DE2537204A1 - Neue benzopyrane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue benzopyrane und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2537204A1
DE2537204A1 DE19752537204 DE2537204A DE2537204A1 DE 2537204 A1 DE2537204 A1 DE 2537204A1 DE 19752537204 DE19752537204 DE 19752537204 DE 2537204 A DE2537204 A DE 2537204A DE 2537204 A1 DE2537204 A1 DE 2537204A1
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen,, Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die sie enthaltenden Präparate.
Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der Formel I:
HOCH2(CH3)2(
I - Il Il
:ooh
und pharmazeutisch annehmbare Derivate derselben.
Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man - K. /
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(a) 6,8-Di~tert.-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran~2-carbonsäure oder ein Derivat derselben mit Hikrosomalenzym der Leber (oder einem anderen geeigneten Gewebe) eines Säugetieres behandelt,
(b) eine Verbindung der Formel II:
Q HOCH9CCIL)9C.
:(ch3)3
in welcher D für eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare Gruppe steht, hydrolysiert, oder
(c) eine Verbindung der Formel III:
Ill
1 2
in welcher A und A für die Gruppenpaare
(i) -COCH CUCOR" und -OM oder
(ii) -H
stehen und R" -OM oder eine in diese hydrolysierbare Gruppe bedeutet und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, cyüsiert und die Verbindung von Formel I gegebenen- oder notwendigenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt oder umgekehrt.
In Verfahren (a) kann das Säugetier z.B. eine Ratte, ein Kaninchen oder ein Hund sein. Das Derivat der Carbonsäure kann z.B. ein Salz, z.B. ein Alkalimetallsalz, ein Ester oder ein Amid derselben sein. Das Fiikro-somalenzym kann in vitro oder in vivo verwendet werden. Bei einer in vivo Verwendung kann die 6,8-Di-tert.-butyl-4-οχα-
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411-1-benzopyran-2-carbonsäure dem zu verwendenden Säugetier parenteral oder oral verabreicht werden. Dann wird der Urin des Tieres über mehrere Tage gesammelt und die Produktverbindung nach üblichen Verfahren aus dem Urin isoliert. Sei einer in vitro Verwendung wird die 6 ,8-Di-tert .-butyl-4-oxo-4H~1 -benzopyran-2-carbonsäure oder ein Derivat derselben mit einem Kikrosomalenzympräparat behandelt, das durch Homogenisieren der Leber in einem geeigneten Medium und Zentrifugieren des Homogenates zur Bildung einer das Hikrosomalenzym enthaltenden überstehenden Flüssigkeit erhalten sein kann. Dann wird die überstehende Flüssigkeit zusammen mit der 6 , 8-Di-tert. -butyl-4--oxo-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure oder dem Derivat derselben und geeigneten Nährstoffen, Puffern usw. für eine geeignete Dauer bebrütet, worauf die Produktverbindung nach üblichen Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert wird. Sowohl beim in vivo als auch in vitro Verfahren wird es bevorzugt, daß Tier für eine geeignete Dauer mit einer ί-'.ikrosomalenzym induzierenden Verbindung, ujie Phenobarbiton, vorzubehandeln.
Im Verfahren (b) kann die Gruppe D z.B. eine Ester-, Säurehalogenid-, Amid- oder ^itrilgruppe sein, die in eine -COOH Gruppe hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann nach üblichen Verfahren, z.B· unter mild basischen Bedingungen, etwa mit Verwendung von Natriumcarbonat, Matriumbicarbonat, oder unter sauren Bedingungen, z.B. einer Mischung aus wässrigem Dioxan und Salzsäure, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von etwa 25-12O0C. •erfolgen, was von den verwendeten Verbindungen abhängt.
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Die Cyclisation des■Verfahren (c)(i) kann durch Erhitzen oder unter basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen. Es tuird jedoch bevorzugt, die Cyclisation in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, durchzuführen. Die Reaktion kann von etwa 20-1500C. erfolgen. Die Gruppe -CQR" ist vorzugsweise eine Estergruppe, wobei R" z.B. eine niedrige Alkoxygruppe sein kann.
Das Cylisationsverfahren (c)(ii) kann durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel III mit einem Cyclisierungsmittel, z.B. einem Dehydratisierungsmittel, iuie Chlorsulfonsäure, PoIyphosphorsäure oder Schwefelsäure, erfolgen. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von etwa 0-100 C. durchgeführt.
1 2
Die Verbindungen der Formel III, in welchen A und A für das
Gruppenpaar -COCH2CGCOR" und -OM stehen, können hergestellt werden durch Umsetzung eiiier Verbindung der Formel IV HOCIL
OM
C(CH3)3
in welcher M die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der
Formel V
R1CZ-CZR"
in welcher R" die obige Bedeutung hat,
R1 eine geeignete abspaltbare ('leaving") Gruppe, z.B. eine Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- (z.B. eine Arylsulfonylaminogruppe) oder substituierte Alkylaminogruppe ist
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die mit dem Carbanion der -CUCH-, Gruppe der Verbindung von Formel IV reaktionsfähig ist;
Z jeweils ein Carbonylsauerstofffatom bedeutet oder ein Z für zwei Halogenatome und das andere für ein Carbonylsauerstoffatom stehen kann,
und notwendigenfalls durch Hydrolyse der er-haltenen Verbindung in eine Verbindung der Formel III. Die bevorzugten Verbindungen der Formel V sind Dialkyloxalate, wie Diäthyloxalat.
12 Die Verbindungen der Formel III, in welcher A und A für das Gruppenpaar -H und -0-C(CQOM)=CH-COQM stehen, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
HOCH9(CIL)9C^
I Il
VI
mit einem Diälkylacetylendicarboxylat in üblicher Weise und notwendigenfalls mit anschließender Hydrolyse»
Die Verbindungen der Formel II können in analoger Weise zum Verfahren (c)(i) unter Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel
VII
HOCH2(CHO2C.
" " " VII
hergestellt werden, in welcher M und D die obige Bedeutung haben.
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Die Verbindungen der Formel VII können aus bekannten Verbindungen in analoger Weise zur oben beschriebenen Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel III hergestellt uierden.
Die Verbindungen der Formel II können z.B. im Fall des Säurehalogenids, Amids oder IMitrils aus Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren, z.B. Umsetzung eines Ester der Verbindung I mit Ammoniak zur Bildung des Amids und anschließende Dehydratisierung des Amids unter Bildung des Nitrils hergestellt werden.
Die Verbindungen von Formel IV können aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel VI kann gemäß Beispiel 3 hergestellt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Derivate der Verbindungen von Formel I umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide (z.B. von Ammoniak hergeleitet) der 2-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze umfassen Ammonium-, Alkalimetall-(z.B. Natrium-, Kalium- und Lithium) und Erdalkalimetallsalze (z.B. von Calcium oder Magnesium) sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit niedrigen Alkylaminen, wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten niedrigen Alkylaminen, z.B. hydroxysubstituierten Alkylaminen, oder mit einfachen monocyclischen heterocyclischen Stickstoffverbindungen, wie Piperidin oder Morpholin. Geeignete Ester umfassen einfache niedrige Alkylester und Ester, die von basische Gruppen enthaltenden Alkoholen, z.B. di-niedrigalkylaminosubstituierten Alkanolen, hergeleitet sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser basischen Ester, z.B. Hydrochlorid, können ebenfalls verwendet werden.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate sind wertvoll, u/eil sie bei Tieren eine pharmakologische· Wirksamkeit besitzen: sie sind insbesondere geeignet, ujeil sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer F.ediatoren bus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörpern und spezifischem Antigen, z.B. die Kombination aus reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen, inhibieren (vgl. z.B. Beispiel 27 der GB PS 1 292 601). Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch einen sensibilisierten Patienten durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. Somit eignen sich die neuen Verbindungen zur Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma. Die neuen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von sog. "intrinsischem" Asthma (bei welchem keine Sensibilisierung gegen extrinsisches Antigen festgestellt werden kann). Weiterhin sind die neuen Verbindungen wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigen-Antikörper-Reaktionen verantwortlich sind, z.B. Heuschnupfen, bestimmte Arten von Augenerkrankungen, wie Trachom, Urtikaria und atopisches Ekzem, und gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, z.B. Milchallergie. Die neuen Verbindungen eignen sich auch zur Verringerung der Blutharnsäureu/erte und können daher bei der Behandlung von Gicht verwendet werden.
Für die oben genannten Verwendungszwecke vaniiert die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindungen, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die
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Verbindungen in Dosen von 0,1-50 mg pro kg Tierkörperg8iuicht in dem in Beispiel 27 der GB SP 1 292 601 angegebenen Test verabreicht werden. Für den Henschen liegt die tägliche Gesamtdosis zwischen etiua 1-3500 mg, die in unterteilten Dosen 1 bis 6 Mal täglich oder als üspotform verabreicht werden kann. Somit umfassen die zur Verabreichung (durch Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosisformen etwa 0,17-600 mg Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate (insbesondere die Salze, z.B. die Alkalimstallsalze, derselben) haben den Vorteil, daß sie leichter absorbiert werden und stärker wirksam sind, wenn sie oesophageal verabreicht werden, als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die der Formel I.
Erfindungsgemäß wird weiterhin ein pharmazeutisches Präparat geschaffen, daß eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs-, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Geeignete Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger sind z.B. für Tabletten und Dragees: Lactose, Stärke, Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Lactose; für- Suppositorien: natürliche oder gehärtete öle und Wachse; für Inhalationspräparate: grobe Lactose. Die Präparate können auch geeignete konseiuierungs-., Stabilisierungs- und Netzmittel, Mittel zum Läslichmachen, Süßen und Färben sowie Aromamittel umfassen. Gegebenenfalls können die Präparate in Depotform formuliert werden.
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Erfindungsgemäß werden Präparate bevorzugt, die zur oesophagealen Verabreichung bestimmt sind und ihren Gehalt im Fiagen- oder Darmtrakt freisetzen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.;Alle Teile sind Gem.-Teile«
Beispiel 1_
8-tert.-Buty1-6-0,1-dimethyi-2-hydroxyäthyl)-4-oxo~4H-1-benzopyran-2-carbonsäure
Drei weibliche Dutch Kaninchen mit je 2 kg Gericht wurden intraperitoneal mit 40 mg 6,8-Di-tert.-butyl-4~oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz behandelt. Der Urin wurde 3 Tago lang gesammelt. Der pH-Wert - wurde auf 1 eingestellt und der Urin dann mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf ;<ieselsäuregelplatten zur präparativen Dünnschichtchromatographie aufgebracht. Nach Eluieujng in einem System aus 10:80:10 Äther:Chloroform:Essigsäure wurde das Band mit Rf 0,2 abgekratzt und das Kieselsäuregel mit Methanol extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand erneut auf Kiesslsauregelplatten für die präparative Dünnschichtchromatographie aufgebracht. .'Jach Eluierung im selben System und Extraktion wurde eine reine Probe aus 16 mg 8-tert.-Butyl-6-(i,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-4-oxo~4H-1-benzGpyran-2-carbonsäure erhalten. Die Struktur wurde durch Messungen des Massenspektrums und lMKR bestimmt.
Beispiel 2
8-tert.-Butyl-6-(i,ι-dimethyl-2-hydroxyächyl)-4-oxo-4H-1-benzapyran-2-carbonsäure
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- ίο -
Die Leber eines frisch geschlachteten Tieres (Ratte oder Kaninchen) u/urde in drei Volumen eiskalter 1,15-^iger Kaliumchloridlösung in einem Potter-Eluehjem Glashomogenisator mit einem Teflon Stößel homogenisiert. Das anschließende Zentrifugieren in einer gekühlten Zentrifuge bei 10 0OD g für 10 Minuten ergab eine überstehende Fraktion, die als Quelle des Mikrosomalenzyms verwendet ujurde.
Eine Mischung aus 5 Teilen 6,8-Di-tert.-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure-natriunsalz, 4 Teilen 25-/'iger Gew./Vol. überstehender Leberfraktion, 10 Teilen PpH 7,4 Phosphotpuffer, 1 Teil lAJikotinarnidadenindinukleotidphosphat und 1 Teil Glucose-6-phosphat wurde 30 Minuten bei 37 C. in einem Schüttelinkubator bebrütet. Die Reaktion wurde unterbrochen und das Protein durch Zugabe von 5 Teilen 2N Salzsäure ausgefällt. Die Reaktionsmischung wurde 3HaI mit 100 Teilen Diäthyläther extrahiert, und nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Extrakte bei Zimmertemperatur in einem Luftstrom zur Trockne eingedampft. Die 8-tert.-Butyl-6-(i,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure wurde wie in Beispiel 1 durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert.
Beispiel 3_
8-tert.-Butyl-6-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-4-oxo-4H-1-
benzopyran-2-carbonsäure
(a) f-iethyl-2-methyl-2-(p-aminophenyl)-propionat 10 g 2-r-iethyl-2-(p-nitrophenyl)-propionat wurden in 100 ecm Methanol gelöst und unter Verwendung von einer Spa,telspitze Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator bei '2,1 kg/cm hydriert. Die Reaktion
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war langsam, und es wurde weiterer Palladium/Tierkohle-Katalysator zugefügt und der Druck auf 3,15 kg/cm" erhöht. Nach 30 Stunden uiar die Reaktion beendet. Die Lösung wurde durch ein "HYFLD" Bett filtriert und das Methanol abgedampft; so erhielt man ein grünes Dl (0,1 g; 92 %), Das Amin wurde nicht charakterisiert, lueil es sich zersetzte, und unmittelbar in der nächsten Stufe • verwendet.
(b) 2-Methyl-2-(p-hydro>cyphenyl)-propionsäure 8,1 g (0,042 Mol) des Produktes aus Stufe (a) wurden in 100 ecm Schwefelsäure bei 0 C. gelöst. Innerhalb von 15 Minuten wurde unter Rühren eine auf D C. gekühlte Lösung aus 29 g (D. 042 MoI) Natriumnitrit in 15 ecm Wasser zur Lösung des Esters in der Schwefelsäure eingetropft. Es wurde weitere 10 Minuten gerührt und die Lösung zu 1 1 einer Lösung aus rückfließender 30-Jaiger wässriger Schwefelsäure getropft. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann kontinuierlich mit Äther 48 Stunden extrahiert. Der Äther wurde zweimal mit je 200 ecm Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft; so erhielt man ein schwarzes Öl mit 4 Komponenten laut Dünnschichtchromatographie (CHCl3ZEt2OZHCO2H 7:2:1). Das Öl wurde in Methanol gelöst, das 3 Tropfen konz. H2SO. enthielt, und die Lösung 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 200 ecm Äther und 100 ecm 1-/üager NaHCu3 Lösung geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die 'Ätherschicht 2 Mal mit je 100 ecm Wasser gewaschen. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand in Methanol gelöst und mit
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Tierkohle behandelt. Etwa 50 ecm Methanol wurden zu 100 ecm 30-^oiger H2SO7 -gegeben und die Lösung 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde abgedampft und die Lösung zuieimal mit je 200 ecm Äther extrahiert. Der i.ther wurde zweimal mit je 100 ecm 1-^iger NaHCO3 Lösung und dann zweimal mit je 100 ecm Äther gewaschen, mit konz. HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und weitere drei MaI mit je 100 ecm Äther extrahiert. Der Äther wurde über figGCK getrocknet, filtriert und abgedampft, worauf man ein leicht braunes Öl erhielt, das langsam kristallisierte. Ausbeute = 2,3 g (32,6 %).
6% in DMSO-d?,
-2.0, IH, -COOH; 2.91, (d), 2H, J=8.7H2, Hß; 3,37, 2H, (d), J=S.7HZ, HA; 6.4-7.0 CbcefiEsS)? IH, Ar-OH; 8.6.(s); 6HCH3-C-CH3.
OH - -
CH,- C—QL
3 j 3
COOH
(c) 2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2-methy!propionsäure 1,8 g (0,0107 Hol) des Phenolproduktes aus Stufe (b) wurde heftig mit 10 ecm H3PO4 und 100 ecm einer 50:50 Mischung aus 40-60 und 60-BO Petroläther gerührt. Zur rückfließenden Mischung aus Phenol, Säure und Petroläther wurden innerhalb von 30 Minuten 3,96 ecm (0,0535 KoI) tert.-Butanol in 20 ecm 60-80-Petroläther eingetropft, uach 4 Stunden wurde die Lösung abkühlen gelassen und die Schichten getrennt. Die saure Schicht wurde mit 50 ecm Wasser
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- - 13 -
verdünnt und mit 50 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden 2 Mal mit je 100 ecm Wasser gewaschen,
extrahiert 2 Mal mit je 100 ecm 1~^iger NaHCO3 Lösung/und dann 2 Mal mit je 100 ecm Äther .gewaschen, mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert und 2 Mal mit je 150 ecm Äther extrahiert.
Der Äther wurde mit 100 ecm Wasser gewaschen, über NgSD. getrocknet, filtriert und eingedampft; so erhielt man einen fest farblosen Feststoff, der aus Äther, der einige Tropfen 40-60 Petroläther enthielt, kristallisiert wurde. Ausbeute = 0,73 g (30,4 %). NMR (T) CDCl3
2.75, (d), IH, Hc; 2.96, (dd), HI, HA; 3.48 (d), IH, Hß; -
CCOH
8.46 (S), 6H, Qi3-C-CII3; 8.62 (S), 9H, t-butyl.
OH
Έ0
:ooh
(d) 2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanol 0,7 g (0,00312"MoI) des Phenolproduktes aus Stufe (c) wurden mit 50 ecm [-'ethanol, die 2 Tropfen konz. H2SO. enthielten, verestert. Das Methanol wurde abgedampft und der verbleibende Öl in Äther gelöst, 4 Mal mit je 100 ecm Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet filtriert und eingedampft. Der Ester wurde in 20 ecm trockenem Äther gelöst und diese Lösung tropfenweise zu einer Suspension aus 0,18 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ecm rückfliegendem trockenem Äther zugefügt. Die Lösung wurde weitere 4 Stunden nach beendeter Zugabe von Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und in verdünnte HCl gegossen. Die Atherschicht wurde abgetrennt und die
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wässrige Phase mit 100 ecm Äther extrahiert. Die vereinigte Ätherschicht und der Extrakt wurden kombiniert, mit 100 ecm Wasser gewaschen, über MgSLK getrocknet, filtriert und eingedampft;
so erhielt man. ein hellbraunes 01; Ausbeute = 0,6 g (91,3 %) IvNIR (CDCl-Q
2.76, d, J=2.7HZ, IH; 2.99, dd, J=8.7HZ and 2.7Hg, III; 3.45,
d, J=8,7HZ IH; 4.74, S, IH; 6.46, S, 2I1; 8.61, S, 9H; 8.71, S, 6H. (d) 2-tert .-Butyl-4--(i , 1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-phenoxyfumarsäure
0,5 g (0,000238 ί-iol) des Phenulproduktes aus Stufe (d) wurden in 50 ecm einer 1:1 Mischung aus Dioxan/Wasser, die 0,402 g "Triton B" und 0,38 g (0,0027 HoI) Dimethylacetylendicarboxylat enthielt. gelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen, mit einer Lösung aus 0,1 g Natriumhydroxid in Wasser behandelt und erneut 2 Stunden auf 100 C. erhitzt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die restliche Lösung mit geeister konz. HCl angesäuert und 3 MaI mit je 100 ecm Äther extrahiert. Der i\ther wurde über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft und hinterließ ein dunkelbraunes Öl; Ausbeute =0,21 g (26,1 )
(f) 8-tert.-Butyl-6-(i,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-chromon-2-carbonsäure
0,2 g (0,0006 Hol) des Fumarsaureproduktes aus Stufe (e) wurden in Polyphosphorsäure gelöst und 4 Stunden auf 100DC. erhitzt. Das erhaltene dunkelrote Ul wurde in 200 ecm Wasser heiß gelöst und 4 (-'.al mit je 100 ecm Äther extrahiert. Der Äther wurde 2 Mal mit je 100 ecm Wasser gewaschen, über MgSC^ getrocknet, filtriert und eingedampft; so erhielt man ein braunes Ql dessen tlc Analyse ö^H 7t2:i) die Anwesenheit von mindestens drei
b 0 9 8 TO / 0 9 6 6
Hauptkomponenten zeigte, von denen zu/ei unter UU Licht (λ= 366 nm) fluoreszierten. Eines dieser Bänder entsprach genau der gemäß Beispiel 1 im obigen Lösungsmittelsystem hergestellten Verbindung. Das Öl ujurde auf eine preparative tlc Platte aufgebracht und diese zu/ei Hai mit. 7:2:1 CHCl^/Et^/HCü^H entwickelt. Das der Verbindung gemäß Beispiel 1 entsprechende, fluoreszierende Band wurde entfernt und die Kieselsäure mit 100 ecm einer 1-/oigen ftatriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt ujurde mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert und 3 F,al mit je 50 ecm Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, über HgSu getrocknet, filtriert-und eingedampft; so erhielt man eine geringe Fienge (<v5 mg) eines nicht kristallisierenden ules. Hassenspektrum: m/e =318 (8 %), 288 (29 %), 287 (100 %),
.231 (7 %)
.Dünnschichtchromatographie in drei SystemenXHCl3/Et20/HC00H 7:2:1, CHClj/HeGH/Essigsäure 75:20:1 und i-ProH/F.eOH/H^O/YJH^ OH (0,88) 20:2:2:1 zeigte, daß das Produkt dieses Verfahrens und das von Beispiel 1 identisch waren.
G Ci 9 8 1 f) / 0 9 6 6

Claims (8)

  1. Paten tansprüchs
    1.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    (CH3) 2C
    :COH
    oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) 6,8-Di-tert.-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure oder ein Derivat derselben mit Kikrosomalenzym der Leber (oder eines anderen geeigneten Gewebes) eines Säugetieres behandelt;
    (b) eine Verbindung der Formel II hydrolysiert:
    II
    in welcher D für eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare Gruppe steht, uder
    (c) eine Verbindung der Formel III cyclisiert:
    (CH3) 2C
    III
    C(CH,
    10/0966
    in welcher A1 und A2 für das Gruppenpaar
    (i) -CQCH2COCuR" oder -DK oder
    (ii) -H und -0-C(CQOM)=CH-CODM stehen,
    Rn für -DM oder eine in dieses hydrolysierbare Gruppe steht und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, und die Verbindung der Formel I gegebenen- oder notujendigenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt oder umgekehrt.
  2. 2.- Verfahren nach Anspruch i(a), dadurch gekennzeichnet, daß man es in vitro unter Verwendung eines Mikrosomalenzympräparates durchführt, das. aus der Leber eines Saugetieres erhalten w.urde.
  3. 3.- Verfahren nach Anspruch i(b), dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe D für eine Estergruppe steht und die Hydrolyse unter mild basischen Bedingungen durchgeführt uiird.
  4. 4.- Verfahren nach Anspruch i(c)(i), dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in Anwesenheit einer Säure und in einem unter den Reaktipnsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
  5. 5.- Verfahren nach Anspruch i(c)(ii), dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation durch ein Dehydratisierungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
  6. 6.- Verbindungen der Formel I van Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate.
  7. 7.- Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 6 als aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs-, Verdünnungsmittel oder Träge.r.
    6U981Ü/0966
  8. 8.- Präparat nach Anspruch 7, umfassend 0,17-600 mg aktiven Bestandteil in Einzeldosisform.
    9,- Verbindungen der Formel II oder III gemäß Anspruch 1.
    Der Patentanwalt:
    60 9 8 1-0/0 96
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