JPH09227563A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 呼吸器疾患あるいは循環器系疾患等の医療分
野で有用な治療薬となることが期待される新規な複素環
式化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒは、置換または未置換アミノ基を表し；Ｚは、
ＳまたはＯを表し；Ａ及びＢは、両者が結合してベンゼ
ン環の存在、不存在を表し；ｎは、０、１または２の整
数を表す；で示される複素環式化合物またはその薬理学
的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は複素環式化合物に係
り、詳細には、気管支拡張作用、血圧降下作用、抗狭心
症作用並びにコレステロール低下作用等を有する新規複
素環式化合物及びその薬理学的に許容される塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】現代人の食生活や生活環境の著しい変化
にともない、問題となる疾患も変化してきている。例え
ば喘息発作に代表されるアレルギー性呼吸器疾患や、血
中脂質の上昇に伴う循環器系障害は、現代人の代表的な
疾患とされ、患者数も増加してきている。特に最近では
スギ花粉等の飛散に伴う花粉症が大きな問題とされつつ
あり、これら疾患に対する治療剤が数多く提供され、医
療の現場で使用されてきている。しかしながら、副作用
が発現したり、効果が弱いなどの理由からいまだ特効薬
的となり得る医薬品は出現しておらず、更に優れた医薬
品の開発が精力的に行われているのが現状である。この
場合、上記疾患に対する新たな治療薬を開発するために
は、従来問題とされた副作用をより軽減し、かつ治療効
果の強い薬物の開発が必須であるといえる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはこれまで
に、優れた治療効果を有する医薬品の開発のため鋭意検
討を行ってきており、従来検討されていなかった縮合リ
ングを有する多環複素環式化合物について気管支拡張作
用、コレステロール低下作用等を検討した結果、種々多
様の薬理活性が認められることが判明し、そのいくつか
についてはすでに特許出願を完了している（特開平７−
３１６１６２）。本発明者らが提供している化合物は、
従来使用されている医薬品に比較し、副作用が低減し、
かつ強力な薬理活性を有するものであるが、今回更によ
りよい作用物質の提供を課題とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み、優れ
た薬品の開発のため鋭意研究を行った結果、本発明者ら
は下記一般式（Ｉ）で示される複素環式化合物に気管支
拡張作用、コレステロール低下作用、血管平滑筋弛緩作
用、すなわち血圧降下作用、抗狭心症作用等が認めら
れ、これら化合物が優れた医薬品となり得ることを新規
に見出し本発明を完成させた。すなわち本発明は、次の
一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化４】

【０００６】式中、Ｒは、置換または未置換アミノ基を
表し；Ｚは、ＳまたはＯを表し；Ａ及びＢは、両者が結
合してベンゼン環の存在、不存在を表し；ｎは、０、１
または２の整数を表す；で示される複素環式化合物また
はその薬理学的に許容される塩を提供する。上記式
（Ｉ）で示される複素環式化合物自体は、これまで文献
未記載の新規化合物であり、したがってこれら化合物群
に上述した薬理活性が認められることは従来全く知られ
ていなかったものである。

【０００７】また本発明は、上記定義の態様により、具
体的には次の一般式（Ｉ−ａ）及び一般式（Ｉ−ｂ）：

【０００８】

【化５】

【０００９】

【化６】

【００１０】式中、Ｒ、Ｚ及びｎは前記定義のとおりで
ある、で示される複素環式化合物及びその薬理学的に許
容される塩を提供するものである。更に本発明は、他の
態様において上記式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）で
示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する気管支拡張作用剤、コレステロー
ル低下作用剤、血圧降下剤並びに狭心症治療剤を提供す
る。本発明が提供する複素環式化合物は、後記する薬理
作用の結果からも明らかなように、優れた医薬品として
現実の製品化が期待されるものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下に本発明の化合物について詳
細に説明するが、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）中
において置換基「Ｒ」で示される置換アミノ基として
は、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基を意味し、
具体的にはモノメチルアミノ、モノエチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、モ
ノプロピルアミノ、モノイソプロピルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチル（イソプロピ
ル）アミノ、モノ−ｔｅｒｔブチルアミノ、ジ−ｔｅｒ
ｔブチルアミノ等が挙げられる。

【００１２】したがって、本発明で提供される式（Ｉ）
で示される複素環式化合物の代表的な例としては、下記
表１および表２に記載される具体的化合物を挙げること
ができる。

【００１３】

【表１】

【００１４】

【表２】

【００１５】なお、本発明の複素環式化合物は、例えば
上記各表で例示された化合物を必要に応じて有機酸また
は無機酸等で処理することにより任意の薬理学的に許容
される塩として得ることもできる。一方、本発明にあっ
ては、なかでも、上記具体的化合物において、その薬理
作用の結果からみて、特に好ましい発明の態様として、
式（ＩＩ）：

【００１６】

【化７】

【００１７】式中、Ｒ及びｎは前記定義のとおりであ
る、で示される複素環式化合物及びその薬理学的に許容
される塩であり、更にこれら化合物を有効成分として含
有するコレステロール低下作用剤、とりわけ肝コレステ
ロール低下作用剤である。また別の特に好ましい発明の
態様としては、式（ＩＩＩ）：

【００１８】

【化８】

【００１９】式中、Ｒ及びｎは前記定義のとおりであ
る、で示される複素環式化合物及びその薬理学的に許容
される塩であり、またこれら化合物を有効成分として含
有する気管支拡張作用剤、とりわけ気管支筋弛緩作用
剤、喘息治療剤、さらに血管平滑筋弛緩作用剤、とりわ
け血圧降下剤、抗狭心症治療剤である。

【００２０】本発明が提供する式（Ｉ）で示される複素
環式化合物は、例えば下記反応式に示す方法により製造
することができる。

【００２１】

【化９】

【００２２】上記反応式中、Ｒ^a 及びＲ^b は、水素原子
または低級アルキル基を表し（但し、ともに水素原子で
ある場合を除く）、Ａ、Ｂ、Ｚ及びｎは前記定義のとお
りである。上記反応式における製造工程を説明すれば以
下のとおりである。

【００２３】工程は、式（ＩＶ）で示されるジシアノ
化合物を分子内転位反応（スマイル型転位反応）、次い
で分子内閉環反応に付して、本発明の目的化合物の一つ
である式（Ｉ−１）で示されるアミノ置換複素環式化合
物へ導く工程である。該反応は、有機溶媒中強塩基の存
在下実施されるが、用いることができる強塩基として
は、アルカリ金属アルコキサイド、例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブ
トキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、
カリウム−ｔ−ブトキシド；アルカリ金属水素化物、例
えば水素化ナトリウム等が挙げられ、なかでもカリウム
−ｔ−ブトキシドが好ましく使用される。反応に使用す
る有機溶媒としては、反応に直接の影響を与えないもの
ならばどのような有機溶媒をも使用することができる
が、特にエーテル系有機溶媒、例えばエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、なかでもジオキサンが好結
果を与える。

【００２４】反応温度及び反応時間は、使用する化合物
（ＩＶ）により適宜変更されため一概に限定し得ない
が、０℃〜１５０℃、好ましくは用いる溶媒の沸点付近
にて１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間程度で行う
ことができる。反応の結果得られる式（Ｉ−１）で示さ
れる化合物は、反応混合物中より自体公知の方法（濃
縮、抽出、濾過、液性変換、クロマトグラフィー、再結
晶等）を適宜応用し、多くの場合化合物自体は結晶とし
て、あるいは塩の形の結晶として、単離することができ
る。

