DE3109532A1 - Stereoisomere 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung derselben und erstere enthaltende arzneimittel - Google Patents

Stereoisomere 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung derselben und erstere enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE3109532A1
DE3109532A1 DE19813109532 DE3109532A DE3109532A1 DE 3109532 A1 DE3109532 A1 DE 3109532A1 DE 19813109532 DE19813109532 DE 19813109532 DE 3109532 A DE3109532 A DE 3109532A DE 3109532 A1 DE3109532 A1 DE 3109532A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diazido
dideoxyhexite
benzoyl
dianhydro
toluenesulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19813109532
Other languages
English (en)
Other versions
DE3109532C2 (de
Inventor
Ferenc Dr. Andrási
Pál Dr. Budapest Berzsenyi
János Dr. Kuszmann
Gábor Dr. Medgyesi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DE3109532A1 publication Critical patent/DE3109532A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3109532C2 publication Critical patent/DE3109532C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DR. STEPHAN G.BESZtDES PATENTANWALT
DACHAU BEI MÖNCHEN P O S 1 Γ Λ I'M I 1 6 Il
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 8R)
Konto-Nr. 1 368 71
Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadt· Sparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 5)5 40)
(VIA Bayerische Landesbank
Girozentrale. Mönchen)
P 1 434
Pat ent Brj Sprüche und Beschreibung
zur Patentenmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Stereoi somere 1,4;$16-Dianhydro-2,5-diazido-2, 3- -dideoxyhexite, Verfahren und. Zwischenprodukte zur Herstellung derselben und erstere enthaltende
Arzneimittel
130052/0789
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue stereoisomere 1,4;5,6- -Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite, ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung derselben und erstere enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit hypnotischer beziehungsweise εchiäffordernder Wirkung.
Als pharmakologische Wirkung von Dianhydrohexitderivaten wurde im Schrifttum bisher nur die koronarerweiternde beziehungsweise kranzgefäßerweiternde Wirkung einiger Salpetersäureester, zum Beispiel von Isosorbiddinitrat, beschrieben (J. W. Berry, R. Carney und
H. Lankford: Angiology Λ2 [1961], 254).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik überlegene pharmakologische, insbesondere hypnotische, Wirkungen aufweisende neue Daanhydrohexitderivate, ein neues Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung derselben und erstere enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die im folgenden festgelegten Dianhydrohexitderivate eine gegenüber dem anerkannt gut hypnotisch beziehungsweise
schiäffordernd wirksamen Handelsprodukt 3-Äthyl-3-phenyl- -2,6-dioxopiperidin (Glutethimid) überlegene hypnotische beziehungsweise schlaffördernde Wirkung bei verringerten Nebenwirkungen und etwa gleichen bis höheren therapeutischen Indices haben. Diese biologische Wirkung war bei
130052/0789
den Zuckeralkoholderivaten bisher unbekannt.
Gegenstand der Erfindung sind daher stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite der Formel
.C.
CH,
'C-H
Unter Berücksichtigung der 4 chiralen Zentren (Kohlenstoffatome 2, 3» 4· und 5) und des cis-Ringanschlusses (cis-Anellation) der beiden 5-glieäerigen Ringe umfaßt die Formel I 6 Verbindungen verschiedener Konfiguration ' (je 2 Antipoden der Mannit-, Sorbit- und Iditderivate).
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind 1 ^^,ö-Dianhydro-^^-diazido^^-dideoxy-D-sorbit, 1,4;3»6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit, 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-ma:anit und 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannit.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise
130052/078 9
a) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-0-(metnansulfonyl)- -2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 1,4;3,6- -Dianhydro-2,5-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5- -dideoxyhexite der allgemeinen Formel
O -
H -C.
'C
.C.
.0
CH.
II ,
C-H
0 - R
worin R für einen Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest (Mesyl- oder Tosylrest) steht, in wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln mit Alkalimetallaziden oder Ammoniumazid umgesetzt werden oder
2,5-Diazido-1,6-di-O-(benzoyl)-2,5-dideoxyhexite der Formel
- 11 -
13005 2/0789
- O - C
H H-C- H-C-H-C-
OH OH
III
,C-O
mit Methansulfonsäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure beziehungsweise reaktionsfähigen Derivaten derselben methansulfoniert oder p-toluolsulfoniert werden und die so erhaltenen gemischten Ester 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- -3,4—di-0-( methansulf onyl) -2,5-dideoxyhexit e beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- -3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel
- 12 -
130052/0789
H2C
H-C H-C H-C
- O - R
H-C-N.
H2C-O-C
worin R wie oben festgelegt ist, mit Basen, gegebenenfalls 2-stufig, umgesetzt werden oder
c) 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxyhexite der Formel
H-C-OH H-C-OH H-C-K H2C-O-C
130 0 5 2/0789
zu 2,5-Diazido-2,5-dideoxyhexlten debenzoyliert und danach mit Methansulfonsäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure-'"beziehungsweise reaktionsfähigen Deriva&en derselben zu 2,5-Diazido- -1,6-di-0,-'<"methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexiten beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(p-toluolsiiifonyl)-2,5-dideoxyhexiten der allgemeinen Formel
HpC -O- R
I
H-C 		-s
H-C - OH
H-C
I 		- OH
I
H-C
I
I — 0 — R
worin R wie oben festgelegt ist, partiell verestert und die letzteren mit Basen, gegebenenfalls 2-stufig, umgesetzt werden*
Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Feststellung, daß die Estergruppen in den 2- und 5-ßtellungen der 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-0-(methansulfonyl)-2,5- -dideoxyhexite beziehungsweise 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-di- _0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel II gegen Azidogruppen ausgetauscht werden können beziehungsweise die aus den offenkettigen 2,5-Diazido-i,6- -di-0 -(benzoyl)-2,5-dideoxyhexiten herstellbaren
- 14 -
130052/0789
.-,4- 3103532
3,4- "beziehungsweise 1,6-Di-(methansulfonyl)- beziehungsweise D!-(p-toluolsulfonyl)-derivate 2,5-Diazido-1,6—di- -O-(benzoyl)-3,4—di-O-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Biazido-1,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di- -0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-O-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-O-(p-toluolsulfonyl)- -2,5-dideoxyhexite (Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V) durch Behandlung mit Basen in die 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5--dideoxyhexite der Formel I überführt werden können.
