DE2721021A1 - Neue pharmazeutisch verwendbare verbindungen - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE A / 2 I U 2 I
Dipl.lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK
Dlpl.-lng. G. DAN NENBER G · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
33W24 SIEGFRIEDSTRASSE 8
TELEFON: (089) _ »«πμγί-ιρμ in
335025 8000 MÖNCHEN 40
B.A. 19264/76 Wd/hue
Fisons Limited
Fison House
9 Grosvenor Street
London / England
Neue pharmazeutisch verwendbare Verbindungen
709847/10? 1
-Z-
Die vorliegende Erfindung bezieht sich iiuf neue Verbindungen,
Verfahren zu deren Herstellung sov/ie au! diese enthaltende
Zusammensetzungen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I
E eine 5-Tetrazolyl- oder eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidgruppe
und
Rr Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Nitro, -NR1Rp,
Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Hydroxyalkoxy bedeuten,
ein nebeneinanderliegendes Paar der Gruppen X, Y und Z eine Kette -(CH2J4-, -CH=CH-CH=CH- oder -0(CH2K- bildet,
wobei jede Kette gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, während der verbleibende
Substituent X oder Z Wasserstoff; gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppen: Hydroxy, Halogen, Phenyl oder
Alkoxy substituiertes Alkyl; gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Alkenyl oder Halogen bedeutet, und
R-. und
, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,
wobei jedoch nicht sowohl R1- als auch X oder Z beide Wasserstoff
bedeuten,
und pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen geschaffen.
^09847/10?
indung ist aie
Eine weitere Aufgabe dor vorliegenden Erfindun Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Derivats von dieser, welches darin besteht, daß
a) eine Verbindung der Formel I, worin E eine 5-Tetrazolylgruppe
ist, hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel IV
IV
worin R^, X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben,
in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, mit einem Azid umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der Formel I, worin E eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidgruppe
ist, hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel V
COOH
worin R^, X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben,
oder ein Säurehalogenid, Ester oder gemischtes Anhydrid
von dieser mit 5-Aminotetrazol umgesetzt wird
und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch
verwendbares Derivat von dieser umgewandelt wird.
^09847/10? ι
Geeignete Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen
des Verfahrens a) inert sind, sind solche Lösungsmittel, worin
beide Reaktionsteilnehmer lösj-ich sind, z.B. Μ,Ιί-Diinethylforraamid.
Weitere geeignete Lösungsmittel sind Dirnethylsulfoxyd,
Tetrahydrofuran, Diathylglykol und Äthylmethylglykol.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 - 1300C für die Dauer von etwa 1-20 Stunden vorgenommen.
Das bei der Reaktion verwendete Azid ist vorzugsweise Ammonium oder ein Alkalimetallazid, z.B. Natrium- oder Lithiurnazid,
es können gegebenenfalls jedoch auch andere Azide, z.B. Aluminiumazid oder die Azide von stickstoffhaltigen Basen,
z.B. Mono-, Di-, Tri- und Tetramethylammonium-, Anilinium-, Morpholinium-
und Piperidiniumazid, verwendet werden. Wenn ein anderes Azid als das Azid eines Alkalimetalls verv/endet wird,
so kann dieses in der Reaktionsmischung durch doppelte Umsetzung verwendet v/erden. Die Reaktion kann gegebenenfalls
in Anwesenheit eines Elektronenakzeptors, z.B. Aluminiumchlorid, Brotrifluorid, Äthylsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure,
durchgeführt werden. Alternativ zu den oben beschriebenen Reaktionsbedin~ungen kann die Reaktion auch unter Verwendung
von Stickstoffwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 20 - 1500C in einem geeigneten Lösungsmittel und unter
einem höheren als atmosphärischem Druck vorgenommen werden. Wenn ein anderes Azid als Stickstoffwasserstoffsäure verwendet
wird,z.B. Natriumazid, ist das Reaktionsprodukt das entsprechende
Tetrazolsalz. Dieses Salz kann durch Behandlung mit einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, leicht in die
freie Säure umgewandelt werden.
Bei dem Verfahren b) ist das Anhydrid vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid eines Typs, der bevorzugt spaltet, so daß
man bei Umsetzung mit dem 5-Aminotetrazol als hauptsächliches Produkt das gewünschte Chromon -carboxamidtetrazol erhält.
Beispiele für geeignete Säuren, von welchen das gemischte Anhydrid erhalten werden kann, sind Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulf
onsäure, sterisch gehinderte Carbonsäuren, z.B. Pivalin-,
Isovalerian-, Diäthylessig- oder Triphenylessigsäure, und
7 09847/10?!