【００２５】工程は、工程で得られた式（Ｉ−１）
で示されるアミノ化合物を、適当な有機溶媒中、塩基の
存在化に低級アルキルハロゲン化物と処理することによ
り本発明の目的化合物である式（Ｉ−２）で示される化
合物へ導く工程である。この場合、用いることができる
塩基としては、アルカリ金属炭酸化物、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム；アルカリ金属炭酸水素化物、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム；アルカ
リ金属アルコキサイド、例えばナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、
カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−
ｔ−ブトキシド；アルカリ金属水素化物、例えば水素化
ナトリウム等が挙げられ、中でもアルカリ金属アルコキ
シドが好ましい。反応に使用する有機溶媒としては、反
応に直接の影響を与えないものならばどのような有機溶
媒をも使用することができ、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒；エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒を用いることができる。

【００２６】反応温度及び反応時間は、使用する化合物
（Ｉ−１）並びに低級アルキルハロゲン化物により適宜
変更されため一概に限定し得ないが、０℃〜１５０℃、
好ましくは１５℃ないし用いる溶媒の沸点付近にて１〜
２０時間、好ましくは１〜１０時間程度で行うことがで
きる。なお、本工程において式（Ｉ−１）の化合物と反
応させる低級アルキルハロゲン化物としては、臭化メチ
ル、ヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、臭化イ
ソプロピル、臭化−ｔ−ブチル等、目的に応じた化合物
を適宜選択することができる。反応の結果得られる式
（Ｉ−２）で示される化合物は、反応混合物中より自体
公知の方法（濃縮、抽出、濾過、液性変換、クロマトグ
ラフィー、再結晶等）を適宜応用し、多くの場合化合物
自体は結晶として、あるいは塩の形の結晶として、単離
することができる。

【００２７】以上の方法により、本発明の目的化合物で
ある式（Ｉ）で示される複素環式化合物を得ることがで
きる。この式（Ｉ）で示される化合物は、所望により薬
理学的に許容される塩としての化合物に誘導されるが、
このような塩の形成は、有機酸または無機酸で処理する
ことにより行われる。ここで用いられる有機酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、
ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン
酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換または未置換
のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン
酸を挙げることができる。また無機酸としては、例えば
塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水
素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。

【００２８】なお、上記反応式中で出発原料として用い
られる式（ＩＶ）で示されるジシアノ化合物は、本発明
者らがすでに提供している特開平７−３１６１６２号公
報第１７及び第１８頁に記載される製造例１ないし製造
例３の方法に準じて適宜容易に製造することができる。

【００２９】以上の方法により得られる本発明の式
（Ｉ）で示される化合物は、後述する薬理試験の結果か
らも明らかなとおり、気管支筋弛緩作用を有しており、
特に喘息症状を緩和させるために用いることができる。
また、肝コレステロール低下作用をも有していることが
判明した。さらに、血管平滑筋弛緩作用を有しており、
特に血圧降下作用、抗狭心症作用があることも判明し
た。したがって、本発明の式（Ｉ）で示される化合物
は、これらの作用を治療に応用し得る分野において有用
な医薬品となることが期待される。なかでも、特に好ま
しい本発明の形態は、式（Ｖ）：

【００３０】

【化１０】

【００３１】で示される化合物及びその薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有する肝コレステロール低
下作用剤であり、また別の特に好ましい発明の形態は、
式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）：

【００３２】

【化１１】

【００３３】で示される化合物及びその薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有する気管支筋弛緩作用
剤、血管平滑筋弛緩作用剤等の循環器系疾患治療剤であ
り、具体的には、喘息治療剤、血圧降下剤、狭心症治療
剤である。

【００３４】本発明の化合物を上記の治療剤として使用
する場合には、通常行われている製剤化技術により種々
の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、
液剤等の経口投与製剤とすることができる。上記製剤化
は、それ自他公知の方法によって行い得る。すなわち、
式（Ｉ）で示される化合物をデンプン、マンニトール、
乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤；形質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わ
せて処方することにより錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤またはトローチ剤を製造することができる。かかる経
口投与剤をヒトに投与する場合、患者の年齢及び症状に
より異なるが、その有効量、例えば通常一日１０〜１０
００ｍｇを１〜３回に分けて経口投与するのが好まし
い。

【００３５】更に本発明の化合物を注射投与することも
できる。この場合、例えば界面活性剤や分散剤等により
予め生理食塩水等の水担体に分散または可溶化しておい
ても良いし、あるいはまた、必要時にその都度分散また
は可溶化し得るように注射用結晶製剤または凍結乾燥製
剤としてもよい。上記水担体には前述の成分以外にｐＨ
調整剤や安定化剤を任意成分として加えてもよい。かか
る注射剤の投与経路は特に限定されず、症状や患者の特
性に合わせて静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔
内投与などが適宜選択される。これら投与は一気にして
もよいし、点滴等により徐々に投与してもよい。

【００３６】

【実施例】以下に、本発明の具体的化合物の製造例、そ
れら化合物の薬理効果及び毒性試験を記載することによ
り、本発明を詳細に説明する。なお、カッコ内の数字
は、それぞれの化合物番号を示す。 実施例１：

【００３７】

【化１２】

【００３８】４−（２−シアノシクロペンテニルオキ
シ）ブチロニトリル（１）６．３ｇ（３６ｍｍｏｌ）を
無水ジオキサン２００ｍｌに溶解し、カリウム−ｔ−ブ
トキシド１０ｇ（８９ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流し
た。反応終了後溶媒を留去し、残渣に氷水２００ｍｌを
加え、ベンゼン１００ｍｌで３回抽出を行った。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残留物をベンゼンより再結晶し、１．１４
ｇ（１８％）の５−アミノ−１，２，７，８−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］フロ［２，３−ｂ］ピ
リジン（２）を肌色板状晶として得た。 ＩＲｃｍ^-1：３４００（ＮＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１２（２Ｈ），
２．６２（２Ｈ），２．７５（２Ｈ），３．０４（２
Ｈ），４．１２（２Ｈ），４．５５（２Ｈ） ｍｐ：１５４−１５６℃ 実施例２：

【００３９】

【化１３】

【００４０】４−（２−シアノシクロヘキセニルオキ
シ）ブチロニトリル（３）８．２ｇ（４３ｍｍｏｌ）を
無水ジオキサン２００ｍｌに溶解し、カリウム−ｔ−ブ
トキシド１２ｇ（１０７ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流
した。反応終了後溶媒を留去し、残渣に氷水２００ｍｌ
を加え、ベンゼン１００ｍｌで３回抽出を行った。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。得られた残留物をベンゼンより再結晶し、１．２
３ｇ（１５％）の５−アミノ−１，２，６，７，８，９
−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］イソキノリン（４）
を黄白色針状晶として得た。 ＩＲｃｍ^-1：３４５０（ＮＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７０−１．９０
（４Ｈ），２．３３（２Ｈ），２．５３（２Ｈ），２．
９９（２Ｈ），４．１７（２Ｈ），４．５５（２Ｈ） ｍｐ：１８４−１８７℃ 実施例３：

【００４１】

【化１４】

【００４２】４−（２−シアノシクロヘプテニルオキ
シ）ブチロニトリル（５）７．４ｇ（３６ｍｍｏｌ）を
無水ジオキサン２００ｍｌに溶解し、カリウム−ｔ−ブ
トキシド１０ｇ（８９ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流し
た。反応終了後、実施例１と同様処理し、ベンゼン−ｎ
−ヘキサン混液から再結晶し、１．１１ｇ（１５％）の
５−アミノ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ
−６Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］フロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン（６）を褐色柱状晶として得た。 ＩＲｃｍ^-1：３４５０（ＮＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５２−１．７３
（４Ｈ），１．７５−１．９０（２Ｈ），２．５０−
２．５６（２Ｈ），２．６１−２．６６（２Ｈ），３．
０７（２Ｈ），４．１７（２Ｈ），４．５３（２Ｈ） ｍｐ：１４１−１４３℃（分解） 実施例４：

【００４３】

【化１５】

【００４４】２−シアノ−１−（３−シアノプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロナフタレン（７）７．８０ｇ
（３２．８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１００ｍｌに溶
解し、これにカリウム−ｔ−ブトキシド５．５２ｇ（４
９．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。反応終了後
溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムウロマト
グラフィ−に付し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）混
液にて溶出し、４．７０ｇ（６０％）の５−アミノ−
１，２，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，
３−ｃ］イソキノリン（８）を淡黄色柱状晶として得
た。 ＩＲｃｍ^-1：３１８０，３３００（ＮＨ₂ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．５６（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ；Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８７（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ；Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｂ
ｒｓ，ＮＨ₂ ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ） ｍｐ：２３５−２３７℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） 実施例５：

【００４５】

【化１６】

【００４６】６−シアノ−５−（３−シアノプロポキ
シ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
（９）２０ｇ（７９．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１
５０ｍｌに溶解し、これにカリウム−ｔ−ブトキシド１
３．４ｇ（１１９．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流し
た。反応終了後、実施例４と同様処理し、シリカゲルカ
ラムウロマトグラフィ−に付し、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１）混液にて溶出し、１３．９ｇ（７０％）の５
−アミノ−１，２，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−ベン
ゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］フロ［２，３
−ｂ］ピリジン（１０）を黄色針状晶として得た。 ＩＲｃｍ^-1：３１７０，３２８０（ＮＨ₂ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．０９（３Ｈ，
ｍ），２．４９（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），
３．４４（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ，Ｎ
Ｈ₂），４．５６（２Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｍ） ｍｐ：２２２−２２５℃（シクロヘキサン−酢酸エチ
ル）

【００４７】以上のようにして製造された式（Ｉ）で示
される化合物は、その５−位のアミノ基を水酸基に変換
し、５−ヒドロキシ置換化合物へ導き、更に水酸基をハ
ロゲン化することにより、式（Ｉ）の置換基Ｒがハロゲ
ン原子に置き代わった５−ハロ置換化合物へ変換され
る。この５−ハロ置換化合物の５−位のハロゲン基は、
従来から医薬品化合物の側鎖置換基導入化合物として汎
用される種々の置換アルキレンアミノ化合物、置換アル
キレンヒドロキシ化合物、あるいは置換アルキレンメル
カプト化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の５−
位を更に高度な置換基へと誘導することができ、これら
化合物にあっても種々の薬理効果が期待されるものであ
る。この場合の式（Ｉ）の置換基Ｒがハロゲン原子に置
き代わった５−ハロ置換化合物への変換は、例えば以下
のようにして行われる。

【００４８】すなわち、まず第一に本発明の式（Ｉ）で
示される化合物を酸で処理することにより、５−位のア
ミノ基を水酸基に変換し、置換基Ｒが水酸基である式
（Ｉ）の化合物へ導く。かかる反応は、酸性水溶液中に
おいて式（Ｉ）の化合物を加熱還流することにより実施
される。このような酸性水溶液としては、好ましくは塩
酸、特に濃塩酸水溶液である。この反応により、ほぼ定
量的に式（Ｉ）の置換基Ｒがヒドロキシ基に置き代わっ
た化合物へ変換される。なお、かかる化合物にあって
は、５−位の置換基はヒドロキシ型及びオキソ型の化合
物の互変異性体の化合物として存在することは判明し
た。

【００４９】次いで、かくして変換された式（Ｉ）の５
−位が水酸基の化合物をオキシハロゲン化リンで処理す
ることにより、式（Ｉ）の置換基Ｒがハロゲン原子に置
き代わった５−ハロ置換化合物へ誘導する。この反応
は、オキシハロゲン化リンと適当な溶媒中で、１〜１０
時間、好ましくは１〜５時間程度加熱還流することによ
り実施される。ここで用いられるオキシハロゲン化リン
としてはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン等が例示さ
れ、特にオキシ塩化リンが好ましい。この反応にあって
は用いるオキシハロゲン化リンの種類によって導入され
るハロゲン原子が選択されることとなり、例えばオキシ
塩化リンを使用すれば、式（Ｉ）の置換基Ｒがクロル原
子に置き代わった５−クロル置換化合物が得られること
となる。上記のようにして製造される化合物のいくつか
を以下に具体的に例示する。 ５−オキソ−２，６，７−トリヒドロベンゾ［ｆ］フロ
［２，３−ｃ］イソキノリン（１１）： 針状晶結晶（ベンゼンより再結晶）： ｍｐ１９８−２０１℃

【００５０】

【化１７】

【００５１】５−クロロ−１，２，６，７−テトラヒド
ロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｃ］イソキノリン（１
２）： 針状晶結晶（シクロヘキサンより再結晶）： ｍｐ１６１−１６３℃

【００５２】

【化１８】

【００５３】５−クロロ−１，２，７，８−テトラヒド
ロ−６Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｄ］フロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３）： 板状晶結晶（シクロヘキサンより再結晶）： ｍｐ１２７−１２８℃

【００５４】

【化１９】

【００５５】薬理試験１：高コレステロール食負荷マウ
スにおける脂質低下作用：ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週
齢、雄）に１％コレステロール及び０．５％コール酸を
添加したＣＥ−２飼料（日本クレア製）を７日間与え、
実験的高コレステロール血症マウスを作製した。高コレ
ステロール食負荷５日目から被試験化合物１ｍｇ／Ｋｇ
を１日１回、静脈内投与し、これを３日間行った。７日
目に一晩絶食し、８日目にエーテル麻酔下、腹部大静脈
より採血した。血清は血液を１時間以上室温で放置した
後分離した。また同時に肝臓も採取し、０．２５Ｍショ
糖溶液で１０％ホモジネートに調製した。血清総コレス
テロール値は、コレステロールＣ−テストワコー（和光
純薬製）を用い、血清トリグリセリド値は、コレステロ
ール−Ｇ−テストワコー（和光純薬製）を用いて測定し
た。肝臓内総コレステロール及びトリグリセリド値は、
Ｂｌｉｇｈ−Ｄｙｅｒ法により総脂質を抽出した後、同
キットを用いて測定した。被験化合物としては、実施例
２で得た化合物（４）を用いた。測定結果は、コレステ
ロール値の場合、高コレステロール食負荷によるコレス
テロール値上昇の抑制率で示し、トリグリセリド値の場
合は、溶媒対照群（薬物非投与群）のトリグリセリド値
の低下率で示した。その結果を表３に示す。なお、血清
脂質において２０％以上の抑制率を示した化合物を有効
とした。

【００５６】

【表３】

【００５７】表中の結果から、本発明化合物である化合
物（４）は、血清コレステロール並びに血清トリグリセ
リド濃度をそれほど低下させるものではないが、特に肝
コレステロールの低下が顕著であり、肝コレステロール
低下作用を有することを示している。

【００５８】薬理試験２：モルモット摘出気管収縮に対
する抑制作用：Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットから気
管を摘出して、リング状標本を作製した。これをＴｙｒ
ｏｄｅ’ｓ液を満たした３７℃の液槽内に懸垂し、常時
９５％炭酸ガス、５％炭酸ガスの混合ガスを通気して、
１ｇの張力を負荷した。気管の張力は、等尺性トランス
デューサーを用いて測定した。張力が安定した後、カル
バミルコリン・クロライド（ＣＣｈ）１０^-6Ｍを添加し
収縮を惹起した。収縮安定後、被試験化合物を累積添加
し、弛緩反応を記録し最後にパパベリン１０^-5Ｍを添加
して最大弛緩を惹起させた。パパベリンによる弛緩を１
００％として弛緩率を計算し、各被試験化合物の３０％
弛緩濃度を算出した。被試験化合物としては、上記実施
例で得られた化合物（８）および（１０）を用いた。そ
の結果を表４に示した。

【００５９】

【表４】

【００６０】表中の結果からも明らかなとおり、本発明
化合物である化合物（８）および（１０）には良好な気
管支筋筋拡張作用を有していることが判明する。

【００６１】薬理試験３：ラット摘出血管筋弛緩作用：
ＳＤ系ラットを用い、頸動脈より放血致死後、胸部大動
脈を摘出し、長さ２〜３ｍｍのリング状標本を作製し
た。標本はＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たし
た液槽内に懸垂し、常時９５％Ｏ₂ 及び５％Ｃｏ₂ 混合
ガスを通気し、１ｇの張力を負荷した。血管の張力は等
尺性トランスジューサーを用いて測定した。約１．５時
間、張力を安定させた後実験を行った。ｐｈｅｎｙｌｅ
ｐｈｒｉｎｅ（３×１０^-7Ｍ）を添加し、収縮が安定し
た後、０．００５Ｎ−塩酸水溶液に溶解した化合物
（８）０．１，０．３，１，３及び１０μｇ／ｍｌを累
積的に添加した。弛緩率は、ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ（１
０^-4Ｍ）添加によって生じる弛緩を１００％として算出
した。５０％の弛緩が得られる濃度をＩＣ₅₀として求め
た。化合物（８）のＩＣ₅₀は３．８μｇであり、良好な
血管平滑筋弛緩作用を示していることが判明する。

【００６２】薬理試験４：毒性試験：本発明の化合物の
急性毒性試験を以下の方法で行った。ＩＣＲ系雄性マウ
スを４週齢で購入し、約１０日間の予備飼育の後実験に
供した。被試験化合物は、マウス体重１０ｇ当たり０．
１ｍｌになるように１％カルボキシメチルセルロース液
に懸濁し、金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。
なお、マウスは実験の前日から１６時間絶食とした。投
与後の観察期間を１４日間とし、１４日後の生存率から
リッチフィールド・ウィルコクソン法によってＬＤ₅₀値
を求めた。その結果、本発明の化合物はいずれも１．５
ｇ／Ｋｇ以上であった。

【００６３】

【発明の効果】本発明の式（Ｉ）で示される複素環式化
合物は、これまでに知られていない新規化合物であり、
しかも気管支筋弛緩作用並びに肝コレステロール低下作
用を有することから、医薬品として有用なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＦ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＦ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、 Ｒは、置換または未置換アミノ基を表し；Ｚは、Ｓまた
   はＯを表し；Ａ及びＢは、両者が結合してベンゼン環の
   存在、不存在を表し；ｎは、０、１または２の整数を表
   す；で示される複素環式化合物またはその薬理学的に許
   容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ−ａ）： 【化２】 式中、Ｒ、Ｚ及びｎは前記定義のとおりである、で示さ
   れる複素環式化合物またはその薬理学的に許容される
   塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ−ｂ）： 【化３】 式中、Ｒ、Ｚ及びｎは前記定義のとおりである、で示さ
   れる複素環式化合物またはその薬理学的に許容される
   塩。
4. 【請求項４】 請求項１ないし３に記載の化合物または
   その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する
   気管支拡張作用剤。
5. 【請求項５】 請求項１ないし３に記載の化合物または
   その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する
   喘息治療剤。
6. 【請求項６】 請求項１ないし３に記載の化合物または
   その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する
   血圧降下剤。
7. 【請求項７】 請求項１ないし３に記載の化合物または
   その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する
   コレステロール低下作用剤。
8. 【請求項８】 請求項１ないし３に記載の化合物または
   その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する
   狭心症治療剤。
9. 【請求項９】 請求項２に記載の化合物またはその薬理
   学的に許容される塩を有効成分として含有する肝コレス
   テロール低下作用剤。
10. 【請求項１０】 請求項３に記載の化合物またはその薬
    理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支
    筋弛緩作用剤。
11. 【請求項１１】 請求項３に記載の化合物またはその薬
    理学的に許容される塩を有効成分として含有する喘息治
    療剤。
12. 【請求項１２】 請求項３に記載の化合物またはその薬
    理学的に許容される塩を有効成分として含有する血圧降
    下剤。
13. 【請求項１３】 請求項３に記載の化合物またはその薬
    理学的に許容される塩を有効成分として含有する狭心症
    治療剤。