Vorzugsweise wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Alkalimetallazid Natriumazid verwendet. Auch die Verwendung von Ammoniumazid ist bevorzugt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Lösungsmittel wäßriges oder wasserfreies Dimethylformamid verwendet und die Umsetzung bei 1200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Nach dem Ende der Umsetzung der Variante a) des erfindungsgemäßen .Verfahrens kann das Endprodukt 1,4-;3,6-Dianhydro- -2,5-diazido-2,5-dideoxyhexit der Formel I nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemisches, isoliert und, zum Beispiel durch Säulenchromatographie, gereinigt werden.
Vorteilhaft wird das Methansulfonieren beziehungsweise p-Toluolsulfonieren bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Lösungsmitteln und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt.
- 15 130052/0789
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden beim Methansulfonieren beziehungsweise p-Toluolsulfonieren der 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxyhexite der Formel III bei der Variante b) des erfindungsgeraaßen Verfahrens Pyridin oder aprotonische organische Lösungsmittel als Lösungsmittel und Basen als säurebindende Mittel verwendet.
Ferner ist es bevorzugt, bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Umsetzen der gemischten Ester 2,5-Diazido-1,6-di-0~(benzoyl)-3,4~di-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido- -1,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel IV als Base Natriummethylat in wasserfreiem Methanol zu verwenden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden daher die 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxyhexite der Formel III in Pyridin als Eeaktionsmedium bei Raumtemperatur mit einem Überschuß von Methansulfonylchlorid beziehungsweise p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und die Lösungen der isolierten Ester 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)~3,4- -di-O-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoy1)-3,4-di-0-(p-toluolsulfönyl)- -2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel IV in Chloroform mit Natriummethylat in Gegenwart von wasserfreiem Methanol umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das Endprodukt 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5- -dideoxyhexit der Formel I kann entweder unmittelbar durch Säulenchromatographie oder wie folgt gereinigt werden: Zuerst wird der Benzoesauremethylester mit wäßrigem Alkali hydrolysiert und danach das Endprodukt mit Chloroform
- 16 -
130052/0789
extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, eingedampft und erforderlichenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt.
Der Ringschluß der Ester 2,5~Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- -3,4-di-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-O-Cbenzoyl)-3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)- -2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel IV kann vorteilhaft auch in der Weise durchgeführt werden, daß deren Lösungen in Chloroform mit 1,1 Moläquivalenten Uatriummethylat in Methanol behandelt werden, die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen^ und eingedampft und der Rückstand, welcher neben Benzoesauremethylester auch das entsprechende 1,4-Monoanhydroderivat enthält, mit einem Überschuß von wäßrigem Alkali oder weiterem Natriummethylat in Methanol vermischt wird, wobei neben dem gewünschten Endprodukt 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexit auch Natriumbenzoat gebildet wird. Das genannte Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und erforderlichenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Vorzugsweise wird bei der Variante c) des erfindungsgeuiäßen Verfahrens die'partielle Veresterung mit Methan-· sulfonylchlorid beziehungsweise p-Toluolsulfonylchlorid ■ als reaktionsfähigem Derivat der Methansulfonsäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure in einer 2,1- bis 2,3-fachen, insbesondere 2,2-fachen, moläquivalenten Menge in Pyridin.als Medium durchgeführt.
Es ist auch bevorzugt, zum Umsetzen der 2,5-Diazido- -1,6-di-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel V als Base Natriummethylat in wasserfreiem Methanol zu verwenden.
130052/0789 "1? "
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden daher 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxyhexite der Formel III mit Natriummethylat in wasserfreiem Methanol debenzoyliert, die erhaltenen 2,5-Diazido-2,5-clideoxyhexite nach ihrer Isolierung in Pyridin als Medium mit einer 2,1-bis 2,5-fachen, insbesondere 2,2-fachen moläquivalenten, Menge von Methansulfonylchlorid beziehungsweise p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und die so erhaltenen 2,5-Diazido-1,6-di-0-(n»ethansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(p-toluolsulfonyl)- -2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel V mit Natriummethylat in Gegenwart von wasserfreiem Methanol in die gewünschten Endprodukte 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5- -dideoxyhexite der Formel I überführt·
Im Falle der 2-stufigen Umsetzung der 2,5-Diazido- -1,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5~Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- -3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel IV beziehungsweise der 2,5-Diazido-1,6-di-0- -(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel V mit den Basen werden also zunächst die entsprechenden 1,4-Anhydro-2,5-cLiazido-3-0- -(methansulfonyl)-2,5-<3.i<ieoxyhexite beziehungsweise 1,4-Anhydro-2,5-diazido-3-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite und aus diesen die erfindungsgemäßen 1,4;3,6- -Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel I erhalten.
- 18 -
130052/0789
-is- 3103532
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind aus dem Schrifttum bekannt (J. Kuszmann und G. Medgyes: Carbohydr. Res. 64 [1978], 155). Die im Gesamtrahmen Zwischenprodukte darstellenden Ausgangsverbindungen der Formel III und die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IV und V sind dagegen neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und gegebenenfalls Hilfstoff(en), enthalten, vorgesehen. Diese haben nämlich wie bereits erwähnt überlegene pharmakologische, insbesondere hypnoti^ sehe beziehungsweise schlaffördernde, Wirkungen.
Die hypnotische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde in verschiedenen Versuchen im Vergleich zur hypnotischen Wirksamkeit des anerkannt gut wirksamen Handelsproduktes 3-lthyl-3-phenyl- -2,6-dioxopiperidin (Glutethimid) gleicher Wirkungsrichtung geprüft. In der folgenden Tabelle I sind die an Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung bestimmten IiDn0- und HDc^-Werte (HD = hypnotische Dosis), in der unten folgenden Tabelle II die an verschiedenen Tierarten bei intraperitonealer Verabreichung bestimmten hypnotischen Mindestdosen (HD in-Werte) und in der weiter unten folgenden Tabelle III die Ergebnisse der an Mäusen durchgeführten verschiedenen Versuche am Zentralnervensystem (CNS-Versuche) zusammengestellt.
- 19 -
130052/0789
Intraperitoneale
- 19 Tabelle I -Q- und HDcQ-vVerte in mg/kg an Mäusen
Beispiel Verbindung
Bezeichnung
■		 LD50-Wert I HD50-\Vert
in in
mg/kg j mg/kg
*» 6, 7,
8 tuad 9		 1,4;3,6-Diannydro-2,5-diazido-
-2,5-dideoxy-L-mannit		 380 195
Ver-
gleichs-
substanz		 3-Äthyl-3-paeDyl-2,6-dioxopi-
peridin
[Glutetnimid]		 I
j
305 J 135
t ,
- 20 -
- 20 -
Tabelle II
Intraperitoneale hypnotische Mindestdosen (HD
in mg/kg an verschiedenen Tierarten
Tierart
ι 		1,4;3,6-Dianhydro-2,5-
-diazido-2,5-dideoxy-
-L-mannit
ierfindungsgeiiiäße Verbindung^
Beispiele 4, 6, 7, 8 und 9}		 75 3-Äthyl~3-phenyl-2,6-
-dioxopiperidin
[Glutethimid]
(,Vergleichs substanz^
Maus . 100 ■
125		 100
Ratte 100
Kaninchen 175
- 21 -
<D Ol CO
Tabelle III
Wirksamkeit bei CNS-Versuchen in mg/kg an Mäusen
I 1 Λ;3,6-dianhydro-2,5-
Versucli -L-mannit
{erüoduigsgeniäße ! Beispiele 4, 6,7, 8 und 9}
-2,6- - j -dioxopiperidin [Glutethimid] {Vergleichssubstanz]
Motilität, peroraler
Beruhigende Wirkung j
CTranquillante Wirkung) i
[Streitversuch [fighting test}] j peroraler EDc0-Wert
Narko s enpo t en ζ i e rung, peroraler E
Rotarod-Versuch, intraperitonealer 80
27
68
135
40
30
70
- 22 -
Aus den obigen Tabellen I bis III geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine gleiche bis höhere hypnotische '.Virkung als die Vergleichssubstanz bei etwa gleichen bis höheren therapeutischen Indices hatte.
Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber dem bekannten 3-Äthyl-3- -phenyl-2,6-dioxopiperidin [Glutethimid] besteht darin, daß bei Verabreichung der ersteren der nach dem Aufwachen der Tiere beobachtete ataxische Sedativzustand (ataxisehe sedierte Zustand) viel rascher aufgehoben wird.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein. Sie können als Träger- beziehungsweise Hilfsstoffe anorganische und/oder organische Materialien enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen vorliegen.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen 1,4-;3,6- -Dianhydro-S^-diazido^j^-dideoxyhexite der Formel I kann vorteilhaft etwa 200 bis 500 mg/70 kg Körpergewicht betragen. Diese Werte sind jedoch nur von orientierendem Charakter, denn die tägliche Dosis kann in Abhängigkeit von mehreren Faktoren, zum Beispiel dem Zustand des Patienten, auch oberhalb oder unterhalb des angegebenen Bereiches liegen.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung die Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1,4-;3,6-
der Formel I
- 23 -
darstellenden neuen 2,5~Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5- -dideoxyhexite der Formel III, 2,5-Diazido-1,6-di-O- -(ben zoyl)-3,4—di-O- (me thansulf onyl)-2,5-dideoxyh exite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di- -0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel IV und 2,5-Diazido-1,6-di-0-(methansulfonyl)- -2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6~di- -0-(p-toluolsulf onyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel V. Ihre Eigenschaften sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen 1 ,^Jje-Dianhydro-^^-diazido-^^-cLideoxyhexite der Formel I.
Was bezüglich der Stereoisomerie der 1,4-;3,6-Dianhydro-2 ^-diazido^,5-dideoxyhexite der Formel I weiter oben dargelegt wurde, gilt auch für die Stereoisomerie der 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-di~0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 1,4;3,6-Dianhydro-2i5-di-0- -(p-toluolsulfonyl)-2,5-cLicLeoxyhexite der allgemeinen Formel II.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V sind solche Hexitderivatisomere, deren Kohlenstoffatome in den 3- und ^—Stellungen von der threo-Konfiguration sind und deren Kohlenstoffatome in den 2- und 5-Stellungen von beliebiger Konfiguration sein können. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V umfassen 6 Isomere verschiedener Konfiguration (^e 2 Antipoden der Mannit-, Sorbit- und Iditderivate).