- r-
40 2721Ü21
Alkoxyameisensäuren, z.B. eine niedere Alkoxyameisensäure,
wie Athoxy- oder Isobutoxynmeisensiiure. \'lenn ein Säurehalo >nid
verwendet wird, ist es vorzugsweise ein Säurechlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen
in einem Lösungsmittel, welches weder mit dem 5-Aminotetrazol
noch dem gemischten Anhydrid oder Säure] alogenid reagiert, z.B. Pyridin oder Dimethylformamid, vorgenommen. Wenn die Reaktion
jedoch in einem nicht-basischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid,
vorgenommen wird, sollte vorzugsweise auch noch ein geeigneter Anteil eines Säureakzeptors, z.B. Triäthylamin,
anwesend sein. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur
von etwa -15 bis +2O0C durchgeführt. Wenn ein Ester verwendet wird, sollte es vorzugsweise ein niederer Alkoxyester
sein, und in diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen
inert ist, z.B. Eisessig, und bei einer Temperatur von etwa bis 1500C durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel V
direkt verwendet wird, kann die Reaktion vorgenommen v/erden, indem die Verbindung der Formel V und das 5-Aminotetrazol in
einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Dimethylacetainid, auf eine Temperatur von
etwa 100 - 2000C erhitzt wird. Gegebenenfalls kann die Reaktion
auch in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels, z.B. N,N1-Carbonyldiimidazol
oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, bei einer
Temperatur von etwa 10 - 400C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden,
indem das entsprechende Chromonamid unter Verwendung von beispielsweise Phosphoroxychlorid als Dehydratisierungsmittel
dehydratisiert wird. Die Reaktion wird vorzugsweise vorgenommen, indem wenigstens 1 Mol-Äquivalent an Dehydratisierungsmittel
pro Mol des Chromonamids verwendet wird. Wenn das Dehydratisierun:;smittel mit einem der Reste R1-, X, Y oder Z
(z.B. einem Substituenten, der eine -OH-Gruppe umfaßt) reagiert, sollte eine ausreichende Menge an Dehydratisierungsmittel verwendet
werden, um sowohl für die Nebenreaktion als auch für
7 09847/10?!
- er-
die IIouptreaktion genup Dehydratisicrungsinittel zur Verfügung
zu stellen. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindemittels, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. Ν,Ν-Diinothylformamid, Dirnethylsulfoxyd, Pyridin, Benzol oder
Hexaniethylphosphoramid, durchgeführt werden, oder es kann ein
Überschuß des Dehydratisierungsmittels als Reaktionsmedium
verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa O - 2000C durchgeführt werden, wobei die Temperatur von
dem jeweils verwendeten Dehydratisierungsmittel abhängt. Wenn
Phosphoroxychlorid verwendet wird, wird eine Temperatur von etwa 0 - 1000C bevorzugt.
Die Chromonamidausgangsmaterialien können hergestellt werden,
indem ein entsprechender Chromonester unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Amiden aus Estern,
z.B. unter Verwendung eines Alkanols als Lösungsmittel und einer Temperatur von etwa 0 - 120 C, mit Ammoniak umgesetzt
wird.
Die Chroraonesterausgangsinaterialien können aus bekannten Verbindungen
unter Verwendung von an sich bekannten, herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte für diese können aus den entsprechenden Reaktionsmischungen unter
Anwendung von herkömmlichen Verfahren gewonnen werden.
Nach den oben beschriebenen Verfahren kann entweder eine Verbindung
der Formel I oder ein Derivat von dieser hergestellt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann auch ein
auf diese Weise hergestelltes Derivat behandelt werden, um die freie Verbindung der Formel I zu erhalten, oder es kann
ein Derivat in ein anderes Derivat umgewandelt werden.
7 09847/in?'.
Pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der Formel I umfassen auch pharmazeutisch verwendbare Salze. Geeignete
Salze sind z.B. wasserlösliche Salze, z.B. Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. Natrium-, Kalium- und Lithium-) und
Erdalkalimetall- (z.B. Calcium- oder Magnesium-) Salze sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit niederen
Alkylamincn, z.B. Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, z.B. Hydroxy-substituierte Alkylamine,
oder mit einfachen inonocyclischen Stickstoff-heterocyclischen
Verbindungen, z.B. Piperidin oder Morpholin.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Derivate von diesen besitzen eine wertvolle pharmakologische
Wirksamkeit z.B. bei Tieren; insbesondere inhibieren sie die Freisetzung und/oder die Wirkung von pharmakologischen
Mediatoren, v/elche auf die Kombination in vivo von bestimmten Typen von Antikörpern und spezifischen Antigenen zurückzuführen
ist, z.E. die Kombination von reaktivem Antikörper mit spezifischem Antigen (siehe Beispiel 27 der britischen Patentschrift Nr.
292 6oi).Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive
Veränderungen,die durch das Einatmen von spezifischem Antigen durch
sensibilisierte Personen hervorgerufen v/erden, durch vorherige Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindinren inhibiert.
So ist die Anwendung der neuen Verbindungen für die Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma, angezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von sogenanntem "endogenem" Asthma (bei welchem
keine Empfindlichkeit gegen exogenes Antigen nachgewiesen werden kann). Die neuen Verbindungen können auch für die Behandlung
von anderen Zuständen, bei welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen für die Krankheit verantwortlich sind, z.B. bei
Heuschnupfen, bestimmten Augenerkrankungen, wie Trachom; Nahrungsraittelallergie, wie Nesselsucht und Allergiedermatitis;
und Magen-Darm-Allergie, insbesondere bei Kindern, wie Milchallergie; wertvolle Dienste leisten.
7098/* 7/1071
Die erfindungS; emäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung
oder Vorbeugung von Zuständen - sowohl bei Menschen als auch bei Tieren, z.B. bei Katzen, Hunden und. Pferden -,
die Hautmastzellen und/oder Haut-Antigen-Antikörper-Reaktionen und/oder eine ver zögerte Uberempfindlichkeitsreaktion betreffen.
Bei dieser Verwendungsart werden die Verbindungen vorzugsweise örtlich angewendet.
Die verabreichte Dosis hängt natürlich von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung
ab. Im allgemeinen erhält man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen in einer Dosis von etwa
0,1 - 50 mg/kg Tierkörpergewicht gemäß dem in Beispiel 27 der britischen Patentschrift Nr. 1 292 601 beschriebenen Test
verabreicht werden. Bei Menschen beträgt die tägliche Gesamtdosis etwa 1 - 3.500 mg, vorzugsweise etwa 1 - 3.000 mg, insbesondere
etwa 1 - 600 mg, die in kleinere Dosen für bis zu 6 Verabreichungen pro Tag unterteilt oder mit verzögerter
Freisetzung verabreicht v/erden kann. Für die Verabreichung (durch Inhalieren oder durch die Speiseröhre) geeignete
Dosierungseinheiten umfassen etwa 0,17 - 600 rag, vorzugsweise etwa 0,17 - 500 mg, insbesondere etwa 0,17 - 100 mg der
Verbindung, die vorzugsweise mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel, Träger oder
Adjuvans gemischt ist.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen haben den Vorteil, daß sie in bestimmten
pharmakologischen Schemata wirksamer sind oder leichter absorbiert werden, oder daß sie - gemessen an der Halbwertszeit
im Plasma - länger wirken oder wirksamer sind als Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur.
Die Reste: R^, derjenige von X und Z, der nicht Teil einer
Kette ist, sowie R1 und Rp sollten vorzugsweise bis zu etwa 10,
insbesondere bis zu etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten.
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- JBT —
ήΙ*
27 2 11) /\
BevorzugteSubstituenten in Fomrel I sind:
Rc = Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffen,
z.B. Methoxy oder Propoxy; Allyioxy; Nitro; /imino; Mono- oder
Di-C1-C*-alkyl-amino, z.B. Dimethylamino oder Monoüthylamino;Chlor
oder Fluor; gerad- oder verzweigtkettiges C1-C4-AlKyI, z.B. Methyl;
Hydroxy-C1-CZ|-alkyl, z.B. Hydroxymethyl; oder Hydroxy-Cj-C^- alkoxy,
z.B. 2-Hydroxypropoxy;
ein nebeneinanderliegendes Paar der Gruppen X, Y und Z (vorzugsweise
X und Y) bildet eine Kette -(CH2J4-, -CH=CH-CH=CH-,
-OCH2CH2CH2- oder eine solche Kette, die durch eine oder zwei Methyloder
Äthylgruppen substituiert ist, und der verbleibende Substituent X oder Z = Wasserstoff; gerad- oder verzweigtkettiges
Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthyl, n-Propyl oder n-Hexyl; Allyl oder Hex-1-enyl; Halogen, z.B.
Brom oder Chlor; Mono- oder Dihydroxy-^-C^-alkyl, z.B.2-Hydroxypropyl;
ChIOr-C1 -C^-alkyl, z.B. Chlorpropyl; Chiorhydroxy-C ,J-C4-
alkyl, z.B. Chlorhydroxypropyl; Phenylalkyl, worin das Alkyl 1 bia
Kohlenstoffatom aufweist, z.B. Benzyl oder Phenyläthyl; Styryl;
oder C.j-C^-Alkoxy-C^j-C^-Alkyl, z.B. Äthoxymethyl.
Besonders bevorzugt v/erden solche Verbindungen, bei weichen Rc = Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino,
Fluor oder Alkoxy und der Substituent X oder Z, welcher nicht Teil einer Kette ist, Propyl bedeutet, während ein nebeneinanderliegendes
Paar der Substituenten X, Y und Z die Kette -(CH2)4- oder -CH=CH-CH=CH- bildet.
Insbesondere werden diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt,
worin R^ = Wasserstoff, Hydroxy, -NH2, -N(CH,)2,
-NHC2H5, Fluor, Chlor oder Methoxy bedeutet.
Am meisten werden Verbindungen bevorzugt, bei welchen Rc =
Wasserstoff, Amino, Äthylamino, Dimethylamino oder Hydroxy ist, X und Y die Kette -(CHg)4- bilden und Z « Alkyl mit 1-6
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 - k Kohlenstoffatomen,
z.B. Propyl, ist.
■7Q98/+7/102 !
2721U21
Die freien Säuren der Formel I werden bevorzugt. "
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung der Formel
I geschaffen, welches darin besteht, daß eine Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz von dieser mit einer Verbindung,
welche ein pharmazeutisch verwendbares Kation enthält und fähig ist, die Verbindung der Formel I oder das andere Salz
von dieser in das gewünschte, pharmazeutisch verwendbare Salz umzuwandeln, umgesetzt wird. Im allgemeinen wird das pharmazeutisch
verwendbare Salz vorzugsweise gebildet, indem die freie Säure der Formel I mit einer geeigneten Base, z.B. mit
einem Erdalkali oder Alkslimetallhydroxyd, Carbonat oder Bicarbonaten wässriger Lösung oder durch doppelte Umsetzung
mit einem geeigneten Salz behandelt wird. Wenn eine stark basische Verbindung verwendet wird, sollte darauf geachtet
werden - beispielsweise, indem die Temperatur entsprechend niedrig gehalten wird -, daß die Verbindung der
Formel I nicht hydrolysiert oder auf andere V/eise abgebaut wird. Das pharmazeutisch verwendbare Salz kann beispielsweise
durch Ausfällung mit einem Lösungsmittel und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z.B. durch Gefriertrocknen,
aus der Reaktionsmischung gewonnen werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser (vorzugsweise in einer
Menge von weniger als etwa 80 %, insbesondere weniger als etwa 50 Gew.-%) in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren
Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Beispiele für
geeignete Adjuvantien, Verdünnungsmittel oder Träger sind:
- für Tabletten und Dragees: mikrokristalline Zellulose, Calciumphosphat,
Diatomeenerde, Mannit , Talkum oder Stearinsäure;
- für Kapseln: Weinsäure oder Laktose; - für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; - für Inhalierungszusammensetzungen:
grobe Laktose. Die Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch verwendbare Derivat von dieser hat
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vorzugsweise einen mittleren Massendurchmesser von etwa 0,01 10
Mikron. Die Zusammensetzungen können auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, Solubilisierungmittel,
Süß-, Färb- und Geschmacksstoffe enthalten. Die Zusammensetzungen
können gegebenenfalls so hergestellt v/erden, daß sie mit verzögerter Freisetzung v/irken. Bevorzugt werden
Zusammensetzungen, die dafür vorgesehen sind, durch die Speiseröhre eingenommen zu werden und ihren Inhalt in den Magen-Derra-Trakt
abzugeben.
Einige der Verbindungen der Formel I sind asymmetrisch und können daher in Form von zwei (oder mehr) optischen Isomeren
oder als razemische oder andere Mischung dieser Isomeren vorliegen. Die verschiedenen optischen Isomeren können unter Verwendung
von herkömmlichen Verfahren, z.B. dv.rch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin,
durch fraktionierte Kristallisation des Salzes und anschliessende Wiederherstellung der freien Säure, ganz oder teilweise
aufgetrennt werden.
Die 5-Tetrazolyl- und (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidgruppen
entsprechen den Formeln II und III:
-COMI-
II
N-N Il
III
Die Gruppen der Formeln II und III können auch in anderen tautomeren Formen vorkommen, und diese anderen tautomeren
Formen werden von der Definition der Verbindungen der Formel I eingeschlossen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken.
Die Temperatur ist in 0C angegeben.
709847/10? ι
-μ.
4} 2721U21
5-(6,7,8,8-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-h/- pyran-2-yl)-tetrazolt Natriumsalz
a) G,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/"~2,3-b7-
pyrnn-?-carboxamid
Durch eine Lösung von Äthyl-o^jß.g-tetrahydro-A-oxo-IO
4H-naphtho-/~2,3-^7~pyran-2-carboxylat (30 g) in Äthanol
wurde /-mmoniakgas geblasen; dann wurde die Lösung getrocknet,
und man erhielt o^.B^-Tetrahydro-^-oxo-IO-propyl-AH-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carboxamid
(23,1 g = 85 %) ; Schmelzpunkt t 25^ - 256°.
b) 6,7,8,9-Tetrahydro-A-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-
pyran-2-carbonitril
Es wurde eine Mischung von Pyridin (200 ml), p-Toluolsulfonylchlorid
(34 g, 0,175 Mol) und Dimethylforraamid (200 ml) hergestellt;
dann v/urde e^e.SJ-Tetrahydro-A-oxo-IO-propyl-^H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carboxamid
(20 g, 0,07 Mol) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang auf 65 70°
erhitzt, wobei sich eine dunkelrote Lösung bildete, die in Wasser gegossen wurde (2 1); danach wurde das Ganze mit
Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gut mit Wasser, verdünntem HCl und nochmals mit Wasser gewaschen und
über MgSO^ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert,
und das FiItrat wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert (Hyflo) und das erhaltene Filtrat zur Trockene eingedampft,
wobei ein Feststoff zurückblieb. Dieser Feststoff wurde mit Äther trituriert, filtriert und getrocknet, und man erhielt
6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carbonitril
(5,4 g, 29 %), Schmelzpunkt: 164,5 - 166°.
