DE3025436A1 - Neue alpha -phenyl-2-pyrrolidinmethanol-derivate und ihre salze, ihr herstellungsverfahren, ihre verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue alpha -phenyl-2-pyrrolidinmethanol-derivate und ihre salze, ihr herstellungsverfahren, ihre verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden zusammensetzungen

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DE3025436A1
DE3025436A1 DE19803025436 DE3025436A DE3025436A1 DE 3025436 A1 DE3025436 A1 DE 3025436A1 DE 19803025436 DE19803025436 DE 19803025436 DE 3025436 A DE3025436 A DE 3025436A DE 3025436 A1 DE3025436 A1 DE 3025436A1
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DE19803025436
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Francois Clemence
Robert Fournex
Odile Le Martret
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
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Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue rt-Phpriy] -2-pyrrcO idinmethsnol-Derivate und ihre Salze, ihr Herstellungsverfahren, ihre Verwendung αΐε Arzneimittel und die diese enthaltenden Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue a-Phenyl-2-pyrrolidinmethanol-Derivate sowie deren Salze, ihr Herstellungsverfahren, die Anwendung dieser neuen Derivate als Arzneimitbel und die diese enthaltenden Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft neue a-Phenyl-2-pyrrolidinmethanoi-Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- odsr organische·1"1 Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sia der allgemeinen Formel I:
(D
entsprechen, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in sämtlichen ihrer stereoisomeren Formen,isoliert oder im Geraisch, racemisch oder optisch aktiv.
In der allgemeinen Formel I und im folgenden bezeichnet der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, EuLyI- oder Pentylrest.
030064/0886
Die Additionssalze m.iü Mineral- oder organischen Säuren können z.B. die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-säure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure," Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maieinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulf onsäuren, wie die Methan- oder Äthansulfonsäure, Arylsulfonsänren, wie die Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie ihre Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch yakennzeichnet sind, daß in der Formel I die Hydroxylgruppen in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellung vorliegen und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter diesen kann man ganz besonders das 4-[a-Hydroxy-(pyrrolidin-2~yl)-methylj-1«2-benzoidiol in seinen optisch aktiven Formen und in racemischer Form nennen, sowie seine Salze und r=nz besonders das saure Cxalat des Isomeren A des 4-[a-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl]~l,2-benzoldiols in seinen optisch aktiven Formen oder in racemischer Form.
Die Derivate der vorstehenden Formel I besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können somit in verschiedenen isomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft insbesondere diese verschiedenen Formen.
Diese verschiedenen Formen kennen getrennt nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Die diasterecisomeren Racemate werden im folgenden mit den Ausdrücken "Isomeres A" und "Isomeres B" bezeichnet. Sie können getrennt nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch selektive Kristallisation, durch Chromatographie oder durch stareoselektive Herstellungen. Übereinkunftsgemäß bezeichnet man als Isomeres A das Isomere, dessen Kupplungskcnstante der durch die asymmetrischen Kohlenstoffatome eingebrachten Wasserstoffatome die
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"**~ 3025438
stärkere ist, und als Isomeres B dasjenige, dessen Kupplungskonstante die schwächere ist.
Beispiele für eine stereoselektive Herstellung und die Trennung durch Chromatographie werden nachstehend im experimentellen Teil c.ngegeben.
Diese Racemate A und B können in ihre optisch aktiven enantiomeren Formen nach gleichfalls bekannten Methoden, wie beispielsweise die Bildung von Salzen mit Hilfe optisch aktiver Säuren, getrennt werden.
Es versteht sich, daß die Gemische der verschiedenen Isomeren der Derivate der Formel I und insbesondere die Gemische der diastereoisomeren Racemate dieser Derivate in den Bereich der Erfindung fallen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate, wie sie durch die vorstehende Formel I definiert werden, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 4-Brombutvl-triphenylphosphoniumbromid mit einer. Aldehyd der Formel II;
C6H5-CH2O
C6H5-CH2
(H)
umsetzt, um ein Produkt der Formel III:
C6H5-CH2
CK=CH-(CH2)3-Br
(113)
C6H5-CH2O
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-IM -
zu erhalten, das man mit einem Amin der Formel IV:
R1 - HN,
(IV)
worin R1 einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel V:
C6H5-CH2O
C6H5-CH2
CH=CH-(CH2)3-NH-R«
(V)
worin Re die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, das Produkt der Formel V mit einem Trifluoressxgsaureanhydrxd behandelt, um ein Produkt der Formel VI:
CH=CH-(CHp)7-
C6H5-CH2O
(VI)
worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, das Produkt der Formel VI mit N-Bromsuccinimid behandelt, um ein Produkt der Formel VII:
C6H5-CH2U C6H5-CH2
Q30064/088S
worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, das Produkt der Formel VII mit einem alkalischen Mittel behandelt, um ein Produkt der Formel VIII:-
(VIII)
C6H5-CH2O
worin Rf die angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Gemisches der Isomeren A (VIII ) und B (VIII ), das man gewünschtenfallo auftrennt, zu erhalten, das Produkt der Formel VIII, VIII oder VIII einer Hydrogenolyse unterzieht, um das gewünschte Produkt der Formel I in Form eines Gemisches der Isomeren A und B, das man gewünschtenfalls auftrennt, oder jn Form des Isomeren A oder B zu erhalten, das Produkt der Formel I gewünschcenfalls
entweder in ein Salz Überführt
oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenid der Formel IX:
Hai - R"
(IX)
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, um ein Produkt der Formel I1:
03006A/0886
worin R" die angegebene Bedeutung besitzt, entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R die Bedeutung von R" besitzt, in Form »ines Gemisches der Isomeren A und B, das "man gewünschtenfalls auftrennt, oder in Form des Isomeren A oder B zu erhalten, und das Produkt der Formel I1 gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
man das 4-Broiributyl-triphenylphosphoniumbromid mit dem Aldehyd der Formel II umsetzt, indem man diese in fester Form zu Natriumhydrid in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid zugibt,
man das Produkt der Formel III mit dem Amin der Formel IV bei einer Temperatur von 120 C während 8 bis 12 Stunden umsetzt,
man das Produkt der Formel V rr.it dem Trif luoressigsäureanhydrid bei Raumtemperatur während 12 bis 16 Stunden behandelt,
man das Produkt der Formel VI mit N-Broiusuccinimid in Gegenwart einer wäßrigen Schwefelsäurelösung zunächst in der Kälte bei etwa 12°C und danach bei Raumtemperatur behandelt,
das für die Cyclisierung des Produkts der Formel VII verwendete alkalische Mit bei eine wäßrige Natronlaugelösung ist, wobei es jedoch auch möglich ist, eine wäßrige Kalilaugelösung zu verwenden,
die Cyclisierung des Produkts der Formel VII unter inerter Atmosphäre in Dioxan unter Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt wird,
die katalytische Hydrogenolyse des Produkts der Formel VIII in Methanol bei 50 C in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle durchgeführt wird,
die etwaige Auftrennung der Gemische der Isomeren A und B der Produkte der Formel VIII und I durch Chromatographie erfolgt..
Q3006V/0886
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate, wie sie durch die vorstehende Formel I definiert sind, sowie von deren Salzen, wobei in dieser Formel die Hydroxylgruppen in 2,4- oder 2,5- oder 3,4-3teilung vorliegen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel X:
C6H5-CH2
(CH2)4-Br
(X)
worin sich di^ Benzyloxyreste in 2,4- oder 2,5- oder 3,4-Steilung befinden, mit Brom behandelt, um ein Produkt der Formel XI:
zu erhalten, das man mit einem Amin der Formel IV:
(Xi)
R' - NH,
(IV)
worin R1 einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, cyclisiert, um ein Produkt der Formel XII:
C6H5-CH2
C6H5-CH2O
(XII)
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-■38-
worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, das Produkt der Formel XII reduziert, um ein Produkt der Formel XIII:
(XIII)
C6H5-CH2O
worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Gemisches der Isomeren A (XIII ) und B (XIIIn), das man gewünschtenfalls auftrennt, zu erhalten, das Produkt der Formel XIII, XIIIj oder XIII einer Hydrogenolyse unterzieht, um das gewünschte Produkt der Formel I in Form eines Gemisches der Isomeren A und B, das man gewünschtenfalls auftrennt, oder in Form des Isomeren A oder B zu erhalten, das Produkt der Formel I gewünschtenfalls
entweder in ein Salz überführt
oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenid der Formel IX:
Hai - R"
(IX)
v.'orin Hai und R" die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um ein Produkt der Formel I":
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worin R» die angegebene Bedeutung besitzt, entsprechend einem Produkt.der Formel I, worin R die Definition von R" besitzt und die Substituenten Oil sich in 2,4- oder 2,5- oder 3,4-Stellung befinden, in Form eines Gemisches der Isomeren A und 3, das man gewünschtenfalls auftrennt, oder in Form des Isomeren A oder B zu erhalten, und das Produkt der Formel I" gewünschtenfalls ixi ein Salz überführt.
Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel I dadurch gekennzeichnet, daß
das Produkt der Formel X mit einer Lösung von Brom in Essigsäure behandelt wird und das Reaktionsgemisch rasch nach der Zugabe des Broms mit Eiswasser behandelt wird,
die Cyclisierung des Produkts der Formel Xx in Toluol durchgeführt wird, wobei es jsdoch auch möglich ist, andere Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, zu verwenden,
das Frodukt der Formel XII mit Natriumborhydrid in Methanol, wenn man bevorzugt das Isomere A des gewünschten Produkts der Formel I erhalten möchte, oder mit riäthylnatriumaluminiumdihydrid in Toluol, wenn man bevorzugt das Isomere B des gewünschten Produkts der Formel I erhalten möchte, reduziert,
die kataiytische Hydrogenolyse des Prodiakts der Formel XIII bei 50 Γ in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle durchgeführt wird,
die eventuelle Auftrennung der Isomeren A und B der Frodukte der Formeln XIII und I durch Chromatographie erzielt wird.
Die Ετ-findung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Deri\s.fce, wie sie durch die vorstehende Formel I definiert werden, in Form des Isomeren A sowie von deren Salzen, bei dem man ein Produkt der Formel X:
\(CH2).-3r (X)
C6H5-CH2O
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-ZO-
mit Brom behandelt, uir. ein Produkt der Formel Xj.:
(XI)
zu erb alten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel XI mit einem Reduktionsmittel !behandelt, urn ein Produkt der Formel λ IV:
H-(CH2)3-Br
(XXV)
zu erhalten, das man mit einem Alkalialkoholat behandelt, um ein Produkt der Formel XV:
-pH-(CH2)3-Br
C6H5-CH2O
zu erhalten, das man mit einem Amin der Formel IV:
R' - NH,
(XV)
(IV)
worin R1 einen Benzylrest oder eine Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt, um ein Produkt der Formel XIII, wie vorstehend definiert, in Form des Isomeren A zu erhalten, dieses Produkt einer Hydrogenolyse unterzieht, um das entsprechende Produkt der Formel I in Form des Isomeren A zu erhalten, dieses Produkt gewünschtenfalls
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entweder in ein Salz überführt
uilftr, wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Halogenid der Formel IX:
Hai - R" (IX)
worin Hai und R" die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um ein Produkt der Formel I"1:
OH
worin R" die angegebene Bedeutung besitzt, entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R die Definition von R" besitzt, in Form des Isomeren A zu erhalten, und dieses Produkt der Formel P" gewünschtenf ails in e.i η Sals überführt.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate der Forirel I dadurch gekennzeichnet, daß
das reduktionsmittel Natriumborhydrid ist und man in Methanol arbeitet,
die Epoxidatj.on mit Alkalialkohol? t mit Hilfe von Watriumtert.-amylat in einem Tetrahydrofuranmedium durchgeführt wird,
die Behandlung mit dem Am in der Formel IV in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfTlgt,
die Hydrogenolyse des Produkts der Formel XIIl bei 50°C in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle erfolgt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate, wie sie durch die vorstehende Formel I definiert sind, in Form des Isomeren A sowie von deren Salzen, bei dem nr.c.n das 4-Brombutyl-triphenylphosphoniumbromid mit einem Aldehyd der
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Formel II:
umsetzt, um ein Produkt der Formel III:
Hr-CH-
in Form des cis-Isomeren zu erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel III mit eine Epoxidationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel XV, wie vorstehend definiert, zu erhalten, und die Synthese, wie vorstehend beschrieben, ausgehend von diesem Produkt der Formel XV fortsetzt.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchfül">rung der Erfindung ist das vorstehenu beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Epoxidationsmittel Wc.sserstoffporoxid ist.
Die Derivate der rormel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann iuit Vorteil die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineralsäure oder eine organische. Säure mit einem derartigen Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Die erfinduiigsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten bronchodilatatorischen und blutdrucksenkenden Eigenschaften sowie mit antidepressiven Eigenschaften ausgestattet.
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Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der c.-Phenyl-2-pyrrolidinmethanol-Derivate sowie von deren Salzen als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der a-Pheryl-2-pyrrolidinmethanol-Derivate, wie sie durch die Formel I definiert v/erden, so\i/ie von deren Additr.onssalzen mit pnarmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen a-Phenyl-2-pyrrolidinmethanol-Derivaten der Formel I, worin die Hydroxylgruppen sich in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellung befinden und R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
Unter diesen greift man insbesondere auf das 4-[cc-Hydroxy-{pyrrolidin-2-yl)-methyl]-l,2-benzoldiol in seinen optisch aktiven oder racemischen Formen sowie auf seine Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zurück.
Unter diesen letzteren greift man vor allem auf das saure Oxalat des Isomeren A des 4-[a-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methylj-l,2-benzoldiols in seinen optisch aktiven oder racemischen Formen zurück.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden beispielsweise Verwendung bei der Behandlung von Asthma, asthmatischen Bronchitiden, chronischen Bronchitiden, arterieller Hypertonie in sämtlichen Formen: permanent leichter, mäßiger oder schwerer oder auch bei der Behandlung depressiver Zustände.
Die üblicne Dosis, die entsprechend dem /erwendeten Derivat, dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert,
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kann beispielsweise 1 mg bis 50 mg je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen betragen.
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eines der vorstehenden Derivate oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die Derivate der Formel I und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt, die parenterale Verabreichung oder die lokale Verabreichung bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig sein oder in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B* einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorier., injizierbare Präparate und Aerosole; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs; Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Derivate der Formel II können, wenn sie nicht bekannt sind, durca Benzylierung einer Säure der Formel XIV:
HC
(XIV)
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und anschließende Umwandlung nach klassischen Verfahren der so erhaltenen dibenzylierten Säure in das entsprechende Säurechlorid und schließlich katalytische Reduktion des Sä^rechlorids nach der Rosenmund-Methode zur Erzielung des gewünschten Aldehyds hergestellt v/erden ο
Die Derivate der Formel X, worin eich die Benzyloxyreste in 2,4- oder 2,5- oder 3,4-Stellung befinden, können, we^n sie nicht bekannt sind, durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Dihydroxybenzol- dessen Hydroxyreste sich j η 1,3- oder 1,4- oder 1,2-Stellung befinden, und der 5-Bromvaleriansäure und anschließende Benzylierung mit Benzylbromid in Gegenwart eines alkalischen Mittels hergestellt werden. Ein Beispiel für eine derartige Herstellung wird nachstehend in dem experimentellen Teil gegeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, neue industrielle Produkte herzustellen, nämlich insbesondere die Derivate der Formeln VI, VII, VIII, XI, XII, XIV und XV, wie sie vorstehend definiert wurden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Durchfühlung der Erfindung.
Beispiel 1
Saures Oxala·*· des 4-[oc-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl) -methyl ]-1,2-benzoldiols (Isomeres A)
Stufe A: 1, 2-Bis-[ (Phenylmethyl )-oxy]-4-( 5-brom-pent-l-en-l-·"·! )-benzol (cis-Isomeres)
Man fügt allmählich im Verlauf von 1 l/2 Stunden zu einer Suspension von 5,28 g Natriumhydrid in 350 cm Tetrahydrofuran und 350 cm" Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 5 C ein Gemisch von 47,8 g 4-Brombutyl-triphenylphosphoniumbromid [Mondon, Annalen der Chemie, 6£3, 115 (1957)] und 28,6 g 3,4-Dibenzyloxybensaldehyd, rührt 21 Stunden bei Raumtemperatur, bringt durch Erhitzen auf 70 bis 80°C unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt die erhaltene galatinöse Masse in
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700 cm Äther auf, rührt 1 Stunde, beläßt während einer Nacht, filtriert und bringt zur Trockne. Man reinigt durch erneutes Auflösen in Benzol und anschließend rasches Überleiten über 700 g Siliciumdioxid und erhält nach dem Eindampfen des Lösungsmittels 35,60 g des gewünschten Produkts.
Stufe B; Hydrochlorid des N- (5-[3,4-Bis]-(phenylmethyl)-oxy|·-
phenyl-[pen t-5-en-l-vl]-benzol-äthan:?mins (eis-Isomeres)
Man setzt während 10 Stunden bei 1200C 29,25 g des in der vor-
3 angegangenen Stufe erhaltenen Produkts mit 72 cm Benzylamin um, vertreibt anschließend überschüssiges Amin unter verminderten Druck bei 100 C, nimmt den Rückstand in 500 cm Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 36,85 g
3 .. eines dickflüssigen 01s, das man in 3oO crn . Äther löst. Man
gibt 22 cm 5n-Chlorwasserstoffsäure in alkoholischer Lösung zu, saugt das Hydrochlorid ab, wäscht mit Äther, trockner unter vermindertem Druck und reinigt in Methylenchlorid. Man erhält 30 g des erwarteten Produkts, F = 1500C.
Stufe C: Γ1 [5-[3, 4-Bis]-(phenylmethyl)-oxy} -phenyl-Cpent-5-enl-yl]-N-phenylmethyl-2,2,2-trifluoracetamid (cis-Isomeres.
Man setzt 30 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Hydrochlorids in 100 cm Methylenchlorid axt 50 g Trifiuoressigsäureanhydrid in Gegenwart von 31,8 g wasserfreiem Natriumcarbonat um. Man rührt eine Nacht bei Raumtemperatur, wäscht mit einer 10%-igen wäßrigen Kc.liumbicarbonatlösung, trocknet und dampft unter vermindertem Druck die organische Phase ein und erhält 28,5 g des gewünschten Produkts.
Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid: Eluierungsmittel: Benzol/Essigsäure (9/l) Rf = 0,45.
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Stufe D; N-f 5-[ 3, 4-Bis]-(pheny !methyl )-oxy|- -phenyl-[4-brom-5-hydroxypentyl]-N-(phenylmethyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Man fügt unter inerter Atmosphäre zu einer Lösung von 5,6 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in 100 c-Dioxan bei 10 bis 15 C 7,2 cm einer wäßrigen Schwefelsäurelösung mit einer Dichte von 1,83 und danach während 15 Minuten eine Lösung von 1,9 g N-Bromsuccinimid in 25 cm Dioxai. Nach 15 Minuten läßt man avf Raumtemperatur zurückkehren, beläßt
3 ··
während einer Nacht uncer Rühren, verdünnt mit 400 cm Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, bringt die organische Phase zur Trockne und erhält 7,8 g des gewünschten Produkts»
Stufe E: cc-[3, 4-Bis-[ (phenylmethyl)-oxy!-phenyl·^ -1-(phenyl-
methyl)-2-pyrrolidinmethanol (Isomeres A)
3
Man bringt in 200 cm Dioxan 18,5 g des in der vorgangegangenen Stufe erhaltenen Produkts mit 87 cm N-Natronlauge tvährend 30 Minuten unter inerter Atmosphäre zum Rückfluß, beläßt während einer Nacht, nimmt in Äther auf, wäscht mit Wasser, dampft ein und gewinnt 10,45 g eines Öls, das man an einer Siliciumdioxid-Kolonne unter Eluierung mit ein^m Methylen/Methanol-Gemisch (95/5) chromatographxert. Man isoliert auf diese Weise drei Fraktionen, sammelt die am wenigsten bewegliche Fraktion, bestehend aus 2,4 g eines dickflüssigen Öls entsprechend dem Isomeren A des gewünschten Produkts, die man aus Isopropyläther kristallisiert. Man gewinnt weiße Kristalle vom F = 72 C. Die Fraktion mit der mittleren Beweglichkeit entspricht dem T.someren A, das Spuren an Isomerem B enthält.
Analyse;
C32H33NO3 B 479'6
ο/
/ο 		Berechnet f* cy" Gefunden 2
C % 80,13 TJ C 80, 1
H % 6,93 N % 7, 8
N 2,92 2.
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Stufe F: Saures Oxalat des 4-[cx-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methy1-1,2-benzoldiols (Isomeres A)
Man rührt unter einem Druck von 0,5 bar Wasserstoff bei 50 C wahrend 40 Minuten 4,095 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in 55 cm Methanol mit 0,82 g Palladiumauf-Kohle.
Herstellung des sauren Oxalats
Man bringt darauf das vorstehende Gemisch untv.r Stickstoffatmo-
3
Sphäre, fügt 25 cm einer methanolischen Oxalsäurelösung von
3 *·
4 g je 100 cm zu, rührt einige Minuten, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, trocknet bei 700C und gewinnt 2.7 g eines weißen Produkts, das man mit Äthanol und danach mit Äther wäscht. Man trocknet und gewinnt 2,9 g des Produkts entsprechend dem gewünschten Produkt, P = 220 bis
Gefunden
52;O 5,3 4,4
Beispiel 2
Saures Oxalat des 4-[g-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methylj-1,2-benzoldiols (Isomeres A)
Stufe A; 2,5-Dibrom-l-[3,4-bis-(phenylmethyloxy)-phenyl]-1-pentanon
Man löst in 350 cm Essigsäure 38,47 g 5-Brom-l-[3,4-bis-(phenylmethyloxy)-phenyl]-1-pentanon durch Erwärmen auf 60 C, kühlt ab, bringt tropfenweise unter Kühlen eine Lösung von
3
14 g Brom in 40 cm Essigsäure ein, rührt 5 Minuten nach der erhaltenen Kristallisation am Ende der Zugabe, gibt dann 1 1 Eiswasser su, rührt 5 Minuten, saugt ab, wäscht die Kristalle mit V7asser. trocknet unter vermindertem Druck bei 60 C, kristallisiert die erhaltenen 43,2 g Kristalle aus Cyclohexan um und gewinnt 38 g des erwarteten Produkts, F = 100°C.
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225°C (Zers. ). 28 H % Berechnet C
Analyse: N % 52,17 H
C13H17NO7 = 299, 5,73 N
4,68
Analyse: Berechnet Gefunden
C25H24Br2O3 = 532,28 C % 56,41 C % 56,3
H % 4,54 H % 4,6
N % 30,03 N % 30,2
Stufe B: f3, 4-Bis-[ (phenylmethyl)-ox-y J-phenyl} -C!-(phenylmethvl)-2-pyrrolidinyl]-methanon
Man bringt In 100 cm wasserfreiem Toluol während 4 Stunden 21,28 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts mit 14,12 g Benzyl^min zuti Rückfluß, kühlt ab, entfernt durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag und gewinnt das FiItrat, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe C; cc-J3, 4-Bis-C (phenylmethyl)-o^y]-phenyl} -!-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinmethanol (Isomeres A)
Man rührt 17 Stunden bei 65 C das in der vorangegangenen Stufe erhaltene FiItrat unter inerter Atmosphäre mit 5,12 g 95%-igem Natriumborhydrid, 40 cm 2n-Natronlaage, 200 cm Wasser und 3 g Cetyltrimethylammoniumbromid. Man gibt nach dem Abkühlen
3 ··
500 cm Atner zu, dekantiert ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und vertreibt unter vermindertem Druck die Lösungsmittel. Man gewinnt 21,35 g eines gelben Öls, das man ^n Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit einem Methylenchlorid/ Methanol-Gemiscn (97/3) eluiert. Man gewinnt drei Fraktionen und isoliert die em wenigsten bewegliche Fraktion, die dem Ifomeren A entspricht.
Das gewonnene und aus 2,5 Volumenteilen Isopropyläther umkristallisierte Isomere A führt zu 5,515 g reinem ProdukL, F =
73 bis 74°C. 479,6 r- c/ Berechnet /"* c/ Gefunden
Analyse: TT O/
JTi /O 		80, 13 H % 80,2
C32H33NO3 - N % 6,93 N % 7,1
2,92 2,8
030064/0886
NMR-Spektrum (CDCi3)
Kupplungskonstante ψ - C (h)_c (η) - N^ J - 5 Hz 254 - 259 Hz f - C (S)-O-
192 - 205 Hz J N _ CH
215 - 233 Hz ) - '
240 Hz bewegliches OH
1C5 Hz (stark) die CH2~Gruppen in ß-Stellung zum Stickstoff
130 bis 190 Hz CII 2"N und C ® - N
304 Hz 0 - CH2 - J)
410 bis 440 Hz Aromaten
Stufe D: Saures Oxalat des 4-[oc-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl]-!,2-benzoldiols (Isomeres A)
Man behandelt gemäß dem in Stufe F von Beispiel 1 angegebenen Verfahren das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt.
Das als Ausgangsmaterial der Stufe A verwendete 5-Brom-l-[3-4-bis-(phenylmethyloxy)-phenylj-1-pentanon kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
a) Herstellung von 5-Bi-Qm-I-O, 4-d!hydroxyphenyl )-l-puntanon
Man läßt Bortrifluorid in eine Suspension von 91,2 g Brenz-
•3
catechin in 695 cinJ Trichloräthylen mit 150 g 5-Bromvaleriansäure Clsenberg et coll., Can.J., 40_, 831 (1962)] einperlen, erwärmt da.nn 2 Stunden 40 Minuten auf 67°C, beläßt nach dein Einperlen von 154 g Bortrifluorid unter Rühren und läßt langsam während einer Nach+· auf Raumtemperatur zurückkehren.
Man entfernt die obere Phase der beiden erhaltenen Phasen,
3 wäscht zweimal mit 100 ml Trichloräthylen, gießt in 650 cm Eiswasser, rührt 1 Stunde, saugt die Kristalle ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt 186 g Kristalle, die man aus Toluol umkristallisieri;. Man erhält i63 g des gewünscnten Produkts, P = 110 bis 115°C.
03006A/0888
b) 5-Brom-l-[3,4-Bis-(phenylmethyloxy)-phenyl]-l-pentanon
Man rührt unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 30,6 g des in der vorangegangenen otufe erhaltenen Produkts in 390 cm Aceton mit 155 g Kaliumcarbonat. Man bringt tropfenweise während 2 Stunden bei 23 brs 25°C 39,1 g Benzylbromid in Lösung in 300 cm Aceton ein, rührt 21 Stunden 30 Minuten, filtriert ab, saugt das FiItrat unter vermindertem Druck ab und gewinnt 51 g Rohprodukt. Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumdioxid mit Methylenchlorid und erhält nach dem Trocknen unter verhindertem Druck 43 g des gewünschten Produkts, das nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 71 C schmilzt.
Beispiel 3
Hydrochlorid des 4-[g-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl )-methyl]-l, 2-benzoldiols (Isomeres B)
Stufe A: α- /3, 4-Bis-[ (phenylmethyl )-oxy]-phenyIj -[l-(phei:ylmethyl )-2-pvrrolidinyl]-meth a non,
Man bringt ir. 150 cm wasserfreiem Toluol 22,08 g des in Stufe A von Beispiel 2 erhaltenen Produkts zum Rü~kf]uß, läßt die Temperatur auf 100 C folien, gibt während 4 Minuten eine Lo-
3 3
sung von 15 cm Benzylamin in 25 cm Toluol zu, j.ührt noch 2 Stunden 30 Minuten unter Rückfluß, küh .t ab, entferrt durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag und verwendet das FiI-trat als solches für die folgende Stufe.
Stufe B: α-)3, 4-Bis-[ (phenylmethyl)-oxy]-phenyl} -!-(phenylmethyl )■ 2-pyrrolidinrnethanol (Isomeres B)
Man rührt bei 20 C unter inerter Atmosphäre das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Filtrat mit 61,5 cm einer Toluollösung von 1,35 Mol Diäthylnatriumaluminiuir.dihydrid je i, die man im Verlauf von 5 Minuten zugegeben hat. Man rührt dann 18 Stunden 3" Minuten bei 20 bis 23°C, kühlt danach auf 8°C ab, fügt während 30 Minuten 15 g Eis in kleinen Stücken zu und bringt danach bai 10 C 250 cm~ Natronlauge ein. Man rührt
030064/0886
30 Minuten, dekantiert ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, vertreibt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und gewinnt 20,8 g eines gelben Öls, das man an Siliciumdioxid chiomatographiert [Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Methanol (9 7/3)]. Man erhält vier Fraktionen, isoliert die beweglichste Fraktion entsprechend dem Isomeren B und bringt zur Trockne. Man kristallisiert das Produkt aus 20 cm" Isopropyläther um und erhält 7,475 g des gewünschten Produkts in reiner Form, F = 82°C.
Analyse:
C32H33NO3 = 479,6 C
Berechnet 13 C C/
/0		 Gefunden 0
C % 80, 93 H % 80, 0
Tt öl
Xl /O 		6, 92 N /0 7, 8
V c/
Vl /O		 2, 2,
NMR-Spektrum (CDCl3)
Kupplungskonstante (J - 3 Hz) <J> - C(h)- C(h)- N:
287 Hz i - CH2 )- 0 0
284 - 254
210		 Hz)
Hz)		 N - - ,9
241 -
197 -
um 95 Hz (stark) die CH2~Gruppen in ß-Stellung zum Stickstof± 125 bis 200 Hz CH2 N und C® - N 307 bis 309 Hz 0 - CH3 - -f
410 bis 450 Hz Aromaten
Stufe C: Hydrochlorid des 4-[oc-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl )-methyl]-!,2-benzoldiols (Isomeres B)
Man rührt 45 Minuten unter Wasserstoffatomosphäre bei einer Temperatur von 54 C 4 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in 52 cm Dimethylformamid mit 0,650 g Kohle, die zu 9,8 % mit Palladium versetzt './orden war.
03006A/0886
Man kühlt das Gemisch auf 25°C ab, fügt 2,5 ei;, einer 6,6näthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung zu, filtriert, verdampft die Lösungsmittel, trocknet bei 54 C unter vermindertem Druck und gewinnt 3,5 g eines braunen Öls, das man in 30 cm Wasser bei 60°C unter inerter Atmosphäre löst. Man filtriert die erhaltene Lösung, gibt unter inerter Atmosphäre 2 cm Ammoniak von 20°Be zu, kühlt ab, läßt während einer Stunde 30 Minuten kristallisieren, wäscht die Kristalle mit Wasser, trocknet unter vermindertem Lz-uck und gewinnt 1,47 g des gewünschten Produkts in salzfreier Form vom F = 25O°C.
Analyse:
CTT ιτλ _ or\Q O
Berechnet (·* of 'Gefunden
.—* o/ 63,14 η /ο 63,0
TJ C/ 7,23 N % 7,4
N % 6,69 6,4
Herstellung des Hydrochlorids
Man rührt 3,285 g des wie vorstehend erhaltenen Produkte in
3 3
Lösung in 13 cm absolutem Alkohol mit 2,6 cm einer 6,6n-äthanolischen chlorwasserstoffsäurelösung während einer Nacht unter inerter Atmosphäre. Man kühlt 1 Stunde, saugt ab, wäscht die Kristalle mit einem Gemisch aus gekühltem Äthanol und Äther, trocknet unter Vakuum und erhält 3,41 g des gewünschten Hydrochlorids, P β 25O°C.
Berechnet Gefunden 245,7 C %
Hc/
N %
Cl % 14,43 Cl% 14,2
53, 77 C % 53, 6
6, 56 H % 6, 7
5, 70 N % 5, 5
03006A/0886
Beispiel 4
Saures Oxalat des 4- [oc-Hydroxy-(pyrrol id in- 2-yl) -methyl ]-1,2-keizoldiols (Isomeres A)
Stufe A: 3, 4-Bis-(phenylmethoxy )-<%-( 1, 4-dibrombutyl)-benzolmethanol
Man suspendiert 0,532 g 2,5-Dibrom-l-[3,4-bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-l-pentanon (erhalten in Stufe A von Beispiel 2) in 10,6 cm Methanol. Man gibt bei 0,+5°C 0,08 g Natriumborhydrid su. Man rührt 1 Stunde Ü5 Minuten bei 0,+50C, Qießt das Gemisch auf eine ln-wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung bei 00C, extrahiert mit Äther, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man gewinnt 0 472 g des erwarteten Produkts, das man als solches für die rolgende Stufe verwendet.
Stufe B: 2-C 3, 4-Bis- (phenylme'choxy)-phenyl ]-3- (1-brompropyl)-oxiran
Man suspendiert 0,05 q Natriumhydrid zu 56 % in Mineralöl in
3 3
1 cm Tetrahydrofuran und gibt danach 0,19 cm tert.-Amylalko-
hol in 1 cm Tetrahydrofuran zu. Man läßt die Temperatur bis zum Rückfluß ansteigen und kühlt dann auf 20 C ab. Man fügt 0,534 g des wie in Stufe A beschrieben erhaltenen Produkts zu, beläßt 45 Minuten unter Rühren, gießt auf eine wäßrige Chlorwasserstoff säurolösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel. Man gewinnt 0,393 g des erwarteten Produkts, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.
Stufe C; 0C-C3, 4-Bis-(phenylm<~ bhoxy)-phenyl3-1-(phenylmethyl )-2-pyrrolidinmethano3 (Isomeres A)
Man rührt während 4 Stunden ein Gemisch von 0,361 g des in Stufe B erhaltenen Produkts und von 0,343 g Benzylamin, gießt auf eine wäßrige Natronlaugelösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 0,3 g des erwarteten Produkts, das mit dem in Beispiel 1 (Stufe E) erhaltenen Produkt und mit dem in Beispiel 2 (Stufe C) erhaltenen Produkt identisch ist.
03006A/0886
- 35 - 3025A36
Stufe D; Saures Oxalat des 4-[«,-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)--methyl]-!,2-benzoldiols (Isomeres A)
Man arbeitet ausgehend von dem·in der vorstehenden Stufe C erhaltenen Produkt wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben und gewinnt das erwartete Produkt.
Beispiel 5
Saures Oxalat des 4-[g-Hydro>-v-(pyrrolidin-2-yl )-methyl]-1,2-benzoldiols (Isomeres A)
Stufe A: 2-[3,4-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-3-(1-brompropyl)-oxiran
Man bringt bei OC 1,55 g m-Chlorperb^nzoesäure in Lösung
3
in 20 cm Methylenchlorid in eine Lösung von 1 g 1,2-Bis-(phenylmethoxy)-4-(5-brompent-l-en-l-yl)-benzol, das wie in
3 Stufe A von Beispiel 1 beschrieben erhalten wurde, in IO cm Methylenchlorid ein. Man beläßt während 5 Stunden bei 20 C, filtriert, wäscht das FiItrat mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält da" erwartete Produkt, das man als solches für die folgende Stufe verwendet.
Stufe Bj Saures Oxalat des 4-[g-Hydroxy-(pyrro1 idin-2-yl )-methyl]-!,2-benzoldiols
Man arbeitet ausgehend von dem in der vorangegangenen Stufe A erhaltenen ProdukL wie in Stufe C von Beispiel 4 beschrieben und anschließend wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben und gewinnt das erwartete Produkt.
Beispiel 6
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Saures Oxalat des 4-[a-IIydroxy-(pyrrolidir.-2-yl )-
methyl]-!,2-bcnzoldiols (Isomeres A) 2 mg
Excipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg (Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
Q3006A/0886
Beispiel 7
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Hydrof.nlorid des 4-[a-Hydroxy-tpyrrolidin-2-yl )-
methyl]-l,2-benzoldiols (Isomeres B) 5 mg
Excipient q.r.. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg {Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
Beispiel 8
Man stellte Aerosole,her, die Dosen freigeben mit folgendem Gehalt:
Saures Oxalat des 4-[cx-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-
methyl]-!,2-benzoldiols (Isomeres A) 0,1 rag
Emulgiermittel 0,15 mg
Treibmittel 50 mg
PharmakologJ5che Untersuchung
1) Wirkung auf die isolierte Luftröhre des Meerschweinchen
Man entnimmt die Luftröhren von Meerschweinchen, die man kurz zuvor mit einem Schlag auf das Genick getötet hat, schneidet die Luftröhren spiralförmig auf und suspendiert sie in einer Krebs—Henseloit-Lösung bei einer Temperatur von 37°C, in die man eine Mischung von 95 % Sauerstoff und 5 % gasförmigem Kohlendioxid einperlen läßt.
Man fügt zu der Lösung als Agonisten Carbachol, um Kontraktionen hervorzurufen.
Das Produkt von Beispiel 1 antagonisiert bei einer Konzentration von 3 χ 10~ Mol zu 100 % die durch Carbachol mit einer Konzentration von 0,4 ρ /ml hervorgerufenen Kontraktionen.
030064/0886
2) Wirkung auf den durch Histamin beim Meerschweinchen hervorgerufenen Bronchospasmus
Man verabreicht nach der Methode von Konzett und Rossler', Arch. exp. Path. Pharrnakol. 1^5, 71 (1940) in einer Dosis, die von 2 bis 10 pg/kg i.v. entsprechend der Empfindlichkeit des Tieres variiert, Histamin.
Die Aufzeichnung des durch die ausgetretene Luft hervorgerufenen Drucks wird mit Hilfe eines Apelab-Mikrodynamometers durchgeführt.
Das zu untersuchende Produkt wird in Lösung in physiologischem Serum auf intravenösem Weg 1 Minute vor dem Histamin injiziert.
Man registriert eine eventuelle Wirkung des Produkts allein und seine antagonistische Wirkung im Hinblick auf das konstriktorische Mittel.
Die ancciqonistxsche Aktivität wird ausgedrückt in prozentualer Schatzwirkung, bezogen auf den anfänglichen,auf das Histamin zurückzuführenden Bronchospasmus.
Bei einer Injektion in einer Dosis von 1 ug/kg inhibierte
das Produkt von Beispiel ζ zu 52 % die Bronchokonstriktion
mit Histamin, und das Produkt von Beispiel 3 inhibierte bei
der gleichen Dosis die Bronchokonstriktion zu 17 %.
3) Be st immun c, der blutdrucksenkenden Aktivität
Die blutdrucksenkende Aktivität wurde an männlichen Ratter, vom Stamm Sprague Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von etwa 300 g, die mit Nembutal (50 mg/kg i.v.^ anästhetisiert worden waren, untersucht.
Das zu untersuchende Produkt wurde intravenös in die Jugularvene verabreicht.
03006A/0886
- 3g -
302543S
Der arterielle Carotidendruck wurde vor und nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts gemessen.
Die nachstehende Tabelle gibt die Änderungen, ausgedrückt in Prozentanteil des arteriellen Drucks nach Verabreichung des zu un^rsuchenden Produkts in bezug auf den anfänglichen arteriellen Druck sowie die Zeitdauer, während der diese Änderungen anhalten, wieder.
Produkt
von Bei
spiel		 Dosen
(mg/kg)		 Prozentuale Ände
rungen des arte
riellen Drucks		 Wirkungs
dauer
(Minuten)
1 1 -35 >65
4) Antihypertensive Wirkung beim wachen Hund
Die Untersuchung der antihypertensiven Wirkung wurde an einem Beagle-Hund mit einem Gewicht von 12 bis 14 kg durchgeführt, der durch Umhüllung der beiden Nieren mit Cellcphan hypertonisch gemacht worden war. Man ging nach der
von Irvine H. Page in Science, benen Technik vor.
89, 273-274 (19 39) beschrie-
Di1E Produkt wurde per os in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht.
Der arterielle Druck wurde am Schwanz des Hundes mit Hilfe einer pneumatischen Manschette, die mit einem elektronischen Drucktransduktor verbunden war, gemessen. Der Druck wurde vor und nach Verabreichung des Produkts gemessen.
Die nachstehende Tabelle zeigt die Änderungen, ausgedrückt in Prozentanteilen des arteriellen Drucks nach Verabreichung des Produkts, bezogen auf den anfänglichen VergleichsdruUc.
03006A/0886
Produkt
von
Beispiel		 Verabreich
te Dosis
(mg/kg)		 Prozentuale Änderung des arteriellen
Druck s
1. Tag		 3 Std.
nach der
ersten
Verab
reichung		 6 Std.
nach der
erst en
Verab
reichung		 24 Std.
nach der
ersten
Verab
reichung
1 10 1 Std. "
nach der
ersten
Verab
reichung		 - 41 % - 34 % - 25 %
- 30 %
5) Untersuchung der akuten Toxizität Man bestimmt die zu 50 % letalen Dosen
t-
) der Produkte
nach intraperitonealer Verabreichung an die Maus.
Die Mortal j. tat wird 48 Stunden nach der Verabreichung der Produkte bestimmt.
Die zu 50 % letale Dosis (LDc0) des in Beispiel 1 beschriebenen Produkts beträgt 250 mg/kg; diejenige des in Beispiel 3 beschriebenen Produkts beträgt 40 mg/kg.
6) Bestimmung der antidepressiven Aktivität a) Hypothermie durch Reserpin
Die Untersuchung wird an einer Gruppe von 10 männlichen Mäusen, avjnen man intraperitoneal 4 mg/kg Reserpin verabreicht, durchgeführt.
Man mißt die rektale Temperatur der Tiere während 5 Stunden mit Hilfe eines elektrischen Thermometers.
Bei einer Dosis von 10 mg/kg i.p. re^irdiert das Produkt von Beispiel 1 das Auftreten einer durch Reserpin hervorgerufenen Hypothermie.
b) Hypothermie durch Apomorphin
Die Untersuchung wird an einer Gruppe von 10 männlicher. Mäusen durchgeführt.
03006A/0886
Man Indus&ert bei de^ T'Ieren dursh int^ap£r-.tone&xe Injeircion "/or IS κα/ί:ς ^o?;i3^;iai:.*."..;;ir:i.."-.L;'I';i,i eine Hypo-
toneai 30 Minuten vor der Aporoorphin-Injeiction. verabreicht« Man mißt die relctele Temperatur der Tiere 30 Minuten nach der Apomorphin.-Injektion
^r-=rgleichstiere erhalten, entvjeder eine physiologische Lösung oder Apomorphin« Man bestimmt den Temperaturunterschied zwischen den Vergleichstieren, *xe die physiologische Lösung erhalten haben, den Vergleichstieren, die das Apomorphin allein erhalten haben, und den Tieren, die das Apomorphin und die zu untersuchende Verbindung erhalten haben.
Man bezeichnet als Ε0ςο die Dosis der Verbindung, die zu 50 % den zwischen den Vergleichstieren beobachteten Temperaturunterschied reduzieren*
Für die ED50 des Produkts von Beispiel 1 wurden 25 mg/1:.? ermittelt.
030064/0886

Claims (14)

Dr. F. Zumstein -sen. - Dr. E. Assrnenr· - :">r II. iCoenip^borcjer Dipl.-Phys. r?. Holzbauer - Dip!.-mg. F. Ktingseisen - Dr. F. Zurn^toJr« jun. 8OOO Mund .cn 2 · BrSuhnUEstraOe A ■ Telefon Samm»l-Nr 22 5341 ■ Telegramme Zumpot ■ Tslnx 529979 14/90/n Cas 1884 D Patentanspruch ο
1. Neue a-Phenyl^-pyrrolidinrneUicu.r-l-Dprivate sowie d°rpn Additionssaize mit Mineral- oder organischen Säuren der allgemeinen Formel I:
yn
HO
worin R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest ifit 1 bis 5 kohlenstoffatomen bedeutet, in ihren sämtlichen stereoisomeran Formen, isoliert odex iin Gemisch, racemisch oder optisch iktiv.
2. Neue a-Phenyl-2-pyrrolidinmethanol-Derivate gemäß Anspruch 1 sowie deren Seize, dadurch gekennzeichnet , daß in der Formel I gemäß Anspruch 1 die Hydroxylgruppen in den 3- und 4- oder 3- und 5-Stellungen vorliegen und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. 4-[oc-Hydroxy-(pyrrolidin-2-yi )-methyl]-2, 3-benzolcioi in seinen optisch aktiven Formen oaer in rai_eraischer Form sowie dessen Salze.
4. Saures Oxalat des Isomeren A des 4-[a-I-Iydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl]-1,2-benzoldiols in seinen optisch aktiven Formen oder in racemischer Form.
030064/0886
BAD ORIGINAL
5. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Tormcl χ gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Brornljutyl-triOhenylphosphonxumbromxd mit einem Aldehyd der Formel II.
0 u
(H)
umsetzt, um ein Produkt der Formel III:
C-H5-CH2
(III)
zu erhalten, das ma·.! mit einem Amin der Formel IV:
R· - NH2 (IV)
worin R1 einen Berizylrest der einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel V:
C6H5-CH2
Ή=CH-(CH2),-NH-R«
(V)
zu erhalten, worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, das Produkt der Formel V mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, um ein Produkt der Formel VI:
030064/0886 y BAD CRfGlNAI.
C6H5"CH2°\
H= CM-
R'
(VI)
C6H5-CH2O
zu erhalten, worin R5 die angegebene Bedeutung becitzt, das Produkt der Formel VI mit N-Eromsuccinimid oe:handelt, um ein Produkt der Formel VII:
Br
(YII)
zu erhalten, worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, Produkt der Formel VII mit einem alkalischen Mittel behandelt, um ein Produkt der Formel VIII:
C6H5-CH2C
(VIII)
C6H5-CH2O
worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Gemisches der Isomeren A (VIII ) und B (VIII } zu erhalten, das man gewünschtenfalls trennt, das Produkt der Formel VIII VIII oder VIII einer Hydrogenolyse unterzieht, um das gewünschte Produkt der Formel I in Forrr. eines Gemisches der Isomeren A und B, das man gewünschtenfalls auftrennt, oder
030064/0886
BAD ORiQiNAi
in For.n des Isomeren A oder B zu erhalren, das Produkt der Formel I gewünschtenfalls
entweder in ein Salz über::fhrt
oder, wenn R ein Wasser steif atom bedeutet, dieses mit einem Haloyenid der Formel IX:
Hai - R" (IX)
v/orin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel I1:
(D
worin R'' die angegebene Bedeutung besitzt, entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R die Bedeutung von R" besitzt, in Form eines Gemisches der Isomeren A und B, welches man gewünschtenfalls auftrennt, oder in Frrm des Isomeren A oder B zu erhalten, und das Produkt der Formel I1 gegebenenfalls in ein Salz überführt.
6. Verfahren zxir Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzer, wobei in der Formel I die Hydroxylgruppen in 2,4- oder 2,5- oder 3,4-Stillung vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel X:
C6H5-CH2O
030064/0886 BAD ORIGINAL
worin die Benzyloxyreste in 2,4- oder 2,5- oder 3,4-Stei-
lung vorliegen, mit Brcrn behandelt, um ein Produkt der Formel XI:
C6H5-CH2O
C5H5-CH2
(CH2),-Br
(XI)
zu ernalten, das man mit einem Amin der Formel IV:
R1 - NH,
(IV)
worin R1 einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, cyclisiert, v.m ein Produkt der Formel XII;
C6H5-CH2 C6H5-CH2O
(XII)
worin R' die angegebene BedeutunC) besitzt, zu erhalten, des man reduziert, um ein Produkt der Formel XIII:
C6H5-CH2O
(XIII)
C6H5-CH2O
030064/0886
worin R' die angegebene Bedeutung beairzt; in Form eines Gemisches der Isomeren A (XIII,)und B (XIIIn), das man gewünschtenfalls auftrennt, zu erhalten, das Produkt der Formel XIII, XIII. oder XIII einer Hydrogenolyse unterzieht, um das yewünschte Produkt der Formel I in Form eines Gemisches der Isomeren A und B, das man gewunschtenfalls auftrennt, oder in Form des Isomeren A oder B zu erhalten, das Produkt der Fc 1Hnel I gewunschtenfalls
entweder in ein SaIs überführt
oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, dieses mit einem Halogenid der Formel IX:
Hai - R" (IX)
worin Hai und Rlf die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um ein Produkt der Formel I":
L VJ
worin R" die angegebene Bedeutung besitzt, entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R die Bedeutung von R" besitzt und die OH-Substituentc-n in 2,4- oder 2,5- oder 3,4-Steilung vorliegen, in Form eines Gemisches der Isoir^ren A und B, das man gewunschtenfalls auftrennt, oder in Form des Isome^an A. oder B zu erhalten, und das Produkt der Formel I" gewunschtenfalls in ein Salz überführt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel XII rrit Natriumborhydrid in Methanol, wenn man bevorzugt das Isomere A des gewünschten Produkts: der Formel I erhalten möchte, oder mit Diäthylnatriumaluminiumdihydrid in Toluol, wenn man bevor-
Q30064/0886
BAD ORIGiNAt
zugt das Isomere E des gewünschten Produkts der Formel I erhalten möchte, reduziert.
S. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 in Form des isomeren A sowie von deren Salzen, bei dem rran ein Produkt der Formel X:
C6H5-CH2O
(X)
mit Brom behandelt, um ein Produkt der Formel XI:
-(CH
(XI)
C6H5-CH2O
zu erhalten, dadurch ge kennzeichne-, daß man das Produkt der Formel XI mit einem Reduktionsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel XIV:
C6H5-CH2
(XIV)
zu erhalten, das man mit einem Alkalialkoholat behandelt, um ein Produkt der Formel XV:
C6H5-CH2
C6H5-CH2O
(XV)
03006A/088S
zu erhalten, das man mit fiinem Amin der Formel IV:
R1 - NH2 (IV*
worin R4 einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt, um ein Produkt der Formel XIII, das wie in Anspruch 6 definiert ist. in Form des Isomeren λ zu erhalten, dieses Produkt einer Hydrogenolyse unterzieht, um das entsprechende Produkt der Formel I in Form des Isomaren A zu erhallten, das man gewünsch teuf alls
entweder in ein Salz überführt
oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenid der Formel IX:
Hai - R" (IX)
worin Hai und R" die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um ein Produkt der Formel I1'':
worin R" die angegebene Bedeutung besitzt, entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R die Definition von R" besitzt, in Foj-πι des Isomeren A zu erhalten, und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I1f· in ein Salz überführt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Epoxidation mit Natrium-tert.-amylat in einem Tetrahydrofuranmedium durchführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in Form des Isomeren A sowie ihrer
Q30Q64/0886
Salze, hex dem man das 4-Brombutyl-triijhenylphosphoniumbromid mit einem Aldehyd der Formel II:
C6K5-CH2
umsetzt, um ein Produkt der Formel III:
H=CH-
C6H5-CH2
in Form des cis-Isomeren zu erhalten, d a d u r c h gekennzeichnet , daß man das Produkt der Formel III mit einem Epoxidationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel XV, wie in P^Spruch 8 definiert, zu erhalten, und die Synthese wie in Anspruch 8 beschrieben, ausgehend von diesem Produkt der Formel XV, fortsetzt.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen a-Phenyl-2-pyrrolidinmethanol-Derivaten, definiert: durch die Formel I gemäß Anspruch 1, oder aus ihren Additicnssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, aaß ;>ie aus den neuen ct-Phenyl-2-pyrrolidinmethanol-Derivaten gemäß einem de-" Ansprüche 2 oder 3 oder aus ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
13. Arzneimittel ge.r.äß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie avs den a-Phenyl-2-pyrrolidinmethanol-Derivaten gemäß Anspruch 4 bestehen.
030064/0886
3025438
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichneb, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 11, 12 oder 13 enthalten.
030064/0888
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