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen wurden als Adsorptionsmittel
- 24 -
13D052/07I9
bei der Saulenchromatographie Silicagel (Geduran SI 6O5 Hersteller: Merck) und bei der Dünnschichtchromatographie ebenfalls Silicagel (Kieselgel G, Hersteller: Reanal) verwendet. Bei der Saulenchromatographie wurden die folgenden Lösungsmittelgemische als Eluiermittel eingesetzt (jeweils bei dem R^-V/ert angegeben):.
Λ = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 1
2 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 2
3 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlor-
kohlenstoff im Volumverhältnis von 1:3
4 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 5
5 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 5 : 1
130052/0789
Beispiel 1
1 Λ;3»6-Dianhydro-2,5-dia zido-2,5-dideoxy-
-D-Sorbit
(Formel I, D-Sorbitkonfiguration)
Es wurden 4-5 g 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-0-(methansulfonyl)-D-sorbit (Formel II, D-Sorbitkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) oder 67,7 S 1,4;3»6-Dianhydro- -2,5-di-0-(p-toluolsulfonyl)-D-sorbit (Formel II, D-Sorbitkonfiguration mit R = p-Toluolsulfonylrest) {Carbohydr. Res. 64 [1978], 135} in 1»5 1 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf zur erhaltenen Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 g Natriumazid zugegeben wurden. Die Suspension wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt und abgekühlt und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand wurde in 300 cnr Chloroform gelöst, die ausgeschiedenen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene rohe 1 ^^,e-Dianhydro-^^-diazido^^-dideoxy- -D-sorbit wurde durch Säulenchromatographie, unter Verwendung einer Mischung von Äthy.lacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 5 als Eluiermittel gereinigt. Die eine Substanz mit einem Rf-Wert von 0,40 enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft. So wurden 23 g (79% der Theorie) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5- -dideoxy-D-sorbit in Form eines schwachgelben Öles mit einem [oQU -Wert von +170° (c = 1, Chloroform) erhalten.
- 26 -
130052/0789
Analyse:
Für CgHgNgOp (Molekulargewicht = 196,14)
berechnet: C = 36,73%, H = 4,11%, N = 42,84%; gefunden: C = 36,89%, H = 4,21%, N = 42,63%.
Beispiel 2
1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit
(Formel I, L-Iditkonfiguration)
Es wurden 45 g 1,4;3i6-Dianhydro~2,5-di-0-methansulfonyl)-D-mannit (Formel II, D-Mannitkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) oder 67,7 g 1,4;3,6-Dianhydro- -2,5-di-0-(p-toluolsulfonyl)-D-mannit (Formel II, D-Mannitkonfiguration mit R = p-Toluolsulfonylrest) £Carbohydr. Res. 64 [1978], 135J in 1,5 1 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf zur erhaltenen Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 g Natriumazid zugegeben wurden. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei 1200C gerührt beziehungsweise geschüttelt und das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Weise aufgearbeitet. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie wurden 25 g (86% der Theorie) 1t4;3,6-Dianhydro-
^^ in Form einer schwachgelben Flüssigkeit mit einem [o(]^°-Wert von +111° (c = 1 ,* Chloroform und einem R~-Wert von 0,40 erhalten.
- 27 -
1S0Ö52/07§S
Analyse:
Für C6H8N6O2 (Molekulargewicht = 196,14)
berechnet: C » 36,73%, H = 4, 11%, N = 42,84%;
gefunden: C = 36,86%, H = 4,19%, N = 42,48%.
Beispiel 3
1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy- -L-idit
(Formel I, L-Iditkonfiguration)
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel Dimethylformamid mit einem Wassergehalt von 10 Gew.-% verwendet wurde. Es wurden 22,5 g (77»4% der Theorie) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-<liazido~2,5-äideO3qy-L-idit erhalten. Dieses -Produkt war mit dem im Beispiel 2 hergestellten identisch.
- 28 -
1SÖÖ52/07Ö9
- 28 Beispiel 4
-L-inannit (Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5- -dideoxy-L-idit (Formel III, L-Iditkonfiguration) in
150 cnr wasserfreiem Pyridin gelost, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +1O0G während 30 Mi-
7.
nuten 30 cnr MethansulfonylChlorid zugetropft wurden.
Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und danach in eiskaltes Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformauszüge wurden nacheinander mit einer η Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase, welche als Hauptprodukt den 2,5-Di.B-zicl.o-1,6-di-0- -(benzoyl)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-dideoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) [R^-V/ert = 0,60] enthielt, wurde auf 500 cm^ eingeengt. Dem Rückstand wurden 100 cnr einer methanolischen 4,65 η Natriummethylatlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 40 bis 45°C erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Erwärmen auf dieser Temperatur gehalten, dann abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthielt neben dem gewünschten Hauptprodukt 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy- -L-mannit (R^-Wert = 0,60) auch Benzoesäuremethylester
- 29 -
130052/0788
(ß|-Wert = 0,95) und eine Verunreinigung (n|-Wert = 0,1), welche durch Saulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 3 als Eluiermittel entfernt wurden. Nach dem Eindampfen wurden 16,9 g (57»5% der Theorie) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideox7-L-mannit in Form einer schwachgelben Flüssigkeit mit einem [^]^-Wert von -34-3° Oc = 0,5, Chloroform) erhalten.
Analyse:
Für C6H8N6O2 (Molekulargewicht = 196,14)
berechnet: C = 36,73%, H = 4,11%, N = 42,84;
gefunden: C = 36,52%, H = 4,00%, N = 42,56.
Der verwendete Ausgangsstoff 2,5-Diazido-1,6-di-o- -(benzoyl)-2,5-dideoxy-L-idit ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Es wurden 74· S 1»6-Dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-di-0-(p-toluolsulfonyl)-D-»mannit (P. Brigl, H. Grüner: Chem. Ber* 67 [1934], 1 969 bis 1 973) in 800 cm5 Dimethylformamid gelöst, worauf .16 g Natriumazid zugesetzt wurden und die Suspension 1 Stunde lang bei 1250C gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wurde eingedampft. Es wurden 45,3 g (94,5% der !Theorie) roher 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxy-3,4-isopropyliden-L-idit mit einem O]^0-Wert von +13° (c - 1, Chloroform)
- 30 -
130062/Ο7ίβ
und einem R~-V/ert von 0,80, welcher bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden konnte, erhalten.
Es wurden 200 g wie vorstehend beschrieben hergestellter roher 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxy-3,4- -isopropyliden-L-idit in 1 1 Eisessig gelöst. Fach Zugabe von 200 cur einer η Salzsäure wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang auf einem Wasserbad gehalten. Der abgekühlten Lösung wurden 800 g Eis zugesetzt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle nach weiterer Kühlung abfiltriert, mit 50%-iger wäßriger Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Es wurden 121 g (70% der Theorie) 2,5-Diazido-1,6-di-0-4>enzoyl)-2,5-dideoxy-L-idit mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1300C, einem [<*]!rO_Wert von -10,7° (c = 1, Chloroform) und einem R^-Wert von 0,35 erhalten.
Beispiel 5
;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy- -D-mannit
(Formel I, D-Mannitkonfiguration)
Es wurden 67 6 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxy-D-mannit (Formel III, D-Mannitkonfiguration) in 1 1 wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit
- 31 -
130052/07SI
einer methanolischen 4,5 η Natriummethylatlösung in Gegenwart eines Phenolphtaleinindikators dauerhaft alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde so lange auf 50°C erwärmt, bis bei der Dünnschichtehromatographie neben dem Fleck des gewünschten Produktes 2,5-Diazido-2,5-<iideoxy-D- -inannit (Ri-Wert = 0,50) der Fleck des Ausgangsstoffes 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- 2,5-dideoxy-D-mannit (R^-Wert = 0,95) und der des MonobenzoatZwischenproduktes 2,5-Diazido-1-0-benzoyl-2,5-dideoxy-D-mannit (R^-.Vert = 0,85) nicht mehr nachgewiesen werden konnten. Die abgekühlte Lösung wurde mit Kohlendioxyd neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Wasser gelöst und der bei der Reaktion gebildete Benzoesäuremethylester wurde durch Extrahieren mit Chloroform entfernt. Die wäßrige Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Ä'thylacetat gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in ein wenig Ithylacetat suspendiert und filtriert. Es wurden 30 g (85% der Theorie) reiner 2,5-Diazido-2,5-ücLeoxy-D-mannit mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 1000C, einem [(X]p°-Wert von -38° (c = 1, Wasser) und einem R^-Wert von 0,30 erhalten.
25»2 g des so erhaltenen 2,5-Diazido-2,5-<iideoxy-D- -mannites wurden in 150 cnr Pyridin gelöst, worauf bei +5°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 30 Minuten in kleinen Portionen 40 g p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben wurden. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und danach in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit einer η Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen Natriumbicarbcnatlösung und Was- ~ser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrockaet.
- 32 -
130052/O78Ö
Die organische Phase, welche als Hauptbestandteil den 2,5-Diazido-1,6-d i-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxy-D- -mannit (Formel V, D-Mannitkonfiguration mit R = p-Toluolsulfonylrest [R?-Wert = 0,5] enthielt, wurde filtriert und auf 300 cnr eingeengt und es wurden 50 cur einer methanolischen 5 a Natriummethylatiösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf Raumtemperatur-gehalten, mit Wasser·gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 3 gereinigt. Die Fraktionen, welche die Substanz mit einem R^-V/ert von 0,6 enthielten, wurden eingedampft und der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. So wurden 7j65 g (39% der Theorie) reiner 1,4;3,6-Dianhydro-
20 -2,5-<iiazido-2,5-cLi<ieoxy-D-mannit mit einem [<A] -Wert von
+338° (C=I, Chloroform) erhalten.
Analyse:
Für CgH8N6O2 (Molekulargewicht = 196,14)
berechnet: C = 36,73%, H = 4,11%, N = 42,84%;
gefunden: C = 36,59%, H = 4,00%, N = 42,73%.
Der verwendete Ausgangsstoff 2,5-Diazid.o-1,6-di-0- -(benzoyl)-2,5-ä.ideox3r-D-mannit ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
- 33 -
130Ö52/07ÖÖ
Es wurden 74- g 1,2;5i6-Dianhydro-3,4~isopropyliden- -L-idit (L. Vargha, E. Kasztreiner: Chem. Ber. %g [1959], 2 506 bis 2 515) in 2 1 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln 100 g Benzoesäure und 60 g Natriumbenzoat zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4- Stunden lang bei 1200C gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und nacheinander mit einer 5%-isen wäßrigen Natriumbicarbonatlösimg und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 1 als Eluierraittel gereinigt. Die Fraktionen, welche eine Substanz mit einem R«-Wert von 0,85 enthielten, wurden eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es wurden 94- g (55% der Theorie) reiner 1,6-Di-0-("benzoyl)-3,4~isopropyliden-L-idit mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91°C und einem [^]^°-V/ert von +8,8° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Ss wurden 94· g wie vorstehend beschrieben hergestellter 1,6-Di-0-(benzoyl)-3,4— isopropyliden-L-idit in 500 cm . wasserfreiem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 130 g p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage lang auf Raumtemperatur gehalten und in Wasser eingegossen und das abgetrennte öl wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden nacheinander mit einer η Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
- 34 -
13ÖÖ52/07SQ
filtriert und eingedampft. Es wurden 147 g (90% der Theorie) 1,6-Di-0-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-2,5-di-0-p-toluolsulfonyl)-L-idit mit einem [eqjjj°-Wert von -67° (C=I, Chloroform) und einem S^-Wert von 0,85 erhalten. Das so erhaltene Rohprodukt konnte bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
Es wurden 147 g wie vorstehend beschrieben erhaltener 1,6-Di-0-(benzoyl)-3,4—isopropyliden-2,5-di-0-(p-toluolsulfonyl)-L-idit in 1 1 Dimethylformamid gelöst, worauf der Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln 35 S Natriumazid zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 120°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 85,5 g (88% der Theorie) 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl) -3,4-isopropyliden-2,5-cLideoxy-D-mannit mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 0 einem [o(]^ -Wert von +37»6° (c = 1, Chloroform) und einem
4
Rf-7/ert von 0,85 erhalten.
Es wurden 85 6 wie vorstehend beschrieben erhaltener 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-2,5-dideoxy-D-mannit in 400 cnr Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 80 cnr einer η Salzsäure wurde das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 30 Minuten lang erhitzt und danach noch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden nach dem Abkühlen abfiltriert, mit kalter Essigsäure und Wasser gewaschen und über
- 35 -
130052/0789
Kaliumhydroxyd getrocknet. Es wurden 67 S (85% der Theorie) 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxy-D-mannit erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol hatte dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 189 bis 19O0C (unter Zersetzung), einen [o<]^°-Wert von -17° (c = 1, Pyridin) und einen R^-V/ert von 0,5·
Beispiel 6
1,4; 3,6-Dianhydro--2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5- -dideoxy-L-idit in 200 cm* wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, worauf 55 cnr Triäthylamin und unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +1O0C während 50 Minuten 30 cur Methansulfonylchlorid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Wach Zugabe von 200 cnr Chloroform wurde das Gemisch nacheinander mit Wasser, einer η Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene organische Phase, welche als Hauptprodukt 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(methansulfonyl)- -2,5-dideoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) enthielt, wurde in der im Beispiel 4 angegebenen Weise weiterbehandelt. So wurden 18,6 g (63,2% der Theorie) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5- -dideoxy-L-mannit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 hergestellten identisch.
- 36 -
130052/0769
Beispiel 7
1,4;3,6-Dj Rnhydro-2,5-diazido-2,5-d3deory-L-m8rmit (Formel I, L-Mannitkonfiguration)
a)
1,4-Anhydro-2,5-diazido-3-0-(methansulfonyl)-2,5- -dideoxy-L-talit
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5- -dideoxy-L-idit in 150 cm* wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +100C, während 30 Minuten 30 cm Methansulfonylchlorid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und danach in Eiswasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformauszüge wurden nacheinander mit einer η Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organischen Phase, welche als Hauptprodukt 2,5-Diazido-1,6-di-0- -(benzoyl)-3,4-di-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonylrest)
[R^-Wert = 0,60] enthielt, wurde filtriert und auf 400 eingeengt. Der verbliebenen Lösung wurden 4-0 cm einer methanolischen 4 η Natriummethylatlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10 bis 15°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur stehengelassen, danach abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem. Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthielt
- 37 -130052/078S
neben dem gewünschten Produkt 1,4-Anhydro-2,5-d.iazido-
-3-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxy-L-talit (ßl-Wert = 0,55)
1
auch Benzoesäuremethylester (Rf-Wert = 0,95), welches durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 :1 entfernt wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand aus Benzol kristallisiert. Es wurden 34 g (77% der Theorie) 1,4-Anhydro-2,5-diazido-3-0-(methan-Gulfonyl)-2,5-dideoxy-L-talit mit einem Schmelzpunkt von 55 "bis 57°C und einem |>]J-0-wert von -12° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Analyse:
Für C7H12N6O5S (Molekulargewicht = 295,28)
berechnet: C = 29,39%, H = 4,10%, N = 28,46%, S = 10,86%; gefunden: C = 29,38%, H = 3,99%, N = 28,37%, S = 10,98%.
b)
1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 29,5 S wie unter a) beschrieben hergestellter 1,4-Anhydro-2,5-diazido-3-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxy- -L-talit in 400 cnr Chloroform gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln 40 cnr einer methanolischen 4 η Natriummethylatlösung zugegeben wurden, wobei die Temperatur auf 40 bis 440C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Erwärmen bei dieser Temperatur stehengelassen, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
- 38 -
130055/0789
eingedampft und unter vermindertem Druck bis zum Freisein von Lösungsmittel abgesaugt. So wurden 16 g (82% der Theorie) 1,4-; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 hergestellten identisch.
Beispiel 8
1,4;5,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß die Reinigung des Produktes auf eine andere Weise durchgeführt wurde.
Die Chloroformlösung wurde nach dem Ende der Reaktion mit der methanolischen Natriummethylatlösung eingedampft und das Rohprodukt, welches neben dem gewünschten Hauptprodukt 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (R^-Wert = 0,60) auch Benzoesäuremethylester (R^-Wert = 0,95) und eine Verunreinigung (R~-Wert = 0,10) enthielt, wurde mit einer Lösung von 7° cnr Methanol, 25 g Natriumhydroxyd und 400 cnr Wasser 4 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dabei fand die Hydrolyse des Benzoesäuremethylesters statt. Das Reaktionsgemisch wurde 2-mal mit je 200 cnr Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthielt neben dem gewünschten Hauptpradukt 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido- -2,5-dideoxy-L-mannit (R^-Wert = 0,60) nur eine Verunreinigung (R^-Wert = 0,10), welche durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und
- 39 130052/0789
Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 3 entfernt wurde. Nach dem Eindampfen wurden 15 S (5^% der Theorie) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit in Form einer mattgelben Flüssigkeit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 hergestellten identisch.
Beispiel 9
1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit (Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5- -dideoxy-L-idit in I50 cm-' wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +1O0C während 30 Minuten 30 cnr Methansulfonylchlorid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und danach in Eiswasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformauszüge wurden nacheinander mit einer η Schwefelsäure, Wasser, einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase, welche als Hauptprodukt den 2,5~Diazido-156_<ii-0-(benzoyl)-3,4-di-0- -(methansulfonyl)-2,5-dideoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) [fi|-Wert = 0,60] enthielt, wurde filtriert und auf 400 cnr eingeengt. Der Lösung wurden 40 cmr einer methanolisehen 4 η Natriummethylatlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10 bis 150C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand, welcher neben
- 40 -
130052/0789
dem 1,4-Anhydro-2,5-diazido-3-0-(methansulfonyl)-2,5- -dideoxy-L-talit (R^.-Wert = 0,55) auch Benzoesäuremethyl-
1
ester (R^-Wert = 0,95) enthielt, wurde mit einer Lösung von 60 g Natriumhydroxyd und 750 cnr Wasser 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reektionsgemisch wurde ?-mal mit je 200 cxar Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck bis zum Erreichen des Freiseins von Lösungsmittel abgesaugt. So wurden 17,8 g (60,5% der Theorie) i^^e-Dianhydro-^^-diazido- -2,5-dideoxy-L-mannit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 erhaltenen identisch.
Beispiel 10 Arzneimittelpräparat
Es wurden 250 mg 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5- -dideoxy-L-mannit in halbfeste Gelatinekapseln gefüllt.
Zusammenfassung
130052/0789

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Λ.% Stereoisomere 1,4;5,6-Dianhydro-2,5-diaaido-2,5- -dideoxyhexite der Formel
    H-C
    C -C,
    .0.
    CH,
    C-H
    2.) 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2, $-dideoxy-D-sor"bit.
    3.) 1,4; 3,6-Manhydro-2,5>-diazido-2,5-dideoxy-L-idit. 4.) 1,4;316-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mennit, 5.) 1,4; 3,6-Dianhydro-2,5-di8zido-2,5-tJideoxy-D-mannit.
    6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5i dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    &) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-0-(methansulfonyl)- -2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 1,4;3,6- -Dianhydro-2,5-di-0-(p--toluolsulf onyl) -2,5- -dideoxyhexite der allgemeinen Formel
    130052/0789
    Q-R
    H -C.
    O'
    'C
    ,C.
    .0
    CH,
    1C-H
    Q-R
    worin R für einen Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest steht, in wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln mit Alkalimet all aziden oder Ammoniumazid umsetzt oder
    b) 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxyhexite der Formel
    H?C
    H-C
    H-C
    H-C-OH H-C-N,
    OH
    III
    130052/0789
    rait Methansulfonsaure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure beziehungsweise reaktionsfähigen Derivaten derselben methansulfoniert oder p-toluolsulfoniert und die so erhaltenen gemischten Ester 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- -3,^-di-0-(methansulfonyl)~2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- -3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel
    - O - C
    H -
    - R
    H-C-O-R H-C-N
    H2C - 0 - C
    worin R wie oben festgelegt ist, mit Basen, gegebenenfalls 2-stufig, umsetzt oder
    c) 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-di^eoxyhexite der Formel
    1300S2/0789
    -y-k.
    H2, H - ( H - ( H - ( H - C TJ f
    O-r-S.     : - o - c : - oh : - oh ;-N3 Ϊ - 0 - C
    III
    zu 2,5-rJiazido-2,5--dideoxyhexiten debenzoyliert und danach mit Methansulfonsäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure beziehungsweise reaktionsfähigen Derivaten derselben zu 2,5-Diazido- -1,6-di-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexiten beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexiten der allgemeinen Formel
    H2C
    - 0 - R
    H-C H-C H-C Η* - C
    OH OH
    - 0 - E
    130062/0 7.8 9
    worin R wie oben festgelegt ist, partiell verestert und die letzteren mit Basen, gegebenenfalls 2-stufig, umsetzt.
    7.) Verfahren nach Anspruch 6a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallazid Natriumazid verwendet.
    8.) Verfahren nach Anspruch 6a) oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als lösungsmittel wäßriges oder wasserfreies Dimethylformamid verwendet und die Umsetzung bei 1200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
    9.) Verfahren nach Anspruch 6b), dadurch gekennzeichnet, daß man beim Methansulfonieren beziehungsweise p-Toluolsulfonieren der 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)- -2,5-dideoxyhexite der Formel III Pyridin oder aprotonisehe organische Lösungsmittel als Lösungsmittel und Basen als säurebindende Mittel verwendet.
    10.) Verfahren nach Anspruch 6b) oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Umsetzen der gemischten Ester 2,5-Diazido-1,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido- -1,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5- -dideoxyhexite der allgemeinen Formel IV als Base Natriummethylat in wasserfreiem Methanol verwendet.
    11.) Verfahren nach Anspruch 6c), dadurch gekennzeichnet, daß man die partielle Veresterung mit Methansulfonylchlorid beziehungsweise p-Toluolsulfonylchlorid als reaktionsfähigem Derivat der Methansulfonsäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure in einer 2,1- bis 2,3-fachen, insbesondere 2,2-fachen, moläquivalenten
    130052/0789
    Menge in Pyridin als Medium durchführt.
    12.) Verfahren nach Anspruch 6c) oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Umsetzen der 2,5-Diazido-1,6- -di-Ö-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(p-toluolsulfonyl)- -2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel V als Base ETatriummethylat in wasserfreiem Methanol verwendet.
    13.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoffeen), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und gegebenenfalls Hilfsstoff(en).
    14.) 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-2,5-dideoxyhexite der Formel III.
    15.) 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-3,4~di-0-(methansulfonyl)-2,5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-1,6-di-0-(benzoyl)-3,4—di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-d.ideoxyhexite der allgemeinen Formel IV.
    16.) 2,5-Diazido-1,6-di-O- (met hansulfonyl) -2., 5-dideoxyhexite beziehungsweise 2,5-Biazido-i,6-di-0- -(p-toluolsulfonyl)-2,5-dideoxyhexite der allgemeinen Formel V.
    Beschreibung
    130052/0789
DE3109532A 1980-03-12 1981-03-12 Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE3109532C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8080580A HU178152B (en) 1980-03-12 1980-03-12 Process for preparing 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazodo-2,5-dideoxy-hexitols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3109532A1 true DE3109532A1 (de) 1981-12-24
DE3109532C2 DE3109532C2 (de) 1986-01-30

Family

ID=10950248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3109532A Expired DE3109532C2 (de) 1980-03-12 1981-03-12 Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4332818A (de)
JP (1) JPS56166193A (de)
AT (1) AT373890B (de)
BE (1) BE887834A (de)
CH (1) CH651835A5 (de)
CS (1) CS219948B2 (de)
DD (1) DD156814A5 (de)
DE (1) DE3109532C2 (de)
DK (1) DK152676C (de)
ES (1) ES500992A0 (de)
FI (1) FI72519C (de)
FR (1) FR2478105A1 (de)
GB (1) GB2072664B (de)
HU (1) HU178152B (de)
IT (1) IT1189011B (de)
NO (1) NO151009C (de)
PL (1) PL129828B1 (de)
SE (1) SE449994B (de)
SU (1) SU1176842A3 (de)
YU (1) YU59581A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0102506A1 (de) * 1982-08-06 1984-03-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von flüssigen Dianhydrohexitol-Gemischen aus Hexitolen, und ihre Verwendung zur Herstellung von Polymeren

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2420519A (en) * 1939-05-31 1947-05-13 Atlas Powder Co Etherified anhydro hexitols
US4169152A (en) * 1977-10-31 1979-09-25 Ici Americas Inc. Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0102506A1 (de) * 1982-08-06 1984-03-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von flüssigen Dianhydrohexitol-Gemischen aus Hexitolen, und ihre Verwendung zur Herstellung von Polymeren

Also Published As

Publication number Publication date
FR2478105B1 (de) 1983-11-18
IT8120277A1 (it) 1982-09-11
PL129828B1 (en) 1984-06-30
DK111481A (da) 1981-09-13
IT1189011B (it) 1988-01-28
ES8201584A1 (es) 1982-01-16
ES500992A0 (es) 1982-01-16
DD156814A5 (de) 1982-09-22
PL230096A1 (de) 1982-08-02
CH651835A5 (de) 1985-10-15
DK152676C (da) 1988-08-22
FI72519B (fi) 1987-02-27
FI810760L (fi) 1981-09-13
JPS56166193A (en) 1981-12-21
AT373890B (de) 1984-02-27
NO151009C (no) 1985-01-23
SE449994B (sv) 1987-06-01
US4332818A (en) 1982-06-01
FR2478105A1 (fr) 1981-09-18
SU1176842A3 (ru) 1985-08-30
FI72519C (fi) 1987-06-08
YU59581A (en) 1983-09-30
DE3109532C2 (de) 1986-01-30
GB2072664B (en) 1983-09-21
HU178152B (en) 1982-03-28
NO810839L (no) 1981-09-14
BE887834A (fr) 1981-09-09
NO151009B (no) 1984-10-15
CS219948B2 (en) 1983-03-25
SE8101515L (sv) 1981-09-13
IT8120277A0 (it) 1981-03-11
DK152676B (da) 1988-04-11
GB2072664A (en) 1981-10-07
ATA113181A (de) 1983-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2929777C2 (de)
DE2923368C2 (de)
DE2523743A1 (de) Verbindungen mit ergolinstruktur, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE3686245T2 (de) Amidderivate und antiallergische mittel, die sie enthalten.
DD272648A5 (de) Chromon-derivate
DE2651773C3 (de) 14-Acyloxy-daunorubicine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1445882A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
DE3025436A1 (de) Neue alpha -phenyl-2-pyrrolidinmethanol-derivate und ihre salze, ihr herstellungsverfahren, ihre verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden zusammensetzungen
DE2929760C2 (de)
DE1620326A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aziridinderivaten
DE2934746A1 (de) Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2454619A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE3109532A1 (de) Stereoisomere 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung derselben und erstere enthaltende arzneimittel
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE2532069A1 (de) Acylierte pyrazofurinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2410201C3 (de) 6-Substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre Salze sowie solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
EP0139859B1 (de) 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2636866A1 (de) Neue phenothiazinderivate und deren herstellung
DE2917890C2 (de)
DE2520131A1 (de) Stickstoffhaltige polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
AT246339B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen p-Alkylbenzyltropiniumderivaten
DE2726191A1 (de) 3- eckige klammer auf n-(2&#39;-hydroxy-n-propyl)-amino eckige klammer zu -6-hydrazinopyridazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE3008852A1 (de) Benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2243969C3 (de) Verfahren zur Herstellung der EEZ-Isomeren von 3,11,-Dimethyl-7-äthyl-2,6,10-tridecatriensäurealkylestern und dabei eingesetzte Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee