SE449994B - Stereoisomera 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-hexitoler, forfarande for deras framstellning samt hypnotiskt aktiv farmaceutisk beredning vars aktiva bestandsdel utgores av nemnda hexitoler - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 40 449 994 _, 2 I är följande derivat: 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi- -D-sorbitol; 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi- -L-iditol; 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi- -L-mannitol; 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi- -D-mannitol.

Dessutom avses enligt förevarande uppfinning ett förfarande för framställning av nya stereoisomera 1,4:3,6-dianhydro-2,5~diazïdo-2,5-didesoxi-hexitoler I.

Detta innefattar följande steg: a) ett hexitolderivat med den allmänna for- meln OR I n cší/ \\\\å////I \\:n2 (II) \o4\cn/ I OR där R representerar en mesyl- eller tosylgruppf omsät- tes i ett vattenhaltigt eller vattenfritt organiskt lösningsmedel med en metallazid eller en ammoniumazid, eller b) en förening med den allmänna formeln CH2OBz CHN3 I cnon (III) CHOH CHN3 CHZÛBZ mesyleras eller tosyleras, varpå den så erhållna blan- dade estern med den allmänna formeln m 10 15 20 25 30 35 40 _. 3 449 994 CH2OBz CHN3 CHOR CHOR (IV) CHN3 CHQÛBZ där R har ovan angiven betydelse och Bz är -COC5H5, be- handlas med en bas; eller C) en förening med den ovan angivna formeln III underkastas debensoylering och därefter mesylering eller tosylering, varpà den så erhållna föreningen med den allmänna formeln CH2OR CHN3 CHOH CHOH (V) CHN3 CHZÛR där R har ovan angiven betydelse, behandlas med en bas.

Förevarande uppfinning baserar sig på upp- täckten att estergrupperna i ställningarna 2 och 5 i hexitolderivaten med den allmänna formeln II (där R rep- resenterar en mesyl- eller tosylgrupp) kan utbytas mot azidogrupper; och att 3,4- och 1,6-dimesyl- eller -dito- sylderivaten med de allmänna formlerna IV och V - som framställts ur de öppenkedjiga 2,5-diazido-1,6-diben- soyl-2,5-didesoxi-hexitolerna med den allmänna formeln III - kan omvandlas till föreningarna I genom behand- ling med en bas.

Utgângsmaterialen II är kända (J. Kuszmann och G. Medgyes: Carbohydr. Res. 64, 135 /1978/). Fören- ingarna med de allmänna formlerna III, IV och V är nya och kan framställas enligt i och för sig kända metoder. 10 15 20 25 30 35 40 449 994m 4 Vad som tidigare beskrivits i samband med stereoisomerismen hos föreningarna I hänför sig också till stereoisomerismen hos utgångsmaterialen II. De allmänna formlerna III, IV och V hänför sig till hexi- tolisomerer, i vilka kolatomerna i ställningarna 3 och 4 har treo-konfiguration, under det att kolatomerna i ställningarna 2 och 5 kan ha valfri konfiguration. Så- lunda innefattar båda föreningsgrupperna sex isomerer -med inbördes olika konfigurationer (vardera två anti- poder av mannitol, sorbitol och iditol).

Enligt en föredragen utföringsform av det här ovan under (a) angivna förfarandet enligt föreva- rande uppfinning omsättes ett hexitolderivat med den allmänna formeln II i vattenhaltig eller vattenfri di- metylformamid med natrium- eller ammoniumaxid vid 120°C eller vid reaktionsblandningens kokpunkt. Sedan reak- tionen avklingat isoleras slutprodukten pâ känt sätt, exempelvis genom förångning av den filtrerade reak- tionsblandningen, och rening exempelvis medelst kolonn- kromatograferingf Enligt en föredragen utföringsform av det under (b) här ovan-angivna förfarandet enligt föreva- rande uppfinning omsättes en förening med formeln III med mesylklorid eller tosylklorid i överskott i pyri- din som reaktionsmedium vid rumstemperaturen, varpå en kloroformlösning av den så erhållna estern med den all- männa formeln IV omsättes med natriummetylat i närvaro av vattenfri metanol. Reaktionsblandningen kan lämpli- gen upparbetas genom tvättning med vatten, torkning och indunstning.

Slutprodukten kan direkt renas medelst ko- lonnkromatografering eller också kan den behandlas på följande sätt: först hydrolyseras metylbensoatet med vattenhaltig alkali och slutprodukten extraheras med kloroform. Extraktet tvättas med vatten, indunstas och underkastas, om så önskas, kolonnkromatografering.

Ringslutningen av estrarna IV kan också ge- nomföras på det sättet, att man behandlar en kloroform- lösning därav med 1,1 molekvivalenter natriummetylat is närvaro av metanol, tvättar lösningen med vatten, in- n:- 10 15 20 25 30 35 40 _. 5 449 994 dunstar lösningen, blandar återstoden - som förutom metylbensoat innehåller det motsvarande 1,4-monoanhyd- roderivatet - med en vattenhaltig alkali i överskott.

Den så erhållna blandningen innehåller den önskade slutprodukten och natriumbensoat. Slutprodukten ex- traheras med kloroform, extraktet tvättas med vatten, torkas och indunstas och renas, om så erfordras, me- delst kolonnkromatografering.

Enligt en föredragen utföringsform av det under (c) här ovan angivna förfarandet enligt föreva- rande uppfinning underkastas en förening med formeln III debensoylering genom behandling med natriummetylat i vattenfri metanol. Den så erhållna 2,5-diazido-2,5- -didesoxi-hexitolen isoleras och omsättes i pyridin som reaktionsmedium med 2,1-2,3 (företrädesvis 2,2) molarekvivalenter tosylklorid eller mesylklorid, varpå den så erhållna föreningen V omvandlas till slutpro- dukten I genom behandling med en bas, företrädesvis genom behandling med natriummetylat i metanol, på sätt som angives här ovan vid beskrivningen av det under (b) angivna förfarandet.

Enligt en annan utföringsform av föreva- rande uppfinning avses farmaceutiska beredningar inne- hållande som aktiv beståndsdel stereoisomer 1,4;3,6- -dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-hexitol med for- meln I i blandning med lämpliga inerta, ogiftiga far- maceutiska bärare och eventuellt farmaceutiska till- satser.

De farmaceutiska beredningarna enligt upp- finningen kan framställas på inom den farmaceutiska industrin välkänt sätt med användning av vanliga fas- ta eller vätskeformiga organiska eller oorganiska far- maceutiska bärare_och hjälpmedel. Den aktiva bestånds- delen kan ingå i konventionella farmaceutiska bered- ningar.

Den dagliga dosen av föreningarna I vid humanterapi uppgår företrädesvis till mellan 200 och 500 mg per patient med kroppsvikt 70 kg. Nämnda mängd angives endast informativt och aktuell dos kan vara större eller mindre beroende på patientens tillstånd, 10 15 20 25 30 35 40 449 994 _. 6 en given situation och läkarens föreskrifter.

Föreningarnas I aktivitet har i ett fler- tal test provats och jämförts med Glutethimid. De där- vid erhållna resultaten är sammanställda i följande tabeller. Som testföreníng användes 1,4;3,6-dianhydro- -2,5-diazido-2,5-didesoxi-L-mannitol.

ItabellIIangivesLD50 och HD50 som be- stämts på möss (HD = hypnotisk dos). I tabell II an- gives den minsta hypnotiska dos som fastställts på olika försöksdjur (HDmin), och i tabell III angives resultatet av ett flertal CNS-test genomförda på möss.

Tabell I LD50 och HD50 i mg/kg (möss) Testförening Administra- LD50 HD50 tionssätt 3-'ety1-3-feny1-2, e-aiøxo- i .p. 305 - 135 -piperidin (Glutethimid) p.o. 580 200 1,4;3,6-dianhydro-2,5- i.p. 380 195 -diazido-2,5-didesoxi- p.o. 390 220 -L-mannitol Tabell II Minsta hypnotiska dos (HDmin) i mg/kg för olika försöksdjur Försöksdjur 3-etyl-3~fenyl-2,6-di- 1,4;3,6-dianhdro- (i.p.) oxo-piperidin (Glute- -2,5-diazido-2,5- thimid) -didesoxi-L-mannitol möss 100 100 råttor 100 75 Kattor 125 175 Kaniner 175 125 Tabell III Aktivitet vid CNS-test, mg/kg på möss Test _ 3-etyl-3-fenyl- 1,4;3,6-dian- -2,6-dioxo-pipe- hydro-2,5-dides- ruin Kïutethimid)oxi-L-mannitol Motilitet, p.o. Enso 135 i so Trankiliserande effekt (aggressivitetsprov) p.o. 40 27 ED50 .<1 (I 10 15 20 25 30 35 40 _. 7 449 994 Tabell III (forts.) Test 3-etyl-3-fenyl- 1,4;3,6-dian- -2,6-dioxo-pipe- hydro-2,5-di- ridin (Glute- azido-2,5-dides- thimid) oxi-L-mannitol Narkospotentiering p.o. ED1U0 30 25 Roterande stav, i.p.

EDS0 70 68 Fördelen med föreningarna I i jämförelse med den kända föreningen 3-etyl-3-fenyl-2,6-dioxo-piperidin är att det ataxisedativa tillståndet, som observeras ef- ter försöksdjurens uppvaknande, avslutas mycket tidiga- re.

Ytterligare detaljer beträffande förevaran- de uppfinning återfinnes i följande exempel, men upp- finningen är givetvis icke begränsad till de i exemp- len angivna speciella åtgärderna eller detaljerna.

I exemplen användes som absorptionsmedel vid kolonnkromatograferingen Kiselgel (Geduran SI 60, Merck). För tunnskiktskromatografering användes Kisel- gel G från Reanal.

Följande lösningsmedelsblandningar användes vid kolonnkromatograferingen (lösningsmedelsblandning- ens här nedan tilldelade nummer angives som index upp till vid Rf-värdet). Sålunda avses med exempelvis Rš det Rf-värde som fastställts med den här nedan angivna lösningsmedelsblandningen 4. 1 blandning av etylacetat och koltetraklorid blandning av etylacetat och koltetraklorid ll ll n n UI UU [U --\ blandning av etylacetat och koltetraklorid blandning av etylacetat och koltetraklorid blandning av etylacetat och koltetraklorid 5:1 1 1 1 1 (Il-bulk) llll Med "mesyl“ och "tosyl" avses i förevaran- de sammanhang metansulfonyl- respektive p-toluen-sul- fonylgrupper. Med Bz avses bensoyl.

Exempel 1 Framställning av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-di- azido-2,5-didesoxi-D-sorbitol (I, D-sorbitol). 449 994 _ 45 'g 1,4;3ß-aianhydro-z,s-aimesyl-D-sorbi- tol (II, R = mesyl, D-sorbitol) eller 67,7 g 1,4;3,6- -dianhydro-2,5-ditosyl-D-sorbitol (II, R = tosyl, D- -sorbitol) (Carbohydr. Res. 64, 135 /1978/) löstes i 1,5 l vattenfri dimetylformamid och till lösningen sat- tes 30 g natriumazid under omrörning. Suspensionen upp- hettades till kokning och kokades i 4,5 timmar under omrörning, varpå den kyldes. De utfällda salterna av- filtrerades. Filtratet indunstades och indunstnings- återstoden löstes i 300 ml kloroform. De utfällda sal- terna avfiltrerades, filtratet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunsta- des. Den så erhållna råa diaziden renades genom kolonn- kromatografering med användning av en blandning av etylacetat och koltetraklorid 1:5 som elueringsmedel.

De fraktioner som innehöll substansen med RE = 0,40 indunstades. Man erhöll på detta sätt 23 g av den âsyftade föreningen i ett utbyte om 79 %. [a]å° = +170o (c = 1, kloroform).

Analys - % C % H % N beräknat för CGHBNGOZ 36,73 4,11 42,84 (mol.vikt 196,14) funnet 36,89 4,21 42,63 Exempel 2 Framställning av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-di- azido-2,5-didesoxi-L-iditol (I, L-iditol). 45 g 1,4;3,6-dianhydro-2,5-dimesyl-D-manni- tol (II, R = mesyl, D-mannitol) eller 67,7 g 1,4;3,6- -dianhydro-2,5-ditosyl-D-mannitol (II, R = TS; D-manni- tol) (Carbohydr. Res. 64, 135 /1978/) löstes i 1,5 1 vattenfri dimetylformamid och till lösningen sattes 30 g natriumazid under omrörning. Suspensionen omrördes vid 120°C i 2 timmar, varpå reaktionsblandningen upparbeta- des på sätt som angives i exempel 1. Råprodukten rena- des genom kolonnkromatografering och man erhöll 25 g av den åsyftade föreningen i form av en svagt gul väts- ka. Utbyte 86 %. [u]É° = +111° (c = 1, kloroform) R; = 0,40. 10 1s_ 20 25 30 35 40 9 449 994 Analys - % C % H % N beräknat för C6H8N502 36,73 4,11 42,84 (mol.vikt 196,14) funnet: 36,86 4,19 42,48 Exempel 3 Framställning av 1,4:3,6-dianhydro-2,5- -diazido-2,5-didesoxi-L-iditol (I, L-iditol) Man förfor på sätt som angives i exem- pel 1 med den ändringen att dimetylformamid innehål- lande 10 % vatten användes som lösningsmedel. Man er- höll på detta sätt 22,5 g produkt, som visade sig va- ra identisk med produkten enligt exempel 2. Utbyte 77,4 %.

Exempel 4 Framställninq av 1,4;3,6-dianhydr0-2,5-di- desoxi-L-mannitol (I, L-mannito1)- 66 g 2,5-diazido-1,6-díbensoyl-2,5-dides- oxi-L-iditol löstes i 150 ml vattenfri pyridin och 30 ml mesylklorid tillsattes droppvis under omrörning vid +10oC inom loppet av 30 minuter. Reaktionsbland- ningen fick stå vid rumstemperaturen i 4 timmar, var- på den hälldes i iskallt vatten. Produkten extrahera- des med kloroform, de förenade kloroformextrakten tvättades, först med 1N-HZSOM, därefter med vatten, sedan med en 5 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och till sist med vatten, varpå den organiska fasen torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningen, vilken som huvudprodukt innehöll 3,4-dimesylderivatet (IV, L-iditol, R = mesyl, RÉ = 0,60) filtrerades och filtratet indunstades till 500 ml. Till denna lösning sattes 100 ml av en 4,65-normal lösning av natrium- metylat i metanol, medan temperaturen höjdes till 40 - 45°C. Reaktionsblandningen hölls vid denna temperatur under mild uppvärmning i ytterligare en timme, varpå den kyldes, tvättades med vatten, torkades över vatten- fritt natriumsulfat och indunstades. Indunstningsåter- stoden innehöll förutom den åsyftade föreningen (RÉ = 0,60) även metylbensoat (RE = 0,95) och en förorenan- de komponent (RÉ = 0,1). Dessa föroreningar avlägsna- des genom kolonnkromatografering. Som elueringsmedel 10 15 20 25 30 35 40 449 994. 1” användes en blandning av etylacetat och koltetraklorid 1:1. Genom indunstning erhölls den åsyftade föreningen i form av en svagt gul vätska. Utbyte 16,9 g (57,7 %). [a]§° = -343° (C = 0,5, kloroform).

Analys - % C % H % N beräknat för C6H9N6O2 36,73 4,1J 42,84 (mol.vikt 196,14) funnet: 36,52 4,00 42,56 Det enligt ovan använda utgângsmaterialet framställdes på följande sätt: Steg a Framställning av 2,5-diazido-1,6-dibensoyl- -2,5-didesoxi-3,4-isopropyliden-L-iditol 74 g 1,6-dibensoyl-3,4-isopropyliden-2,5- -ditosyl-D-mannitol (P. Brighl, H. Grüner: Chem. Bev. 67, 1969-1973 /1934/) löstes i 800 ml dimetylformaid, varpå 16 g natriumazid tillsattes. Suspensionen omrör- des vid 125°C i en timme. Den så erhållna klara lös- ningen indunstades och indunstningsâterstoden löstes i kloroform, lösningen tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Man er- höll pâ detta sätt 45,3 g rå 2,5-diazid. Utbyte 94,5 %.

Denna produkt kan användas i följande steg utan ytter- ligare rening. [a]§° = +13° (C = 1, kloroform), R; = 0,80. steg b Framställning av 2,5-diazido-1,6-dibensoyl- -2,5-didesoxi-L-iditol (III, L-iditol) Råprodukten framställd på sätt som angives i steg a) här ovan löstes i 1 l isättika. 200 ml 1N-HCl sattes till reaktionsblandningen och denna hölls på ett vattenbad i 30 minuter. Till den kylda lösningen sattes 800 g is, den kristalliniska fällningen avfiltrerades efter ytterligare kylning, tvättades först med en 50 % vattenlösning av ättiksyra och därefter med vatten, var- på den torkades. Utbyte 121 g (70 %), smältpunkt 128 - 13o°c. [u]å° = -1o,7° (C = 1, kloroform) R; = 0,35.

Exemgel 5 Framställning av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-di- azido-2,5-didesoxi-D-mannitol (I, D-mannitol) 10 15 20 25 30 35 40 11 449 994 67 g 2,5-diazido-2,5-didesoxi-1,6-dibensoy1- -D-mannitol löstes i 1 l vattenfri metanol. Lösningen gjordes alkalisk i närvaro av fenolftalein genom till- sats av en 4,5-normal metanollösning av natriummetylat.

Reaktionsblandningen upphettades vid 50oC till dess att tunnskiktskromatogrammen endast innehöll fläcken för den åsyftade föreningen (RÉ = 0,30) under det att fläc- ken för utgångsmateriaiet m; = 0,95) och fläcken för mellanprodukten monobensoat (RE = 0,85) icke längre kun- de fastställas. Den kylda lösningen neutraliserades med koldioxid och indunstades. Återstoden löstes i vatten, det i reaktionsblandningen bildade metylbensoatet av- lägsnades genom extraktion med kloroform. Den vatten- haltiga fasen indunstades, indunstningsåterstoden tor- kades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och förångades. Återstoden uppslammades i en ringa mängd etylacetat och filtrerades. Man erhöll på detta sätt 30 g ren 2,5-diazido-2,5-didesoxi-D-mannitol. Utbyte ss %. smäitpunkt 98 - 1oo°c. [a]É° = -3s,s° (C = 1, vatten), R; = 0,30. _, 25,2 g av den så erhållna diaziden löstes i 150 ml pyridin. Lösningen försattes med 40 g tosyl- klorid i små portioner vid -SCC inom loppet av 30 mi- nuter och under omrörning. Lösningen fick stå vid rums- temperaturen över natten, hälldes därefter i vatten och det hela extraherades med kloroform. Kloroformlös- ningen tvättades först med 1N-H2SO~, därefter med vat- ten, sedan med en 5 % vattenlösning av natriumvätekar- bonat och till sist med vatten, varpå den torkades över vattenfritt natriumsulfat. Den organiska fasen, vilken som huvudprodukt innehöll 1,6-ditosylderivatet (V, R = tosyl, D-mannitol, R; = 0,5) filtrerades, indunstades till 300 ml och försattes med 50 ml av en 5-normal metanollösning av natriummetylat. Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperaturen i en timme, varpå den tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Indunstningsåterstoden renades genom kolonnkromatografering med användning av en blandning av etylacetat och koltetraklorid 1:3 som elueringsmedel. De fraktioner som uppvisade ett RÉ-värde 10 15 20 25 30 35 40 449 994« W av 0,6 indunstades och indunstningsáterstoden extrahe- rades med koltetraklorid. Man erhöll på detta sätt 7,65 g av den âsyftade produkten i ren form. Utbyte 39 %. [a]§° = +338° (c = 1, kløroform).

Analys - % C % H % N beräknat för CGHQNGO2 36,73 4,11 42,84 (mol.vikt 196,14) funnet: 36,59 4,00 42,73 Det i detta exempel använda utgångsmate- rialet framställdes följande sätt: Steg a 1,6-dibensoyl-3,4-isopropyliden-L-iditol 74 g 1,2;5,6-dianhydro-3,4-isopropyliden- -L-iditol (L. Varga, E. Kasztreiner: Chem. Ber. 92, 2506-2515 /1959/) löstes i 2 1 vattenfri dimetylform- amid och lösningen försattes under omrörning med 100 g bensoesyra och 60 g natriumbensoat. Reaktionsblandning- en omrördes vid 1200C i 4 timmar, varpå den kyldes, filtrerades och filtratet indunstades. Indunstnings- återstoden löstes i eter, lösningen tvättades med en 5 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Indunstningsåterstoden renades genom kolonnkromatografering med användning av en blandning av etylacetat och koltetraklorid 1:1 som elueringsmedel. Fraktioner som uppvisade ett RÉ- värde av 0,85 indunstades och den så erhållna ràproduk- ten omkristalliserades i en blandning av eter och pet- roleumeter. Man erhöll på detta sätt 94 g av den åsyf- tade föreningen i ren form. Utbyte 55 %. Smältpunkt 89 - 91°C¿ [a]É° = +8,8° (c = 1, kloroform).

Steg b 1,6-dibensoyl-3,4-isopropyliden-2,5-di- tosyl-L-iditol 94 g av den på sätt som angives här ovan i steg a) framställda produkten löstes i 500 ml vat- tenfri pyridin, varpå lösningen vid rumstemperaturen försattes med 130 g tosylklorid. Reaktionsblandningen fick stâ vid rumstemperaturen i 4 dagar, varpå den hälldes i vatten. Oljan som avskilde sig extraherades 10 15 20 25 30 35 40 U 13 449 994 med etylacetat. De förenade organiska extrakten tvät- tades först med 1N-HZSOQ, därefter med vatten, sedan med en 5 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och till sist med vatten, torkades över vattenfritt nat- riumsulfat, filtrerades och indunstades. Man erhöll på detta sätt 147 g av den âsyftade föreningen i ett utbyte om 90 %. Denna produkt kan - i det här efter- följande steget - användas utan ytterligare rening. [a]É“ = -67°C (cd= 1, kloroform), R; = 0,85.

Steg c Framställning av 2,5-diazido-2,5-dides- oxi-1,6-dibensoyl-3,4-isopropyliden-D-mannitol 147 g tosylat framställt på sätt som an- gives i det här ovan beskrivna steget b) löstes i 1 l dimetylformamid, varpå 35 g natriumazid sattes till lösningen under omrörning. Reaktionsblandningen omrör- aes vid 12o°c 1 en timme, kyldes och inaunstades. In- dunstningsåterstoden extraherades med etylacetat, den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Indunst- ningsåterstoden omkristalliserades i metanol. Man er- höll pâ detta sätt 85,5 g av den âsyftade föreningen i ren form. Utbyte 88 %. Smältpunkt 72 - 74°C. [a]É° = +37,6° (c = 1, klorøform), R; = 0,85.

Steg d 2,5-diazido-2,5-didesoxi-1,6-dibensoyl-D- -mannitol (III, D-mannitol) 85 g av det i det föregående steget erhåll- na isopropylidenderivatet löstes i 400 ml isättika, varpå 80 ml 1N-HCl tillsattes. Reaktionsblandningen uppvärmdes på ett vattenbad i 30 minuter och fick där- efter stå vid rumstemperaturen i ytterligare 2 timmar.

Reaktionsblandningen kyldes och de därvid utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med kall ättik- syra och med vatten och torkades därefter över kalium- hydroxid. Man erhöll på detta sätt 67 g av den i rubri- ken till steg d) angivna föreningen. Utbyte 85 %. Efter omkristallisation i bensen hade produkten smältpunkt 189 - 191°c. [u]§P = -17° (C = 1, pyridin), R; = o,s. 10 15, 20 25 30 35 '40 449 994 _ M Exempel 6 Framställning av 1,4;3,6-dianhydro-2,5- -diazido-2,5-didesoxi-L-mannitol (I, L-mannitol) 66 g 2,5-diazido-1,6-dibensoyl-2,5-dides- oxi-L-iditol löstes i 200 ml vattenfri metylenklorid, f varpå 55 ml trietylamin och därefter 30 ml mesylklo- rid droppvis tillsattes vid +10°C inom loppet av 30 minuter och under omrörning. Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperaturen i 4 timmar, varpå 200 ml kloroform tillsattes. Blandningen tvättades först med vatten, därefter med 1N-H2SO~, med vatten, däref- ter med en 5 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och till sist med vatten, varpå den torkades över vat- tenfritt natriumsulfat. Reaktionsblandningen upparbe- tades på sätt som angives i exempel 4 och man erhöll 18,6 g av den âsyftade föreningen. Utbyte 63,2 %.

Denna produkt visade sig vara identisk med den som erhölls enligt exempel 4.

Exempel 7 Framställning av 1,4;3,6-dianhydro-2,5-di- azido-2,5-didesoxi-L-mannitol (I, L-mannitol) Steg a 1,4-anhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-3- -mesïl-L-altritol 66 g 2,5-diazido-2,5-didesoxi-1,6-dibenso- yl-L-iditol löstes i 150 ml vattenfri pyridin, varpå 30 mi mesyikiorid aroppvis tillsattes via +1o°c under omrörning inom loppet av 30 minuter. Reaktionsbland- ningen fick stå vid rumstemperaturen i 4 timmar och hälldes därefter i iskallt vatten. Produkten extrahe- rades med kloroform, de förenade kloroformextrakten tvättades först med 1N-HZSOU, därefter med vatten, sedan med en 5 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och till sist med vatten, varpå torkning genomfördes med vattenfritt natriumsulfat. Slutligen indunstades det så behandlade extraktet till torrhet. Den organis- ka fasen, vilken som huvudprodukt innehöll 3,4-dimesyl- derivatet (Iv, R = mesyi, L-iaitoi, Ra = 0,60) fiitre- 3 f rades och filtratet indunstades till 400 ml. Till in- dunstningsåterstoden sattes 40 ml av en 4-normal meta- 10 15, 20 25 30 35 40 .l 15 449 994 nollösning av natriummetylat, medan temperaturen hölls mellan 10 och 15OC. Reaktionsblandningen hölls vid nämnda temperatur i ytterligare en timme under ringa kylning, tvättades med vatten, torkades över vatten- fritt natriumsulfat och indunstades. Den så erhållna indunstningsåterstoden innehöll förutom den âsyftade föreningen (RÉ = 0,55) även metylbensoat (Rš = 0,95).

Den önskade produkten kan befrias ur denna blandning genom kolonnkromatografering med användning av en blandning av etylacetat och koltetraklorid 1:1 som elueringsmedel. Eluatet indunstades och återstoden kristalliserades i bensen. Man erhöll på detta sätt 34 g av den åsyftade föreningen i ett utbyte av 77 %. [a]É° = -120 (c = 1, kloroform).

Analys- %C %H %N 965 beräknat för C7H12N5O5S 29,Å9 4,10 28,46 10,86 (mol.vikt 295,28) funnet: 29,38 3,99 28,37 10,98 Steg b Framställninq av 1,4;3,6-dianhydro-2,5- -diazido-2,5-didesoxi-L-mannitol (I, L-mannitol) 29,5 g av den i steg a) här ovan erhållna 1,4-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-3-mesyl-L-altri- tolen löstes i 400 ml kloroform, varpå 40 ml av en 4- normal metanollösning av natriummetylat tillsattes un- der omrörning, medan temperaturen hölls mellan 40 och 44oC. Reaktionsblandningen hölls vid nämnda temperatur i ytterligare en timme under mild uppvärmning, tvätta- des med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Man erhöll på detta sätt 13 g av den âsyftade föreningen. Utbyte 82 %. Produkten visa- de sig vara identisk med den enligt exempel 4 erhållna föreningen.

Exempel 8 Framställning av 1,4;3,6-dianhydro-2,5- -diazido-2,5-didesoxi-L-mannitol (I, L-mannitol) Man förfor på sätt som angives i exempel 4 med den ändringen, att reningen av den âsyftade fören- ingen genomfördes på ett annat sätt. Kloroformlösning- en indunstades, râprodukten, nämligen indunstnings- 10 15 20 25 30 35 40 449 994 16 återstoden, som innehöll förutom den åsyftade produk- ten (RÉ = 0,60) även metylbensoat (RE = 0,95) och en förorening (RÉ = ß,1), omrördes i en lösning av 70 ml metanol, 25 g natriumhydroxid och 400 ml vatten i 4 timmar. Under denna tid hydrolyserades metylbensoatet.

Reaktionsblandningen extraherades med kloroform (2 x 200 ml), kloroformlösningen tvättades med vatten, tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades.

Indunstningsåterstoden innehöll förutom den åsyftade föreningen (RÉ = 0,60) endast en förorening (Rš = 0,1).

Denna sistnämnda kan avlägsnas med hjälp av kolonnkro- matografering och användning av en blandning av etyl- acetat och koltetraklorid 1:3 som elueringsmedel. Ef- ter indunstning erhölls den åsyftade föreningen i form av en blekgul vätska. Utbyte 15 g (51 %). Produkten visade sig vara identisk med den som erhölls enligt exempel 4.

Exempel 9 Framställning av 1,4;3,6-dianhydro-2,5- -diazido-2,5-didesoxi-L-mannitol (I, L-mannitol) 66 g 2,5-diazido-2,5-didesoxi-1,6-diben- soyl-L-iditol löstes i 150 ml vattenfri pyridin, var- på 30 ml mesylkloria aroppvis tillsattes vid +1o°c inom loppet av 30 minuter och under omrörning. Reak- tionsblandningen fick stå vid rumstemperaturen i 4 timmar och hälldes därefter i iskallt vatten. Produk- ten extraherades med kloroform. De förenade kloroform- extrakten tvättades, först med 1N-HQSOÅ, därefter med vatten, sedan med en 5 % lösning av natriumvätekarbo- nat och till sist med vatten, varpå torkning genomför- des över vattenfritt natriumsulfat. Den organiska fasen, vilken som huvudprodukt innehöll 3,4-dimesyl- aerivatet (lv, L-iaitol, R = mesyl, R; = 0,60), filt- rerades och indunstades till 400 ml. Till den reste- rande lösningen sattes 40 ml av en 4-normal lösning av natriummetylat i metanol, medan temperaturen hölls mellan 10 och 15oC. Reaktionsblandningen omrördes vid nämnda temperatur i ytterligare en timme och under ringa kylning. Därpå tvättades den med vatten och den organiska fasen indunstades. Återstoden, vilken för- 10 15 20 25 30 35 40 _ 17 449 994 utom 1,4-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-3-mesyl- -L-altritol (RE = 0,55) även innehöll metylbensoat (Rš = 0,95), omrördes med en lösning av 60 g natrium- hydroxid och 750 ml vatten vid rumstemperaturen i 6 timmar. Reaktionsblandningen extraherades med kloro- form (2 x 200 ml), kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat, in- dunstades och utsattes för vakuum, till dess att den var fri från lösningsmedel.

Man erhöll på detta sätt 17,8 g av den åsyftade föreningen i ett utbyte av 60,5 %. Denna produkt visade sig vara identisk med den enligt exem- pel 4 framställda föreningen.

Exempel 10 Framställning av en farmaceutisk beredning. 250 mg 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5- -didesoxi-L-mannitol fylldes i halvhârda gelatinkaps- lar.

Claims (9)

10 15 20 25 30 35 449 994, 18 PATENTKRAV
1. l. Stereoisømera l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazid0-2,5- didesoxi-hexitoler med formeln å Na H /CHXI /°\ c CHZ CH2 \o/ï\cn I Na exempelvis 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi- D-sorbitol; l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5~didesoxi-L-iditol; l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-L-mannitol; eller l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-D-mannitol.
2. 2. Sätt att framställa stereoisomera l,4:3,6-dianhydro- 2,5-diazido-2,5-didesoxi-hexitoler med den i krav l angivna formeln (I), k ä n n e t e c k n a t av att (a) ett hexitolderivat med den allmänna formeln OR I [en \ïío\ CH2 CH2 (II) \/f\c/ OR där R representerar en mesyl- eller tosylgrupp, omsättes i ett vattenhaltigt eller vattenfritt l :I 10 15 20 25 30 35 449 994 organiskt lösningsmedel med en alkalimetallazid eller ammoniumazid; eller (b) en förening med formeln çH2OBz CHN | 3 ?HOH ?HOH CHN3 &H2OBZ (III) där Bz är -COC6H5, underkastas mesylering eller tosylering, varpå den så bildade blandade estern med den allmänna for- meln $H2OBz CHN3 çHoR I $HOR CHN | 3 CH2OBz (IV) där R och Bz har ovan angivna betydelser, behandlas med en bas; eller (c) en förening med den ovan angivna formeln (III) under- kastas debensoylering och därefter mesylering eller tosy- lering och den så erhållna föreningen med den allmänna formeln CH OR - | 2 CHN3 HOH CHOH I ÉHN3 H OR 2 (V) 10 15 20 25 30 35 449 994 _. 20 där R har ovan angiven betydelse, behandlas med en bas.
3. 3. Sätt enligt krav 2 (a), k ä n n e t e c k n a t av att man som azid använder natriumazid.
4. 4. Sätt enligt krav 2 (a), k ä n n e t e c k n a t av att man som vattenhaltigt eller vattenfritt organiskt lösningsmedel använder vattenhaltig eller vattenfri dimetylformamid och genomför reaktionen vid l20°C eller vid lösningsmedlets kokpunkt.
5. 5. Sätt enligt krav 2 (b), k ä n n e t e c k n a t av att mesyleringen eller tosyleringen av föreningen med formeln (III) genomföres i pyridin eller i ett aprotiskt organiskt lösningsmedel med användning av en bas som syra- bindande medel.
6. 6. Sätt enligt krav 2 (b), k ä n n e t e c k n a t av att den blandade estern med den angivna allmänna for- meln (IV) behandlas med natriummetylat i vattenfri metanol.
7. 7. Sätt enligt krav 2 (c), k ä n n e t e c k n a t av att förestringen genomföres med 2,1 - 2,3, företrädesvis 2,2 molekvivalenter tosylklorid eller mesylklorid i pyridin som reaktionsmedium.
8. 8. Sätt enligt krav 2 (c), k ä n n e t e c k n a t av att föreningen med den angivna allmänna formeln (V), där R har i krav 2 (c) angiven betydelse, behandlas med natrium- metylat i vattenfri metanol.
9. 9. Farmaceutisk beredning med hypnotisk aktivitet inne- hållande som aktiv beståndsdel en stereoisomer l,4;3,6- dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-hexitol med den i krav l angivna formeln (I)i blandning med lämpliga inerta ogiftiga farmaceutiska bärare eller utspädningsmedel och eventuellt lämpliga tillsatser. så: