<p>14 458 55</p>
<p>Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4;3,6-Dianhydro-2, 5-diazido-2, 5-dideoxy-hexit-</p>
<p>Derivaten</p>
<heading><u>Anwendungsgebiet der Erfindung:</u></heading>
<p>Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen stereoisomeren 1,4 ;3,6-Dianhydro-2<sub>1</sub>5-diazido-2,5-dideoxy-hexiten der Formel I.</p>
<p>Unter Berücksichtigung der vier chiralen Zentren (C-2, C-3, C-4 und C-5) und die cis-Anellation der beiden fünfgliedrigen Ringe umfaßt die Formel I sechs Verbindungen verschiedener Konfiguration (je 2 Antipoden des Mannits, Sorbits und Idits).</p>
<heading><u>Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:</u></heading>
<p>Die Verbindungen der Formel I sind neu und wurden in der Literatur nicht beschrieben.</p>
<p> * </p>
<p>Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I eine hypnotische Wirkung in der selben Größenordnung wie das sich im Verkehr befindliche Glutethimid (3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxo-piperidin) ausüben. Diese biologische Wirkung war bei den Zuckeralkoholderivaten bisher unbekannt. Im Zusammenhang mit den Dianhydro-hexit-Derivaten wurde in der Literatur bisher nur die koronarien</p>
<p>erweiternde Wirkung einiger Salpetersäureester (z.B. Isosorbid-dinitrat) beschrieben (0. W. Berry, R. Carney und H. Lankford: Angioiogy.12, 254 /1961/).</p>
<p>Vorteilhatte Vertreter der Verbindungen der Formel 1 sind die folgenden Derivate:</p>
<p>1,4 ;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5~dideoxy-p-sorbit; 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L~idit ; 1,4,-3 ,6-Dianhydro-2,5~diazido-2,5-dideoxy-L-mannit; 1,4;3 , 6-Dianhydro-2,5-diazido-2 ,5-dideoxy-D-tnannit.</p>
<p>Ziel <i>der </i>Erfindung:</p>
<p>Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindungen.</p>
<p>Darlegung des Wesens der Erfindung:</p>
<p>Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt , in dem man</p>
<p>a) ein Hexitderivat der allgemeinen Formel II</p>
<p>(worin R eine Mesyl- oder Tosylgruppe ist) in einem wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetallazid oder Ammoniumazid umsetzt; oder</p>
<p>b) eine Verbindung der Formel III mesyliert oder . tosyliert und den so erhaltenen gemischten Ester der allgemeinen Formel IV (worin R die obige Bedeutung hat) mit einer Base behandelt; oder</p>
<p>c) eine Verbindung der Formel Hl debenzoyliert und danach einer partiellen Esterifizierung unterwirft, und die erhaltene Verbindung <i>öer </i>allgemeinen Formel V (worin R die obige Bedeutung hat; mit einer Base behandelt.</p>
<p>Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Estergruppen in den Stellungen 2 und 5 der Hexit-Derivate der allgemeinen Formel II (worin R die obige Bedeutung hat) gegen Azidogruppen ausgetauscht werden können;</p>
<p>22</p>
<p>bzw. die aus den offenkettigen 2,5-Diazido-l,6-dibenzoyl- -2,5-dideoxy-hexiten herstellbaren 3,4- bzw. 1,6-Dimesyl- oder Ditosylderivate (Verbindungen der allgemeinen Formeln Iv und V, worin R die obige Bedeutung hat) durch Behandlung mit einer Base in die Verbindungen der Formel</p>
<p>I überführt werden können.</p>
<p> «..</p>
<p><i>4 </i> . "</p>
<p>Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind aus der Literatur bekannt ( 0. Kuszmann und G. Medgyes: Carbohydr. -"" Res. 64, 135 /1978/). Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V sind jedoch neu und können nach bekannten Methoden hergestellt werden.</p>
<p>Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V und deren Herstellungsverfahren.</p>
<p>Was bezüglich der Stereoisomere der Verbindungen der Formel I früher beschrieben wurde, gilt auch für die stereoisomeren Verhältnisse der Verbindungen <i>der </i>allgemeinen Formel II. Die allgemeinen Formeln III, IV und V bezeichnen solche Hexit-Isomere, deren Kohlenstoffatome in den 3 und 4 Stellungen von Threo-Koiifiguration sind und deren ι Kohlenstoffatome in den 2 und 5 Stellungen von beliebiger Konfiguration sein können. Die beiden Verbindungsgruppen umfassen 6 Isomere verschiedener Konfiguration (je zwei Antipode des Mannits, Hexits und Idits).</p>
<p>Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Methode a) der erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Hexit-Derivat <i>der </i>allgemeinen Formel II in wäßrigem oder wasserfreiem Dimethylformamid bei 120<sup>0</sup>C oder dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit Natriumazid oder Ammoniumazid umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden (z.B. Eindampfen des filtrierten</p>
<p>Reaktionsgemisches) isoliert und gereinigt (z.B. durch Säulenchromatographie).</p>
<p>Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel III in Pyridin als Medium bei Raumtemperatur mit einem Oberschuß von Mesylchlorid oder Tosylchlorid behandelt und die mit Chloroform gebildete Lösung des isolierten Esters der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von wasserfreiem Methanol mit Natriummethylat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt»</p>
<p>Das Endprodukt kann entweder unmittelbar durch Säulenchromatographie oder folgendermaßen gereinigt werden: zuerst wird das Methylbenzoat mit wäßrigem Alkali hydrolysiert, danach das Endprodukt mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, eingeengt und das Produkt nötigenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt.</p>
<p>Der Ringschluß der Ester der allgemeinen Formel Iv kann auch so durchgeführt werden, daß man die mit Chloroform gebildete Lösung davon in Gegenwart von Methanol mit 1,1 Moläquivalenten von Natriummethylat behandelt, die Lösung mit Wasser wäscht, einengt und den Rückstand - welcher neben Methykbenzoat auch das entsprechende 1,4-Monoanhydro-Derivat enthält - mit einem Überschuß von wäßrigem Alkali vermischt, wobei neben dem gewäschten Endpunkt auch Natriumbenzoat gebildet wird. Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und nötigenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt.</p>
<p>Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Methode c) wird eine Verbindung <i>der </i>Formel III in wasserfreiem Metha-</p>
<p>nol mit Natriummethylat debenzoyliert, das erhaltene 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-hexit wird nach Isolierung in Pyridin als Medium mit einer 2,1-2,3 - vorteilhaft 2,2 moläquivalenten Menge von Tosylchlorid oder Mesylchlorid behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart von wasserfreiem Methanol mit Natriummethylat in das gewünschte Endprodukt der Formel I überführt.</p>
<p>Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff ein 1,4;3,6-Dianhydro-2,5- -diazido-2,5-dideoxy-hexit und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und gegebenenfalls Hilfsstoffe enthalten.</p>
<p>Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie unter Anwendung von üblichen, festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Trägern und Hilfsstoffen hergestellt werden. Der Wirkstoff wird in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen formuliert.</p>
<p>Die tägliche Dosis <i>der </i>Verbindungen der Formel I kann vorteilhaft etwa 200-500 mg pro 70 kg Körpergewicht betragen. Diese Werte sind jedoch bloß orientierenden Charakters und die tägliche Dosis kann in Abhängigkeit von mehreren Faktoren (z.B. der Zustand des Patienten usw.) auch über oder unter den angegebenen Grenzen liegen.</p>
<p>Die hypnotische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit der Wirksamkeit von Glutethimid verglichen und in verschiedenen Versuchen getestet. Als Testverbindung wird l^^.e-Dianhydro^.S-diazido^.S-dideoxy- -L-raannit eingesetzt. In der Tabelle I werden die an Mäusen bestimmten LD<sub>50</sub> und HD<sub>50</sub> Werte (HD - hypnotische</p>
<p>Dosis), in der Tabelle II die an verschiedenen Tierarten bestimmten minimalen hypnotischen Dosen (HD<sub>min</sub>) und in der Tabelle III die Ergebnisse der an Mäusen durchgeführten verschiedenen CNS Teste zusammengefaßt.</p>
<heading>Tabelle I</heading>
<p>LD<sub>50</sub> und HD<sub>50</sub> in mg/kg, an Mäusen</p>
<p>Test-Verbindung</p>
<p>Verabreichung</p>
<p>LD</p>
<p>HD</p>
<p>50</p>
<p>3-Äthyl~3-phenyl-2,6-dioxo-piperidin</p>
<p>(Glutethimid)</p>
<p>i .p.</p>
<p>305</p>
<p>135</p>
<p>1 <sub>f</sub>4;3,6-Dianhydro-2,5- -diazido-2,5-dideoxy- -L-mannit</p>
<p>i.p,</p>
<p>380 390</p>
<p>195 220</p>
<p>Tabelle II Minimale hypnotische Dosen (HD . ) in mg/kg, an verschie-</p>
<p>Tierart (i.p.)</p>
<p>denen Tierarten</p>
<p>3-Äthyl-3-phenyl-2,6-—dioxo-piperidin (Glutethimid)</p>
<p>1,4;3 ,6-Dianhydro-</p>
<p>-2,5-diazido->2,5-</p>
<p>-dideoxy-L-mannit</p>
<p>Maus Ratte Katze Kaninchen</p>
<p>100 100 125 175</p>
<p>100 100 175 125</p>
<p>228 U 7 6</p>
<heading>Tabelle III</heading>
<p>Wirksamkeit in CNS Testen, in mg/kg, an Mäusen</p>
<p>Test</p>
<p>3-Äthyl-3-phenyl- -2,6-dioxo-piperi· din (Glutethimid)</p>
<p>1,4,-3,6-Dianhydro- -2,5-diazido-2,5- -dideoxy-L-mannit</p>
<p>Motilität p.o. ED<sub>50</sub></p>
<p>Tranquillante Wirkung (fighting test), p.o. ED</p>
<p>Narkosenpotentierung p.o,</p>
<p><sup>ED</sup>l00</p>
<p>Rotarod i.p. ED<sub>50</sub></p>
<p>50</p>
<p>135 40</p>
<p>80 27</p>
<p>25 68</p>
<p>Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber dem bekannten 3-Äthyl~3-phenyl-2,6-dxoxo-piperidin besteht darin, daß der nach dem Aufwachen der Tiere beobachtete ataxische sedierte Zustand viel rascher aufgehoben wird.</p>
<heading><u>Ausführungsbeispiele;</u></heading>
<p>Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.</p>
<p>In. den Beispielen wurde bei der Säulenchromatographie als Adsorbent Kieselgel (Geduran SI 60, Herstellerfirma Merck), bei der Dünnschichtchromatographie Kieselgel G (Herstellerfirma Reanal) verwendet. Bei der Säulenchromatographie wurden die folgenden Lösungsmittelgemische als Eluiermittel eingesetzt (bei dem R<sub>p</sub> Wert angegeben/:</p>
<p>1 = 1:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetra-</p>
<p>chlorid</p>
<p>2 =1:2 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetra-</p>
<p>chlorid</p>
<p>3 = 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetra-</p>
<p>chlorid</p>
<p>4 = 1:5 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetra-</p>
<p>chlorid</p>
<p>5 = 5:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetra-</p>
<p>chlorid</p>
<p>Die in <i>der </i>Beschreibung verwendeten Ausdrücke "Mesyl" und "Tosyl" bezeichnen die Methansulfonyl- bzw, p-Toluolsulfonylgruppen Bz = Benzoyl*</p>
<p>Be i spie1 1</p>
<p>Herstellung ..^ρπ_1.>4; 3. <i>,6-O±anhyßjrp-2,5--dlazldQ-2,5-dlde~</i> oxy-D-sorbit (I, D-Sorbit)</p>
<p>45 g 1,4;3,e-Dianhydro-ZiS-dimesyl-D-sorbit (II, R = Mesyl, D-Sorbit) oder 67,7 g 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-ditosyl-D-sorbit (II, R = Tosyl; D-Sorbit) /Carbohydr. Res. 6j4, 135 /1978// werden in 1,5 1 wasserfreiem Dimethylformamid auf gelöst , worauf der entstandenen Lösung unter Umrühren 30 g Natriumazid zugegeben werden. Die Suspension wird unter Umrühren 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und die unlösbaren Salze abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst, die ausgeschiedenen Salze abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, Das so erhaltene rohe Diazid wird durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer 1:5 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid als Eluiermittel gereinigt. Die</p>
<p>228147</p>
<p>_ g „</p>
<p>eine Substanz mit einem R* Wert von 0,40 enthaltenden Fraktionen werden eingeengt. Es werden 23 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines leichtgelben Öls erhalten. Ausbeute 79 <i>%</p>
<p> 1~€0_7<sup>2</sup>^ </i>= + 170° /c = 1, Chloroform).</p>
<p>Analyse: auf die Formel C<sub>6</sub>HgNgO<sub>2</sub> (Mol. Gewicht 196,14)</p>
<p>berechnet: C <i>% </i>= 36,73; H <i>% </i>= 4,11; N <i>% </i>= 42,84; gefunden: <i>C % = </i>36,89; H <i>% </i>= 4,21; N <i>% </i>= 42,63.</p>
<heading><u>Beispiel 2</u></heading>
<p><u>Herstellung von 1,4 ;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit</u> (I, L-Idit)</p>
<p>45 g 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-dimesyl-D-mannit (II, R = Mesyl, D-Mannit) oder 67,7 g 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-ditosyl-D-mannit (II, R = Tosyl, D-Mannit) /Carbohydr. Res. <u>64</u>, 135 /1978// werden in 1,5 1 wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst, worauf der Lösung unter Umrühren 30 g Natriumazid zugegeben werden. Die Suspension wird bei 120<sup>0</sup>C 2 Stunden lang gerührt und das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie wird die im Titel genannte Verbindung in Form einer leichtgelben Flüssigkeit erhalten. Ausbeute 25 g (86 <i>%)</i></p>
<p><i>CthJ </i>R <sup>= +</sup> m° (c = 1/ Chloroform) rI = 0,40 Analyse: auf die Formel C<sub>6</sub>HgN<sub>6</sub>O<sub>2</sub> (Mol. Gewicht 196,14) berechnet: C <i>% </i>= 36,73; H <i>% </i>= 4,11; N <i>% </i>=42,84; gefunden: C <i>% </i>= 36,86; H <i>% </i>= 4,19; N <i>% = </i>42,48.</p>
<p>- 10 -</p>
<heading>Beis<u>piel 3</u></heading>
<p>Hgrstelluricj von 1,4 ;3 ,6~Dianhydro-2,5-diazido-2 , 5-dide-οχχ-L-idlt (L.L-Idit)</p>
<p>Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid mit einem Wassergehalt von 10 % verwendet. Es werden 22,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 77,4 <i>%,</i> Das Produkt ist mit <i>der </i>nach Beispiel 2hergestellten Verbindung identisch.</p>
<p>Herstellung von 1,4;3,6-Dianhydro~2,5-diazido~2,5-dide-</p>
<p>(·"·» L-Mannit)</p>
<p>66 g 2,5-Diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-idit werden in 150 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst, worauf bei *10 C unter Umrühren innerhalb von 30 Minuten 30 ml Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden<sub>e</sub> Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und danach in eiskaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5 %igen wäßrigen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase - welche als Hauptprodukt das 3,4-Dimesyl-Derivat (IV, L-Idit, R = Mesyl, Rp = 0,60) enthält - wird auf 500 ml eingeengt. Dem Rückstand wird eine 4,65 N methanolische Natriummethylatlösung (100 ml) zugefügt, wobei die Temperatur auf 40 bis 45<sup>0</sup>C erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem Erwärmen bei dieser Tempera-</p>
<p>- 11 -</p>
<p>H7</p>
<p>- ii -</p>
<p>tür gehalten, dann abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand enthält neben dem gewünschten Hauptprodukt (Rp = 0,60) auch Methylbenzoat (Rj: = 0,95) und eine verunreinigende Komponente (R_ = 0,1), welche durch Säulenchromatographie Unter Anwendung einer 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlörid als Eluiermittel entfernt wird. Nach Eindampfen wird die im Titel genannte Verbindung in Form einer leichtgelben Flüssigkeit erhalten. Ausbeute 16,9 g (57,5 <i>%)</i>. <i>TaCJ<sup>2</sup>^ </i>= -343° (c = 0,5, Chloroform) Analyse: auf die Formel CgHgNgOp (Mol. Gewicht 196,14) berechnet: C <i>% </i>= 36,73; H <i>% </i>= 4,11; N <i>% = </i>42,84; gefunden: C <i>% </i>= 36,52; H <i>% </i>= 4,00; N <i>% </i>= 42,56.</p>
<p>Der angewendete Ausgangsstoff kann folgendermaßen hergestellt werden:</p>
<p>Stufe a)</p>
<p><u>Herstellung von 2,5-Diazido-l,6-*dibenzoyl-2,5-dideoxy- -3,4-isopropyliden-L-Idit</u> </p>
<p>74 g 1 ,e-</p>
<p>-mannit <i>£~P. </i>Brigl., H. Grüner: Chem. Bev. 67, 1969-1973 /1934^/ werden in 800 ml Dimethylformamid aufgelöst, worauf 16 g Natriumazid zugeführt werden und die Suspension bei 125 C eine Stunde lang gerührt wird. Die erhaltene klare Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird eingedampft. Es werden 45,3 g des rohen Azids erhalten (Ausbeute 94m5 <i>%, </i>welches bei der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann).</p>
<p>- 12 -</p>
<p><sup>13</sup>° (° <sup>β lf</sup> Chloroform), R^ = 0,80.</p>
<p>Stufe b)</p>
<p>Herstellung von 2,5-Diazidp-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-••^-idit (III, L-Idit)</p>
<p>200 g des nach der Stufe a) hergestellten Rohproduktes werden in 1 1 Eisessig aufgelöst» Nach Zugabe von 200 ml IN Salzsäure wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 30 Minuten lang gehalten. Der abgekühlten Lösung werden 800 g Eis zugefügt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle nach weiterer Kühlung abfiltriert, mit 50 böiger wäßriger Eisessigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet werden. Ausbeute 121.g (70 <i>%)</i>, F.: 128 bis 130<sup>0</sup>C. <i>1~c(/_7q° - - </i>10,7° (c = 1, Chloroform), Rp = 0,35.</p>
<heading>Beispiel 5</heading>
<p>Herstellung von 1,4 ;3^6-Dianhydro-2^,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannit (0, D-Mannit)</p>
<p>67 g 2,5-Diazido-2,5-dideoxy=l,6-dibenzoyl-D-mannit werden in 1 Liter wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer 4,5 N methanolischen Natriummethylatlösung in Gegenwart eines Phenolphtalein-Indikators dauerhaft alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemiech wird bei 50 C so lange erwärmt, bis in Dünnschichtchromatographie neben dem Fleck des Endproduktes (Ri = 0,30) <i>der </i>Fleck</p>
<p>c ·</p>
<p>des Ausgangsstoffes (R<sub>P</sub> = 0,95) und der des Monobenzoat</p>
<p>5 Zwischenproduktes <i>(R- </i>= 0,85) nicht mehr nachgewiesen werden können. Die'abgekühlte Lösung wird mit Kohlendioxyd neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird im</p>
<p>- 13 -</p>
<p>Wasser gelöst und die bei der Reaktion gebildete Methylbenzoat durch Extraktion mit Chloroform entfernt. Die wäßrige Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in ein wenig Äthylacetat suspendiert und filtriert. Es werden 30 g (85 <i>%) </i>der reinen 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-D-mannits erhalten. F.: 98 bis 100<sup>0</sup>C.</p>
<p>^"Ö0_7d°= - <sup>38</sup>° (<sup>c</sup> = <i><sup>1</sup>' </i>Wasser), Rp y 0,30.</p>
<p>25,2 g des so erhaltenen Diazide werden in 150 ml Pyridin gelöst, worauf bei + 5<sup>0</sup>C unter Umrühren innerhalb von 30 Minuten in kleinen Portionen 40 g Tosylchlorid zugegeben werden. Die Lösung wird über eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach ins Wasser gegossen und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5 %igen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.</p>
<p>Die organische Phase - welche als Hauptkomponente das</p>
<p>1,6-Ditosylderivat (V, R = Tosyl, D-Mannit, RZ _ 0,5) enthält - wird filtriert, auf 300 ml eingeengt und es wird eine 5 N methanolische Natriummethylatlösung (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid gereinigt. Die Fraktionen, welche die Substanz mit einem Rj! Wert von 0,6 enthalten/werden eingeengt und der Rückstand wird mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Es werden 7,65 g der im Titel genannten reinen Verbindung erhalten. Ausbeute 39 <i>%.</i></p>
<p>- 14 -</p>
<p>Z"ö6_7d°<sup>= +</sup> 338°. (c = 1, Chloroform) •Analyse: auf die Formel C<sub>6</sub>HgNgO<sub>2</sub> (Mol. Gewicht 196,14)</p>
<p>berechnet: C <i>% </i>= 36,73; H <i>% '= </i>4,11; N <i>% </i>= 42,84; gefunden: C <i>% </i>= 36,59; H <i>% </i>= 4,00; N % = 42,73.</p>
<p>Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:</p>
<p>Stufe a) ·</p>
<p>Herstellung von 1,6-Dibenzoyl-3 ,4-isopropyliden-L-idit</p>
<p>74 g 1,2;5,6-Dianhydro-3,4-isopropyliden-L-idit<i>\/~L.</i> Vargha, E. Kasztreiner : Chem. Ber. 92, 2506.2515/1959^/ werden in 2 1 wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst, worauf unter Umrühren 100 g Benzoesäure und 60 g Natriumbenzoat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei 120<sup>0</sup>C gerührt, dann abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und nacheinander mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und" <i>der </i>Rückstand durch Säulenchromatographie unter Anwendung einer 1:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktionen, welche eine Substanz mit einem R_ Wert von 0,85 enthalten, werden eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es werden 94 g der im Titel genannten reinen Verbindung erhalten;</p>
<p>Ausbeute 55 <i>%. </i>F.: 89 bis 91<sup>0</sup>C</p>
<p> 20 D <sup>= + 8e8</sup>° ( <sup>c =</sup><i><sup>λ</sup>' </i>Chloroform).</p>
<p>- 15 -</p>
<p><u>Stufe b)</u></p>
<p><u>Herstellung von 1,6-Dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5- -ditosyl-L-idit</u></p>
<p>94 g des nach der Stufe a) hergestellten Produktes werden in 500 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und es werden bei Raumtemperatur 130 g Tosylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten, auf Wasser gegossen und das abgetrennte öl mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5 %igen wäßrigen Natriumbocarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 147 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 90 %</p>
<p> Das so erhaltene Rohprodukt kann bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingeeetzt werden.</p>
<p>20 ,</p>
<p><i>LJjJ </i><sub>d</sub> = - 67 (c = 1, Chloroform), RjI = 0,85.</p>
<p><u>Stufe c)</u></p>
<p><u>Herstellung von 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl- -3,4-isopropyliden-D-mannit</u></p>
<p>147 g des in der früheren Stufe b) erhaltenen Ditosylats werden in 1 Dimethylformamid aufgelöst, worauf der Lösung unter Umrühren 35 g Natriumazid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 120°C gerührt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, die organische Öhase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol</p>
<p>- 16 -</p>
<p>umkristallisiert. Es werden 85,5 g der im Titel genannten reinen Verbindung erhalten.</p>
<p>Ausbeute: 88 <i>%. </i>F.: 72-74<sup>0</sup>C.</p>
<p><i>/Ζ(/,7^<sup>0</sup></i>= + 37,6° (c = 1, Chloroform) R^ = 0,85.</p>
<p>Stufe d)</p>
<p>Herstellung von 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-Y -D-maηηit (III, D-Mannit)</p>
<p>85 g des in <i>der </i>früheren Stufe d) erhaltenen Isopropylidenderivates werden in 400 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 80 ml 1 N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 30 Minuten lang erhitzt, und danach weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen«, Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Abkühlen filtriert, mit kalter Essigsäure und Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxyd getrocknet. Es werden 67 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 <i>%· .</i></p>
<p>Nach Umkristallisierung aus Benzol schmilzt das Produkt bei 189-190<sup>0</sup>C (unter Zersetzung).</p>
<p>°= - 17° (c = 1, Pyridin) R^ = 0,5.</p>
<p><u>Beis</u>p iel 6</p>
<p>Herstellung von 1,4 <u>;3,6-Dianhydro-2<sub>t</sub>5-diazido-2,5</u>-dideoxy-L-mannit (I, L-Mannit)</p>
<p>66 g 2,5-Diazido-l,6-diebenzoyl-2,5-dideoxy-L-idit werden in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst, worauf 55 ml Triethylamin und bei +10<sup>0</sup>C unter Umrühren, innerhalb von 30 Minuten 30 ml Mesylchlorid tropfenweise zuge-</p>
<p>- 17 -</p>
<p>geben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 200 ml Chloroform wird das Gemisch nacheinander mit Wasser, 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene organische Phase wird auf die im Beispiel 4 angegebene Weise aufgearbeitet. Es werden 18,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 63,2 <i>%. </i>Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.</p>
<heading><u>Beispiel 7</u></heading>
<p><u>Herstellung von 1,4;3 <sub><</sub>6-Dianhydro-2,5-dia2ido-2,5-dideoxy-L-Mannit</u> (I, L-Mannit)</p>
<p><u>Stufe a)</u></p>
<p><u>Herstellung von 1,4-Anhydro-2,5-diazido-2 ,5-dideoxy- -3-mesyl-L-altrit</u></p>
<p>66 g 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-L-idit werden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf bei + 1O°C, unter Umrühren, innerhalb 30 Minuten 30 ml Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, danach auf Eiswasser gegossen. Das Produkt</p>
<p>wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organischen Phasen - welche als Hauptprodukt das 3,4-Dimesylderivat (IV, L-Idit, R = Mesyl, R- = 0,60) enthält, wird abfiltriert und auf 400 ml eingeengt. Der zurückgebliebenen Lösung werden 40 ml einer 4 N methanolischen Natriummethylatlösung zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-15 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur stehengelassen, danach abgekühlt, mit Was-ser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält neben dem gewünschten Endprodukt (R- = 0,55) auch Methylbenzoat (R__ = 0,95), welches durch Säulenchromatographie, unter An- F wendung einer 1:1 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid entfernt wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert. Es werden 34 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 77 <i>%. </i>F.: 55-57<sup>0</sup>C.</p>
<p><i>£~6 </i>?n = -12° (c = 1, Chloroform)</p>
<p>Analyse: auf die Formel C<sub>7</sub>H<sub>12</sub>NgO<sub>5</sub>S (Mol. Gewicht 295,28) berechnet: C <i>% </i>= 29,39, H <i>% </i>= 4,10, N <i>% </i>= 28,46, S <i>% </i>= 10,86; gefunden: C <i>% </i>= 29,38, H <i>% </i>= 3,99, N <i>% </i>= 28,37, S <i>% </i>= 10,98. <u>Stufe b/</u></p>
<p>Herstellung <u>von 1,4 ;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy- -L-mannit</u> (I, L-mannit) ,</p>
<p>29,5 g des in der Stufe a/ hergestellten 1,4-Anhydro-2,5- -diazido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-altrits werden in 400 ml Chloroform aufgelöst, worauf unter Umrühren eine 4 N methanolische Natriummethylatlösung (40 ml) zugegeben werden, wobei die Temperatur bei 40-44°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem</p>
<p>- 19 -</p>
<p>Erwärmen bei dieser Temperatur stehengelassen, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, und unter vermindertem Druck lösungsmittelfrei abgesaugt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 82 <i>% </i>(16 g) erhalten. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch. *</p>
<heading><u>Beispiel 8</u></heading>
<p><u>Herstellung von 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-dia2ido-2,5-dideoxy-L-mannit</u> . (I, L-Mannit)</p>
<p>Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man die Reinigung der Zielverbindung auf eine andere Weise durchführt.</p>
<p>Die Chloroformlösung wird eingedampft, das Rohprodukt welches neben dem gewünschten Hauptprodukt (R- = 0,60) auch Methylbenzoat (Rp- = 0,95) und eine Verunreinigung (Rp· = 0,10) enthält - wird mit einer Lösung von 70 ml Methanol, 25 g Natriumhydroxid und 400 ml Wasser 4 Stunden lang gerührt. Inzwischen findet die Hydrolyse des Methylbenzoats statt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand enthält neben dem gewünschten Hauptprodukt (R·=- = 0,60) nur eine Verunreinigung</p>
<p>3 * </p>
<p>(Rp- s 0,10), welche durch Säulenchromatographie, unter Anwendung einer 1:3 Mischung von Äthylacetat und Kohlenstofftetrachlorid entfernt wird. Nach Eindampfen wird die im Titel genannte Verbindung in Form einer mattgelben Flüssigkeit erhalten. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch. Ausbeute 15 g (51 <i>%).</i></p>
<p>- 20 -</p>
<heading>Beispiel 9 .</heading>
<p><u>Herstellung von</u> 1,4;3,6-Dianh<u>ydro-2,5-diazido-2,5-dide</u>oxy-L-mannit (I, L-Mannit)</p>
<p>66 g 2,5-Diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-L-idit werden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf bei +10 C, unter Umrühren, innerhalb von 30 Minu'een 30 ml Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und auf Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Ghioroformextrakte werden nacheinander mit 1 N Schw.ef elsäure , Wasser, einer 5 %igen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase - welche als Kauptprodukt das 3,4-Dimesylderivat (IV, L-ldit, R = Mesyl, R~ = 0,60) enthält - wird filtriert und auf 400 ml eingeengt. Der Lösung werden 40 ml einer 4 N methanolischen Natriummethylatlosung zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-15° C gehalten wird« Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur gerührt, danach mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand welches neben dem 1,4-Anhydro-2,5-diazidp-2,5-dideoxy-3- -mesyl-L-altrit (R^- = 0,55) auch Methylbenzoat (R- = 0,95) enthält - wird mit einer Lösung von 60 g Natriumhydroxid und 750 ml Wasser bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck lösungsmit.teltrei abgesaugt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 17,8 g (60,5 <i>%) </i>erhalten. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.</p>
<p>- 21 -</p>
<p>814/ 6</p>
<heading><u>Beispiel 10</u></heading>
<heading><u>Herstellung von pharmazeutischen Präparaten</u></heading>
<p>250 mg von 1,4 ;3,6-Dianhydro~2,5-diazido-2,5-dideoxy-L- -mannit werden in halbfeste Gelatinekapseln gefüllt.</p>
<p>- 22 -</p>