CH638512A5

CH638512A5 - 2,3-dihydro-4h-1-benzopyran-4-on-o-carbomoyloxime.

Info

Publication number: CH638512A5
Application number: CH283979A
Authority: CH
Inventors: George C Wright; Thomas J Schwan; Marvin M Goldenberg
Original assignee: Norwich Eaton Pharma
Priority date: 1978-04-03
Filing date: 1979-03-27
Publication date: 1983-09-30
Also published as: CA1128533A; JPS54132574A; GB2018769B; US4169097A; IT1114719B; GB2018769A; IE47805B1; DE2913312C2; DE2913312A1; FR2421894B1; NL190120C; AU4366179A; BE875273A; SE426824B; FR2421894A1; IT7948307A0; AU517913B2; NL190120B; IE790180L; MX5508E

Description

Diese Erfindung betrifft eine Serie von 2,3-Dihydro-4H--l-benzopyran-4-on-O-carbamoyloxime der Formel (I)

Benzol gegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten, wobei das gesamte Wasser mittels einer Dean-Stark-Abscheidungsvorrichtung aus der Reaktionslösung entfernt wurde. Dann wurde die Lösung 5 auf 25 bis 30°C abgekühlt. Zur abgekühlten Lösung wurden 0,5 ml Triäthylamin gegeben. Dann wurden 20 ml Methyl-isocyanat (0,33 mole) tropfenweise zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur der Reaktionslösung nie über 70°C stieg. Anschliessend wurde die Reaktions-10 mischung 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Am Morgen wurde abfiltriert und das Benzol aus dem Filtrat unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Äther versetzt, 20 Minuten lang abgekühlt und ab-15 filtriert. Das weisse, kristalline Produkt wurde mit 100 ml Äther gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden 64 g, was einer Ausbeute von 88% entspricht. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Produktes lag bei 123 bis 126°C.

Das Produkt wurde aus 279 ml Isopropanol rekristalli-20 siert, mit 50 ml Isopropanol gewaschen, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Erhalten wurden schliesslich 56 g Titelprodukt, was einer Ausbeute von 81% entspricht. Das gereinigte Produkt wies einen Schmelzpunkt von 125 bis 126°C auf.

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Analyse für CuH12N203:

Berechnet: Gefunden:

C 59,99 C 59,76

H 5,49 H 5,59

N N

12,72 12,69

30

35

40

45

(I)

0—C—NHR

in der R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Propenyl-(2) und R6 für Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Amino steht. Die Verbindungen der genannten Serie sind nützliche Agenzien gegen gastrische Sekrektion.

Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung werden leicht dadurch erhalten, indem die geeigneten 2,3-Dihydro-4H-l--benzopyran-4-on-Oxime (4-Chromanonoxime) zu den entsprechenden Isocyanaten in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gegeben werden. Die folgenden Beispiele illustrieren die zur Zeit bevorzugte Methode für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispiel 1

2,3-Dihydro-4H-benzopyran-4-on-0-(methylcarbamoyl)oxim 60 g 4-Chromanonoxim (0,37 mole) wurden in 770 ml

50

55

Beispiel 2

2,3-Dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on-0-(äthylcar-bamoyl)oxim

42 g 6-Methoxy-4-chromanonoxim (0,22 mole) wurden in 600 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde so lange auf Rückflusstemperatur gehalten, bis das gesamte Wasser mit einer Dean-Stark-Falle aus der Lösung entfernt war. Diese Lösung wurde anschliessend mit 1 ml Triäthylamin versetzt. Darauf wurden in die Lösung 14 g Äthylisocyanat (0,20 mole) tropfenweise und bei Rückflusstemperatur zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang weiter rückflussiert. Nachdem die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wurde nach Abfiltrierung das Benzol aus dem Filtrat unter reduziertem Druck abgeführt. Der viskose Rückstand wurde in 200 ml Äther aufgenommen, 6 Stunden lang abgekühlt und dann abfiltriert. Der crème-farbene Feststoff wurde mit 150 ml Äther gewaschen und dann getrocknet. Erhalten wurden 44 g Rohsubstanz, was einer Ausbeute von 83 % entspricht. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 97 bis 98°C.

Das Produkt wurde einmal aus 150 ml Isopropanol rekristallisiert, mit Isopropanol gewaschen, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Erhalten wurden 39 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 74% entspricht. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Produktes lag ebenfalls bei 97 bis 98°C.

Analyse für C13H16N204:

60

Berechnet: Gefunden:

C 59,08 C 59,21

H H

6,10 6,16

N N

10,60 10,56

Beispiel 3

4-H-l-Benzopyran-4-on-0-(äthylaminocarbonyl)oxim

65 20 g 4-Chromanonoxim (0,12 mole) wurden zu 260 ml Benzol gegeben. Die Lösung wurde 45 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten, wobei aus dem Kolben mittels einer Dean-Stark-Falle das Wasser abgetrennt wurde.

3

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Die Lösung wurde dann auf 25 bis 30°C abgekühlt und mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt. Dann wurden 8,5 g Äthyliso-cyanat (0,12 mole) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedickt. Zum Rückstand wurden 100 ml wasserfreier Äther gegeben und das Ganze dann 3 Stunden lang abgekühlt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt. Erhalten wurden 20 g Rohprodukt, was einer Ausbeute von 79% entspricht. Ein Muster daraus wurde aus Isopropanol rekristallisiert und ergab dann einen Schmelzpunkt von 110 bis 111°C.

Analyse für Ci2H14N203:

Berechnet: C 61,53 H 6,02 N 11,96

Gefunden: C 61,44 H 5,92 N 11,98

Beispiel 4

2,3-Dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on-0-(methyl-aminocarbonyljoxim

Zu einer gerührten Lösung von 50 g Hydroxylaminohy-drochlorid (0,72 mole) in 225 ml Wasser wurden 200 ml 10%ige, wässrige Natronlauge gegeben. Zur so erhaltenen Mischung wurde eine Lösung von 36 g 6-Methoxy-4-Chro-manon (0,20 mole) in 325 ml Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf dem Dampfbad 15 Minuten lang aufgewärmt, wobei die Temperatur auf 82°C stieg. Nach Entfernen des Dampfbades wurde die Lösung weitere 3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde mittels Filtration gewonnen und luftgetrocknet. Erhalten wurde 37 g Zwischenprodukt, was einer Ausbeute von 96 % entspricht.

37 g 6-Methoxychromanonoxim (0,19 mole) wurden zu 400 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten, wobei der Kolben mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen war. Kolben und Inhalt wurden abgekühlt und bei 27°C mit Triäthylamin versetzt. Dann wurden 12 g Methylisocyanat (0,21 mole) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde wiederum 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Aus der Mischung wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das ausgefallene Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt. Nach doppelter Rekristallisation aus Isopropanol wurden 28 g Titelverbindung erhalten, was einer Ausbeute von 59% entspricht. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag bei 119 bis 120°C.

Analyse für C12H14N204:

Berechnet: C 57,59 H 5,64 N 11,20

Gefunden: C 57,55 H 5,66 N 11,20

Beispiel 5

6-Chlor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0~(äthylamino-carbonyl)oxim

90 ml 10%ige wässrige Natronlauge wurden zu einer schnell gerührten Lösung von 22 g Hydroxylaminohydro-chlorid (0,32 mole) in 100 ml Wasser gegeben. Zur Mischung wurden dann 17 g 6-Chlor-4-chromanon (0,09 mole) in 185 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 15 Minuten auf 82°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde sie 3 Stunden lang gerührt. Über Nacht wurde die Lösung stehen gelassen und das ausgefallene Produkt am Morgen daraus abfiltriert. Erhalten wurden 6 g Zwischenprodukt. Das Filtrat wurde unter reduziertem

Druck auf 40 ml konzentriert. Diese Lösung wurde abgekühlt und das wiederum ausgefallene Produkt nochmals abfiltriert. Die beiden erhaltenen Zwischenprodukte wogen zusammen 9,7 g, was einer Ausbeute von 55% entspricht. 5 9,7 g 6-Chlor-4-chromanonoxim (0,049 mole) wurden in 125 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten, wobei der Kolben mit einer Dean-Stark-Wasserfalle versehen war. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt. Anto schliessend wurden 3,1 g Methylisocyanat (0,054 mole) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde wiederum 3 Stunden lang rückflussiert und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt. Erhalten wurden 10 g Rohprodukt, 15 was einer Ausbeute von 80% entspricht. Ein Muster daraus wurde rekristallisiert aus Benzol und wies nachher einen Schmelzpunkt von 182 bis 184°C auf.

Analyse für CuHnClN203:

Berechnet: C 51,68 H 4,34 N 11,00 20 Gefunden: C 51,50 H 4,23 N 10,80

Beispiel 6

6-Amino-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-(methyl-2J aminocarbonyl)oxim

10 g Natriummethoxid (0,18 mole) wurden zu einer Lösung von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid (0,20 mole) in 400 ml absoluten Alkohol gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und dann abfiltriert. Das Filtrat 30 wurde zu 21 g 6-Nitro-4-chromanon (0,11 mole) gegeben. Diese Reaktionslösung wurde nun 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und die resultierende Lösung anschliessend unter reduziertem Druck auf 150 ml eingedickt. Die Lösung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur 35 abgekühlt und stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde mittels Filtration abgeschieden, erhalten wurden 15 g Rohprodukt. Das Filtrat wurde wiederum mit 300 ml Wasser verdünnt und das dabei ausgeschiedene Produkt nochmals abgetrennt. Die Totalausbeute betrug 19 g, was 83 %-40 iger Umsetzung entspricht.

Eine Mischung aus 19 g 6-Nitro-4-chromanonoxim (0,09 mole) und 200 ml Benzol wurde 45 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Der Kolben war mit einer Dean-Stark-Wasserabscheidungsvorrichtung ausgerüstet. 45 Nach Abkühlung wurde die Lösung mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt. Dann wurden 7,3 g Methylisocyanat (0,10 mole) in 30 ml Benzol zugetropft. Die neue Reaktionslösung wurde wiederum 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann über das Wochenende abkühlen gelassen und 50 bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das dabei abgeschiedene Produkt wurde dann mittels Filtration abgetrennt, in 150 ml heissem, absolutem Alkohol aufgeschlämmt und über Nacht abkühlen gelassen. Das gereinigte Produkt wurde abfiltriert. Erhalten wurden 16 g Produkt, was einer Ausbeute 55 von 67 % entspricht. Ein Muster daraus wurde aus absolutem Alkohol rekristallisiert und wies dann einen Schmelzpunkt von 204 bis 207°C auf.

Analyse für CnHnN3Og:

Berechnet: C 49,81 H 4,18 N 15,85 60 Gefunden: C 49,80 H 4,24 N 15,65

Eine Mischung von 4 g 6-Nitro-4H-l-benzopyran-4-on-0--(methylaminocarbonyl)oxim (0,016 mole) und 0,2 g Pto02 in 200 ml absolutem Alkohol wurde einer Hydrogenierung 65 bei Raumtemperatur unterzogen. Die Dauer der Umsetzung betrug 21 Stunden unter einem Druck von ca. 3,5 bar H2. Der Katalysator wurde anschliessend mittels Filtration abgetrennt, das Filtrat im Eisbad abgekühlt und die Lösung

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zu einem pH 3 mittels Zugabe von Äthanol/HCl eingestellt. Unter reduziertem Druck wurde die Lösung anschliessend auf 70 ml konzentriert, abgekühlt und das dabei ausgefallene Produkt mittels Filtration abgetrennt. Erhalten wurden 2,5 g Produkt, was einer Ausbeute von 58% entspricht.

Ein Muster wurde aus Methanol rekristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 194 bis 199°C.

Analyse für CnH13N303. HCl:

Berechnet: C 48,62 H 5,19 N 15,47 Gefunden: C 48,46 H 5,18 N 15,13

Beispiel 7

2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on~0-[(2-propenyl)amino-carbonyl]-oxim

Eine Lösung von 6,52 g 4-Chromanonoxim (0,04 mole) in 75 ml Benzol wurde unter Rühren 0,50 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Der Kolben war mit einer Dean-Stark-Vorrichtung versehen. Nach Abkühlen der Lösung auf 60°C und nach Zugabe von 6 Tropfen Triäthylamin wurden 3,32 g Allylisocyanat (0,04 mole) in 10 ml Benzol zugetropft. Die Lösung wurde wiederum, diesmal jedoch 4 Stunden lang, auf Rückflustemperatur gehalten und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 20 ml Toluol rekristallisiert. Erhalten wurden 7,15 g Produkt, was einer Ausbeute von 73% entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 83 bis 86°C.

Analyse für C13H14N203:

Berechnet: C 63,40 H 5,73 N 11,38 Gefunden: C 63,38 H 5,81 N 11,40

Beispiel 8

2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-(l-propylamino-carbonyl)oxim

Eine Lösung von 6,62 g 4-Chromanonoxim (0,04 mole) in 75 ml Toluol wurde während 0,50 Stunden lang unter Rühren auf Rückflusstemperatur gehalten. Der Kolben war mit einer Dean-Stark-Vorrichtung versehen. Anschliessend wurde die Lösung auf 50°C abgekühlt und 6 Tropfen Triäthylamin versetzt. Dann wurden 3,40 g N-Propylisocyanat (0,04 mole) in 25 ml Toluol gelöst zugetropft. Die Lösung wurde anschliessend zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus 10 ml Toluol rekristallisiert. Erhalten wurden 6,70 g Produkt, was einer Ausbeute von 68% entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 79,5 bis 81,5°C.

Eine weitere Rekristallisation aus Toluol ergab ein analytisch reines Muster mit einem Schmelzpunkt von 79,5 bis 81,0°C.

Analyse für C13H16N203:

Berechnet: C 62,89 H 6,50 N 11,28 Gefunden: C 62,78 H 6,67 N 10,96

Beispiel 9

2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-(aminocarbonyl)oxim

Zu einer Lösung von 8,15 g 4-Chromanonoxim (0,05 mole) in 175 ml wasserfreier Essigsäure wurden bei Raumtemperatur 4,05 g Kaliumcyanat (0,05 mole) in 20 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde während 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2 X 150 ml Chloroform extrahiert. Die zusammengegebenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einkonzentriert. Der Rückstand wurde aus 40 ml Toluol rekristallisiert. Erhalten wurden 4,58 g Produkt, was einer Ausbeute von 44% entspricht. Der Schmelzpunkt des Rohproduktes lag bei 118-127°C.

Ein analytisch reines Muster der obigen Verbindung wurde durch Rekristallisation aus Toluol erhalten. Der Schmelzpunkt dieses Musters lag bei 120 bis 122°C.

Analyse für C10H10N2O3:

Berechnet: C 58,25 H 4,89 N 13,58

Gefunden: C 58,59 H 4,77 N 13,45

Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung weisen einen günstigen Effekt auf die Sekretion von gastricher Säure auf.

Der Effekt wird mittels einer modifizierten Methode der Standard-Pylorasabbindetestmethode bei Ratten nachgewiesen. Eingesetzt wurden Sprague-Dawley Ratten mit Gewichten zwischen 180 und 210 g. Die Tiere hatten vor dem Test 24 Stunden lang gefastet. Alle Verbindungen wurden peroral verabreicht; sie lagen als 5%ige Methocel-Lösung vor. Die Verabreichung geschah 1 Stunde vor der Pylorus-Abbindung. Unter Ätheranästhesie wurde der Magen der Ratten in der Pylorus-Region abgebunden. 4 Stunden nach der Abbindung wurden die Ratten, die bei Bewusstsein waren, mittels einer Chloroformüberdosis umgebracht. Der Magen der Tiere wurde sorgfältig excisiert und sein Inhalt in Zentrifugenröhren gegeben. Die Muster wurden zentrifugiert, um Sekretionssäfte von Gewebeteilen zu trennen. Die Gastro-Flüs-sigkeit wurde gekennzeichnet durch die Grösse des Volumens und durch den Grad an Verunreinigungen der Flüssigkeit aufgrund von Gewebeteilchen. Ebenso wurde die Farbe des Musters beuteilt. Ein Teil der flüssigen Muster wurde filtriert um so die totale Ausscheidung von gastrischer Säure im Magen festzustellen. Filtriert wurde auf einem Endpunkt von pH 7.

Einer Gruppe von Ratten wurde dabei im voraus, wie oben beschrieben, 50 bis 100 mg/kg Lebendgewicht der er-findungsgemässen Verbindung verabreicht, währenddem eine zweite Gruppe nur eine 0,5% ige Methocel-Suspension erhielt. Die Aktivität der untersuchten Verbindungen in be-zug auf den Grad der Inhibition der Ausscheidung von gastrischer Säure ist in Tabelle 1 zusammengestellt.

TABELLE 1

Verbindungen der Beispiele

%

Ausscheidung gastrischer

Säure

Inhibition

Volumen gastrischer

Sekretion

1

60,4

34,1

2

57,7

33,2

3

79,7

61,8

4

45,5

35,3

5

40,0

55,2

6

55,8

64,4

7

89,9

76,2

8

88,1

73,1

9

77,9

60,5

Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung sind leicht in klassische Verabreichungsformen einzubauen. Beispiele solcher pharmazeutischer Präparate sind Tabletten, Elixiere, Lösungen, Kapseln, Suspensionen und ähnliche. Zur Herstellung dieser Präparate werden die üblichen Excipienten und Adjuvantien eingesetzt, unter der Voraussetzung, dass dabei keine Inkompatibilität mit den erfindungsgemässen Verbindungen entsteht.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

V

Claims

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2. Das 2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-(methyl-aminocarbonyl)oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel (I)

CO

0—C—NHR

mit R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Pro-penyl-(2) und R6 Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Amino.
3. Das 2,3-Dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on-0--äthylaminocarbonyl)oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.
4. Das 2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-(äthylami-nocarbonyl)oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.
5. Das 2,3-Dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on--0-(methylaminocarbonyl)oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.
6. Das 6-Chlor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0--(methylaminocarbonyl)oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.
7. Das 6-Amino-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0--(methylaminocarbonyl)oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.
8. Das 2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-[(2-prope-nyl)-aminocarbonyl]oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.
9. Das 2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-[(l-pro-pyl)-aminocarbonyl]oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.
10. Das 2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-0-(aminocar-bonyl)oxim als Verbindung der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.