JP2001527580A - エルゴリン誘導体およびそのソマトスタチンレセプターアンタゴニストとしての使用 - Google Patents
エルゴリン誘導体およびそのソマトスタチンレセプターアンタゴニストとしての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Ｉ
〔式中、Ｒ1からＲ6は明細書中で定義の意味〕の化合物およびその製造法を提供する。式Ｉの化合物は医薬として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
エルゴリン誘導体およびそのソマトスタチンレセプター
アンタゴニストとしての使用
本発明は、新規エルゴリン誘導体、その製造、その医薬としての使用およびそ
れらを含む医薬組成物に関する。
より具体的に、本発明は、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ
〔式中、
Ｒ1は水素、(Ｃ1-4)アルキルまたは式
（式中、ｎは１から４およびＲ7はフッ素、塩素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル
または(Ｃ1-4)アルコキシ）
の基、
Ｒ2は水素、塩素、臭素、ヨウ素、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルキルチオ
、
Ｒ3は水素または(Ｃ1-4)アルキル、
Ｒ4は(i)式 （式中、Ｒ8はフッ素、塩素、ニトロまたはシアノ、Ｒ9およびＲ10は互いに独
立して水素、フッ素、塩素、ニトロまたはシアノおよびＲ11は(Ｃ1-4)アルキ
ルまたは(Ｃ2-5)アルケニル）
の基または(ii)式
（式中、Ｘは互いに独立してＯまたはＳ）
の基、そして
Ｒ5およびＲ6は各々水素またはそれらが位置する二つの炭素原子との間に更なる
結合を形成する、
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10が水素、Ｒ3がメチルおよびＲ5とＲ6が、それら
が位置する二つの炭素原子との間に更なる結合を形成する場合、Ｒ8は４−ＮＯ2
ではない、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10が水素およびＲ3がメチルである場合
、Ｒ8は塩素ではない〕
の化合物を提供する。
本発明は、位置５、８および１０の不斉炭素原子のために存在し得る、エナン
チオマーおよびそれらの混合物、例えば、エピマーまたはラセミ混合物を含む。
立体配置[５Ｒ,１０Ｒ]が好ましい(５Ｒは５β水素に対応する)。立体配置８β
もまた好ましい。
上記で定義のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、好ましくはメチ
ル、メトキシおよびメチルチオを意味する。
更なる態様において、本発明は、式II〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は上記で定義の通りおよびＭはＨまたは
アルカリ金属〕
の化合物を、式III
〔式中、Ｒ4は上記で定義の通り〕
の化合物と反応させ、このようにして得た式Ｉの化合物を、遊離塩基または酸付
加塩形で回収する、式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩の製造法を提供する。
反応は、例えば、実施例１に記載のような既知のアミド形成法に従って行うこ
とができる。式IIにおいて、アルカリ金属としてのＭは、例えばナトリウムであ
る。
上記方法に従って得た反応混合物の後処理およびこのようにして得た化合物の
精製は、既知の方法に従って行い得る。
酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造し得、また逆もそうである。本発
明での使用に適当な酸付加塩は、例えば、塩酸塩を含む。
式IIIの出発物質は、例えば、実施例１に記載のように、ピペラジンと式Ｒ4−
Clの化合物との反応により製造し得る。
式IIおよびＲ4−Clの化合物は、既知であるかまたは既知の方法と類似の方法
で製造し得る。
本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸
付加塩(以後、本発明の薬剤と呼ぶ)は、SRIFレセプター発現細胞培養を使用して
インビトロでおよび動物で試験した時、興味深い薬理学的特性を示し、従って、
医薬として有用である。
特に、本発明の薬剤は、ソマトスタチンレセプターと結合する。より具体的に
、それらはソマトスタチンsst1レセプター(以前はSSTR−１レセプターと呼ばれ
ていた)(Hoyer et al.，TiPS，1995，16；86-88参照)に、放射リガンド結合およ
び二次メッセンジャー実験で測定して、選択的アゴニストである[例えば、K.Kau
pmann et al.,FEBS LETTERS 1993，331：53-59参照]。
本発明の薬剤は、従って、不安、鬱、精神分裂病、また痴呆のような神経変性
疾病の処置に、腫瘍の処置におよび血管疾病および免疫学的疾病の処置に有用で
ある。
これらの処方における本発明の薬剤の有用性は、下記に示すような種類の標準
的試験で確認される：
約０.３から３mg／kg p.o.の用量で、本発明の薬剤は、不安緩解剤活性を予測
できるモデルである、半分囲われたプラットホームの開放の半分でのマウスの探
索行動を、増加させる(Psychopharmacology，1986，89:31-37)。
同じ半分囲われたプラットホームモデルにおいて、本発明の薬剤は、上記の用
量でまたマウスの覚醒を増加させる。従って、本化合物は、鬱、精神分裂病およ
び痴呆、特に、アルツハイマー型の老年痴呆の処置に適応される(SDAT)。
侵入マウス試験において[Triangle，1982，21:95-105；J．Clin．Psychiatry
，1994，55:9(suppl．B)4-7]、本発明の薬剤は、約１から約１０mg／kg s.c.の
用量で処置した侵入マウスで、非社会的行動、社会的探求および性行動を増加さ
せ、防御的動揺を減少させ、カルバマゼピンおよびリチウムのような抗鬱プロフ
ィール、クロザピンのような神経弛緩性プロフィールおよびジアゼパムのような
不安緩解プロフィールを示す。
更に、約３から約３０mg／kg p.o.で、本発明の薬剤は、攻撃的行動(攻撃、追
跡、噛み付き)を、マウスのMatched Pairs Situation試験で減少させる[Dixon e
t al.，J．Clin．Psychiatry 55：(9)[Suppl．B]4-7(1994)]。上記のように、そ
れらが更に侵入マウス試験で防御的行動を減じるため、本発明の薬剤は、カルバ
マゼピン、塩化リチウムおよびクロザピンと非常に類似の行動薬理学(ethopharm
acological)プロフィールを示す。それらは、従って、例えば、躁鬱病のような
二極性疾患、躁病のような極端な精神異常状態、精神分裂病および行動
性の安定化が望まれる場合の過剰な気分の変化を含む感情の疾患の処置に適応さ
れる。加えて、本化合物は、一般的な不安状態ならびに社会性および広場恐怖症
、ならびに社会的引きこもり、例えば、ネガティブ症状により特徴付けられるこ
れらの行動的状態に処方される。
加えて、本発明の薬剤は、マウスで、約０.０１から約１０mg／kgの試験前(p.
o.)および試験後(i.p.)投与の両方で、減少受動的回避パラダイム(step-down pa
ssive avoidance paradigm)の行動性を改善し、ステップスルー受動的回避試験(
p.o.)[Mondadori et al.，Behav．Neural．Biol．60:62-68(1993)]および、部分
的相殺電気ショック誘導記憶消失(p.o.)[Mondadori et al.，Physiol．& Behav
．18:1103-1109(1997)]で回復成績を促進する。最後に、本薬剤は、特に、親し
くないのではなく、親しい若いラットの社会認識を、約０.０３から約３mg／kg
p.oで特に促進する。これらの発見は、本薬剤が低用量で学習および記憶を促進
することを示す。これらの性質を、著しい抗攻撃的特性および向社会性(sociotr
opic)作用と組み合わせて、本発明の薬剤は、注意欠陥障害および多動性障害(AD
HD)の処置に有効である。
本発明の薬剤はまた、種々の異なる癌細胞系での増殖試験およびホルモン依存
的腫瘍のヌードマウスでの腫瘍生育実験で示されるように、様々な種類の腫瘍、
特にsst1レセプター関連腫瘍にまた有効である[例えば:G．Weckbecker et al.，
Cancer Research 1994，54：6334-6337参照]。従って、本化合物は例えば、乳、
前立腺、大腸、膵臓、脳および肺(小細胞肺癌)の癌の処置に適応される。
上記の適応全てに関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物
、宿主、投与の形態および処置する病気の性質および重症度により異なる。しか
しながら、一般に、動物で十分な結果が、約０.１から約１０mg／kg動物体重の
一日量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、示される
