتا ا ان ال ‎I‏ ‏مستا ا ان لس ‎I‏ ‏“ا اا “ااا ا
‎o Ad —‏ ¢ — نان اا اا حيث يتم تصنيف المركبات في ضوءٍ القدرة نسبة إلى نشاطها المثبط ضد ‎PI3K‏ -ألفاء -بيتاء - جاما و-دلتا ‎Gg‏ لما يلى : ‎٠١ < 1050 :+ + +‏ نانو متر ‎IC50 :+ +‏ فى مدى من ‎١٠١١. .-٠‏ نانو متر ‎٠ < IC50 :+ 5‏ ثانو متر تم شراء خلايا دم محيطية بشرية أحادية النواة ‎(PBMCs)‏ من ‎(Basel, CH) Lonza‏ غسلها وإعادة تعليقها في وسط 1640 ‎RPMI‏ (دون فينول ريد) مكمل بنسبة .\% ‎١ (FBS‏ مم جلوتامين»؛ ‎fing ٠٠١‏ مل من بنثيلين و١١٠٠‏ ميكرو ‎fan‏ مل من ستريتومايسين ( ‎Life‏ ‎Carlsbad CA 0‏ ,160000109165 ). تم وضع ‎PBMCs‏ فى أطباق عند كثافة تساوي ‎٠١‏ #5 خلية/ عين في أطباق بها 97 عين مغلفة بمقدار 76 ميكرو جم/ مل من جسم مضاد 1 ‎CD3‏ ‏بشري ‎.(Biolegend, San Diego CA)‏ تمت معالجة الخلايا في ‎RPMI‏ (دون فينول )2( مكمل بنسبة ‎FBS 96٠١‏ بتركيزات مختلفة من مثبطات ‎٠-٠ ) PI3K‏ مولار ‎o—Y.—‏ مولارء تركيز ‎DMSO‏ نهائى ‎WY‏ %(« محفزة يبشكل مشترك باستخدام ؟ ميكرو جم/ مل من جسم مضاد ل 028انبشري ( ‎BD Biosciences, San‏ ‎gillian (Jose CA‏ لمدة ‎VY‏ ساعة في جو به نسبة 90698 من الهواء و9065 ‎CO2‏ عند ‎7١‏ ‏درجة مئوية. تم قياس 6-اا ‎IL=175‏ بشري في المواد الطافية باستخدام أطقم ‎ELISA‏ كميّة ‎ody‏
‎o ¢ —‏ ¢ — لجسم مضاد متزاوج (من ‎«(R&D Systems, Life Technologies, Carlsbad CA‏ ‎Minneapolis MN‏ على الترتيب) وفقًا لتعليمات جهة التصنيع. تم تحديد ‎ad‏ 1050 من منحنيات التركيز- الاستجابة بواسطة تحليل انحدار لا خطي باستخدام ‎.(GraphPad Software, La Jolla CA) Graph Pad Prism 6‏ أوضحت المركبات الممثلة للاختراع قيمة ‎١050‏ أقل من ‎١‏ ميكرو مولار نسبة إلى وحدة فرعية من >ا3اط-دلتا. ‎ody‏

Claims (1)

  1. tooo ‏عناصر الحماية‎ : ‏مركب له الصيغة (ا)‎ -١ © R, > 2 ‏ماما‎ ‎Ney ‎Rs Ry Rl (0 ‏حيث:‎ ‏توجد؛ يتم اختيارها على حدة من المجموعة المكونة من:‎ Lae (RK 5 halogen ‏هالوجين‎ ‏؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C6) ¢ haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ (C1-C6) ‏(0-)؛‎ 0X0 ‏يتم دمجها لتكوين مجموعة أوكسو‎ R25 1 ‏؛‎ propyl Jug py ethyl ‏ايثيل‎ » methyl ‏ميثيل‎ H ‏يتم اختيارها من‎ 43 0 tH ‏م تكون عبارة عن‎ ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من:‎ RS 2-, 3- or 4- ‏؛ = ؟- أو 4 -بيريدينيل‎ phenylmethyl ‏؛ فينيل ميثيل‎ phenyl ‏فينيل‎ ‎2-, 3-, 4- or 5- ‏؛- أو *#-ئينيل‎ YY ‏ات‎ ¢ thiazolyl ‏؛ #-تيازوليل‎ pyridinyl 2-, 4- ‏أو 7-بيريميدينيل‎ =o —¢ —Y « 1H-pyrazol-dyl ‏كيل‎ - لوزاريب-ال١‎ « thienyl 5 prop—1-ynyl ليني-١-بورب‎ » cyclohexenyl ‏؛ سيكلو هكسينيل‎ , 5- or 6—pyrimidinyl ‏ف كت‎ ١ 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl ‏-تترا هيدرو بيربدين -؛-يل‎ oF oF ٠ ‏ازا باي سيكلو‎ 8 » 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl = ‏هيدرو بيريدين-؟-يل‎ hil co ‏و2 7-داي هيدرو‎ « 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl ‏7-ين-3-يل‎ -تكوأ]٠,7١١[‎ ‏اختيارياً يتم استبدالها بواحدة أو‎ « 3,6-dihydro-2H-pyran—4-yl = ‏-؟1ا-بيران -4-يل‎ 0 - (OR7 ¢ alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C6) « halogen ‏أكثر من المجموعات المنتقاة من هالوجين‎ ‏ا‎
    1ه ‎COORI4 —C(O)NRIORII «S(0)q-R9‏ ©©-1©) هيدروكسي. ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ « بها استبدال أو بها استبدال ‎(C1-C6)‏ أمينو ألكيل ‎C1-) « aminoalkyl‏ ‎(C6‏ ألكانويل ‎(C3-C6) « alkanoyl‏ ألكيل حلقية غير متجانسة ‎heterocycloalkyl‏ بها استبدال أو بها استبدال» أريل ‎aryl‏ (06©-61)ألكيل» أريل غير متجانسة ‎C1-) heteroaryl‏ 66)لكيل ‎alkyl‏ « (67©-063)ألكيل حلقية ‎cycloalkyl‏ (66©-061)ألكيل ‎NR10R11 5 alkyl‏ ؛ ‎(R145 7‏ المتماثلة أو المختلفة؛ يتم عند كل ظهور اختيارها على حدة من المجموعة المكونة من: ؛ ‎(C1-C6)‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎(C1-C6) 0‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ¢ (06©-61) هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ ؛ ‎(C1-C6)‏ أمينو ألكيل ‎aminoalkyl‏ ؛ ‎aryl Ju)‏ (66©-61)ألكيل ‎alkyl‏ ‎(RO‏ المتماثلة أو المختلفة؛ يتم عند كل ظهور اختيارها على حدة من المجموعة المكونة من ‎(C1-C6) 5‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎(C1-C6)‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛ (06©-61) هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ ؛ ‎(C1-C6)‏ أمينو ألكيل ‎saminoalkyl‏ ‎NR12R13‏ ‎(R135 R12 «R11 R10 20‏ المتماثلة أو المختلفة؛ يتم عند كل ظهور اختيارها على حدة من المجموعة المكونة من 7ا؛ ‎(C1-C6)‏ أمينو ألكيل ‎(C1-C6) « aminoalkyl‏ هيدروكسي ألكيل ‎(C1-C6) 5 hydroxyalkyl‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ أو أخذها مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ترتبط بهاء يمكن أن تشكل أي من أي من 10 و 411 أو 412 و13 ؛ شق حلقي غير متجانس به © إلى ‎١‏ ذرات؛ حيث يتم استبدال ذرة كريون ‎carbon atom‏ حلقية إضافية واحدة 5 على الأقل في الشق الحلقي غير المتجانس المذكور اختياريا ب ‎NHN‏ 5 أو ‎O‏ أو بمجموعة استبدال أوكسو 0*0؛ ويتم استبدال الشق الحلقي غير المتجانس المذكور كذلك اختياريا؛ 4م
    _goy— ‏و‎ (NHC(O) (NH ‏توجد» تكون عبارة عن ذرة أو مجموعة منتقاة كل مرة على حدة من‎ Lovie Z ¢S ؛١ ‏تبلغ صفر أو‎ 0 ‏أو ؟؛‎ ١ ‏تبلغ‎ ٠ FF ‏إلى‎ ١ ‏م تبلغ صفر أو عدد صحيح من‎ 5 ‏أو ؟؛‎ ١ ‏تبلغ‎ 0 ‏منتقاة من المجموعة المكونة من‎ heteroaryl ‏عن مجموعة أريل غير متجانسة‎ Ble ‏تكون‎ Cy -14 ‏؛‎ 9H-purin-9-yl ‏الا-71-00100-7 ؛ 14-بيورين-4حيل‎ لي-١-نيرويب-ا/‎ IH- لي-١-نيديميريبإم-‎ 4 »؟[ولوزاريب-ال١ ‏؛‎ OH-purin-6-yl ‏بيورين-7-يل‎ ‎11- ‏؛ ١لا-بيرازولو[؟» 4 -لإبيريميدين-؛ -يل‎ pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl 0 2H- ‏؟لا-بيرازولوا؟» 4-]إبيريميدين-؟"-يلن‎ + pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl 2-, 4-, 5- or 6- لينيديميريب-١ ‏أو‎ =o -4 —Y ¢ pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl pyrrolo[2,3— لي-١7-‎ نيديميريبإ]-١‎ «¥] slg ‏؛‎ 2-pyrazinyl لينيزاريب-١ ‏؛‎ pyrimidinyl pyrazolo[1,5-aJpyrimidin-3— ‏بيريميدين- ؟-يل‎ [a= ١ ‏؛ بيرازولوا‎ dlpyrimidin-7-yl ‏بيريدو[؟» ؟-‎ ¢ pyrido[3,2-dlpyrimidin—4-yl ‏7-ل] بيريميدين-؟ -يل‎ Fam ‏الا ؛‎ 5 ‏ثينو[» ؟-‎ ¢ pyrido[2,3~d]pyrimidin-8-yl-5-one ‏إبيريميدين -8/-يل -#-أون‎ ‏7-ل0] بيريميدين-؟ -يل‎ ؛؟[ونييث‎ ¢ thieno[3,2-d]pyrimidin—4-yl ‏0إبيريميدين - ؛ -يل‎ thieno[2,3—d]pyrimidin-4-yl and ‏؟ء 4 إتريازين- ؟؛ -يل‎ »١[]7-١ ‏وبيزولو[؟»‎ ‏؛ كل اختياريا بها استبدال بواحدة أو أكثر من‎ pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl ‏هالو ألكيل‎ (C1-C6) alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C6) « halogen ‏المجموعات المنتقاة من هالوجين‎ 0 ‏وأريل غير متجانسة‎ aryl ‏اختياريا بها استبدال أريل‎ 04108411 «CN « haloalkyl -H) « 1H-indazol-4-yl ‏-يل‎ ؛-لوزادنا-1١‎ » phenyl ‏منتقاة من فينيل‎ heteroaryl «—¥ ‏تح‎ ¢ 1H-indazol-6-yl ليحت-لوزادنا-١١١‎ ¢ 1H-indazol-5-yl ‏اندازول-0#-يل‎ ‎« 2-, 3-, 4-, 5-, 6-pyridinyl, pyrazol-3-yl ‏بيرازول-؟حيل‎ »لينيديريب-١‎ —o —¢ pyrazin— ‏بيرازين- "يل‎ « pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl ‏بيرازول-؟ -يل» بيرازول-*#-يل‎ 5 ‏ل‎
    — ¢ o A — «—¢ ‏واج‎ pyridazin—4-yl ‏؛ بيريدازين-؟حيل‎ pyrimidin=5-yl ‏ال ؛ بيريميدين-#-يل‎ ¢ 2-, 4-, S5-thiazolyl ‏-ثيازوليل‎ © : ١ ‏وفقا لعنصر الحماية‎ (IA) ‏؟- مركب له الصيغة‎ 5 © R, Re Ne > x Za 2 ‏بن‎ ‎Rs Ry Ry
    (14)
    حيث ‎R3 V=n‏ لها نفس المعانى كما هو مذكور أعلاه ما عدا 4 ‎R4‏ تكون عبارة عن ‎H‏ ‏0 والشكل المطلق للكربون الكيرالي (*) هو ‎A(R)‏
    ١ ‏لعنصر الحماية‎ lad ( IA) ‏مركب له الصيغة‎ -Y
    © R, ‏ا‎ com SAN AN | av Zn Cy Rs Rs Ry
    )14( حيث ‎R3 V=n‏ لها نفس المعانى كما هو مذكور أعلاه ما عدا 4 ‎R4‏ تكون عبارة عن ‎H‏
    والشكل المطلق للكريون الكيرالي ‎chiral carbon‏ (*) هو (5).
    ؛؟- مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ موجود كخليط من مزدوجات التجاسم ‎.diastereoisomers‏ ‏0 0- مركب ‎Wy‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ حيث:
    م تكون صفر؛
    ody
    -4ه+- ما تكون غير موجودة؛ يتم اختيارها من ‎phenyl Jus‏ ؛ فينيل ميثيل ‎phenylmethyl‏ ؛ ؟-؛ ؟- أو 4 -بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ¢ #د-قيازوليل ‎thiazolyl‏ ¢ تي تي 6 - أو #-قينيل ‎thienyl‏ ؛ كت ىت ‎bt oF‏ هيدرو بيريدين ‎tetrahydropyridin‏ -يل و6 ؟-داي هيدرو ‎dihydro‏ - 17١-بيران‏ - ؟ -يل؛ 5 اختياريا بها استبدال بواحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من فلورو ‎fluoro‏ « برومو ‎bromo‏ ؛ ميثيل ‎methyl‏ ؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ ؛ أمينو ‎amino‏ « داي ميثيل أمينو ‎dimethylamino‏ « 4 -مورفولينو سلفونيل ‎4-morpholinosulfonyl‏ « 4-(- مورفولينو ايثوكسي) ‎d-(2-morpholinoethoxy)‏ ؛-مورفولينو ميثيل -4 ‎morpholinomethyl‏ و 4 -ببرازينو ميثيل ‎4-piperazinomethyl‏ ؛ _ببريدين-١-يل‏ ميثيل ‎ « piperidin-1-ylmethyl 0‏ 4-ميثيل ببرازين-١‏ -كريونيل ‎4-methylpiperazine—1-‏ ‎carbonyl‏ « (7-(داي ميثيل أمينو)ايثيل)-كربونيل ‎(2—(dimethylamino)ethyl)-carbonyl‏ ‎٠‏ أسيتيل ‎«acetyl‏ فينيل ميثيل ‎Jud « phenylmethyl‏ ميثوكسي-كربونيل ‎ho eo 4 4 « phenylmethoxy-carbonyl‏ ميثيل-١١-داي‏ أوكسولان-١-يل‏ ‎4,4,5,5-tetramethyl-1,3—dioxolan-2-yl‏ »+ بيزوليدين-١-يل‏ ميثيل ‎pyrrolidin—1-‏ ‎Yimethyl 5‏ « بيس( 7-هيدروكسي ايثيل)أمينو ‎bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl ii‏ « هيدروكسي ميثيل ‎hydroxymethyl‏ « داي ‎gue Jie‏ ميثيل ‎dimethylaminomethyl‏ « (داي ميثيل أمينو)بروبيل ‎(dimethylamino)propyl‏ + 4-(7-هيدروكسي ايثيل)ببرازين ‎-١-‏ ‏يل)ميثيل ببرازين- ؟-أون-١-يل‏ ميثيل الإط0(8 (الإ-18210-1م أ (الا11 00/6 0لإ1ا-2)-4 ‎piperazin—-2—-one—1-ylmethyl‏ ء سيكلو ‎Jug‏ ميثيل ‎cyclopropylmethyl‏ ؛» هيدروكسي 0 كربونيل ‎hydroxycarbonyl‏ « بيربدين- ؟ٌ -يل ميثيل ‎pyridin—4-ylmethyl‏ ¢ ‎em‏ © 2 و7© تكون على النحو المعرف أعلاه؛ وملح مقبول صيدلانيًا مما سبق. = مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث: 5 83 يتم اختيارها من ‎(H‏ ميثيل ‎methyl‏ أو ‎ethyl Jil‏ ؛ ‎RS‏ يتم اختيارها من ل
    PI
    فينيل ‎Jus ¢ phenyl‏ ميثيل ‎«—Y ¢ phenylmethyl‏ ¥— أو ؛-بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ؛ ‎=o‏ ‏ثيازوليل ‎thiazolyl‏ ؛ ‎YF ١‏ ¢— أو ‎thienyl Jase‏ ؛ ‎BET 7 7 ٠‏ هيدرو بيريدين- ؛-يل ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl‏ 4 72 -داي هيدرو -؟1ا-بيران-؛ -يل -3,6 ‎dihydro-2H-pyran-4-vyl‏ وءٌ -سيكلو هكسينيل ‎cyclohexenyl‏ ؛ ‎Las)‏ بها استبدال بواحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من فلورو 100030 ؛ برومو ‎bromo‏ ؛ ميثيل ‎methyl‏ « ميثوكسي ‎dine (gla +. methoxy‏ أمينو ‎dimethylamino‏ « مورفولينو سلفونيل ‎morpholinosulfonyl‏ « مورفولينو ايثوكسي ‎morpholinoethoxy‏ « مورفولينو ميثيل ‎morpholinomethyl‏ وببرازينو ميثيل ‎piperazinomethyl‏ ؛ 4 -ميثيل ببرازين-١-كريونيل‏ ‎4-methylpiperazine—1-carbonyl‏ « 4 -(7-هيدروكسي ايثيل)ببرازين- ‎١‏ -يل-ميثيل -4 ‎(2-hydroxyethyl)piperazin—-1-yl-methyl 0‏ « ببرازين - "-أون- ‎(dae dom)‏ بيريدين- ؛ -
    بل ‎piperazin—2-one—1-yl-methyl, pyridin—4-ylmethyl iw‏ ¢ ‎Laie Z‏ توجدء تكون ‎Ble‏ عن ذرة أو مجموعة منتقاة ‎JS‏ مرة على حدة من ‎NH— (NH‏
    (0)0؛ 5؛ ‎Cy‏ تكون عبارة عن أريل غير متجانسة منتقاة من مجموعة 7١١-بيورين-١-يل ‎TH-purin=7-‏ ‏5 الا ¢ 14١-بيورين-4حيل ‎OH-purin-9-yl‏ ؛ 14١-بيورين-ت‏ يل ‎OH-purin-6-yl‏ ؛ ‎-1١‏ ‏بيرازولو[ً؟» 4 -4إبيريميدين -١-يل ‎1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl‏ ؛ ‎-HY‏ ‏بيرازولو[ً؟» 0-4] بيريميدين-؛ -يل ‎—-HY ¢ 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl‏ بيرازولو[؟» 4 -0]بيريميدين- ١حيل ‎2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—2-yl‏ ¢ وا لك ‎-٠‏ أو 6-بيريميدينيل ‎or 6-pyrimidinyl‏ -5 , -4 , -2 ؛ ؟-بيرازينيل ‎2-pyrazinyl‏ يكون 0 بها استبدال جميعا اختياريا بواحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎(Br Cl‏ © ١؛‏ ميثيل ‎methyl‏ ؛ تراي 4,5 ميقيل ‎«N(CH3)2 (NH-CH3 (NH2 (CN « trifluoromethyl‏ ؟- ميثيل-١1١-اندازول-#-يل ‎3-methyl-1H-indazol-5-yl‏ » ١1ا-اندازول-؛‏ -يل ‎1H-‏ ‎indazol-4-yl‏ » ؟-فلورو-*-هيدروكسي فينيل ‎-(-١ « 3-fluoro-5-hydroxyphenyl‏ فلورو-؛ -هيدروكسي فينيل) ‎Sout =o -1 (1-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)‏ 5 بيريدين- ؟-يل الا-4-01/0100/0/00-3 ,-5 ,-6 « = ‎Sse‏ بيربدين-؟-يل ,-6 ‎5S—methoxypyridin—3-yl‏ » ©-أمينو بيربدين- ؟حيل ‎S—aminopyridin—-3-yl‏ » #-فلورو بد
    -١؛4-‏ بيربدين- ؟-يل ‎S-fluoropyridin=3-yl‏ »؛ #-فلورو-١-هيدروكسي‏ بيربدين- ؟-يل ‎-١‏ (ميثيل سلفونيل )بيريدين - ؟-يل -6 ‎5-fluoro—6-hydroxypyridin—-3-yl‏ ‎(methylsulfonyl)pyridin—-3-yl‏ + ©-هيدروكسي ‎Je‏ بيريدين-؟-يل؛ 1- ‎=o‏ ‏(هيدروكسي ميثيل)بيريدين - ؟-يل» 7-أمينو ثيازول -#-يل ‎5-hydroxy—6-methylpyridin—‏ ‎3-yl, 6-, 5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl 5‏ « 7-(أسيت أمينو)-(ثيازول-*-يل) -2 ‎٠ (acetamino)—(thiazol-5-yl)‏ 7-أمينو ‎nya‏ ديل ‎2—aminopyrimidin—5-yl‏ « "-ميثوكسي بيربميدين -#-يل ‎2-methoxypyrimidin=5-yl‏ « 7-هيدروكسي بيريميدين ‎—o—‏ ‏يل ‎2-hydroxypyrimidin—=5-yl‏ » بيرازين- ١-يل ‎pyrazin=2-yl‏ » ١-هيدروكسي‏ بيرازين- "-يل و 7-فلورو-؟؛ -أيزو بروبوكسي ‎6-hydroxypyrazin—-2-yl and 3-fluoro-4- Jud‏ ‎em R¢ isopropoxyphenyl 0‏ © م تكون على النحو المعرف أعلاه؛ وملح مقبول صيدلانيًا مما سبق. "- مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ مختار من: ‎3—((6-amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‎3—((6—amino-9H-purin-9-ylymethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3—((6-amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4—(2-fluorophenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3—((6—amino-9H-purin-9-yl)methyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‎3-(1-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 0‏ ‎3-(1-(6—amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-1-one‏ ‎3~(1-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3-(1-(6—amino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-(3—(dimethylamino)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one 5‏ ‎nody‏
    3-(1-(6—amino—-9H-purin—-9-yl)ethyl)-4—(3—(morpholinosulfonyl)phenyl)- 1H-isochromen—1-one 3~((9H-purin-6-ylthio)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-]1-one 3=((9H-purin—-6-ylthio)methyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 5 3~((9H-purin-6-ylthio)methyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one 3~(1-(9H-purin-6-ylthio)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-1-one 3—(1-(9H-purin-6-ylthio)ethyl)-4~-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(6- 0 methylpyridin—-3-yl)-1H-isochromen—-]1-one 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3~ (morpholinosulfonyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H- isochromen—-1-one 5 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~-(thiazol-5- yl)-1H-isochromen-1-one 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(2- methylpyridin—4-yl)-1H-isochromen—-]1-one 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-benzyl-1H- 0 isochromen—1-one 3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 3~(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 5 1H-isochromen—-1-one nody
    —£1Y- 3-(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3,6—dihydro-2H-pyran-4-yl)-1H- isochromen—1-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)—4-(4—(2-morpholinoethoxy)phenyl)- 1H-isochromen-1-one 5 4-Amino—-8—(1-(1-oxo—-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin—-5(8H)-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2- yl)-1H-isochromen-1-one 3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one 0 3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-(2-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 3—((9H-purin-6-ylamino)methyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen-]-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1- one 15 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)—4-m-tolyl-1H-isochromen—-]1-one 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(3—(dimethylamino)phenyl)-1H- isochromen—1-one 3-((4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one 0 3-((4-amino-3—-(1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- ylmethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one 3-((4-amino-3~-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3-((4-amino-3—-(1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1- 5 ylmethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one nody
    3-((4-amino-3—(3-fluoro—-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-]1-one 3-(1-(4-amino-3—-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- yl)ethyl)-4-m-tolyl-1H-isochromen—-1-one 3-(1-(6—amino—-9H-purin-9-yl)ethyl)-4—(6-methoxypyridin-3-yl)-1H- isochromen—1-one 0 3-((4—amino-3-iodo—1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)methyl)-4- phenyl-1H-isochromen—1-one 3—(1-(4—amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4- phenyl-1H-isochromen—1-one 3-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—-1-yl)ethyl)-4-m- 5 tolyl-1H-isochromen-1-one 3-(1-(1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-ylamino)ethyl)-4-phenyl-1H- isochromen—-1-one; 4-amino—6-(1-(1-oxo—4-phenyl-1H-isochromen-3- yl)ethylamino)pyrimidine—-5—-carbonitrile; ~~ 20 3—(1-(9H-purin—6-ylamino)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- isochromen—-1-one; 5 nody
    3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 1; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 5 isochromen—1-one single enantiomer 2; 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-isochromen- 0 1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen—2-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 1; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 2; 20 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-cyclohexenyl-1H-isochromen-1- one; 3-(1-(4-amino-3~(2-aminopyrimidin-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 3-(1-(4-amino-3—(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1- 5 yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; nody
    ‏-82010]3,4-0[0/11101010-1/ام-111-(ال-1192210-4/ا0)-4-80100-3)-1)-3‎ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; ‎3-(1-(4—amino—-3—(pyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; ‎3-(1-(4-amino-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 3—(1-(4—amino-3-(2-hydroxypyrimidin—5-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 3—(1-(4—-amino-3-(5-methoxypyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one ; 10 3-(1-(4—amino—-3—(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1- yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one; 3-(1-(4-amino—-3—(2-aminothiazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one; 3-(1-(4-amino-3—(6-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(6-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one; N-(5-(4—-amino-1-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yljthiazol-2-yl)acetamide ; 0 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- isochromen-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 5 isochromen—-1-one; nody
    —£1V- 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(1-(pyridin—4-ylmethyl)-1,2,3,6—- tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,6- 5 tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H- isochromen-1-one enantiomer 1; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H- isochromen—]1-one enantiomer 2; 15 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5-(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5—(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- 0 isochromen—-1-one ‏؛‎ ١ ‏متشاكل مفرد‎ 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5-(piperidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H- isochromen-1-one 5 ‏؛‎ 0 ١ ‏متشاكل مفرد‎ ‏ا‎
    ‎1A‏ ؛- ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(4-methylpiperazine—1-carbonyl)phenyl)—-‏ ‎1H-isochromen—-1-one;‏ ‎3-(3-(1-(4-amino-3-(3~-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yl)-N-(2- 5‏ ‎(dimethylamino)ethyl)benzamide;‏ ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3—(1-(4—-amino-3—-(5-‏ ‎hydroxypyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎4-(1-acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3—- 0‏ ‎fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—(pyrrolidin—1-ylmethyl)thiophen-2-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one; 5‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5—((bis(2-hydroxyethyl)amino)methyl)thiophen-‏ ‎2-yl)-1H-isochromen—-]1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-1H- 0‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin—1-‏ ‎yl)methyl)thiophen-2-yl)-1H-isochromen-1-one;‏ ‎nody‏
    ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4~(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin—1-‏ ‎yl)methyl)jthiophen-2-yl)-1H-isochromen—1-one single enantiomer 1;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1- 5‏ ‎yl)methyl)jthiophen-2-yl)-1H-isochromen—1-one single enantiomer 2;‏ ‎4-((5-(3—(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)thiophen-2-‏ ‎yl)methyl)piperazin—2-one;‏ ‎5-(3—(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen—4-yljthiophene-2-‏ ‎carboxylic acid;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-benzyl-1H-isochromen—-1-one;‏ ‎4-(1H-pyrazol-4-yl)-3—-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin—4-ylamino)ethyl)-1H- 5‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎4~(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)-3-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin—-4-‏ ‎ylamino)ethyl)-1H-isochromen—-1-one;‏ ‎4-amino—6—((1-(4—(5—-(morpholinomethyl)thiophen—2-yl)-1-oxo—-1H-‏ ‎isochromen-3-yl)ethylyamino)pyrimidine—5-carbonitrile; | 20‏ ‎4-phenyl-3-(1~-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4~ylamino)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎4-phenyl-3—(1-(pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(5—(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎nody‏
    لل -82010]3,4/ام-111 - (ال-10-3 الام( الا11 1030/0196 1/0)-6)-4-800100-3)-1)-3 ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎N-(5-(4—-amino-1-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yl)pyridin—3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(5-aminopyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 5‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3—(1-(4—-amino-3-(2-aminopyrimidin—4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3—(1-(4—-amino-3-(6-hydroxypyrazin—-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen—-1-one ; 10‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)~-‏ ‎1H-isochromen-1-one hydrochloride; 15‏ ‎3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(5-fluoropyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~(3-chloro-5-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(5-(methylsulfonyl)pyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3-(6—(methylsulfonyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ; 25‏ ‎nody‏
    -لا6- ‎3-(1-(4-amino-3—(5-fluoro-6-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(5-hydroxy—-6-methylpyridin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(5—(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(5-hydroxy-3-sulfur pentafluoride)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one ;‏ ‎5-(4-amino-1—-(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)ethyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yl)nicotinonitrile ; 10‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-aminocyclohex-1-en-1-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-]1-one ; 15‏ ‎3—(1-(4—amino-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-‏ ‎phenyl-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—7-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-‏ ‎isochromen—-]1-one ; 3—(1-(2,6-diamino-9H-purin-9-yl)ethyl)-4-phenyl-‏ ‎1H-isochromen—-1-one; 20‏ ‎4-phenyl-3—-(1-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one ;‏ ‎4-phenyl-3—-(1-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one ;‏ ‎2-amino-N—(1-(1-oxo-4-phenyl-1H-isochromen-3- 5‏ ‎yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide ;‏ ‎nody‏
    -لا6- -82010]3,4-0[0/11101010-1/-111-(ال-3-ا820لا111-0)-4-800100-3)-1)-3 ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-1-‏ ‎yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(6—amino—-9H-purin-9-yl)ethyl)-4—(5-(morpholinomethyl)thiophen-‏ ‎2-yl)-1H-isochromen—-1-one; 10‏ ‎3~(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4~(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-2H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin-2-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(3—(dimethylamino)phenyl)-1H-isochromen-1-‏ ‎one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)—4—(2-aminothiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one;‏ ‎3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen-‏ ‎l-one; 5‏ ‎nody‏
    4-amino—6—((1-(1-oxo-4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-isochromen-3- yl)ethyl)amino)pyrimidine—5-carbonitrile; 3~(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(piperazin—1-ylmethyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3—(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-4-(4-(piperazin—1-ylmethyl)phenyl)—- 1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4- 0 (piperazin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-isochromen-1-one; 3-(4-amino-1—((4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)methyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—3-yl)-5-fluorophenol; 5-(4-amino-1—((4-phenyl-1H-isochromen-3-yl)methyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-3-yl)pyridin—3-ol; 15 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(morpholinomethyl)-1H-isochromen-1-one ; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H- isochromen—-1-one; 20 3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H—-isochromen- 1-one; benzyl 4-(3—(1-(4-amino-3—(3-fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1-oxo-1H-isochromen-4-yl)-5,6- 5 dihydropyridine—1(2H)~-carboxylate; nody
    —tVE- 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(5-(piperazin—1-ylmethyljthiophen-2-yl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5—((4-methylpiperazin—1-yl)methyljthiophen- 5 ‏-(الا-2‎ 1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(5-(3—(dimethylamino)propyl)thiophen—2-yl)- 1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0 d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one single enantiomer 1. ; 15 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—-1-one single enantiomer 2; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4—(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- 0 isochromen—-1-one; 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 1; nody
    هل ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(3—(dimethylamino)propyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one single enantiomer 2;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(4-((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)- 5‏ ‎1H-isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(pyrrolidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(4-(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—((4-methylpiperazin—1-yl)methyl)phenyl)-‏ ‎1H-isochromen—-1-one; 15‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(piperidin—1-ylmethyl)phenyl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 0‏ ‎4-yl)-1 H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎nody‏
    -1لا4- ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(4-(dimethylamino)butanoyl)-1,2,3,6—-‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(2—(dimethylamino)acetyl)-1,2,3,6- 5‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-1,2,3,6-‏ ‎tetrahydropyridin—-4-yl)-1H-isochromen—-1-one; 3-(1-(4-amino-3—(3-‏ ‎fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1- 0‏ ‎(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—1-one;.‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidine-3-carbonyl)-1,2,3,6—-‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one; 15‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1-methylazetidine-3—-carbonyl)-1,2,3,6-‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- 0‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino—3—(3-hydroxy—-5—(trifluoromethyl)phenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-‏ ‎1H-isochromen—-1-one;‏ ‎nody‏
    لال ‎3-(1-(4-amino-3—(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino—3—(3-hydroxy—-5—(trifluoromethyl)phenyl)-1H-‏ ‎pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-methyl-1,2,3,6- 5‏ ‎tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-‏ ‎yl)-1H-isochromen—-]1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1—-(cyclopropylmethyl)azetidin-3-yl)-‏ ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-isochromen—]1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(3—(dimethylamino)prop—1-yn—1-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one; 5‏ ‎3-(1-(4-amino-3-(5-hydroxy—4-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4-amino-3-(5-hydroxy—2-methylpyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxy—6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H- 0‏ ‎pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-methyl-4-phenyl-]1H-isochromen-1-one‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-7-chloro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5‏ ‎nody‏
    —tVA- 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6-chloro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-6-fluoro-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 4-(1-acetyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)-3-(1-(4-amino-3-(3- 5 fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 1 4-(1-acetyl-1,2,3,6—tetrahydropyridin—4-yl)-3—(1-(4—-amino-3—(3- fluoro—-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-1H- isochromen—1-one single enantiomer 2 10 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one single enantiomer 1 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(thiazol-5-yl)-1H-isochromen—-1-one 15 ‏متشاكل مفرد ¥ ؛‎ 3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-4—-phenyl-1H-isochromen—]-one single enantiomer 1 3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin— 1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 20 ‏متشاكل مفرد ¥ ؛‎ 3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H- isochromen—-1-one nody
    -46لا؛- ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one‏ ‏متشاكل مفرد ‎١‏ ؛ ‎3-(1-(4-amino-3—(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- 5‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-‏ ‎isochromen—-1-one‏ ‏متشاكل مفرد 7 ؛ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4—(pyridin-2-yl)-1H-isochromen—-1-one; 10‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1,2,5,6-tetrahydropyridin—3-yl)—-1H-‏ ‎isochromen—-1-one‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,5,6- 5‏ ‎tetrahydropyridin—3-yl)-1H-isochromen-1-one;‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1,2,5,6—-tetrahydropyridin—-3-‏ ‎yl)-1H-isochromen—1-one‏ ‎3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~ 0‏ ‎d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-(1-isopropyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-‏ ‎1H-isochromen-1-one‏ ‎3-(1-(4—amino-3—(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—‏ ‎1-yl)ethyl)-4—(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1H-‏ ‎isochromen-1-one 5‏ ‎nody‏
    — ¢ A «=
    3-(1-(4—amino-3—(3-fluoro—5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-
    d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one
    متشاكل مفرد ‎١‏
    3-(1-(4-amino-3~-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4~-
    d]pyrimidin—1-yl)ethyl)-4-phenyl-1H-isochromen-1-one 5
    متشاكل مفرد 7 » وأملاح مقبولة صيدلانيًا مما سبق.
    ‎—A‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7ء أو ملح مقبول
    ‏صيدلانيًا مما سبق؛ إما وحدها أو في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل الفعالة؛ في مزيج مع 0 واحد أو أكثر من المواد الحاملة ‎carrier‏ أو السواغات ‎excipient‏ المقبولة صيدلانيًا.
    ‏4- مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oY‏ للاستخدام كدواء .
    ‎-١١‏ مركب ‎Gg‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7 أو ملح مقبول صيد ‎aay‏ مما سبق يستخدم 1 في تصنيع دواء لعلاج اضطراب مرتبط بآليات إنزيمات ‎PI3 K‏ .
    ‎-١‏ المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎٠١‏ حيث يتم اختيار الاضطراب المرتبط بآليات إنزيمات
    ‏4 من مجموعة مكونة من الأمراض التنفسية ‎La‏ فى ذلك السعال المزمن مجهولة السبب
    ‎idiopathic chronic cough‏ ¢ الريو السعالى ‎cough variant asthma‏ » السعال المرتبط بأورام الصدر ‎cough associated with thoracic tumor‏ أو سرطان الرئة ‎lung cancer‏ «
    ‏السعال الناتج عن الإصابة بفيروس أو بعد الإصابة ‎viral or post-viral cough (ug,‏ «
    ‏متلازمة السعال نتيجة لمرض فى مجرى التنفس العلوي ‎upper airways cough syndrome‏
    ‎(UACS)‏ أو السعال الناتج بعد نزول مخاط الأنف إلى الحلق ‎post nasal drip cough‏ ؛ أو
    ‏السعال المرتبط بمرض الارتجاع المريثي المعدي ‎JS) oesophageal reflux disease‏ من 5 الارتجاع الحمضي وغير الحمضي ‎(both acid and 000-8010 reflux‏ التهاب الشعب
    ‏الهواثية المزمن ‎«chronic bronchitis‏ مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎chronic obstructive‏
    ‎ody
    ‎pulmonary disease‏ (0ا000)؛ مرض الرئة الخلالي ‎interstitial lung disease‏ (مثل التليف الرثوي مجهول السبب | ‎«((IPF) idiopathic pulmonary fibrosis‏ مرض القلب الاحتقاني ‎congestive heart disease‏ « داء الساركويد ‎sarcoidosis‏ أو العدوى ‎infection‏ ‏(مثل السعال الديكي 6000957 ‎(Whooping‏ الريو ‎asthma‏ ؛ مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease 5‏ والتليف الرئوي مجهول السبب ‎¢((IPF) idiopathic pulmonary fibrosis‏ العدوى الفيروسية ‎Lay)‏ في ذلك عدوى الجهاز التنفسي الفيروسية وتفاقم الإصابة بالفيروسات بالأمراض التنفسية مثل الربو مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎¢((COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ العدوى التنفسية غير الفيروسية ‎Lay)‏ في ذلك داء الرشاشيات ‎aspergillosis‏ وداء الليثمانيات ‎¢(leishmaniosis‏ ‏0 الأمراض التحسسية ‎allergic diseases‏ (بما في ذلك التهاب ‎cal‏ التحسسي ‎allergic‏ ‎rhinitis‏ والتهاب الجلد التأتبي ‎¢(atopic dermatitis‏ أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ ‎Ly) diseases‏ في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والتصلب المتعدد ‎¢(multiple sclerosis‏ الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory disorders‏ (بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء ‎¢(inflammatory bowel disease‏ أمراض القلب والأوعية الدموية ‎Ly) cardiovascular diseases 5‏ في ذلك تجلط الدم ‎thrombosis‏ وتصلب الشرايين ‎¢(atherosclerosis‏ الأورام الخبيثة بالدم ‎hematologic malignancies‏ ؛ الأمراض العصبية التنكسية ‎neurodegenerative diseases‏ ؛ التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ ¢ توقف عدة أعضاء بالجسم ‎multi-organ failure‏ ؛ أمراض الكلى ‎kidney diseases‏ ؛ تراكم الصفائح الدموية ‎platelet aggregation‏ ؛ سرطان ‎cancer‏ ؛ تحرك النطاف ‎sperm‏ ‎motility 0‏ ؛ رفض الجسم للعضو الذي تمت زراعته ؛ رفض الجسم للطعوم ‎transplantation‏ ‎rejection‏ ؛ إصابات الرئة ‎lung injuries‏ ¢ والألم ‎La) pain‏ في ذلك الألم المرتبط بالتهاب المفاصل الروماتويدي ‎pain associated with rheumatoid arthritis‏ أو التهاب عظمي مفصلي ‎osteoarthritis‏ « ألم الظهر ‎«back pain‏ ألم التهابي عام ‎general‏ ‎inflammatory pain‏ « الألم العصبي بعد إصابة الكبد ‎post hepatic neuralgia‏ ¢ اعتلال الأعصاب الناتج عن السكري ‎diabetic neuropathy‏ الألم الناتج عن الاعتلال العصبي ل
    -7م؛:- الالتهابي 0810 ‎inflammatory neuropathic‏ (الصدمة 180018)؛ التهاب العصب ‎Gl‏ ‎trigeminal neuralgia‏ والألم المركزي ‎.(Central pain‏ )= المركب وفقًا لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث الاضطراب ‎Jag yall‏ بآليات إنزيمات ‎PIBK‏ هو الربوء التليف الرثوي مجهول ‎(IPF) idiopathic pulmonary fibrosis cull‏ بمرض الاتسداد الرثوي المزمن ‎(COPD ( chronic obstructive pulmonary disease‏ . ‎ody‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371350A 2013-12-18 2016-06-16 مشتقات أيزو كرومين كمثبطات إنزيمات فوسفو إينوسيتيد 3-كيناز SA516371350B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13197986 2013-12-18
PCT/EP2014/078288 WO2015091685A1 (en) 2013-12-18 2014-12-17 Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371350B1 true SA516371350B1 (ar) 2019-08-07

Family

ID=49841547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371350A SA516371350B1 (ar) 2013-12-18 2016-06-16 مشتقات أيزو كرومين كمثبطات إنزيمات فوسفو إينوسيتيد 3-كيناز

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9321776B2 (ar)
EP (1) EP3083617B1 (ar)
JP (1) JP6617973B2 (ar)
KR (1) KR102371570B1 (ar)
CN (1) CN105829308B (ar)
AR (1) AR098776A1 (ar)
AU (1) AU2014368725B2 (ar)
CA (1) CA2934135C (ar)
CL (1) CL2016001543A1 (ar)
CY (1) CY1122098T1 (ar)
DK (1) DK3083617T3 (ar)
EA (1) EA035173B1 (ar)
ES (1) ES2755355T3 (ar)
GE (1) GEP20196954B (ar)
HR (1) HRP20192151T1 (ar)
HU (1) HUE046470T2 (ar)
IL (1) IL246263B (ar)
LT (1) LT3083617T (ar)
MA (1) MA47356B1 (ar)
MX (1) MX370900B (ar)
MY (1) MY181602A (ar)
PE (1) PE20160689A1 (ar)
PH (1) PH12016501160A1 (ar)
PL (1) PL3083617T3 (ar)
PT (1) PT3083617T (ar)
RS (1) RS59720B1 (ar)
SA (1) SA516371350B1 (ar)
SG (1) SG11201604908UA (ar)
SI (1) SI3083617T1 (ar)
TN (1) TN2016000245A1 (ar)
TW (1) TWI672297B (ar)
UA (1) UA120751C2 (ar)
WO (1) WO2015091685A1 (ar)
ZA (1) ZA201604084B (ar)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2016054491A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
EP3411375B1 (en) 2016-02-04 2020-08-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN108623573A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 河北农业大学 一种异香豆素衍生物及其合成方法
GB201706102D0 (en) * 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
MA54045A (fr) 2018-10-30 2021-09-08 Chiesi Farm Spa Appareil pour administrer des médicaments à des patients ventilés mécaniquement
SG11202110801XA (en) 2019-04-04 2021-10-28 Chiesi Farm Spa Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
US20220331244A1 (en) 2019-09-24 2022-10-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CN114195818B (zh) * 2021-12-24 2023-11-24 盐城工学院 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597841A (ja) * 1991-10-04 1993-04-20 Mercian Corp イソクマリン誘導体
JP3724818B2 (ja) * 1992-09-04 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物、その製造法および剤
US5482967A (en) * 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2002161091A (ja) * 2000-11-28 2002-06-04 Mercian Corp 気管支拡張剤
PT1557414E (pt) * 2002-10-01 2012-04-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de isoquinolina e sua utilização medicinal
NZ587051A (en) * 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
MY173795A (en) * 2009-11-05 2020-02-24 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel benzopyran kinase modulators
MY168757A (en) * 2011-05-04 2018-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2734520B1 (en) * 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016166329A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Flow cytometry-based assay to measure adhesion of upec to bladder epithelial cells

Also Published As

Publication number Publication date
MY181602A (en) 2020-12-29
SI3083617T1 (sl) 2019-11-29
PT3083617T (pt) 2019-11-20
KR20160098420A (ko) 2016-08-18
TN2016000245A1 (en) 2017-10-06
RS59720B1 (sr) 2020-01-31
EA035173B1 (ru) 2020-05-12
SG11201604908UA (en) 2016-07-28
MA47356B1 (fr) 2021-03-31
HRP20192151T1 (hr) 2020-02-21
US20150166549A1 (en) 2015-06-18
WO2015091685A1 (en) 2015-06-25
CN105829308B (zh) 2019-03-08
MA47356A1 (fr) 2020-10-28
UA120751C2 (uk) 2020-02-10
HUE046470T2 (hu) 2020-03-30
CN105829308A (zh) 2016-08-03
IL246263B (en) 2018-05-31
PL3083617T3 (pl) 2020-02-28
US9321776B2 (en) 2016-04-26
CA2934135C (en) 2023-06-13
TWI672297B (zh) 2019-09-21
LT3083617T (lt) 2019-11-25
MX2016007410A (es) 2016-09-08
CA2934135A1 (en) 2015-06-25
AU2014368725A1 (en) 2016-07-07
AR098776A1 (es) 2016-06-15
DK3083617T3 (da) 2019-10-28
EP3083617B1 (en) 2019-09-11
GEP20196954B (en) 2019-03-11
TW201609714A (zh) 2016-03-16
EA201691032A1 (ru) 2016-11-30
EP3083617A1 (en) 2016-10-26
NZ721242A (en) 2021-04-30
ZA201604084B (en) 2018-07-25
CY1122098T1 (el) 2020-11-25
AU2014368725B2 (en) 2019-03-07
PH12016501160A1 (en) 2016-08-15
PE20160689A1 (es) 2016-07-28
JP6617973B2 (ja) 2019-12-11
ES2755355T3 (es) 2020-04-22
IL246263A0 (en) 2016-08-02
KR102371570B1 (ko) 2022-03-07
JP2017501146A (ja) 2017-01-12
CL2016001543A1 (es) 2017-01-13
MX370900B (es) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371350B1 (ar) مشتقات أيزو كرومين كمثبطات إنزيمات فوسفو إينوسيتيد 3-كيناز
US11866450B2 (en) Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulators
JP7073359B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の阻害剤としてのピペリジン誘導体
TWI503319B (zh) 吡啶酮和氮雜吡啶酮之化合物及其使用方法
SA517390337B1 (ar) مركبات نافثيريدين على هيئة مثبطات كيناز الجانوز
JP2024012451A (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
US20220313698A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2013272701A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
CN101432284A (zh) 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物
CN113272305A (zh) 吲哚ahr抑制剂及其用途
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
TW201326171A (zh) 烷基化哌□化合物
KR20140071361A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
US20160376283A1 (en) Tbk/ikk inhibitor compounds and uses thereof
US20200331909A1 (en) Anti-proliferative agents for treating pah
US20230219979A1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
EP2528917B1 (en) Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases
US20230357279A1 (en) Spirocyclic compounds
TW202317574A (zh) Ｃｄｋ２抑制劑
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
EA044967B1 (ru) Макроциклы в качестве модуляторов муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, их фармацевтические композиции, применение их для лечения муковисцидоза и способ их изготовления
CN117940425A (zh) Her2突变抑制剂