DE2913312C2 - - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Description

Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on- O-carbamoyloxime der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₃-Alkylgruppe oder eine Propenylgruppe und R⁶ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxy- oder Aminogruppe bedeuten. Diese Verbindungen sind wirksame, die Magensekretion hemmende Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden, indem man das entsprechende 2,3-Dihydro-4H-1- benzopyran-4-on-oxim (4-Chromanon-oxim) und das entsprechende Isocyanat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zusammenbringt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 2,3-Dihydro-4H-benzopyran-4-on-O-(methylcarbamoyl)oxim
60 g (0,37 Mol) 4-Chromanon-oxim in 770 ml Benzol wurden 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis sich das gesamte Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt hatte. Die Lösung wurde auf 25 bis 30°C gekühlt, mit 0,5 ml Triäthylamin behandelt und anschließend 20 ml (0,33 Mol) Methyl-isocyanat bei weniger als 70°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, filtriert und unter vermindertem Druck das Benzol abgedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Äther behandelt, 20 Minuten gekühlt und filtriert. Das weiße kristalline Produkt wurde mit 100 ml Äther gewaschen und getrocknet, Fp. 123 bis 126°C, Ausbeute 64 g (88%).
Das Produkt wurde aus 279 ml Isopropanol umkristallisiert, mit 50 ml Isopropanol und Äther gewaschen und getrocknet, Fp. 125 bis 126°C, Ausbeute 56 g (81%).
Analyse:
berechnet für C₁₁H₁₂N₂O₃:C 59,99; H 5,49; N 12,72. gefunden:C 59,76; H 5,59; N 12,69.
Beispiel 2 2,3-Dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on-O-(äthylcarbamoyl)- oxim
42 g (0,22 Mol) 6-Methoxy-4-chromanon-oxim in 600 ml Benzol wurden unter Rückfluß erhitzt, bis alles Wasser in einer Dean-Stark- Falle gesammelt war. Die Lösung wurde mit 1 ml Triäthylamin behandelt und anschließend 14 g (0,20 Mol) Äthyl-isocyanat bei Rückflußtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und unter vermindertem Druck vom Benzol befreit. Der viskose Rückstand wurde in 250 ml Äther aufgenommen, 6 Stunden im Kühlschrank gekühlt und filtriert. Der cremefarbene Feststoff wurde mit 150 ml Äther gewaschen und getrocknet, Fp. 97 bis 98°C, Ausbeute 44 g (83%).
Das Produkt wurde aus 150 ml Isopropanol umkristallisiert, mit Isopropanol und Äther gewaschen, Fp. 97 bis 98°C, Ausbeute 39 g (74%).
Analyse:
berechnet für C₁₃H₁₆N₂O₄:C 59,08; H 6,10; N 10,60. gefunden:C 59,21; H 6,16; N 10,56.
Beispiel 3 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-O-(äthylcarbamoyl)oxim
20 g (0,12 Mol) 4-Chromanon-oxim wurden zu 260 ml Benzol gegeben und 45 Minuten in einem Kolben, der mit Dean-Stark-Falle ausgestattet war, unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 25 bis 30°C gekühlt, 0,5 ml Triäthylamin zugegeben und anschließend 8,5 g (0,12 Mol) Äthyl-isocyanat. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Dann wurden 100 ml wasserfreier Äther zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch 3 Stunden gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute 20 g (79%). Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert, Fp. 110 bis 111°C.
Analyse:
berechnet für C₁₂H₁₄N₂O₃:C 61,53; H 6,02; N 11,96. gefunden:C 61,44; H 5,92; N 11,98.
Beispiel 4 2,3-Dihydro-6-methoxy-4H-1-benzopyran-4-on-O-(methylcarbamoyl)- oxim
200 ml 10%iges NaOH wurden unter schnellem Rühren zu einer Lösung von 50 g (0,72 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 225 ml H₂O gegeben. Dann wurde eine Lösung von 36 g (0,20 Mol) 6- Methoxy-4-chromanon in 325 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, wobei die Temperatur auf 82°C stieg. Das Dampfbad wurde entfernt und das Gemisch 3 Stunden gerührt und dann über Nacht gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 37 g (96%).
37 g (0,19 Mol) 6-Methoxy-chromanon-oxim wurden zu 400 ml Benzol gegeben und das Gemisch 45 Minuten in einem mit einer Dean-Stark-Falle versehenem Kolben unter Rückfluß erhitzt. Die Wärmequelle wurde entfernt und bei 27°C Triäthylamin zugegeben und anschließend 12 g (0,21 Mol) Methyl-isocyanat. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit wasserfreiem Äther gewaschen und das Produkt abfiltriert. Es wurde 2× aus Isopropanol umkristallisiert, Fp. 119 bis 120°C, Ausbeute 28 g (59%).
Analyse:
berechnet für C₁₂H₁₄N₂O₄:C 57,59; H 5,64; N 11,20. gefunden:C 57,55; H 5,66; N 11,20.
Beispiel 5 6-Chlor-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-O-(methylcarbamoyl)oxim
90 ml 10%iges NaOH wurden unter schnellem Rühren zu einer Lösung von 22 g (0,32 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser gegeben. Dann wurden 17 g (0,09 Mol) 6-Chlor- 4-chromanon zu 185 ml absolutem Äthanol gegeben und erhitzt. Die Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das entstehende Gemisch in 15 Minuten auf 82°C erwärmt. Die Wärmequelle wurde entfernt und das Gemisch 3 Stunden gerührt, über Nacht abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Man erhielt 6 g. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 40 ml eingeengt. Die Lösung wurde gekühlt und das entstehende Produkt abfiltriert und dann mit dem obigen Produkt zusammengegeben. Gesamtausbeute 9,7 g (55%).
9,7 g (0,049 Mol) 6-Chlor-4-chromanon-oxim wurden zu 125 ml Benzol gegeben und das Gemisch 45 Minuten in einem mit einer Dean-Stark-Falle versehenem Kolben unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 0,5 ml Triäthylamin zugegeben und anschließend 3,1 g (0,054 Mol) Methyl-isocyanat. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert. Man erhielt 10 g (80%). Eine Probe wurde aus Benzol umkristallisiert; Fp. 182 bis 184°C.
Analyse:
berechnet für C₁₁H₁₁ClN₂O₃:C 51,68; H 4,35; N 11,00. gefunden:C 51,50; H 4,23; N 10,80.
Beispiel 6 6-Amino-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-O-(methylcarbamoyl)oxim
10 g (0,18 Mol) Natriummethylat wurden zu einer Lösung von 14 g (0,20 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 400 ml absolutem Alkohol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat zu 21 g (0,11 Mol) 6-Nitro-4-chromanon gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und die entstehende Lösung unter vermindertem Druck auf 150 ml eingedampft und über Nacht gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert. Man erhielt 15 g. Das Filtrat wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Gesamtausbeute 19 g (83%).
Ein Gemisch von 19 g (0,09 Mol) 6-Nitro-4-chromanon- oxim und 200 ml Benzol wurde 45 Minuten in einem mit einer Dean-Stark-Falle versehenem Kolben unter Rückfluß erhitzt. Die Wärmequelle wurde entfernt und 0,5 ml Triäthylamin zugegeben und anschließend 7,3 g (0,10 Mol) Methyl-isocyanat in 30 ml Benzol. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, in 150 ml heißem abg. Alkohol gerührt und über Nacht gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert. Man erhielt 16 g (67%). Eine Probe wurde aus absolutem Alkohol umkristallisiert; Fp. 204 bis 207°C.
Analyse:
berechnet für C₁₁H₁₁N₃O₅:C 49,81; H 4,18; N 15,85. gefunden:C 49,80; H 4,24; N 15,65.
Ein Gemisch von 4 g (0,016 Mol) 6-Nitro-4H-1-benzopyran- 4-on-O-(methylcarbamoyl)oxim, 0,2 g PtO₂ und 200 ml absolutem Alkohol wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 3,65 bar abs. (theoretisch 3,31 bar abs.) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Eisbad gekühlt und die Lösung mit Äthanol/HCl auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf 70 ml eingeengt, gekühlt und das Produkt abfiltriert. Man erhielt 2,5 g (58%).
Eine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert, Fp. 194 bis 199°C.
Analyse:
berechnet für C₁₁H₁₃N₃O₃ · HCl:C 48,62; H 5,19; N 15,47. gefunden:C 48,46; H 5,18; N 15,13.
Beispiel 7 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-O-[(2-propenyl)carbamoyl]- oxim
Eine Lösung, enthaltend 6,52 g (0,04 Mol) 4-Chromanon-oxim und 75 ml Benzol wurde 0,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß unter Anwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung erhitzt. Die Lösung wurde auf 60°C gekühlt und 6 Tropfen Triäthylamin und 3,32 g (0,04 Mol) Allyl-isocyanat in 10 ml Benzol zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 20 ml Toluol umkristallisiert. Man erhielt 7,15 g (73%); Fp. 83 bis 86°C.
Analyse:
berechnet für C₁₃H₁₄N₂O₃:C 63,40; H 5,73; N 11,38. gefunden:C 63,38; H 5,81; N 11,40.
Beispiel 8 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-O-(1-propylcarbamoyl)oxim
Eine Lösung von 6,62 g (0,04 Mol) 4-Chromanon-oxim und 75 ml Toluol wurde 0,5 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark- Vorrichtung am Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde auf 50°C gekühlt und 6 Tropfen Triäthylamin und 3,40 g (0,040 Mol) n-Propyl-isocyanat in 25 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 10 ml Toluol umkristallisiert. Man erhielt 6,7 g (68%), Fp. 79,5 bis 81,5°C.
Bei nochmaligem Umkristallisieren aus Toluol erhielt man eine analytisch reine Probe; Fp. 79,5 bis 81,0°C.
Analyse:
berechnet für C₁₃H₁₆N₂O₃:C 62,89; H 6,50; N 11,28. gefunden:C 62,78; H 6,67; N 10,96.
Beispiel 9 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-O-(carbamoyl)oxim
Zu einer Lösung von 8,15 g (0,05 Mol) 4-Chromanon-oxim in 175 ml Eisessig wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,05 g (0,05 Mol) Kaliumcyanat in 20 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2× 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 40 ml Toluol umkristallisiert. Man erhielt 4,58 g (44%); Fp. 118 bis 127°C.
Eine analytisch reine Probe Fp. 120 bis 122°C wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Toluol.
Analyse:
berechnet für C₁₀H₁₀N₂O₃:C 58,25; H 4,89; N 13,58. gefunden:C 58,59; H 4,77; N 13,45.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine positive Wirkung auf die Magensäuresekretion. Diese Wirkung kann nach einem modifizierten Test mit Ratten, bei denen der Magenpförtner abgebunden wird, nachgewiesen werden. Spargue- Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 210 g, die vorher 24 Stunden keine Nahrung erhalten hatten, wurden angewandt. Alle Verbindungen wurden oral als Suspensionen in 0,5% Methocel 1 Stunde vor der Abbindung des Magenpförtners verabreicht. Unter leichter Äther-Anästhesie wurde der Magen der Ratte im Bereich des Pförtners abgebunden. 4 Stunden nach dem Abbinden wurde die Ratte durch eine Überdosis Chloroform getötet. Der Magen wurde sorgfältig entfernt und der Inhalt in ein Zentrifugenglas entleert. Es wurden Proben zentrifugiert, um die Sekrete von den Zelltrümern zu trennen. Das Volumen der Magenflüssigkeit und die Bestimmung der Kontamination der Probe, bezogen auf Zelltrümer und die Farbe der Probe wurden untersucht. Es wurde eine Titration an 1 ml der Probe, der mit destilliertem Wasser auf 5 ml verdünnt worden war, durchgeführt. Als Titrierflüssigkeit wurde 0,1n NaOH verwendet. Die Gesamtmagensäureausscheidung in dem Magen wurde durch Titration auf pH 7 bestimmt. Eine Dosis von 50 bis 100 mg/kg p. o. der Verbindung wurde einer Gruppe von Ratten verabreicht und die Wirkung auf das Volumen der Magensekrete und den Säureausstoß verglichen mit einer Kontrollgruppe, die 0,5% Methocel erhalten hatte. Die Aktivität jeder Verbindung, bezogen auf die Hemmung des Magensäureausstoßes, ist in der Tabelle angegeben.
Tabelle
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht zu üblichen Arzneimittelformen wie Tabletten, Elixieren, Lösungen und Kapseln unter Verwendung üblicher Trägerstoffe und Zusätze, mit denen sie nicht unverträglich sind, zubereitet werden.

Claims (1)

  1. 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-O-carbamoyloxime der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₃-Alkylgruppe oder eine Propenylgruppe und R⁶ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxy- oder Aminogruppe bedeuten.
DE19792913312 1978-04-03 1979-04-03 2,3-dihydro-4h-1-benzopyran-4-on0-carbamoyloxime Granted DE2913312A1 (de)

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