» Äthylester
709847/10?
c) 5- (6,7. ϋ, 9-Tetraliydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~"2,3-b/-pyran-2-yl·)-tetrazo!
Einer Mischung von Natriumazid (1,5 g) und Ammoniumchlorid
(1,3 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carbonitril
(5>4 Si 0,02 Mol) zugegeben, und die Mischung wurde im Wasserdampf
bad 2 Stunden lsrig erhitzt. Das Dimethyl formamid v/urde
unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit V/asser triturier?, mit konzentriertem HCl angesäuert, und der Feststoff
wurde abfiltriert. Er wurde aus Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-piOpyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-yl)-tetrazol
in Form sines blaßorangefarbenen Feststoffs (4,8 g, 75 %); Schmelzpunkt: 235 237°.
d) 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~~2,3-b7~
pyran-2-yl)-tetrazol, Natriumsalz .
Einer Suspension von 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,J.-b7-pyran-2-yl)-tetrazol
(4,48 g, 0,0145 Mol) in Wasser (50 ml) wurde Matriuinbicarbonat (1,216 g, 0,0145 Hol)
zugegeben, und die Mischung wurde erhitzt, wobei man eine Lösung erhielt, die gefriergetrocknet wurde. Der erhaltene Feststoff
wurde weiter bei 80° unter Vakuum getrocknet, und man erhielt das gewünschte Natriumsalz (4,7 g, 96 %) in Form eines rehbraunen
Feststoffs.
Analyse;
gefunden: C = 54,7 %; H = 5,6 %; N = 14,7 %
berechnet:C = 54,7 %; H = 5,8 %; N = 15,1 %
für C17H17N4NaO2 mit 10,9 % Wasser.
angerieben
709847/ m?
6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7"'Pyran~
2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid, Natriumsal2
a) 6,718,9-Tetrahydro-A-oxo-10-propyl-^H-naphtho-/~2,3-b7~
pyran-2-carbonyl-chlorid
Eine Mischung von 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carbonsäure
(8,0 g) und Thionylchlorid (3,64 g) in trockenem 1,2-Dichloräthan (180 ml),
die DMF (4 Tropfen) enthielt, wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, bis sie vollständig gelöst war; dann wurde sie
zur Trockene eingedampft, und man erhielt das Säurechlorid in Form eines Öls (8,5 g, 100 %).
b) 6,7,8,9-Tetrahydro-A-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-
pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxp:nid
Einer Lösung von wasserfreiem 5-Aminotetrazol (2,4 g, 0,028 Hol)
in trockenem Pyridin (30 ml) wurde eine Lösung von 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~"2,
3-b7-pyran-2--carbonylchlorid (8,5 g, 0,028 Mol) in trockenem Pyridin (20 ml) zugegeben,
und die erhaltene Lösung wurde über Nacht auf 50° gehalten. Die Lösung wurde dann in Wasser (500 ml) gegossen,
und die Mischung wurde mit konzentriertem HCl angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, gut mit heißem Äthanol
gewaschen und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei man 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid
in Form eines blaßgelben Feststoffs (5,4 g, 54,0 %) erhielt; Schmelzpunkt:
268°.
709847/102
" ö 2721Ü21
c) 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-
pyron-?-(K-tctrazol-i?-yl)-carboxamid., Nn tr ium salz
Einer Suspension von 6,7,8,9-Tetrahydro-A-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/
2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid
(8,373 g, 0,02675 Hol) in Wasser (100 ml) wurde eine Lösung
von Watriumbicarbonat (4,0 g, 0,0476 Mol) in V/asser (20 ml) zubegeben. J)Jo Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht
gerührt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, und man erhielt
6,7,8,9-Tetr3hydro-A-üxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxa!nid-Natriumsalz
in Form eines blaßgelben Feststoffs (8,0 g, 90 %).
Analyse;
gefunden: C = 57,0 %; H = 4,7 %', N= 18,3 %
berechnete - 57,0 %; H = 4,9 %i N = 18,5 %
für C18H18N5NaO7 mit 1,04 % Wasser.
5- (6,718,9-Te trahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4ii-naphtho-/~2,
;3-b7-pyran-2-yl)-tetrazol
a) 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-
£~2,3-b7-pyran-2-carboxamid
Durch eine Suspension von
4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carboxylat (50 g) in Äthanol (1 1) wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang Ammoniak durchgeblasen. Dann wurde die Mischung abgekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in Chloroform (500 ml) suspendiert und unter Rückfluß 5 Minuten lang erhitzt. Nicht gelöster Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, und man erhielt 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7~pyran-2-carboxamid in Form eines gelben Feststoffs (39,4 g, 87 %); Schmelzpunkt: 262 - 2640C.
4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carboxylat (50 g) in Äthanol (1 1) wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang Ammoniak durchgeblasen. Dann wurde die Mischung abgekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in Chloroform (500 ml) suspendiert und unter Rückfluß 5 Minuten lang erhitzt. Nicht gelöster Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, und man erhielt 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7~pyran-2-carboxamid in Form eines gelben Feststoffs (39,4 g, 87 %); Schmelzpunkt: 262 - 2640C.
709847/1071
Analyse:
gefunden: C = 68,1 %; H= 6,6 %\ N = 4,4 %
berechnete = 67,8 %; H % 6,4 %; N = 4,05 %
für C17H19NO4
b) 6,7,8,g-Tetrahydro^-hydroxy^-oxo-IO-propyl^H-naphtho-
£~2', o-b7-pyran-2-carbonitril
Dimethylformamid (400 ml) wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt,
und es wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (23 ml) zugegeben. Der gerührten Lösung wurde 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/
2,i-b7-pyran-2-carboxamid (37,4 g) absatzweise zugegeben, und die Mischung wurde bei
Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, wobei gerührt wurde. Dann wurde die Mischung in Wasser (3 1) gegossen, und das
Ganze wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gut mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknex, filtriert
und zur Trockene eingedampft, wobei ein Feststoff zurückblieb. Dieser Feststoff wurde mit Petroläther (Siedepunkt 40 - 60°C)
trituriert, filtriert und getrocknet, und man erhielt rohes 6,7,8, g-Tetrahydro-^-hydroxy-^-oxo-IO-propyl-^H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carbonitril
in Form eines gelben Feststoffs (28,6 g, 81 %).
Eine kleine Probe (1,8 g) wurde an einer Siliziumoxydsäule
unter Verwendung von Chloroform als Eluierun^smittel chromatography
ert, und man erhielt reines o^jS^-Tetrahydro-S-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carbonitril
(1,4 g); Schmelzpunkt: 134 - 135°C.
Analyse:
gefunden: C = 72,1 %-, H = 6,1 96; N = 5,1 %
berechnet: C = 72,1 56; H = 6,05 %', N = 4,9 %
für C17H17NO3
7 0 9 8 A 7 / 1 0 ?
23, 27 210
c) 5- (6,7,8, g-Tetrahydro-ii-hydroxy-A-oxo-IO-propyl-AH-nnphtho-/~~2,3-.b7-pyFnn-2-yl)-tetrazol
Einer Mischung von Natriumazid (3,9 g) und Ammoniurachlorid
(3,2 g) in Dimethylformamid (250 ml) v/urde 6,7f8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/
2, 3-b7~pyran-2-carbonitril (14,2 g) zugegeben, und die Mischung v/urde über einem
Vasserdampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Dann v/urde die Reaktions mischung in Wasser (1 l) gerossen, und der verbleibende gelbe
Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 5-(6,7»8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/
2,5-b7-pyran-2-yl)-tetrazol in Form von gelben Nadeln
erhielt (13,1 g, 60 %); Schmelzpunkt: 260 - 262°C.
Analyse:
gefunden: C = 62,9 %; H = 5,6 %; N = 17,1 %
berechnet: C = 62,6 %; H = 5,6 Su; N - 17,2 %
für C17H18N4O3
6,7,S,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-AH-naphtho-/~2,3-b7
pvran-2-(H-tetrazol-5-yl)-carboxamid
) 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-napiltho-
~2,3-b7-pyran-2-carbonyl-chlorid
Eine Mischung von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-carbonsäure
(5,0 g) und Thionylchlorid (2,2 g) in trockenem 1,2-Dichloräthan (80 ml), die
8 Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, bis alle Bestandteile vollständig gelöst waren;
danach wurde sie zur Trockene eingedampft, wobei das Säurechlorid in Form eines Öls zurückblieb, welches beim Stehen fest wurde
(5,3 g, 100 56).
709847/1021
23 27 2 H171
b) 6,7,8,9-Tetrnhydro-S-hydroxy-A-oxo-IO-propyl-^H-naphtho-/~*2,
5-b7~Pyr'':in-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxr'inid
Einer Lösung von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-prop3'l-4H-naphtho-/~2,3-b7~Pvran~2-cnrbonylchlorid
(5»3 β) in trockenem Dirnethylacetamid (50 ml) wurde eine Lösung von
wafjserfreiem 5-Arninotclra~ol (1,6 g) und Triäthylamin (1,7 g)
in trockenem Dimethylacetamid (30 ml) zugegeben, und die Mischung wurde Lei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die
Mischung wurde in Wasser gegossen (500 ml) und mit konzentriertem HCl angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert,
mit siedendem Äthanol trituriert und aus Dimethylforraamid/ V/asser umkristallisiert, und man erhielt 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid
in Form eines gelben Feststoffs (2,2 g, 37 %); Schmelzpunkt: 268,5 - 269,0°.
c) 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-IO-propyl-^H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxsraid,
Natriumsalz
Eine Mischung von o^e.g
4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid (1,5 g) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (80 ml) wurde im Wasserdampfbad 20 Minuten lang erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, gut. mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, und man erhielt 6,7,8,g-Tetrahydro^-hydroxy-^-oxo-IO-propyl-AH-naphtho- £~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid-natriumsalz in Form eines gelben Feststoffs (1,55 g, 97 %).
