DK152676B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-l-mannitol - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-l-mannitol Download PDFInfo
- Publication number
- DK152676B DK152676B DK111481AA DK111481A DK152676B DK 152676 B DK152676 B DK 152676B DK 111481A A DK111481A A DK 111481AA DK 111481 A DK111481 A DK 111481A DK 152676 B DK152676 B DK 152676B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- diazido
- mannitol
- didesoxy
- formula
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
O
1 DK 152676B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte 1,4?3,6-dianhydro--2,5-didexoxy-L-mannitol.
Det hidtil ukendte l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-di-5 desoxy-L-mannitol har formlen I
<» ,ο c$ I > *3 15
Idet der tages hensyn til de fire chirale centre (C-2, C-3, C-4 og C-5) og cis-anelleringen af de to fem-leddede ringe, omfatter formel I to antipoder af mannitol.
Forbindelsen med formel I er aldrig beskrevet i kendt 20 teknik.
Overraskende nok har det vist sig, at forbindelsen med formel I udviser hypnotisk virkning af samme størrelsesorden som det gængse produkt Glutethimid (3-ethyl-3-phenyl--2,6-dioxo-piperidin). Denne biologiske virkning er ukendt 25 indenfor området sukkeralkoholderivater. Indenfor området dianhydro-hexitoler er der kun beskrevet den· ' coronare dilatoriske virkning af nogle salpetersyreestere, f.eks. isosorbid-nitrat. (J.W. Berry, R. Carney og H. Lankford: Angiology, 12, 254 (1961)}.
30 Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling
af 1,4y3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannitol med formel I er karakteriseret ved, at man mesylerer eller tosy-lerer en forbindelse med formlen III
35
O
2 DK 152676B
CH-OBz a Γ3
CHOH
j (III)
CHOH
i CHN0 i 3
10 CH2OBZ
hvori Bz betyder en benzoylgruppe, og behandler den således opnåede blandede ester med den almene formel IV
t5 CHo0Bz i 2 CHN, I 3 (IV)
CHOR
i
CHOR
20 I
CHN- I 3 ch2obz hvori Bz er som defineret ovenfor, og R betyder en tosyl-25 eller mesylgruppe, med en organisk eller uorganisk base.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at 3,4-dimesyl- eller -ditosylderivaterne med den almene formel IV, fremstillet ud fra de åbenkædede 2,5-diazido-l,6--dibenzoyl-2,5-didesoxy-hexitoler med den almene formel III, 30 kan omdannes til forbindelser med formlen I ved behandling med en base.
Udgangsmaterialerne med den almene formel III og forbindelserne med den almene formel IV er hidtil ukendte, men kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder.
35
3 DK 152676B
O
De almene formler III og IV angår hexitolisomere, hvori carbonatomerne i stilling 3 og 4 er af threokonfiguration, medens carbonatomerne i stilling 2 og 5 kan have valgfri konfiguration. Således dækker begge forbindelsesgrupper to antipo-5 der af mannitol.
Ifølge en foretrukket udførelsesform for den her omhandlede fremgangsmåde omsættes en forbindelse med formlen III med et overskud af mesylchlorid eller tosylchlorid i pyridin som medium ved stuetemperatur, hvorefter en chloroformopløsning af Ί0 den således opnåede ester med den almene formel IV omsættes med natriummethylat i nærværelse af vandfrit methanol. Reaktionsblandingen kan fortrinsvis oparbejdes ved vask med vand, tørring og inddampning.
Slutproduktet kan renses direkte ved hjælp af søjle-15 chromatografi eller kan behandles på følgende måde: Først hydrolyseres det dannede methylbenzoat. med vandigt alkali, slutproduktet ekstraheres med chloroform, ekstrakten vaskes med vand, inddampes, og om ønsket underkastes den søjlechro-matografi.
20 Ringslutningen af estrene med den almene formel IV
kan også udføres ved behandling af chloroformopløsningen deraf med 1,1 molækvivalenter natriummethylat i nærværelse af methanol, vask. af opløsningen med vand, inddampning af opløsningen, blanding af remanensen, som udover methylben-25 zoat også indeholder det tilsvarende 1,4-monoanhydroderivat, med et overskud af. vandigt alkali.
Den således opnåede blanding indeholder det Ønskede slutprodukt og natriumbenzoat, slutproduktet ekstraheres med chloroform, ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes, 30 og renses om nødvendigt ved hjælp af søjlechromatografi.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse anvendes i farmaceutiske præparater, der som aktiv ingrediens indeholder 1,4y 3,6-dianhydro-2,5-diazido--2,5-didesoxy-L-mannitol med formlen I i blanding med egnede 35 indifferente ikke-toksiske farmaceutiske bærestoffer og eventuelt farmaceutiske additiver.
DK 152676B
4
O
Sådanne farmaceutiske præparater kan fremstilles ved hjælp af metoder, som er kendte i den farmaceutiske industri, under anvendelse af de sædvanlige faste eller flydende, organiske eller uorganiske farmaceutiske bærestoffer og hjælpe-5 midler. Den aktive ingrediens kan færdigbehandles til konventionelle farmaceutiske formuleringer.
Deh daglige dosis af forbindelsen med formlen I ved behandlingen af mennesker andrager fortrinsvis fra 200 til 500 mg, beregnet på en patient med en legemsvægt på 70 kg.
10 Ovennævnte værdi er kun af informativ art, og den faktiske dosis ligger over eller under ovennævnte grænser, afhængig af patientens tilstand, den givne situation og lægens forskrifter .
Aktiviteten af forbindelsen med formlen I er. blevet 15 afprøvet og sammenlignet med aktiviten af Glutethimid ved forskellige forsøg. Resultaterne er opsummeret i de følgende tabeller.j Ϊ tabel I er anført LD5— og HD^q-værdierne målt på mus (HD = hypnotisk dosis). Tabel II viser den minimale 20 hypnotiske dosis målt på forskellige dyr (HD . ), medens tabel III viser resultaterne af de forskellige CNS-forsøg på mus.
Tabel I
25 . LDj.· og HD5Q-værdier. på mus, i mg/kg
Forsøgsforbindelse Form for LDcn HDcnx^ indgivelse 50 50 3-Ethyl-3-phen£l-2,6- 30 -dioxo-piperidin i.p. 305 135 (Glutethimid) p.o. 580 200 1,4;3,6-Dianhydro-2,5- -diazido-2,5-didesoxy- i.p. 380 195 -L-mannitol p.o. 390 220 35______ 'HD50 = den dosis, som får 5Q% af dyrene til at sove.
5
O
DK 152676B
Tabel II
χ)
Minimale hypnotiske dosis (HDmin) i mg/kg på forskellige dyr.
Dyr (i.p.) 3-Ethyl-3-phenyl-2,6- 1,4;3,6-D_ianhydro- -dioxo-piperidin -2,5-diazido-2,5- 5 (Glutethimid) -dideoxy-L-mannitol
Mus 100 100
Rotte 100 75
Kat 125 175 10 Kanin 175 125 yj HD ·η = den dosis, som får hvert enkelt dyr til at sove i mindst 3 minutter.
Tabel III
15 Aktivitet i CNS-forsøg, i mg/kg, på mus
Forsøg 3-Ethyl-3-phenyl- 1,4j3,6-Dianhydro- -2,6-dioxo-pipe- -2,5-diazido-2,5- ridin -didesoxy-L-mannitol (Glutethimid) 2o —---
Motilitet p.o.
ED50 135 80
Beroligende virkning (kamp-forsøg) p.o.
25 ED50 40 27
Narkose potentiering p.o. ED1qo 30 25
Roterende stang 30 i.p. ED50 70 68 35
O
6 DK 152676B
Fordelen ved forbindelsen med formlen I overfor det kendte 3-ethyl-3-phenyl-2,6-dioxo-piperidin ligger deri, at den ataksiske, sløvede tilstand^ der observeres ef.ter dyrenes opvågning, forsvinder meget hurtigere.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
I eksemplerne anvendes Kieselgel ('(Seduran SI 60'; producent Merck) som absorbent i søjlechromatografien. Til tyndtlagschromatografi anvendes Kieselgel G (producent 10 Reanal).
De følgende opløsningsmiddelblandinger anvendes ved søjlechro'matografimetoderne (nummeret på opløsningsmiddelblandingen er angivet som det øverste index i Rf-værdien): 1 = l:l-blanding af ethylacetat og carbontetrachlorid; 15 3 = l:3-blanding af ethylacetat og carbontetrachlorid; 4 = l:5-blanding af ethylacetat og carbontetrachlorid.
Udtrykkene "mesyl" og "tosyl", der anvendes i hele beskrivelsen, er forkortelserne fpr henholdsyis røethansulfonyl-og p-toluen-sulfonylgrupper.
20
Eksempel 1
Fremstilling af 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideeoxy--L-mannitol (I) 66 g 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-didesaxy-'L-iditol 25 opløses i 150 ml vandfrit pyridin, og 30 ml mesylchlorid tilsættes dråbevis under omrøring ved +10°C i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen får lov at stå ved stuetemperatur i 4 timer, hvorefter den hældes ud i iskoldt vand. Produktet ekstraheres med chloroform, de forenede chloro-30 formekstrakter vaskes derefter med 1 N svovlsyre, vand, en 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og det organiske lag tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen, som indeholder 3,4-dimesylderivatet (IV, R = mesyl, R^^= 0,60) som hovedprodukt, filtreres, og filtra-35 tet inddampes til 500 ml. Til denne opløsning sættes 100 ml
7 DK 152676 B
O
af en 4,65 N natriummethylatopløsning i methanol, medens temperaturen forhøjes til 40-45°C. Reaktionsblandingen holdes ved denne temperatur undersvag opvarmning i yderligere 1 time, hvorefter den afkøles, vaskes med vand, tørres 5 over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Udover den til- (3) sigtede forbindelse (Ri - 0,60) indeholder remanensen også (3) r methylbenzoat (Ri =0,95) og en kontaminerende bestanddel (3) r (R^ = 0,1). Disse urenheder fjernes ved søjlechromatografi* som eluent anvendes en l:l-blanding af ethylacetat og car-10 bontetrachlorid. Efter inddampning opnås den tilsigtede forbindelse som en svagt gul væske? udbytte: 16,9 g (57,5%).
[a]p°= -343° (c = 0,5, chloroform).
Analyse for formlen cgH3Ng°2 (molekylvægt: 196,14) 15
Beregnet: C = 36,73%, H = 4,11%, N = 42,84%;
Fundet: C = 36,52%, H = 4,00%, N = 42,56%.
Ovennævnte udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: 20
Trin a)
Fremstilling af 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-didesoxyr3,4--isopropyliden-L-iditol 74 g l,6-dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-ditosyl-D-25 -mannitol (P. Brigl,, H. Gruner: Chem. Bev. 62, 1969-1973 (1934)) opløses i 800 ml dimethylformamid, hvorefter 16 g natriumazid tilsættes^ og suspensionen omrøres ved 125°C i 1 time. Den således opnåede klare opløsning inddampes, remanensen opløses i chloroform, vaskes med vand, tørres over 30 vandfrit natriumsulfat og inddampes. Således opnås 45,3 g af det rå 2,5-diazid, udbytte: 94,5%. Dette produkt kan anvendes på det følgende trin uden yderligere rensning.
[a]^° = +13° (c = 1, chloroform), R^ = 0,80.
35
O
8 DK 152676 B
Trin b)
Fremstilling af 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dides<Qxy-L--iditol (III)
Det på trin a opnåede råprodukt opløses i 1 liter 5 iseddike, 200 ml 1 N saltsyre tilsættes, og reaktionsblandingen holdes på et .vandbad i 30 minutter. Til den afkølede opløsning sættes 800 g is, de bundfældede krystaller filtreres fra efter yderligere afkøling, vaskes med 50% vandig eddikesyre og vand og tørres.
10 udbytte: 121 g (70%), smp.: 128-130°C, [a]^° = -10,7° · (c = 1, chloroform), R^ = 0,35.
15 Eksempel 2
Fremstilling af l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy--L-mannitol (I) 66 g 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-didesoxy-L-iditol opløses i 200 ml vandfrit methylenchlorid, hvorefter 55 ml 20 triethylamin og derefter 30 ml mesylchlorid tilsættes dråbevis ved +10°C i løbet af 30 minutter under omrøring. Reaktionsblandingen får lov at stå ved stuetemperatur i 4 timer, hvorefter 200 ml chloroform tilsættes, og blandingen vaskes derefter med vand, 1 N svovlsyre, vand, en 5%'s vandig 25 natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Reaktionsblandingen . oparbejdes endvidere som beskrevet i eksempel 1. Således opnås 18,6 g af den tilsigtede forbindelse, udbytte: 63,2%. Dette produkt er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede 30 produkt.
35
O
» DK 152676 B
Eksempel 3
Fremstilling af l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannitol (I)
Trin a) 5 l/4-Ånhydro-2,5-diazido-2,5-didesaKy-3-mesyl-L-altritol 66 g 2,5-diazido-2,5-»didesoxy-l,6-dibenzoyl-L-iditol : opløses i 150 ml vandfrit pyridin, hvorefter 30 ml mesyl-chlorid tilsættes dråbevis ved +10°C under omrøring i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen får lov at stå ved stue-10 temperatur i 4 timer og hældes ud i iskoldt vand. Produktet ekstraheres med chloroform, de forenede chloroformekstrakter vaskes derefter med 1 N svovlsyre, vand, en 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og tørres. Den organiske fase* der som 15 hovedprodukt indeholder 3,4-dimesylderivatet (IV, R = mesyl, R^= 0,60) filtreres og filtratet inddampes til 400 ml.
T£1 remanensen sættes 40 ml af en 4 N methanolisk natrium-methylatopløsning, medens temperaturen holdes på 10-15°C. Reaktionsblandingen holdes på denne temperatur i yderligere 20 1 time under svag afkøling, vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes. Udover den tilsigtede forbindelse (R«^ = 0,55) indeholder remanensen også methyl- (n) r benzoat (R^ = 0,95), som det ønskede produkt kan befries for ved hjælp af søjlechromatografi under anvendelse af 25 en Ιίΐ-blanding af ethylacetat og carbontetrachlorid som eluent. Eluatet inddampes, og remanensen krystalliseres fra benzen. Således opnås 34 g af den tilsigtede forbindelse, udbytte: 77%. [a]^ = -12° (c = 1, chloroform) .
30 Analyse for formlen C7H12Ng05S {molekylvægt 295,28)
Beregnet: C = 29,49%, H = 4,10%, N = 28,46%, S = 10,86%. Fundet: C = 29,38%, H = 3,99%, N = 28,37%, S = 10,98%.
35
10 DK 152676 B
O
Trin b)
Fremstilling af l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didigsGxy--L-mannitol (I) 5 29,5 g af det l,4-anhydro-2,5-diazido-2,5-dides- oxy-3-mesyl-L-altritol, der er opnået på trin a) opløses i 400 ml chloroform, hvorefter 40 ml af en 4 N methanolisk natriummethylatopløsning tilsættes under omrøring, medens temperaturen holdes mellem 40 og 44°C. Reaktionsblandingen 10 holdes på denne temperatur i yderligere 1 time under svag opvarmning, vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Således opnås 13 g af den tilsigtede forbindelse, udbytte: 82%. Produktet er identisk med den forbindelse, der er opnået ifølge eksempel 1 .
15 Eksempel 4
Fremstilling af l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannitol (I)
Fremgangsmåde ifølge eksempel 1, bortset fra at rensningen af den tilsigtede forbindelse udføres på en 20 anden måde. Chloroformopløsningen inddampes, det resterende (3) råprodukt, som udover den tilsigtede forbindelse (Ri = 0,60) (3) r også indeholder methylbenzoat (R,. =0,95) og en kontamine- (3) r ring (R^ - 0,1), cmrøres i en opløsning af 70 ml methanol, 25 g natriumhydroxid og 400 ml vand i 4 timer. I dette tids-25 rum sker hydrolysen af methylbenzoatet. Reaktionsblandingen ekstraheres to gange, hver gang med 200 ml chloroform, chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriiumsulfat og inddampes. Udover den tilsigtede for-(3) bindelse (Ri = 0,60) ’indeholder remanensen kun én urenhed (3) r 30 (K£ '= 0,1), som kan fjernes ved hjælp af søjlechromatografi under anvendelse af en l:3-blanding af ethylacetat og carbon-tetrachlorid som eluent. Efter inddampning opnås den tilsigtede forbindelse som en svagt gul væske. Udbytte;15 g (51%). Produktet er identisk med det ifølge eksempel 1 35 opnåede produkt.
O
11 DK 152676B
Eksempel 5
Fremstilling af 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxv--L-mannitol (X) v 66 g 2,5-diazido-2,5-didesoxy-l,6-dibenzoyl-L-iditol 5 opløses 1 150 ml V^ndfrit pyridin, hvorefter 30 ml mesyl- chlorid tilsættes dråbevis ved +10°C under omrøring i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen får lov til at stå ved stuetemperatur i 4 timer og hældes ud i iskoldt- vand. Produktet ekstraheres· med.'chloroform, de forenede chloroform-10 ekstrakter vaskes derefter med 1 N svovlsyre, vand, en 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Den organiske fase der som hovedprodukt indeholder 3,4-dimesylderivatet (IV, R = raesyl, r|3^= 0,60) filtreres, og inddampes til 400 ml.
15 Til den resterende opløsning sættes 40 ml af en 4 N
methanolisk natriumæthylatopløsning, medens temperaturen holdes på mellem 10 og 15°C. Reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i yderligere en time under svag afkøling og omrøring, hvorefter den vaskes med vand, og den organiske 20 fåse* inddampes. Remanensen, som udover l,4-dianhydro-2,5- -diazido-2,5-didesoxy-3-mesyl-L-altritol (R^1*« 0,55) også (1) £ indeholder methylbenzoat (R^ = 0,95), omrøres med en opløs ning af 60 g natriumhydroxid og 750 ml vand ved stuetemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen ekstraheres to gange, 25 hver gang med 200 ml chloroform, chloroformekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, inddampes og suges i vakuum, indtil de er fri for opløsningsmidlet.
Således opnås 17,8 g af den tilsigtede forbindelse, 30 udbytte 60,5%. Dette produkt er identisk med den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4;3/6-di-anhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannitol med formlen I H I
10 A *3 kendetegnet ved, at man mesylerer eller tosylerer en forbindelse med formlen III
15 PI20BZ CHS, I 3 CHOH ) (III) CHOH
20 CBN, CH2OBz hvori Bz betyder en benzoylgruppe, og behandler den således opnåede blandede ester med den almene formel IV 25 CH„OBz CHN~ I 3 CHOR 30 <~HOR (IV) CHN_ I 3 CH20Bz 35
13 DK 152676 B O hvori Bz er som defineret ovenfor, og R betyder en mesyl- eller tosylgruppe, med en organisk eller uorganisk base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler den blandede ester med formlen IV med 5 natriummethylat i vandfrit methanol. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8080580A HU178152B (en) | 1980-03-12 | 1980-03-12 | Process for preparing 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazodo-2,5-dideoxy-hexitols |
| HU58080 | 1980-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK111481A DK111481A (da) | 1981-09-13 |
| DK152676B true DK152676B (da) | 1988-04-11 |
| DK152676C DK152676C (da) | 1988-08-22 |
Family
ID=10950248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK111481A DK152676C (da) | 1980-03-12 | 1981-03-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-l-mannitol |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332818A (da) |
| JP (1) | JPS56166193A (da) |
| AT (1) | AT373890B (da) |
| BE (1) | BE887834A (da) |
| CH (1) | CH651835A5 (da) |
| CS (1) | CS219948B2 (da) |
| DD (1) | DD156814A5 (da) |
| DE (1) | DE3109532C2 (da) |
| DK (1) | DK152676C (da) |
| ES (1) | ES8201584A1 (da) |
| FI (1) | FI72519C (da) |
| FR (1) | FR2478105A1 (da) |
| GB (1) | GB2072664B (da) |
| HU (1) | HU178152B (da) |
| IT (1) | IT1189011B (da) |
| NO (1) | NO151009C (da) |
| PL (1) | PL129828B1 (da) |
| SE (1) | SE449994B (da) |
| SU (1) | SU1176842A3 (da) |
| YU (1) | YU59581A (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3229412A1 (de) * | 1982-08-06 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2420519A (en) * | 1939-05-31 | 1947-05-13 | Atlas Powder Co | Etherified anhydro hexitols |
| US4169152A (en) * | 1977-10-31 | 1979-09-25 | Ici Americas Inc. | Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature |
-
1980
- 1980-03-12 HU HU8080580A patent/HU178152B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-09 BE BE1/10163A patent/BE887834A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 DD DD81228147A patent/DD156814A5/de unknown
- 1981-03-09 YU YU00595/81A patent/YU59581A/xx unknown
- 1981-03-10 SE SE8101515A patent/SE449994B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 GB GB8107594A patent/GB2072664B/en not_active Expired
- 1981-03-11 DK DK111481A patent/DK152676C/da active
- 1981-03-11 IT IT20277/81A patent/IT1189011B/it active
- 1981-03-11 CS CS811780A patent/CS219948B2/cs unknown
- 1981-03-11 ES ES500992A patent/ES8201584A1/es not_active Expired
- 1981-03-11 PL PL1981230096A patent/PL129828B1/pl unknown
- 1981-03-11 NO NO810839A patent/NO151009C/no unknown
- 1981-03-11 FI FI810760A patent/FI72519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 US US06/242,709 patent/US4332818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-11 FR FR8104830A patent/FR2478105A1/fr active Granted
- 1981-03-11 CH CH1641/81A patent/CH651835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 JP JP3469181A patent/JPS56166193A/ja active Pending
- 1981-03-12 DE DE3109532A patent/DE3109532C2/de not_active Expired
- 1981-03-12 SU SU813260548A patent/SU1176842A3/ru active
- 1981-03-12 AT AT0113181A patent/AT373890B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI810760L (fi) | 1981-09-13 |
| FI72519C (fi) | 1987-06-08 |
| ES500992A0 (es) | 1982-01-16 |
| YU59581A (en) | 1983-09-30 |
| DK152676C (da) | 1988-08-22 |
| CS219948B2 (en) | 1983-03-25 |
| NO810839L (no) | 1981-09-14 |
| DE3109532C2 (de) | 1986-01-30 |
| SE8101515L (sv) | 1981-09-13 |
| FI72519B (fi) | 1987-02-27 |
| NO151009C (no) | 1985-01-23 |
| DK111481A (da) | 1981-09-13 |
| IT1189011B (it) | 1988-01-28 |
| BE887834A (fr) | 1981-09-09 |
| FR2478105A1 (fr) | 1981-09-18 |
| CH651835A5 (de) | 1985-10-15 |
| HU178152B (en) | 1982-03-28 |
| JPS56166193A (en) | 1981-12-21 |
| ATA113181A (de) | 1983-07-15 |
| IT8120277A1 (it) | 1982-09-11 |
| FR2478105B1 (da) | 1983-11-18 |
| GB2072664B (en) | 1983-09-21 |
| AT373890B (de) | 1984-02-27 |
| NO151009B (no) | 1984-10-15 |
| SU1176842A3 (ru) | 1985-08-30 |
| DD156814A5 (de) | 1982-09-22 |
| SE449994B (sv) | 1987-06-01 |
| IT8120277A0 (it) | 1981-03-11 |
| ES8201584A1 (es) | 1982-01-16 |
| GB2072664A (en) | 1981-10-07 |
| DE3109532A1 (de) | 1981-12-24 |
| US4332818A (en) | 1982-06-01 |
| PL129828B1 (en) | 1984-06-30 |
| PL230096A1 (da) | 1982-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2950616B2 (ja) | トリテルペン誘導体 | |
| US4661607A (en) | Furoxanthone derivatives useful as diuretics | |
| BG60337B2 (bg) | 4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие | |
| JP2020509005A (ja) | Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途 | |
| EP2880023A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN108003027B (zh) | 1-o-咖啡酰奎宁酸、其衍生物、制备方法及其用途 | |
| DK152676B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-l-mannitol | |
| JPH07188145A (ja) | 芳香族アミド | |
| JP2980749B2 (ja) | フラン誘導体 | |
| EP0427606A1 (fr) | Dérivés d'amidino-4 chromanne et d'amidino-4 pyranno (3,2-c) pyridine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH01102080A (ja) | アザクロマン誘導体 | |
| EP0032856A1 (fr) | Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4595767A (en) | 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof | |
| SU1205770A3 (ru) | Способ получени 7-ацетилспиро(бензо) ( @ )-фуран-2-( @ ),1-циклопропан-3-она | |
| US3801573A (en) | Substituted aminospirothiazines | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| JPH1129471A (ja) | クマリン誘導体を薬効成分として含有する肝疾患治療剤 | |
| CH629198A5 (fr) | Procede de preparation de nouveaux 2,3-alkylene-bis (oxy)-benzamides substitues. | |
| EP0205872B1 (en) | Furobenzisoxazole derivatives | |
| SU538663A3 (ru) | Способ получени алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4-оксотетрагидрохинолин1-карбоксилатов | |
| JP2685880B2 (ja) | ７―オキソシクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| CA1166647A (en) | 1,4;3,6 dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-hexitols | |
| JPS6154032B2 (da) | ||
| JPS61145144A (ja) | ５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体およびそれを含有する医薬 |