FR2478105A1 - Nouveaux 1,4;3,6-dianhydro-2.5-diazido-2,5-dideoxy-hexitols, procede de preparation de ces composes et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX 1,4;3,6-DIANHYDRO-2,5-DIAZIDO-2,5-DIDEOXY-HEXITOLS STEREO-ISOMERES, REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I CI-APRES : (CF DESSIN DANS BOPI) PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERIVES. COMPOSES PHARMACEUTIQUES DONT LE CONSTITUANT ACTIF EST UN TEL DERIVE D'HEXITOL STEREO-ISOMERE.
Description
La présente invention est relative à de nouveaux
1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-hexitols stéréo-
isomères, à un procédé de préparation de ces composés et à
des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci.
La présente invention a pour objet de nouveaux
1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-hexitols stéréo-
isomères qui répondent à la formule générale I ci-après: CH;HI
3
En tenant compte des quatre centres de rotation optique (C-2, C-3, C-4 et C-5) et de la configuration cis des deux cycles pentagonaux, la formule I englobe six composés de configurations différentes (deux antipodes du mannitol,
du sorbitol et de l'iditol respectivement).
Les composés de formule I sont nouveaux et
n'ont jamais été décrits dans l'Art antérieur.
La Demanderesse a trouvé, à sa grande surprise, que les nouveaux composés de formule I exercent un effet
hypnotique du meme ordre de grandeur que le produit indus-
triel Glutéthimide53-éthyl-3-phényl-2,6-dioxo-pipéridine7.
Cet effet biologique était inconnu dans le domaine des dérivés alcooliques des sucres. Dans le domaine des dianhydro-hexitols, seul l'effet dilatateur des coronaires de certains esters nitriques a été décrit- par exemple de l'isosorbide-nitrate
&J.W.Berry, R.Carney et H.Lankford: Angiology 12,254(196117.
Des représentants préférés des composes de formule I sont les dérivés suivants: 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-D-sorbitol, 1,4;3,6dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-L-iditol, 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido2,5-didéoxy-L-mannitol, 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-Dmannitol. La présente invention a également pour objet un
procédé de préparation des nouveaux 1,4;3,6-dianhvdro-2,5-
diazido-2,5-didéoxy-hexitols stéréoisomèresde formule I qui consiste: a) à faire réagir un dérivé d'hexitol de formule générale II ci-après: OR II r CH2
O
dans laquelle: R est un groupe mésyle ou tosyle, dans un solvant organique aqueux ou anhydre, avec un azide de métal alcalin ou d'ammonium; b) o à mésyler ou tosyler un composé représenté par la formule générale III ci-après: H2OBz III
4^N^
6HOH DBH20Bs et à traiter l'ester mixte qui répond à la formule générale IV ci-après: CH20Bz HOR OBOR :HN3 :H20Bz IV ainsi obtenu (R étant tel que défini plus haut) par une base; c) ou à soumettre un composé qui répond à la formule III à une débenzoylation, puis à une estérification partielle et à traiter le composé de formule générale V ci-après: r20R H 3 HOH LH20R V
ainsi obtenu, par une base.
La présente invention repose sur la constatation du fait que les groupes esters en positions2 et 5 des dérivés de l'hexitol qui répondent à la formule générale II (dans laquelle R est un groupe mésyle ou tosyle), peuvent être remplacés par des groupes azido-, et que les dérivés 3,4- et
1,6-dimésyl- ou ditosyl- de formules générales IV et V -
préparés à partir des 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-didéoxy-
hexitols à chatne ouverte, de formule générale III - peuvent
étre convertis en composés de formule générale I par trai-
tement par une base.
Les matières de départ de formule générale II sont connues ZJ.Kuszmann et G.Medgyes: Carbohydr.Res.64, (1978)/. Les composés de formules générales III, IV et V sont nouveaux et peuvent être préparés par des méthodes connues en elles-mêmes. La présente invention englobe les nouveaux composés qui répondent aux formules générales III,
IV et V, ainsi que leur procédé de préparation.
Ce qui a été décrit plus haut à propos de la stéréoisomérie des composés de formule générale I, s'applique également à la stéréoisomérie des matières de départ de formule générale II. Les formules générales III, IV et V se rapportent à des isomères de l'hexitol, dans lesquels les atomes de carbone en positions 3 et 4 sont de configuration thréo-, tandis que des atomes de carbone en positions 2 et 5 peuvent avoir une configuration quelconque. Ainsi, ces deux groupes
de composés englobent six isomères de configurations diffé-
rentes (deux antipodes du mannitol, du sorbitol et de
l'iditol, respectivement).
Conformément à un mode de réalisation préféré aLdu procédé de l'invention, on fait réagir un dérivé de l'hexitol de formule générale II, dans du diméthylformamide aqueux ou anhydre, avec de l'azide de sodium ou ad ammonium,
à 12.0C ou bien au point d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque la réaction est achevée, le produit final est isolé par des méthodes connues (par exemple par évaporation du milieu réactionnel filtré) et purifié (par exemple au moyen
d'une chromatographie sur colonne).
Conformément à un mode de réalisation préféré b) du procédé, on fait réagir un composé de formule III avec un excès de chlorure de mésyle ou de tosyle dans de la pyridine comme milieu réactionnel, à la température ambiante, puis on traite la solution chloroformique de l'ester de formule générale IV ainsi obtenue, par du méthylate de sodium, en présence de méthanol anhydre. On peut traiter de préférence le mélange réactionnel par lavage à l'eau, séchage
et évaporation.
Le produit final peut être directement purifié à l'aide d'une chromatographie sur colonne, ou il peut etre traité de la façon suivante: le benzoate de méthyle est d'abord hydrolysé à l'aide d'un alcali aqueux, le produit final est extrait par du chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, évaporé et éventuellement soumis à une chromatographie
sur colonne.
La fermeture du cyle des esters de formule générale IV peut également etre réalisée en traitant sa solution chloroformique par 1,1 équivalentsmolaire de méthylate de sodium en présence de méthanol, en lavant la solution avec de l'eau,en évaporant la solution, en mélangeant
le résidu - qui contient à coté du benzoate de méthyle, égale-
ment le dérivé 1,4-monoanhydro- correspondant - avec un excès d'alcali aqueux. Le mélange ainsi obtenu contient le produit final recherché et du benzoate de sodium; le produit final est extrait par du chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau,
séché et évaporé et, si nécessaire, purifié par chromatogra-
phie sur colonne.
Conformément à un mode de réalisation préféré c) du procédé conforme à la présente invention, un composé de formule III est soumis à une débenzoylation par traitement
par du méthylate de sodium dans du méthanol anhydre; le 2,5-
diazido-2,5-didéoxy-hexitol ainsi obtenu est isolé et on le fait réagir dans de la pyridine comme milieu réactionnel, avec 2,1 à 2,3 et de préférence 2,2 équivalentsmolaire de chlorure de tosyle ou de chlorure de mésyle, et le composé de formule générale V ainsi obtenu est converti en le produit final de formule générale I par traitement par une base- de préférence par du méthylate de sodium dans du méthanol - de
la façon décrite dans le mode de réalisation b).
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, comme constituant actif, un 1,4;3,6-dianhydro2,5-diazido-2,5-didéoxy-hexitol
stéréoisomère de formule I, mélangé avec des supports pharma-
ceutiques inertes, non-toxiques, convenables et éventuellement
avec des additifs pharmaceutiques.
Lescompositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent etre préparées par des méthodes connues dans l'industrie pharmaceutique, en utilisant les supports pharmaceutiques organiques ou minéraux, solides ou liquides, classiques, ainsi que des agents auxiliaires. Le constituant actif peut être mis sous forme de formulations pharmaceutiques classiques. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne des composés de formule générale I est de préférence comprise entre 200 et 500 mg pour un malade pesant 70 kg. Cette valeur n'a qu'une valeur d'information et la dose effective peut etre au-dessous ou au-dessus de ces limites, en fonction de l'état du patient, de la situation donnée et de l'ordonnance
du médecin.
L'activité des composés de formule générale I a été testée et comparée à celle du Glutéthimide dans divers tests. Les résultats sont rassemblés dans les tableaux qui
vont suivre. On a utilisé le 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2,5-didéoxy-L-mannitol comme composé d'essai.
Le Tableau I donne lesvaleurs des doses léthales à 50 % (DL 50) et des doses hypnotiques à 50 % (DH50), évaluées chez la souris. Le Tableau II indique les doses hypnotiques minimales mesurées chez divers animaux (DHmin), tandis que le tableau III réunit les résultats de divers
tests CNS réalisés sur la souris.
TABLEAU I
Valeurs de DL50 et DH50 chez la souris, en mg/kg Composé d'essai Mode d'administration DL50 DH50 3-éthyl-3-phényl-2,6- i.p. 305 135 dioxopipéridine /Glut6thimide7 p.o. 580 200
1,4;3,6-dianhydro-2,5-
diazido-2,5-didéoxy- i.p. 380 195 L-mannitol p. 390 220
TABLEAU II
Doses hypnotiques minimales (DEmin) en mg/kg chez divers animaux
Animal (i.p.) 3-éthyl-3-phényl-2,6- 1,4;3,6-dianhydro-2,5-
dioxo-pipéridine diazido-2,5-didéoxy-
(Glutethimide) L-mannitol Souris 100 100 Rat 100 75 Chat 125 175 Lapin 175 125
TABLEAU III
Activité dans des tests CNS, en mg/kg, chez la souris
3-éthyl-3-phényl-2,6- 1,4;3,6-dianhydro-2,5-
Test dioxo-pipéridine diazido-2,5-didéoxy-
(Glutéthimide) L-mannitol Motilité p.o. DE50 135 80 Effet tranquillisant (test d'agressivité) 40 27 p.o. DE50 Renforcement de la narcose p.o. DE100 30 25 Tige tournante i.p. DE5 70 68 6 L'avantage des composés de formule I sur la 3-éthyl-3-phényl-2,6-dioxo-pipéridine connue, réside dans le fait que l'état de calme ataxique, observé après le réveil
des animaux, disparaît beaucoup plus vite.
Outre les dispositions qui précèdent, l'in-
vention comprend encore d'autres dispositions qui ressor-
tiront de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du
complément de description qui va suivre, qui se réfère à
des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré-
sente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne
constituent en aucune manière une limitation.
Dans les exemples, le "KIESELGEL" (GEDURAN SI 60; fabricant: MERCK) est utilisé comme absorbant dans la colonne de chromatographie. Pour la chromatographie en couche mince,
on utilise du "KIESELGEL" G (fabricant: REANAL).
Les mélanges de solvants suivants sont employés dans les méthodes par chromatographie sur colonne. Le numéro du mélange de solvants est l'indice supérieur de la valeur de Rf: 1 = 1:1 mélange d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone 2 = 1:2 mélange d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone 3 = 1:3 mélange d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone 4 = 1:5 mélanae d'acétate d'éthvle et de tétrachlorure de carbone = 5:1 mélange d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone Les termes de "mésyle" et "tosyle" utilisés
ici sont les abréviations correspondant aux groupes méthane-
sulfonyle et p-toluènesulfonyle respectivement. (Bz = benzoyle).
EXEMPLE 1
Préparation dulz4i3L6-diahydro-2,5-diazido-
2D-sor b i tol _ ___ D - sorbitol7
g de 1,4;3,6-dianhydro-2,5-dimésyl-D-
sorbitol ZII, R: mésyle, D-sorbitol7 ou 67,7 g de 1,4;3,6-
dianhydro-2,5-ditosyl-D-sorbitol /II, R: tosyle, D-sorbitol7 /Carbohydr. Res.64, 135 (19681/ sont dissous dans 1,5 litres de diméthylformamide anhydre; on ajoute à cette solution, sous agitation, 30 g d'azide de sodium. La suspension est chauffée à ébullition pendant 4,5 heures sous agitation, puis elle est refroidie et les sels précipités sont séparés par filtration. Le filtrat est évaporé, le résidu est dissous dans 300 ml de chloroforme, les sels précipités sont éliminés par filtration; le filtrat est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le diazide brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne, en
utilisant un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et de tétra-
chlorure de carbone comme éluant. Les fractions qui contien-
nent la substance ayantune valeur de Rf de 0,40 sontêvaporées.
On obtient ainsi 23 g du composé recherché. Rendement: 79 %.
= + 1700 (c = 1, dans le chloroforme) Analyse pour la formule C6H8N602 (poids moléculaire 196,14) calculé: C % _ 36,73 H% = 4,11 N% = 42,84 trouvé: C% = 36,89 H% = 4,21 N% = 42,63
EXEMPLE 2
Préparation du 1,4,3,6 -dianhydro-2,5-diazido-
2L5-qidéoxv-L-iditol IlL-iditol7
g de 1,4:3,6-dianhydro-2,5-dimésyl-D-
mannitol JI, R = mésyle, D-mannitol/7 ou 67,7 g de 1,4;3,6-
dianhydro-2,5-ditosyl-D-mannitol ZII, R = Ts; D-mannitol7 ZCarbohydr. Res. 64, 135 (197817 sont dissous dans 1,5 litres de diméthylformamide anhydre et on ajoute à cette solution, sous agitation, 30 g d'azide de sodium. La suspension est agitée à 120 C pendant 2 heures, puis le mélange réactionnel est travaillé de la façon indiquée dans l'Exemple 1. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne. On recueille ainsi 25 g du composé recherché sous la forme d'un
liquide légèrement jaune. Rendement: 86 %.
- -204
aD = + 111 (c = 1, dans le chloroforme) Rf = 0,40 Analyse pour la formule C6H8N602 (poids moléculaire 196,14) calculé:C% = 36,73 H % = 4,11 N% = 42,84 trouvé:C% = 36,86 H % = 4,19 N% = 42,48
EXEMPLE 3
PréEaration du 1.4;3.6-dianhydro-2 L5-diazido-
2L5-didéoxy-L-iditol ZIL L_-iditol7 On procède de la façon qui est décrite dans l'Exemple 1, à l'exception du fait que le solvant est constitué par du diméthylformamide contenant 10 % d'eau. On obtient ainsi
22,5 g d'un produit identique à celui de l'Exemple 2. Ren-
dement: 77,4 %.
EXEMPLE 4
Préparation du 1,4;3L6Édianhydro 2L5-diazido-
2L5-ddéoxy-L-mannitol /I,L-mannitol/
66 g de 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-didéoxy-
L-iditol sont dissous dans 150 ml de pyridine anhydre et on ajoute goutteà-goutte 30 ml de chlorure de mésyle, sous agitation, à +10 C en l'espace de 30 minutes. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le verse dans de l'eau glacée. Le
produit est extrait par du chloroforme, les extraits chloro-
formiques réunis sont lavés successivement avec de l'acide sulfurique IN, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et de l'eau; la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La solution, qui contient comme principal produit le dérivé 3,4-dimésyle (IV, L-iditol, R = mésyle, Rf = 0,60) est filtrée et le filtrat est évaporé jusqu'à 500 ml. On ajoute à cette solution 100 ml d'une solution 4,65 N de méthylate de sodium, tandis que la température est élevée à 4045 C. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température en assurant un léger chauffage pendant une heure supplémentaire, puis il est refroidi, lavé
à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé.
Le résidu contient, à coté du composé recherché (Rf = 0,60) également du benzoate de méthyle (Rf = 0,95) et un composant 3f contaminant (Rf = 0,1). Les impuretés sont éliminées par chromatographie sur colonne; l'éluant utilisé est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone. Apres évaporation, le produit recherché est obtenu sous la forme d'un liquide jaune pale; Rendement: 16,9 g (57,5 %) 7 20 = -343 (c = 0,5, dans le chloroforme) Analyse pour la formule C6H8N602 (poids moléculaire: 196,14): calculé: C % = 36,73 H % = 4,11 N % = 42,84 trouvé: C % = 36,52 H % = 4,00 N % = 42,56 La matière de départ ci-dessus est préparée de la façon suivante: Etape a)
Préparation du 2,5-diazido-l.6-dibenzoyl-2,5-didéoxy-3,4-
isopropylidène-L-iditol
74 g de 1,6-dibenzoyl-3,4-isopropylidène-
2,5-ditosyl-D-mannitol /P.Briql., H.GrUner: Chem.Bev.67, 1969-1973 (1934) 7 sont dissous dans 800 ml de diméthylformamide,puis on ajoute 16 g d'azide de sodium et la suspension est aqitée à 125 C pendant une heure. La solution limpide ainsi obtenue est évaDorée.le résidu est dissous dans du chloroforme,lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. On obtient ainsi 45,3 g de 2,5-diazide brut; rendement: 94,5 %. Ce produit peut
etre utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
/- 20= +130 (c = 1, dans le chloroforme), Rf = 080 Rf = 0,80 --D = Etape b) Préparation du 2,5-diazido-1,6-dibenzoyl-2,5-didéoxy-L-iditol ZII_. _Lz:iditol7. Le produit brut obtenu dans l'étape a) est dissous dans 1 litre d'acide acétique glacial; on ajoute ml d'acide chlorhydrique N à la solution et le mélange
réactionnel est maintenu au bain-marie pendant 30 minutes.
La solution refroidie est additionnée de 800 g de glace, les cristaux qui ont précipité sont éliminés par filtration après un refroidissement supplémentaire, lavés avec de
l'acide acétique aqueux à 50 % et de l'eau, puis séchés.
Rendement: 121 g (70 %), P.F. = 128-130 C
--20 3
-a7 20 =-10,7 (c =1, dans le chloroforme), Rf = 0,35 CL_ Df
EXEMPLE 5
Préparation du 1,4L3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2L5_didé_oxy-l L D-ma nnitol /D-maitol
67 g de 2,5-diazido-2,5-didéoxy-1,6-dibenzoyl-
D-mannitol sont dissous dans 1 litre de méthanol anhydre,
puis la solution est rendue alcaline en présence de phénol-
phtaléine comme indicateur, par addition d'une solution métha-
nolique 4,5 N de méthylate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C jusqu'à ce qu'un chromatogramme en couche mince ne contienne que la tache correspondant au composé recherché (Rf = 0,30), tandis que les taches de la matière de départ (Rf = 0,95) et du monobenzoate intermédiaire
(Rf = 0,85) ne peuvent plus Atre détectées.La solution refroi-
die est neutralisée à l'aide d'anhydride carbonique et évaporée.
Le résidu est dissous dans de l'eau, le benzoate de méthyle formé dans la réaction est éliminé par extraction par du chloroforme. La couche aqueuse est évaporée, le résidu est
séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé.
Le résidu est mis en suspension dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et filtré. On obtient ainsi 30 g de 2,5-diazido-2,5-didéoxy-Dmannitol pur; rendement: 85 %;
P.F.: 98-100 C.
-720 5
--D =-38,5 (c = 1 dans l'eau), Rf = 0,30 On dissout 25,2 g du diazide ainsi obtenu dans 150 ml de pyridine, puis on ajoute peu à peu 40 g de chlorure de tosyle, à +5Cen l'espace de 30 minutes tout en agitant. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant une nuit, on la verse dans de l'eau et on
l'extrait par du chloroforme. La solution chloroformique -
est lavée successivement avec de l'acide sulfurique lN, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium
anhydre. La phase organique qui comprend en tant que prin-
cipal produit, le dérivé 1,6-ditosyle (V, R = tosyle, D-
mannitol, Rf = 0,5) est filtrée, évaporée jusqu'à 300 ml et additionnée de 50 ml de solution méthanolique N de méthylate de sodium. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on ie lave à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, en utilisant un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone comme éluant. Les fractions qui présentent un R3 de 0,6 sont évaporées et le résidu est f extrait par du tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi
7,65 g du composé recherché pur; rendement: 39 %.
Z- -20
Z- /D = +3380 (c = 1, dans le chloroforme) Analyse pour la formule C6H8N602 (poids moléculaire 196,14) calculé: C % = 36,73 % H % = 4,11 N % = 42,84 trouvé: C % = 36,59 % H % = 4,00 N % = 42,73 La matière de départ utilisée dans cet exemple peut être préparée de la façon suivante: Etape a) 1L6-dibenzogl3ú,4-isoroEylidène-L-iditol
74 g de 1,2;5,6-dianhydro-3,4-isoproylidène-
L-iditol /L.Varga, E.Kasztreiner: Chem.Ber.92, 2506-2515, (1959)/ sont dissous dans 2 litres de diméthylformamide anhydre, puis 100 g d'acide benzo que et 60 g de benzoate de sodium sont ajoutés à cette solution, sous agitation. Le mélange réactionnel est agité à 120 C pendant 4 heures, puis il est refroidi, filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous dans de l'éther et lavé à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et d'eau, puis
séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, en
utilisant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétra-
chlorure de carbone comme éluant. Les fractions qui présentent un R1 de 0, 85 sont évaporées et le produit brut ainsi obtenu f est recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 94 g du composé pur recherché; rendement: 55 %; P.F.: 89-91 C Za 20 = + 8,8 (c = 1, dans le chloroforme) D Etape b) lL6-dibenzoyl-3,4-iso0roEylidène-2,5ditosvl-L-iditol 94 g du produit préparé conformément à l'étape a) sont dissous dans 500 ml de pyridine anhydre, puis 130 g de chlorure de tosyle sont ajoutés à la température
ambiante. On laisse reposer le mélange réactionnel à la tem-
pérature ambiante pendant 4 jours, puis on le verse dans de l'eau et l'on extrait l'huile qui se sépare par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont ensuite lavés successivement avec de l'acide sulfurique 1N, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et de l'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés. On obtient ainsi 147 g du produit recherché; rendement: 90 %. Le composé peut être utilisé tel que,
dans l'étape suivante sans autre purification.
3
L7D = - 67 (c = 1, dans le chloroforme), Rf = 0,85 Etape c) Préparation du 2,5-diazido-2L5-didéoxv-1,6-dibenzoyl:3L4: isoproEylidène-D-mannitol
147 g du tosylate obtenu dans l'étape précé-
dente sont dissous dans 1 litre de diméthylformamide, puis on
ajoute 35 g d'azide de sodium à la solution sous agitation.
Le mélange réactionnel est agité à 120 C pendant une heure, refroidi et évaporé. Le résidu est extrait par de l'acétate d'éthyle, la couche organique est lavée à l'eau, séchée sur
du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est re-
cristallisé dans du méthanol. On obtient ainsi 85,5 g du composé pur recherché; rendement: 88 %; P.F.: 72-74 C
2D = +37,6 (c= 1, dans le chloroforme) R= 0,85.
Etape d) 2.5-diazido-2,5-didéoxy-l,6-dibenzoYl-D-mannitol ZIII, Dmannitol/ g du dérivé d'isopropylidène obtenu dans l'étape précédente sont dissous dans 400 ml d'acide acétique glacial, puis 80 ml d'acide chlorhydrique N sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé au bainmarie pendant 30 minutes et on le laisse reposer à la température ambiante
pendant deux autres heures. Après refroidissement, les cris-
taux qui ont précipité sont séparés par filtration, lavés avec de l'acide acétique froid et de l'eau, puis séchés sur de l'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 67 g du composé recherché; rendement: 85 %. Après recristallisation dans
du benzène, le produit fond à 189-191 C.
-- 0 - 3
a/ D -17 (c = 1 dans la pyridine); Rf = 0,5 -D f 2478 'i05
EXEMPLE 6
PreEaration du 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2L5_-ddeox-L-mannitol ILL-mannitol!
66 g du 2,5-diazido-1,6-dibenzoyl-2,5-didéoxy-
L-iditol sont dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, puis 55 ml de triéthylamine et ensuite 30 ml de chlorure de mésyle sont ajoutés goutte-à-goutte à 10 C, à la solution, en l'espace de 30 minutes sous agitation. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures, puis on lui ajoute 200 ml de chloroforme et le mélange est ensuite lavé successivement avec de l'eau, de l'acide sulfurique 1N, de l'eau, une solution aqueuse à % de carbonate acide de sodium et de l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme décrit à l'exemple 4. On obtient ainsi 18,6 g du produit recherché; rendement: 63,2 %. Ce produit
est identique à celui qui est préparé dans l'exemple 4.
EXEMPLE 7
Préparation du 1,4;3,6-dianhydro-2L5-diazido-
2J5L-didéox-L--mannitol /IL L-mannitol7 Etape a) l:hydE25 azido-2,5diazidéoxy-3-mésyl-L-altritol
66 g de 2,5-diazido-2,5-didéoxy-l,6-dibenzoyl-
L-iditol sont dissous dans 150 ml de pyridine anhydre, puis 30 ml de chlorure de mésyle sont ajoutés goutte-à-goutte à 10 C à la solution, en l'espace de 30 minutes. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures et on le verse dans de l'eau refroidie par de la glace. Le produit estextrait par du chloroforme, les extraits chloroformiques réunis sont lavés successivement avec de l'acide sulfurique 1N, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et de l'eau, puis séché
sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. La phase organi-
que - qui contient comme produit principal, le dérivé 3,4-
dimésyl (IV, R = mésyle, L-iditol, R3= 0,60) - est filtrée
et le filtrat est vapor jusqu' 400 ml Le rsidu est ad-
et le f iltrat est évaporé jusqu'à 400 ml. Le résidu est ad-
ditionné de 40 ml d'une solution méthanolique 4N de méthylate
de sodium, tandis que la température est maintenue à 10-15 C.
Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant une heure supplémentairg,en assurant un léger refroidissement, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu contient, à coté du composé recherché (Rf = 0,55), également du benzoate de méthyle (Rf= 0, 95) dont
le produit souhaité peut être débarrassé par une chromatogra-
phie sur colonne, en utilisant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone comme éluant. L'éluat est évaporé et le résidu est cristallisé dans-du benzene. On
obtient ainsi 34 g du composé recherché; rendement: 77 %.
- -20 / 720 = -12 (c = 1 dans le chloroforme) Analyse pour la formule C7H12N605S (poids moléculaire: 295,28) calculé: C % = 29,49 H % = 4,10 N % = 28,46 S %= 10,86 trouvé: C % = 29,38 H % = 3,99 N % = 28,37 S %= 10, 98 Etape b)
Préparation du 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-
L-mannitol ZI, L-mannitol/
29,5 g de 1,4-dianhydro-2,5-diazido-2,5-
didéoxy-3-mésyl-L-altritol obtenu dans l'étape a) sont dissous dans 400 ml de chloroforme, puis additionnés de 40 ml d'une
solution méthanolique 4N de méthylate de sodium, sous agita-
tion, tandis que la température est maintenue à une valeur comprise entre 40 et 44WC. Le mélange réactionnel est maintenu
à cette température pendant une heure supplémentaire, en assu-
rant un léger chauffage, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide. On. obtient ainsi 13 g
du composé recherché; rendement: 82 %. Le produit est iden- tique à celui qui est obtenu conformément à l'Exemple 4.
EXEMPLE 8
Préparation du 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2L5-didéoxy-L-mannito1 ZILL-mannitol7 On procède selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 4, à l'exception du fait que la purification du produit recherché est réalisée de façon différente. La
solution chloroformique est évaporée, le produit brut résiduel-
qui contient, en plus du composé recherché (R3 =0,60), 3f également du benzoate de méthyle (Rf=0,95) et un contaminant (Rf = 0,1) - est agité dans une solution de 70 ml de méthanol,
g d'hydroxyde de sodium et 400 ml d'eau pendant 4 heures.
Pendant ce temps, l'hydrolyse du benzoate de méthyle a lieu.
Le mélange réactionnel est extrait à deux reprises par, chaque fois, 200 ml de chloroforme, la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu contient,à coté du composé rechercha (R3f = 0,60), une seule impureté (R3= 0,1) qui peut être éliminée par chromatographie sur colonne, en utilisant un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de tétrachlorure de carbone comme éluant. Après évaporation, le composé recherché est obtenu sous la forme d'un liquide jaune pale. Rendement: 15g (51 %). Le produit est identique à celui qui est obtenu
dans l'Exemple 4.
EXEMPLE 9
Préparation du 1,43ú,6-dianhydro-2,5-diazido-
_L-did2oxyL7m annitol _mnnio
66 g du 2,5-diazido-2,5-didéoxy-l,6-dibenzoyl-
L-iditol sont dissous dans 150 ml de pyridine anhydre, puis ml de chlorure de mésyle sont ajoutés goutte-à-goutte, à 10 C, en l'espace de 30 minutes, sous agitation. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante
pendant 4 heures et on le verse sur de l'eau glacée. Le pro-
duit est extrait par du chloroforme, les extraits chloro-
formiques réunis sont ensuite lavés successivement avec de l'acide sulfurique IN, de l'eau, une solution aqueuse à 5% de
carbonate acide de sodium et de l'eau, et séchés sur du sul-
fate de sodium anhydre. La phase organique - qui contient principalement le dérivé 3,4-dimésyle (IV, L-iditol, R =
mésyle, Rf = 0,60) - est filtrée et évaporée jusqu'à 400 ml.
On ajoute à la solution résiduelle 40 ml d'une solution méthanolique 4N de méthylate de sodium, tout en maintenant la température entre 10 et 15 C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant une autre heure en assurant un léger refroidissement et sous agitation, puis il est lavé à l'eau et la phase organique est évaporée. Le résidu - qui contient en plus du 1,4-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy- 3-mésyl-L- altritol (Rf= 0,55),égalementdu benzoate de méthyle 1f (Rf= 0,95)- est agité avec une solution de 60 g d'hydroxyde de sodium et de 750 ml d'eau, à la température ambiante, pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est extrait à deux reprises avec, chaque fois, 200 ml de chloroforme, les extraits chloroformiques réunis sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, évaporés et soumis à une aspiration sous vide jusqu'à ce qu'ils soient débarrassés
de tout solvant.
On obtient ainsi 17,8 g du composé recherché; rendement: 60,5 %. Le produit est identique à celui qui est
préparé selon le processus de l'exemple 4.
EXEMPLE 10
Préparation d'une comgos ition pharmaceutiSue
On introduit 250 mg de 1,4;3,6-dianhydro-2,5-
diazido-2,5-didéoxy-L-mannitol dans une capsule de gélatine semi-dure.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in-
* vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'etre
décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contrai-
re toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni-
cien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée,
de la présente invention.
Claims (19)
1. Nouveaux dérivés d'hexitols, caractérisés en
ce qu'ils sont constitués par des 1,4;3,6-dianhydro-2,5-
diazido-2,5-didéoxy-hexitols stéréoisomères, qui répondent à la formule I ci-après:
CH2 H2
H I iz3
2. Composé selon la Revendication 1, caracté-
risé en ce qu'il s'agit du 1,4-3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2,5-didéoxy-D-sorbitol.
3. Composé selon la Revendication 1, caracté-
risé en ce qu'il s'agit du 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2,5-didéoxy-L-iditol.
4. Composé selon la Revendication 1, caracté-
risé en ce qu'il s'agit du 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2,5-didéoxy-L-mannitol.
5. Composé selon la Revendication 1, caracté-
risé en ce qu'il s'agit du 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-
2,5-didéoxy-D-mannitol.
6. Procédé de préparation de 1,4;3,6-dianhydro-
2,5-diazido-2,5-didéoxy-hexitols stéréoisomères de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait 3M réagir un dérivé d'hexitol qui répond à la formule générale II ci-après: OR
CH2 E2
CH dans laquelle R est un groupe mésyle ou tosyle, dans un solvant organique aqueux ou anhydre, avec un azide
d'ammonium ou de métal alcalin.
7. Procédé de préparation de 1,4;3,6-dianhydro-
2,5-diazido-2,5-didéoxy-hexitols stéréoisomères de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on mésyle ou tosyle un composé de formule générale III ci-après: CH203z
III
HN3 CH2o0z et l'on traite par une base l'ester mixte de formule générale IV ci-après:
CH20OZ
IV
IV
HOR
CHOR '
N3 H20B%
ainsi obtenu (o R est tel que défini plus haut).
8. Procédé de préparation de 1,4;3,6-dianhydro-
2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitols stérêoisomères de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale III à une débenzoylation, puis à une estérification partielle et l'on traite le composé de formule générale V ci-après: fH2OR ERN3 HOH HOH iHn3 H20R V ainsi obtenu o R est tel que défini plus haut, par une base. risé en sodium. risé en anhydre
à 120êC
risé en composé
9. Procédé selon la Revendication 6, caracté-
ce que l'azide mis en oeuvre est de l'azide de
10. Procédé selon la Revendication 6, caracté-
ce que le solvant utilisé est du diméthylformamide ou aqueux, et en ce que la réaction est effectuée
ou bien au point d'ébullition du solvant.
11. Procédé selon la Revendication 7, caracté-
ce qu'on réalise la mésylation ou la tosylation du de formule III dans de la pyridine ou dans un solvant organique aprotique et en ce qu'on utilise une base en tant
qu'agent fixant les acides.
12. Procédé selon la Revendication 7, caracté-
risé en ce qu'on traite un ester mixte de formule générale IV
dans du méthanol anhydre, par du méthylate de sodium.
13. Procédé selon la Revendication 8, caracté-
risé en ce qu'on effectue l'estérification dans un milieu réactionnel constitué par de la pyridine, à l'aide de 2,1 à 2,3, et de préférence 2,2, équivalents-molaires de chlorure
de tosyle ou de mésyle.
14. Procédé selon la Revendication 8, carac-
térisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule géné-
rale V, dans laquelle R est tel que défini dans la Reven- dication 1, avec du méthylate de sodium dans du méthanol anhydre.
15. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que constituant actif, un
1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-hexitol stéréo-
isomère de formule générale I selon la Revendication 1, mélangé à des supports ou à des diluants pharmaceutiques non-toxiques, inertes, convenables et éventuellement à des
additifs appropriés.
16. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon la Revendication 15, caractérisé en
ce que l'on mélange un dérivé stéréoisomère de 1,4;3,6-
dianhydro-2,5-diazido-2,5-didéoxy-hexitol de formule I, avec des supports pharmaceutiques solides ou liquides
inertes convenables, et éventuellement avec des additifs appro-
priés, et en ce qu'on met ce mélange sous forme de composi-
tions pharmaceutiques.
17. En tant que composés utilisables dans le procédé selon la Revendication 7 ou la Revendication 8,
nouveaux dérivés de l'hexitol caractérisés en ce qu'ils ré-
pondent à la formule générale III.
18. En tant que composés utilisables dans le procédé selon la Revendication 7, nouveaux dérivés de l'hexitol caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale IV,
dans laquelle R est tel que défini dans la Revendication 1.
19. En tant que composés utilisables dans le procédé selon la Revendication 8, nouveaux dérivés de l'hexitol caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale V,
dans laquelle R est tel que défini dans la Revendication 1.
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169152A (en) * | 1977-10-31 | 1979-09-25 | Ici Americas Inc. | Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169152A (en) * | 1977-10-31 | 1979-09-25 | Ici Americas Inc. | Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| EXBK/80 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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