4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid (1,5 g) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (80 ml) wurde im Wasserdampfbad 20 Minuten lang erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, gut. mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, und man erhielt 6,7,8,g-Tetrahydro^-hydroxy-^-oxo-IO-propyl-AH-naphtho- £~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid-natriumsalz in Form eines gelben Feststoffs (1,55 g, 97 %).
Analyse
gefunden: C = 54,6 %; H = 4,9 %', N= 17,3 %
berechnet: C = 54,6 %; H = 4,7 %\ N = 17,7 %
für C18H18N5NaO4 mit 1,1 % Wasser
102
Die folgenden Verbindungen und deren Matriumsa ize Können
ebenfalls nach den erf indun£s;:emäßen Verfahren hergestellt
werden:
1) 5-(5-Dimothylaraino-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyI-4ll-naphtho-/
2, 3-b7-pyran-2-yl)-tetrozol.
2) 5-Dimethylamino-6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyi-'-;l·-
naphtho-/~2, ;-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-car-boxamid.
3) 5-(7,8,9,10-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-6-propyl-4H-naphtho-/~1,2-b7-pyren-2-yl)-tetrazol.
4) 7,8,9,lO-Tetrahydro-S-hydroxy-A-oxo-G-propyl-4H-naphtho-/""1,2-b7-pyran-2-(N-tetrazol-.5-yl)~carboxamid.
5) 5-(5-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-n3phtho-
£~2,3-b7-pyran-2-yl)-tetrazol.
6) 5-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4K-naphtho-/~"2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid.
7) 5-(5-Äthylamino-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-iO-propyl-4H-naphtho-/~~2,3-b7-pyran-2-yl)-tetrazol
und
8) 5-Äthylamino-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid.
709847/102
Claims (21)
1. Verbindung der Formel I
worin E eine 5-Tetrazolyl- oder (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidgruppe
und
Rt- Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Nitro,
-KR^Ro, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Hydroxyalkoxy
bedeuten,
ein nebeneinanderliegendes Paar der Gruppen X, Y und Z
eine Kette -(CH2 )u-, -CH-CH-CH=CiI- oder -0(CK2)v- bildet,
wobei jede Kette gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, während der verbleibende
Substituent X oder Z 'wasserstoff, gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, Phenyl-bzw.
Alkoxygruppen substituiertes Alkyl; gegebenenfalls durch
Phenyl substituiertes Alkenyl oder Halogen bedeutet, und
R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,
wobei jedoch nicht sowohl R,- als auch X oder Z Wasserstoff
bedeuten,
und pharmazeutisch verwendbare Derivate von dieser.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rr Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen;
Allyloxy; Nitro; Amino; Mono- oder Di-C^-C^-alkyl-amino;
Chlor oder Fluor; gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen; Hydroxy- C1 -C^-alkyl; oder
709847/1021
ORIGINAL INSPECTEP
^ 27 21 υ ''Ί
-VC1-C,-alkoxy bedeutet und
ein nebensinanderliegendes Paar der Gruppen X, Y und Z
eine Kette -(CH2)^-, -CH=Cn-CH=CK- oder -OCH9CH2CH2-
oder eine solche Kette, die durch eine oder zwei Methyloder Äthylgruppen substituiert ist, bildet, während der
verbleibende Substituent X oder Z Wasserstoff; gerad- oder
verzweigtke'ctiges Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen; .Allyl
oder Hex-1-enyl; Brom oder Chlor; Mono- oder Di-hydrcxy-C.-C.-alkyl»
Chlor-C.j-C^-alkyl; Chlorhydroxy-Cj-C^-alkyl;
Phenylalkyl, worin das Alkyl 1-3 Kohlenstoffatome
aufweist; Styryl oder C1-C^-AIkOXy-C1-C^-Alkyl
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Rc Wasserstoff; Hydroxy; Met."io;:y; Propoxy; Allyloxy; Nitro;
Amino; Dimethylanino; Moncäthylamino; Chlor; Fluor; I-iethyl;
Hydroxymethyl oder 2-Hydroxypropoxy bedeutet,
ein nebeneinandariiegendes Paar der Gruppen X, Y und Z
eine Kette -(CK2)^-, -CH=CH-CH=CH- oder -CCH2CH2CH2-
oder eine solche Kette, die durch eine oder zwei Methyloder Äthylgruppen substituiert ist, bildet und der verbleibende
Substituent X oder Z Wasserstoff; Äthyl; n-Propyl; n-Hexyl; Hex-1-enyl; Allyl; Brom; Chlor; 2-Hydroxypropyl;
Chlorpropyl; Chlorhydroxypropyl; Benzyl; Phenylethyl; Styryl oder Äthoxymethyl bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y zusammen eine Kette bilden.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino,
Fluor oder Alkoxy und derjenige Substituent X oder Z, der nicht Teil einer Kette bildet, Propyl bedeutet, während
ein nebeneinanderliegendes Paar der Substituenten X, Y und Z eine Kette -(CH2)^- oder -CH=CH-CH=CH- bildet.
