CN1259946A - 麦角碱衍生物及其作为抑生长素受体拮抗剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式Ⅰ的化合物及其制备方法,其中R1－R6如说明书中所定义。式Ⅰ化合物可用作药物。
Description
本发明涉及新型麦角碱衍生物，其制备方法，其作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。
更具体地说，本发明提供了一种游离碱或酸加成盐形式的式I化合物：
其中R1为氢、(C1-4)烷基或下式的基团：
其中n为1-4且R7为氟、氯、羟基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R2为氢、氯、溴、碘、(C1-4)烷基或(C1-4)烷硫基，R3为氢或(C1-4)烷基，R4为(i)下式基团：其中R8为氟、氯、硝基或氰基，R9和R10独立地为氢、氟、氯、硝基或氰基且R11为(C1-4)烷基或(C2-5)链烯基，或(ii)下式基团：
其中X独立地为O或S，以及R5和R6各自为氢或一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，条件是若R1，R2，R9和R10为氢，R3为甲基且R5和R6一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，则R8不为4-NO2，而且若R1，R2，R9和R10为氢且R3为甲基，则R8不为氯。
本发明包括因5、8和10位上的不对称碳原子而可能存在的对映体及其混合物，如差向异构体或外消旋混合物。优选构型[5R，10R](5R对应于5β氢)。构型8β也是优选的。
上面定义的烷基、烷氧基和烷硫基优选表示甲基、甲氧基和甲硫基。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物及其酸加成盐的方法，包括使式II化合物
其中R1、R2、R3、R5和R6如上所定义且M为H或碱金属，与式III化合物反应，其中R4如上所定义，以及以游离碱或酸加成盐形式回收如此得到的式I化合物。
该反应可按已知的酰胺形成方法(例如如实施例1所述)进行。在式II中，作为碱金属的M例如为钠。
可按已知方法处理由上面的方法得到的反应混合物并提纯如此得到的化合物。
可以已知方式由游离碱生产酸加成盐，反之亦然。用于本发明的合适酸加成盐包括例如盐酸盐。
式III的原料化合物可通过使哌嗪与式R4-Cl化合物反应而生产，例如如实施例1所述。
式II和R4-Cl的化合物是已知的或可按类似于已知方法的方式制备。
本发明的化合物，如式I化合物及其可药用的酸加成盐，下文称为本发明的试剂，在体外使用SRIF受体表达细胞培养物进行测试和在动物中进行测试时表现出有趣的药理性能，因此可用作药物。
具体而言，本发明的试剂与抑生长素受体结合。更具体地说，它们是抑生长素sst1受体，以前称为SSTR-1受体(参见Hoyer等人，TiPS，1995，16；86-88)的选择性拮抗剂，正如在放射配体结合和第二信使研究中所测定的[例如参见K.Kaupmann等人，FEBSLETTERS，1993，331：53-59]。
因此，本发明的试剂可用于治疗焦虑、抑郁、精神分裂症、神经变性疾病如痴呆，治疗肿瘤以及血管疾病和免疫疾病。
本发明的试剂在这些适应症中的有用性如下所述在一系列标准实验中证实：
在约0.3-3mg/kg p.o.剂量下，本发明的试剂增加小鼠在半开半闭平台(the open half of the half enclosed platform)中的探究行为，这是可预测抗焦虑活性的模型(精神药理学(Psychopharmacology)，1986，89：31-37)。
在相同的半封闭平台模型中，本发明的试剂在上面所示剂量下还增加小鼠的警惕性。因此这些化合物可用于治疗抑郁、精神分裂症和痴呆，尤其是阿尔茨海默式老年性痴呆(SDAT)。
在入侵者小鼠试验(the intruder mouse test)中[Triangle，1982，21：95-105；临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)，1994，55：9(增刊B)4-7]，本发明的试剂以约1-10mg/kg s.c.的剂量增加非群居行为(non-social behaviour)、社交研究(socialinvestigation)和性行为，并在治疗的入侵者小鼠中降低防御性矛盾心理，这表明其象卡马西平和锂一样具有抗抑郁特性，象氯扎平一样具有精神抑制特性且象地西泮一样具有抗焦虑特性。
此外，在约3-30mg/kg p.o.的剂量下，本发明的试剂在小鼠的配对情形(the Matched Pairs Situation)试验中[Dixon等人，临床精神病学杂志，55：(9)[增刊B]4-7(1994)]降低攻击行为(进攻、追逐、撕咬)。因为如上所述它们还在入侵者小鼠试验中降低防御行为，本发明化合物呈现与卡马西平、氯化锂和氯扎平非常类似的行为药理(ethopharmacological)特性。因此它们可用于治疗情感性精神病，包括双极疾病如躁狂抑郁性精神病、极端精神病状态，如躁狂、精神分裂症以及过度情绪不定，其中需要行为的稳定。此外，这些化合物可用于治疗焦虑状态，一般性焦虑以及社交和恐旷症，以及那些特征在于离群(social withdrawal)如消极症状的行为状态。
此外，本发明的试剂在小鼠中在实验前(p.o.)和试验后(i.p.)给药约0.01-10mg/kg后改善在低速被动躲避试验(step-downpassive avoidance paradigm)中的行为表现，在通过(step-through)被动躲避试验(p.o.)中提高恢复行为表现(retrieval-performance)[Mondadori等人，Behav.Neural.Biol.60：62-68(1993)]且部分地对抗电休克导致的记忆缺失(p.o.)[Mondadori等人，Physiol.& Behav.18：1103-1109(1997)]。最后，本发明的试剂在约0.03-3mg/kg p.o.的剂量下特别可提高熟悉，但不是陌生幼鼠的社会认知能力。这些发现表明本发明的试剂可在低剂量下促进学习和记忆。这些特征与显著的抗抑郁性能和亲群体(sociotropic)效应结合表明本发明的试剂可有效地用于治疗注意力缺乏和功能亢进疾病(ADHD)。
本发明的试剂也可有效用于治疗各种肿瘤，特别是治疗带有sst1受体的肿瘤，正如在使用各种不同的癌细胞系的增殖试验中和在使用患有激素依赖型肿瘤的裸鼠的肿瘤生长试验中显示的[参见例如G.Weckbecker等人，癌研究，1994，54：6334-6337]。因此本发明的化合物可用于治疗例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌和肺癌(小细胞肺癌)。
对于所有的上述适应症，合适的剂量当然可以随所用的化合物、宿主、给药方式以及待治疗疾病的本质和严重程度而变化。然而，以约0.1-10mg/kg动物体重的日剂量给药表明通常可以在动物中得到令人满意的结果。在更大的哺乳动物例如人中，所示日剂量为约5-200mg，优选约10-100mg化合物，方便的是每天至多分4次给药或以缓释形式给药。
本发明试剂可以游离形式或可药用盐的形式给药。此类盐可以常规方式制备且与游离化合物具有相同的活性。
本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明的试剂和至少一种可药用稀释剂或载体。此类组合物可以常规方式配制。单位剂型例如包括约0.25-50mg的本发明试剂。
本发明的试剂可以由任何便利的途径给药，例如以可注射溶液或悬浮液的形式胃肠外给药，以片剂或胶囊的形式肠内给药，优选口服给药，或经鼻给药。
对于所有上述适应症，优选的化合物是下面实施例1的化合物。所述化合物对天然大鼠sst1受体(pIC50＝9.7)以及天然和重组人sst1受体(pIC50分别为9.0和8.8)具有高亲和性，而对宽范围的神经递质受体无显著活性。在3-30mg/kg p.o.剂量下，该化合物在上述配对情形试验中明显降低攻击行为且在上述入侵者小鼠试验中逆转离群。这些效果在以3-30mg/kg s.c.使用标准抗躁狂药物如锂和卡马西平时也可观察到，这表明在人中的治疗效果相似。然而，锂和卡马西平被发现效力较低且已知具有明显的缺点如治疗范围较窄且作用开始慢。
优选的适应症是抑郁、焦虑、情感性精神病，包括双极疾病，如躁狂症，以及ADHD。
根据前述内容，本发明还提供了本发明试剂作为用于治疗抑郁、焦虑、双极疾病和ADHD的药物的用途。
此外，本发明提供了本发明试剂在制备用于治疗任何上述症状如抑郁、焦虑、双极疾病和ADHD的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种在需要治疗的个体中治疗任何上述症状如抑郁、焦虑、双极疾病和ADHD的方法，包括给予该个体治疗有效量的本发明试剂。
下列实施例说明本发明。温度以摄氏度给出且未经校正。实施例1：[5R，8R，10R]-2-溴-9，10-二氢麦角酸-4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪-酰胺a)2-氯-1-甲基吡啶-6-酮
使51.82g2-氯吡啶-6-酮(400mmol)与12.7g氢化钠在矿物油中的83％悬浮液(440mmol)在氩气和室温下于400ml无水二甲基甲酰胺中反应15分钟。滴加32.4ml碘甲烷(520mmol)并在50℃下继续搅拌5小时。在旋转蒸发器上蒸发反应混合物，直到溶剂开始从60℃的浴中蒸馏出来。b)4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪
将在a)下得到的2-氯-1-甲基吡啶-6-酮的粗溶液与103g哌嗪(1.2mol)混合并在110℃下反应6小时。在0.01乇下于70℃的旋转蒸发器上除去溶剂。通过在16％氯化钠水溶液和甲苯/1-丙醇-50/50之间分配而除去过量的哌嗪。标题化合物以草酸氢盐的形式从2-丙醇中结晶且以游离碱的形式从甲苯中结晶。Mp＝108℃。c)[5R，8R，10R]-2-溴-9，10-二氢麦角酸-4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪-酰胺
将2.794g(8mmol)[5R，8R，10R]-2-溴-9，10-二氢麦角酸悬浮于19.1ml丙烷-膦酸酐的38％二甲基甲酰胺溶液(24mmol)和8ml无水吡啶中，并在室温下搅拌15分钟。加入1.546g4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪(8mmol)后，继续搅拌一夜。将反应混合物分配在甲苯/2-丙醇-60/40和2M氨水之间，蒸发有机层并在24g硅胶上色谱分离，使用甲苯/乙醇/浓氨水-90/0.9/0.1洗脱。主组分用乙酸乙酯重结晶。Mp＝250-253℃(分解)；[α]D，20＝-94.3°(0.5％，在二甲基甲酰胺中)。
下面所定义的其中构型为[5R，8R，10R]的式I化合物以类似于实施例1的方式制备。
在下列化合物中，R5和R6为氢。
| 实施例 | R1 | R2 | R3 | R4 | Mp | [α]D，20 ** |
| 2 | H | Cl | CH3 | (c)；R8＝H | 210* | -99.7 |
| 3 | ＂ | H | ＂ | (d)；R11＝CH3 | 250* | -66.0 |
| 4 | (a)；n＝1，R7＝4-F | Cl | ＂ | (c)；R8＝H | 无定形 | -64.6 |
| 5 | (a)；n＝3，R7＝4-F | ＂ | ＂ | ＂ | ＂ | -54.2 |
| 6 | H | Br | ＂ | ＂ | 181 | -54.5 |
| 7 | ＂ | H | H | ＂ | 230* | -46.2 |
| 8 | ＂ | Br | ＂ | ＂ | 166* | -40.1 |
| 9 | (a)；n＝1，R7＝4-F | ＂ | CH3 | ＂ | 无定形 | -56.9 |
| 10 | H | CH3 | ＂ | ＂ | 135 | -102.5 |
| 11 | ＂ | SCH3 | ＂ | ＂ | 130 | -101.7 |
| 12 | (a)；n＝1，R7＝2-CH3 | Br | ＂ | ＂ | 111 | -88.4 |
| 13 | H | ＂ | 丁基 | ＂ | 121 | -84.3 |
| 14 | (a)；n＝1，R7＝4-F | CH3 | CH3 | ＂ | 无定形 | -93.2 |
| 15 | H | H | ＂ | (b)；R8＝4-NO2；R9＝R10＝H | 240 | -105.6 |
| 16 | ＂ | CH3 | ＂ | ＂ | 170 | -104.3 |
| 17 | ＂ | H | ＂ | (d)；R11＝H | 260* | -96.9 |
| 18 | ＂ | Br | H | (d)；R11＝CH3 | 260* | -66.9 |
| 19 | ＂ | ＂ | CH3 | (b)；R8＝4-NO2；R9＝R10＝H | 174 | -89.5 |
| 20 | ＂ | Cl | ＂ | ＂ | 171 | -95.6 |
| 21 | ＂ | ＂ | ＂ | (d)；R11＝CH3 | 272* | -102.8 |
| 22 | ＂ | ＂ | ＂ | (f)；两个X＝O | 296 | -89.6 |
| 23 | ＂ | ＂ | ＂ | (d)；R11＝烯丙基 | 250* | -89.9 |
| 24 | ＂ | Br | ＂ | ＂ | 190*** | |
| 25 | ＂ | ＂ | ＂ | (e)；X＝O | 267 | -90.0 |
在下列化合物中，R5和R6一起形成另一键：
*分解**°(0.5％，在DMF中)***盐酸盐
| 26 | ＂ | CH3 | ＂ | ＂ | 162 | +7.4 |
Claims (8)
1.一种游离碱或酸加成盐形式的式I化合物：
其中R1为氢、(C1-4)烷基或下式的基团：其中n为1-4且R7是氟、氯、羟基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R2为氢、氯、溴、碘、(C1-4)烷基或(C1-4)烷硫基，R3为氢或(C1-4)烷基，R4为(i)下式基团：
其中R8为氟、氯、硝基或氰基，R9和R10独立地为氢、氟、氯、硝基或氰基且R11为(C1-4)烷基或(C2-5)链烯基，或(ii)下式基团：其中X独立地为O或S，以及R5和R6各自为氢或一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，条件是若R1，R2，R9和R10为氢，R3为甲基且R5和R6一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，则R8不为4-NO2，而且若R1，R2，R9和R10为氢且R3为甲基，则R8不为氯。
2.一种制备权利要求1所定义的式I化合物或其盐的方法，该方法包括使式II化合物其中R1，R2，R3，R5和R6如权利要求1所定义且M为H或碱金属，与式III化合物反应：
其中R4如权利要求1所定义，以及以游离碱或酸加成盐形式回收如此得到的式I化合物的步骤。
3.根据权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物，用作药物。
4.根据权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物，用于治疗抑郁、焦虑、双极疾病和ADHD。
5.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物和药物载体或稀释剂。
6.根据权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物作为药物在治疗抑郁、焦虑、双极疾病和ADHD中的用途。
7.根据权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物在制备用于治疗抑郁、焦虑、双极疾病和ADHD的药物中的用途。
8.一种在需要治疗的个体中治疗抑郁、焦虑、双极疾病和ADHD的方法，包括给予该个体治疗有效量的根据权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物。
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