一日量は、化合物約５から約２００mg、好ましくは約１０から約１００mgの範囲
であり、簡便には一日四回までの分割量でまたは持続放出形で投与する。
本発明の薬剤は、遊離形または薬学的に許容される塩の形で投与し得る。この
ような塩は、慣用法で製造し得、遊離化合物と同程度の活性を示す。
本発明は、更に、本発明の薬剤を、少なくとも一つの薬学的に許容される希釈
剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用法で
製剤し得る。単位投与形は、例えば、約０.２５から約５０mgの本発明の薬剤を
含む。
本発明の薬剤は、慣用の経路で、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、
例えば、非経腸的に、または、例えば、錠剤またはカプセルの形で、経腸的に、
好ましくは経口的に、または経鼻的に投与し得る。。
上記の適応全てに関して、好ましい化合物は以下の実施例１の化合物である。
該化合物は、広範囲の神経伝達物質レセプターに明白な活性を有さず、天然ラッ
トsst1レセプター(pIＣ50＝９.７)ならびに天然および組換えヒトsst1レセプタ
ー(各々pIＣ50＝９.０および８.８)に高い親和性を有する。３−３０mg／kgp.o.
で、本化合物は、上記Matched Pairs Situation試験において攻撃的行動を明ら
かに低減し、上記侵入マウス試験で、社会的引きこもりを回復する。これらの効
果はまた標準抗躁病薬であるリチウムおよびカルバマゼピンの３−３０mg／kg s
.c.で見られ、ヒトにおいて類似の治療効果を示す。しかしながら、リチウムお
よびカルバマゼピンは効力が少ないことが判明し、狭い治療域および遅い作用の
開始のようなかなりの欠点を有することが知られている。
好ましい適応は、二極性疾患を含む鬱、不安、情動障害、例えば躁病およびAD
HDである。
前記に従って、本発明はまた、例えば、鬱、不安、二極性疾患およびADHDの処
置のための医薬として使用するための本発明の薬剤も提供する。
更に、本発明は、上記の病気、例えば、鬱、不安、二極性疾患およびADHDの処
置用医薬の製造のための本発明の薬剤を提供する。
更に別の態様において、本発明は、治療的有効量の本発明の薬剤を患者に投与
することを含む、上記の病気、例えば鬱、不安、二極性疾患およびADHDの、処置
を必要とする患者における処置法を提供する。
以下の実施例は本発明の説明する。温度は摂氏で示し、未補正である。寞施例１：[５Ｒ.８Ｒ,１０Ｒ]−２−ブロモ−９,１０−ジヒドロ−リゼルグ酸 −４−(１−メチル−１Ｈ−ピリド−６−オン−２−イル)−ピペラジン−アミド
a) ２−クロロ−１−メチル−ピリド−６−オン
５１.８２gの２−クロロ−ピリド−６−オン(４００mmol)および１２.７gの８
３％水素化ナトリウムの鉱物油(４４０mmol)中の分散を、４００ml無水ジメチル
ホルムアミド中、室温でアルゴン下１５分反応させる。３２.４mlのヨウ化メチ
ル(５２０mmol)を滴下し、５０°で５時間撹拌を続ける。反応混合物を、溶媒が
６０°の浴から蒸留し始めるまでロータリーエバポレーターで蒸発させる。
b) ４−(１−メチル−１Ｈ−ピリド−６−オン−２−イル)−ピペラジン
ａ)で得た２−クロロ−１−メチル−ピリド−６−オンを、１０３gのピペラジ
ン(１.２mol)と混合し、１１０°で６時間反応させる。溶媒を、ロータリーエバ
ポレーターで７０°で０.０１Torrで除去する。過剰のピペラジンの除去を、１
６％塩化ナトリウム水溶液およびトルエン／１−プロパノール−５０／５０に分
配することにより行う。標題化合物を、シュウ酸水素塩として２−プロパノール
からおよび遊離塩基としてトルエンから結晶化する。Mp＝１０８°。
c) [ ５Ｒ,８Ｒ,１０Ｒ]−２−ブロモ−９,１０−ジヒドロ−リゼルグ酸−４− ( １−メチル−１Ｈ−ピリド−６−オン−２−イル）−ピペラジン−アミド
２.７９４g(８mmol)の[５Ｒ,８Ｒ,１０Ｒ]−２−ブロモ−９,１０−ジヒドロ
−リゼルグ酸を、１９.１mlの３８％プロパン−ホスホン酸無水物のジメチルホ
ルムアミド(２４mmol)および８ml無水ピリジンの溶液に懸濁し、１５分、室温で
撹拌する。１.５４６ｇの４−(１−メチル−１Ｈ−ピリド−６−オン−２−イル
)−ピペラジン(８mmol)の添加後、撹拌を一晩続ける。反応混合物をトルエン／
２−プロパノール−６０／４０および２Ｍアンモニア水溶液に分配し、有機相を
、２４gシリカゲル上、トルエン／エタノール／濃アンモニア水溶液−９０／０.
９／０.１でクロマトグラフィーをする。主成分を酢酸エチルから再結晶する。M
p＝２５０−２５３°(分解)；[α]D,20＝−９４.３°(ジメチルホルムアミド中
０.５％)。
下記に定義であり、立体配置が[５Ｒ,８Ｒ,１０Ｒ]である式Ｉの化合物を、実
施例１と同様の方法で製造する。
以下の化合物において、Ｒ5およびＲ6は水素である。
以下の化合物において、Ｒ5およびＲ6は一緒になって別の結合を形成する：
*分解**
°(DMF中０.５％)***
塩酸塩
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 シュテュッツ，ペーター
オーストリア、アー―1130ウィーン、ネス
トルベルガーガッセ15番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．遊離形または酸付加塩形の式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は水素、(Ｃ1-4)アルキルまたは式 （式中、ｎは１から４およびＲ7はフッ素、塩素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキ ルまたは(Ｃ1-4)アルコキシ） の基、 Ｒ2は水素、塩素、臭素、ヨウ素、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルキルチオ 、 Ｒ3は水素または(Ｃ1-4)アルキル、 Ｒ4は(ｉ)式 （式中、Ｒ8はフッ素、塩素、ニトロまたはシアノ、Ｒ9およびＲ10は互いに独 立して水素、フッ素、塩素、ニトロまたはシアノおよびＲ11は(Ｃ1-4)アルキ ルまたは(Ｃ2-5)アルケニル） の基または(ii)式 （式中、Ｘは互いに独立してＯまたはＳ） の基、そして Ｒ5およびＲ6は各々水素またはそれらが位置する二つの炭素原子との間に更なる 結合を形成する、 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10が水素、Ｒ3がメチルおよびＲ5とＲ6が、それら が位置する二つの炭素原子との間に更なる結合を形成する場合、Ｒ8は４−ＮＯ2 ではない、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ9およびＲ10が水素およびＲ3がメチルである場合 、Ｒ8は塩素ではない〕 の化合物。 ２．式II 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は請求項１で定義の通りおよびＭはＨま たはアルカリ金属〕 の化合物を、式III 〔式中、Ｒ4は請求項１で定義の通り〕 の化合物と反応させ、このようにして得た式Ｉの化合物を、遊離塩基または酸付 加塩形で回収する、請求項１に定義の式Ｉの化合物またはその塩の製造法。 ３．医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩 の形である、請求項１記載の化合物。 ４．鬱、不安、二極性疾患およびADHDの処置に使用するための、遊離塩基また は薬学的に許容される酸付加塩の形である、請求項１記載の化合物。 ５．遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形である請求項１記載の化 合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。 ６．鬱、不安、二極性疾患およびADHDの処置に使用するための、医薬としての 、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形である請求項１記載の化合物 の使用。 ７．鬱、不安、二極性疾患およびADHDの処置に使用するための医薬を製造する ための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形である請求項１記載の 化合物の使用。 ８．治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形である請 求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、鬱、不安、二極性疾患および ADHDの、処置を必要とする患者における処置法。
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