O 9 8 A 7 / 1 >Ί :.'
ORIGINAL INSPECTED
- 22 -
3 2721Ü21
6. Verbindung nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet,
daß R^ Wasserstoff, Hydroxy, -NH9, -N(CH^)2, -NHC2H5, Fluor,
Chlor oder Hcthoxy bedeutet.
7. Verbindung noch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rr Wasserstoff, Amino, Äthylamino, Dimethylamine oder
Hydroxy bedoutex, X und Y gemeinsam die Kette -(CH~)Z-bildcn
und Z Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
ε. 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-A-oxo-10-propyl-^H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-,2-yl)
-tetrazo]..
9. 6,7,0,9-Tetrahydro-'!+-oxo-10-propyl-/*H-naphtho-/~2, 5-p_7-pyran-2-(M-tetrazol-5-yl)-carboxc:nid.
10. S-CG/z'jß^-Tetrn
P-, i-b_7~pyran-2-yl)-tetrazol.
11. G^e.g-Tetrahydro-^-bydroxy-'i-oxo-IO-propyl-'iH-naphtho
£~2, 3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxaanid.
12. ^-(iJ-Diin
naphtho-/~2, j/-b7-pyran-2-yl)-tetrazol.
13. 5-Dimethylamino-6,7,8,g-tetrahydro-A-oxo-IO-propyl-^H-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid.
14. 5-(718,9,lO-Tetrahydro^-hydroxy-A-oxo-S-propyl-^H-naphtho
/~1,2-b7-pyran-2-yl)-tetrazol.
15. 7,8,9,10-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-6-propyl-AH-na]'htho-/_""1,2-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)
-carboxamid.
16. 5-(5-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-iO-propyl-AH-naphtho-Z~2 »3-t>7-pyran-2-yl-tetrazol.
"09847/102 '.
- 33 -
17. 5-Amino-6,7,0,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-n?iphtho-/~2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxarnid.
18. 5-(5-Äthylamino-6,7,0,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-AH-naphtho-/~2,3-b7-pyran-2-yl)-tetrazol.
19· 5-A'thylamino-6,7,8,9-tetrahydro-y4-oxo-10-propyl-4H-naphtho-/~"2,3-b7-pyran-2-(N-tetrazol-5-yl)-carboxamid.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dnß sie
mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-19 als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren
Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin E, R5, X, Y, Z, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie
in Anspruch 1 haben,
oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser
dadurch gekennzeichnet, daß entweder
a) eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin E eine 5-Tetrazolylgruppe ist, indem eine Verbindung der
Formel IV
IV
worin Rc, X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch
haben, 7098A7/ 10? 1
in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen
inert ist, mit einem Azid umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin E
eine Gruppe (N-Tetrazol-5-yl)-carboxarnid bedeutet, indem eine Verbindung der Formel V
COOH
worin R^, X, Y, Z, R1und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
oder ein Säurehalogenid, Ester oder gemischtes Anhydrid
von dieser mit 5-Aminotetrazol umgesetzt wird
und die Verbindung der Formel I dann gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser umgewandelt
wird.
?09847/10?
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19264/76A GB1548254A (en) | 1976-05-11 | 1976-05-11 | Chromones fabing an (n-tetrazol-5-yl) carboxamide or a 5-tetrazolyl substituent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2721021A1 true DE2721021A1 (de) | 1977-11-24 |
Family
ID=10126492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772721021 Withdrawn DE2721021A1 (de) | 1976-05-11 | 1977-05-10 | Neue pharmazeutisch verwendbare verbindungen |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52136175A (de) |
| DE (1) | DE2721021A1 (de) |
| FR (1) | FR2361386A1 (de) |
| GB (1) | GB1548254A (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008167A1 (de) * | 1978-08-15 | 1980-02-20 | FISONS plc | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carbonsäure |
| US4228173A (en) * | 1978-08-15 | 1980-10-14 | Fisons Limited | Thiopyrano-benzopyrans, compositions and method of use thereof |
| US4316904A (en) * | 1978-06-05 | 1982-02-23 | Brown Richard E | Indolopyrone tetrazoles and carboxamidotetrazoles having antiallergic activity |
| US4406908A (en) * | 1980-05-10 | 1983-09-27 | Kakenyaku Kako Co., Ltd. | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same |
| DE4230501A1 (de) * | 1992-09-14 | 1994-03-17 | Goediker Stahl Und Containerba | Einrichtung zum Entleeren von Sammelbehälter |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19264/76A patent/GB1548254A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-05-10 JP JP5270077A patent/JPS52136175A/ja active Pending
- 1977-05-10 DE DE19772721021 patent/DE2721021A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-10 FR FR7714172A patent/FR2361386A1/fr active Granted
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2361386B1 (de) | 1980-05-09 |
| GB1548254A (en) | 1979-07-11 |
| FR2361386A1 (fr) | 1978-03-10 |
| JPS52136175A (en) | 1977-11-14 |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |