DE2714442A1 - Neue benzazepine, deren salze, herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue benzazepine, deren salze, herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2714442A1
DE2714442A1 DE19772714442 DE2714442A DE2714442A1 DE 2714442 A1 DE2714442 A1 DE 2714442A1 DE 19772714442 DE19772714442 DE 19772714442 DE 2714442 A DE2714442 A DE 2714442A DE 2714442 A1 DE2714442 A1 DE 2714442A1
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formula
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tetrahydro
benzazepine
addition salts
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DE19772714442
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Claude Dr Dumont
Daniel Frechet
Marie-Helene Kannengiesser
Lucien Dr Nedelec
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Ascmann Cr. Π. Koenic,sberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. Γ. KIingseiseii - Di-. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE TELEFON: SAMMEL-NR. 32 53 41
TELEX 929978
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 700100 80 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
KTO NR 397997. BLZ 70030600
27UU2
β MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
Cas 1733 D 14/90/n
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Benzazepine, deren Salze,
Herstellungsverfahren und diese enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzazepine sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel I
entsprechen, worin
η eine ganze Zahl, nämlich O oder 1 bedeutet,
R und R-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest darstellen, wobei sich jedoch versteht, daß R1 einen Methylrest bedeutet, wenn R ebenfalls einen Methylrest darstellt.
709841/0905
- 2T-
Die Salze mit den anorganischen oder organischen Säuren können beispielsweise solche. Salze, die mit Chlorwasser stoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, -Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,· Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, v/ie die Methansulf onsäure, und Aryl sulfonsäuren, wie die Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den neuen erfindungsgemäßen Benzazepinen kann man insbesondere diejenigen nennen, die der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechen, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß η 1 ist und R und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten sind insbesondere die in den Beispielen beschriebenen zu nennen.
Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung der durch die vorstehende Formel I definierten Derivate, worin η 1 ist, R und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sowie von deren Salzen, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Natriumcyanid mit dem Produkt der Formel II
,0
umsetzt, um das Produkt der Formel III
709841/0905
zu erhalten, dieses letztere dehydratisiert, um ein Produkt der Formel IV
zu erhalten, worin die gepunktete Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung des Benzazepins anzeigt, dieses letztere reduziert, um das Produkt der Formel I.
zu erhalten, und daß man
entweder dieses letztere isoliert und gewunschtenfalls in ein Salz überführt,
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27UA42
oder dieses Produkt der Formel I. mit Ameisensäure umsetzt, um ein Produkt der Formel V
CHO
worin Z ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest bedeutet, zu erhalten, anschließend dieses Produkt der Formel V reduziert, um ein Produkt der Formel Iß
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, und daß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Umsetzung des Natriumcyanids mit dem Produkt der Formel II in einem Gemisch von Äthanol und Wasser als Medium in Gegenwart von Essigsäure durchführt;
b) die Dehydratation des Produkt der Formel III in der Wärme mit Hilfe von Thionylchlorid in wasserfreiem Pyridin als Medium durchführt;
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^4
c) die Reduktion des Produkts der Formel IV mit Hilfe eines Natrium-Äthanol-Gemisches durchführt;
d) die Umsetzung des Produkts der Formel I. mit Ameisensäure
in der Wärme, und vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels, durchführt und
e) die Reduktion des Produkts der Formel V mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, als Medium durchführt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der durch die vorstehende Formel I definierten Derivate, v/orin η 0 bedeutet und R und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sowie von deren Salzen, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Hydroxylamin-hydrochlorid mit dem Produkt der Formel II
umsetzt, um das Produkt der Formel VI
SO
zu erhalten, dieses letztere reduziert, um das Produkt der Formel VII
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7U442
so
zu erhalten, anschließend mit Natrium in Ammonieik umsetzt, um das Produkt der Formel I„
zu erhalten, und daß man
entweder dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
oder dieses Produkt der Formel I mit Ameisensäure umsetzt, um ein Produkt der Formel VIII
CHO
VIII
worin Z ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest bedeutet, zu erhalten, anschließend dieses letztere reduziert, um ein Produkt der Formel !„
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worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zu, erhalten, und daß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Reduktion des Produkts der Formel VI mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchführt;
b) die Reaktion mit Natrium in Ammoniak in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchführt;
c) die Reaktion des Produkts der Formel I- mit Ameisensäure in der Wärme durchführt und
d) die Reduktion des Produkts der Formel VIII mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, als Medium durchführt.
Bei der Durchführung der vorstehenden Verfahren setzt man, wenn man ein Produkt der Formel V oder VIII, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, herstellen möchte, ca. 1 Mol Ameisensäure je 1 Mol des Produkts der Formel I. oder I„ um; im Gegensatz hierzu setzt man, wenn man ein Produkt der Formel V oder VIII, worin Z einen Formylrest bedeutet, herstellen möchte, einen Überschuß an Ameisensäure in Bezug auf die stöchiometrisch erforderliche Menge um. Ebenso kann man 2 bis 3 Mol Ameisensäure je 1 Mol des Produkts der Formel I. oder IC umsetzen. 709841/0905
Die Derivate der Formel I besitzen basische Eigenschaften. Man kann vortexlhafterv/eise die Additionssalze dieser Derivate herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrlsehen Mengen eine anorganische oder organische Säure mit diesen Derivaten umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische und biochemische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten Eigenschaften im Hinblick auf verschiedene Untersuchungen einer antidepressiven Aktivität ausgestattet und stellen wichtige Inhibitoren für die Aufnahme von 5 HT (Serotonin) in den Synaptosomen dar.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil erläutert.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen Benzazepine der Formel I und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen als Arzneimittel.
Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für den Verdauungsweg oder· parenteralen Weg bestimmt sind.
Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I oder zumindest eines inrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
Diese Zusammensetzungen finden beispielsweise bei der Behandlung von Depressionen, von Melancholie, von manisch-depressiven Psychosen, von reaktionellen Depressionen und Erschöpfungen und von neurotischen Depressionen Anwendung.
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t ' Ia U 4 2
Die übliche Dosis variiert gemäß dem verwendeten Wirkstoff, dem zu behandelnden Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung und kann beispielsweise 10 mg bis 300 mg Wirkstoff je Tag bei der-oralen Verabrei ellung beim Menschen betragen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in Form von üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten; sie werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können in bei derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendete Excipienten eingearbeitet sein, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magncsiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, als neue industrielle Produkte, die für die Herstellung der der Formel I entsprechenden Derivate verwendbar sind, die folgenden Produkte zu erhalten:
die Produkte der Formel
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Ll 14442
worin P einen Hydroxyrest bedeutet, wenn Q einen Nitrilrest bedeutet, P und Q zusammen einen Hydroxyimxnorest bilden können und P ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Q einen Aminorest darstellt;
das Produkt der Formel IV
worin die gepunktete Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung des Benzazepins anzeigt;
die Produkte der Formel
^CHO
worin η eine ganze Zahl, nämlich 0 oder 1, bedeutet und Z ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest darstellt.
Das Produkt der Formel II kann insbesondere wie in J.Chem.Soc. C_ (1970), 2192 angegeben hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann, ohne sie jedoch zu beschränken.
709841/0906
Ii
Beispiel 1
2,3,4 ,5-Tetrahydro-[ lH]-l-benzazepin-3-methanamin-fumarat
Stufe A: 3-Hydroxy-1-( 4-methyl phenyl sulfonyl.)-!., 2,4,5-tetrahydro-[3H]-l-benzazepin-3-carbonitril
3 ·· 3
Man bringt in 300 cm Äthanol sukzessive 30 cm V/asser, 40 cm Essigsäure und 20 g 1,2,4,5-Tetrahydro-N-tosyl-[3h]-l-benzazepin-3-on ein (J.Chem.Soc. C_ (1970), 2192) und fügt dann während 2 Minuten 2O g Natriumcyanid zu.
Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum auf 100 cm ein, extrahiert mit Äther, v;äscht mit Wasser,' trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 21 g Rohprodukt, das man aus einer minimalen Menge Äther kristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 14 g 3-Hydroxy-l-(4-methylphenylsulfonyl)-l,2,4,5-tetrahydro-[3H]-l-benzazepin-3-carbonitril in Form farbloser Kristalle (F = 128°C).
Analyse; c 18Hi8N2°3S = 342>40
Berechnet: C 63,14 H 5,30 N 8,18 S 9,36 % Gefunden: 63,1 5,4 7,9 9,4%
Stufe B: 4,5-Dihydro-l-(4-methylphenylsulfonyl)-[lH]-l-benzazepin-3-carbonitril und 2,5-Dihydro-l-(4-methylphenylsulfonyl )-[lH]-l-benzazepin-3-carbonitril
Man mischt unter Stickstoffatmosphäre bei ca. 20 C 0,5 cm wasserfreies Pyridin und 0,5 cm Thionylchlorid und fügt dann während ca. 5 Minuten 1 g 3-Hydroxy-l-(4-methylphenylsulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydro-[3H]-l-benzazepin-3-carbonitril zu.
Man rührt 15 Minuten bei 100°C, kühlt auf 20°C ab und gießt auf 5 cm Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 1 g eines braunen Öls, das man über Siliciumdioxyd chromatographiert. Man eluiert mit Benzol und erhält zwei Fraktionen.
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Man gewinnt einesteils 500 rag 4,5-Dihydro-l-(4-methylphenylsulfonyl)-[lH]-l-bonzazepin-3-carbonitril in Form eines farblosen öls (Rf: 0,1), das man aus einer minimalen Menge Äther kristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 400 mg 4,5-Dihydro-1-(4-methylphenylsulfonyl)-[lH]-l-benzazepin-3-carbonitril in Form farbloser Kristalle (F = 13 3°C).
Analy_sej_ C 18H16N2SO2 = 324>39
Berechnet: C 66,64 H 4,97 N 8,64 S 9,88 % Gefunden: 66,4 5,0 8,5 10,2%
Anderenteils gewinnt man 260 mg 2,5-Dihydro-l-(4-methylphenylsulfonyl )-[ Hl]-l-benzazepin-3-carbonitril in Form eines Öls (Rf: 0,05), das man aus einer minimalen Menge Äther kristallisiert.
Nach dem Absaugen erhält man 160 mg 2,5-Dihydro-l-(4-methylphenylsulfonyl )-[lH]-l-benzazepin-3-carbonitril in Form farbloser Kristalle (F = 148°C).
Analyse: C18H16N2SO2 = 324,39
Berechnet: C 66,64 H 4,97 N 8,64 S 9,88 % Gefunden: 66,5 5,0 8,5 9,7%
Stufe C: 2,3,4,5-Tstrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanaminfumarat
Man bringt 15,6 g 4,5-Dihydro-l-(4-methylphenylsulfonyl)-[IH]-
3 ·· l-benzazepin-3-carbonitril in 500 cm Äthanol ein. Man fügt unter Rückfluß während ca. 2 Stunden in kleinen Anteilen 60 g
3 Natrium zu. Nach Beendigung des Einbringens fügt man 100 cm Äthanol zu und rührt bis zum Verschwinden des Natriums.
Man destilliert im Vakuum zur Trockne, extrahiert mit Hilfe eines Gemisches aus Äthylacetat und Äther (5θ/5θ), wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 8,5 g 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin in Form eines gelben Öls.
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icj 27UU2
Herstellung des Fumarats
Man löst die vorstehend erhaltenen 8,5 g in 90 cm Äthylacetat
und fügt tropfenweise 2,8 g Fumarsäure, gelöst in 60 cm Methanol, zu. Man engt ein und erhält nach dem Absaugen 6,2 g 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin-fumarat in Form farbloser Kristalle (F ^ 200°C).
Analyse: C11H16N3C4H4O4 = 292,33
Berechnet: C 61,63 H 6,90 N 9,58 %
Gefunden: 61,5 7,0 9,5 %
Beispiel 2
N-Methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-[ lH]-l-benzazepin-3-rnethanamindihydrochlorid
Stufe A: N- {(. 2 ,3 ,4 , 5-Tetrahydro-[ lH]-l-benzazepin-3-yl )-methyl} -formamid und N-I(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[IH]-I-benzazepin-3-yl)-methyl] -formamid
Man löst 4,8 g 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazcpin-3-methanamin-fumarat, das in Beispiel 1 erhalten worden ist, in 100 cm Wasser unter Rückfluß. Man filtriert, kühlt ab und macht mit einer konzentrierten Ammoniaklösung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 2,9 g 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin in Form eines gelben Öls, das man in einem Eisbad abkühlt.
Man fügt 0,62 cm Ameisensäure zu, rührt und erwärmt 15 Minuten in einem Bad von 150°C. Man kühlt auf ca. 20°C ab, löst in
3
30 cm Methylenchlorid, trocknet, filtriert und destilliert zur Trockne.
Man erhält 3,3 g eines braunen Öls, das man über Siliciumdioxyd chromatographiert. Man eluiert mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9/l) und erhält zwei Fraktionen.
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Λ7Η442
Man gewinnt einesteils 700 mg Ν-ί (l-Formyl-2,3 ,4 , 5-tetrahydro-[ lH]-l-benzazepin-3-yl )-methylj formamid in Form eines farblosen Öls (Rf: 0,45), das man aus 0,5 cm Äthylacetat kristallisiert.
Nach dem Absaugen erhält man 410 mg N-[(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[ lH]-l-benzazepin-3"-yl )-methyl) -formamid in Form farbloser Kristalle (F = 130°C).
Man gev/innt anderenteils 1,3 g N-{(2,3,4,5-Tetrahydro-[IH]-I-benzazepin-3-yl)-methyl^-formamid in Form eines farblosen Öls (Rf: 0,4), das man aus 2 cm Äther kristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 1,25 g N- [(2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl )-methylj--formamid in Form farbloser Kristalle (F = 120°C, danach 160°C).
Analyse: c 12 Hi6N2° = 2O4,26
Berechnet: C 70,56 H 7,90 N 13,72 %
Gefunden: 70,7 7,9 13,7 %
Stufe B: N-Hethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methan-
amin und dessen Dihydrochlorid
Man bringt in 40 cm wasserfreies Tetrahydrofuran 2 g Lithiumaluminiumhydrid und dann während 3 Minuten 2 g N-j(2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-methyll-formamid ein.
Man rührt 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt auf +100C ab und
und fügt 40 cm Tetrahydrofuran mit 20 % Wasser zu. Man filtriert, wäscht mit Methylenchlorid und destilliert zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Methylen Chlorid auf, wäscht mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 1,9 g N-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[ lIl]-l-benzazepin-3-methanamin in Form eines farblosen Öls.
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Il U442
Herstellung des Dihydrochlorids
Man löst 1,9 g des vorstehend erhaltenen Öls in 10 cm Äthylacetat und fügt tropfenweise bei Raumtemperatur eine gesättigte Lösung von trockener Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Erzielung eines säuren pH-Werts zu.
Man saugt ab und erhält 2,3 g N-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[IH]-l-benzazepin-3-methanamin-dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle (F = 170°C).
Analyse: C12H18N3-2HCl = 263,212
Berechnet: C 54,75 H 7,66 N 10,64 %
Gefunden: 54,8 8,0 10,6 %
Das vorstehend in Stufe Λ erhaltene N-j(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-methylV-formamid kann gleichfalls wie folgt hergestellt werden:
Man mischt 2,4 cm Ameisensäure und 2,4 g 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin (erhalten in Beispiel 1). Man erwärmt 1 Stunde in einem Bad von 17O°C zum Rückfluß. Man destilliert unter Vakuum überschüssige Ameisensäure ab, kühlt ab und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid. Man wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Matriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 2,9 g eines Öls, das in 3 cm Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 1,7 g N- ((1-Formyl-2,3,4, 5-tetrahydro-[ lH]-l-benzazepin-3-yl )-methyl|· -formamid (F = 128°C).
Zur Analyse löst man 200 mg Produkt in 30 cm Äthylacetat unter
Rückfluß, filtriert und engt auf ca. 3 cm ein. Nach dem Absaugen erhält man 140 mg N-{(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[ Hi]-I-benzazepin-3-yl)-methylj-formamid in Form farbloser Kristalle (F = 130°C).
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Analyse: C 13 H 16N2°2 = 232>27
Berechnet: C 6 7,22 H 6,94 N 12,06 %
Gefunden: 67,2 .7,0 11,8 %
Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem vorstehend in Stufe A hergestellten.
Beispiel 3
Di-fN-l-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin^-fumarat
Man bringt in 60 cm wasserfreies Tetrahydrofuran 3,2 g Lithiumaluminiumhydrid und anschließend während 5 Minuten (unter Beibehaltung einer Temperatur unterhalb 20°C) 3,2 g M-|(1-Formyl-2,3,4, 5-tetrahydro-[ lH]-l-benzasepin-3-yl )-rnethylJ-formamid, das in Stufe A von Beispiel 2 erhalten worden ist, ein.
Man rührt 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt auf +10 C ab und fügt
3
tropfenweise 20 cm Tetrahydrofuran mit 40 % V/asser zu.
Man filtriert, spült mit Methylenchlorid und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 2,5 g Rohprodukt, das man mit Methylenchlorid aufnimmt. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 2,5 g N-l-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin in Form eines gelben Öls.
Herstellung des Fumarats
Man löst 2,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 5 cm Methanol und fügt 710 mg Fumarsäure, gelöst in 10 cm Methanol, zu. Man fügt 50 cm Äthylacetat zu und engt bis zur Kristallisation ein. Nach dem Absaugen erhält man 2,8 g Di-iN-l-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanaminV-fumarat in Form farbloser Kristalle (F = 165°C).
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27UU2
Analyse; (C13H30N2)2 C4H4O4 = 524,68
Berechnet: C 68,67 H 8,45 N 10,68 %
Gefunden: 68,4 8,7 10,6 %
Bei spö. al 4
Di-ί2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin£-fumarat
Stufe A: l-(4-Methylphenylsulfonyl)-l,2,4,5-tetrahydro-[3H]-1-benzazepin-3-on-oxim
Man bringt in 35 cm Äthanol 2,1 g 1,2,4,5-Tetrahydro-N-tosyl-[3H]-l-benzazepin-3-on [J.Chern.Soc. C_ (1970) 2192], 1,05 g geschmolzenes Natriumacetat und 700 mg Hydroxylamin-hydrochlorid ein.
Man rührt 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt in 200 cm Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum.
Man erhält 2,2 g l-(4-Methylphenylsulfonyl)-l,2,4,5-tetrahydro-[3H]-l-benzazepin-3-on-oxim (F = 190 bis 195°C) in Form eines Isomerengemisches, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.
Stufe B: Di-{l-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-[ lHJ-l-benzazepin-3-aminV-fumarat
Man bringt in 600 cm wasserfreies Tetrahydrofuran 36 g Lithiumaluminiumhydrid und anschließend tropfenweise während ca. 15 Minuten 36 g l-(4-Methylphenylsulfonyl)-l,2,4,5-tetrahydro-[3H]-l-benzazepin-3-on-oxim in Lösung in 600 cm v/asserfreiem Tetrahydrofuran ein.
Man rührt 3 l/2 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf +15°C ab und fügt tropfenweise unter Beibehaltung einer Temperatur von niedriger als 20°C 250 cm Tetrahydrofuran mit 30 % Wasser zu. Man filtriert, wäscht mit Methylenchlorid und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Methylen-
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27UU2
chloric! auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 28 g l-(4-Methylphenyl sulfonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin in Form eines gelben Öls.
Herstellung des Fumarats
Man löst 28 g des vorstehend erhaltenen Öls in 100 cm Äthvl-
3 acetat, fügt 5,1 g Fumarsäure, gelöst in 60 cm Methanol, zu und engt im Vakuum auf 100 cm ein. Man saugt ab und erhält 28,5 g Di-£l-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-aminj-fumarat in Form farbloser Kristalle (F = 135°C, anschließend 19O°C).
Analyse: (C17H20N2O2S)2 C4H4O4 = 748,9 Berechnet: C 60,94 H 5,92 N 7,48 S 8,56 % Gefunden: 61,1 6,1 7,4 8,8 %
Stufe C: Di-J2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin| -fumarat
Man bringt in 100 cm wasserfreies Tetrahydrofuran bei etwa -40°C 750 cm trockenes Ammoniak und anschließend während ca. 5 Minuten 10 g Di-il-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-aminl-fumarat ein.
Man fügt dann bei etwa -50 C in kleinen Anteilen Natrium zu bis zur Erzielung einer andauernden blauen Färbung (ca. 4 g während 1 1/2 Stunden).
Man rührt 15 Minuten, fügt anschließend Ammoniumchlorid in kleinen Anteilen bis zur Entfärbung zu (ca. 2 g während 10 Minuten). Man destilliert das Ammoniak ab, gießt 500 cm Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne.
Man erholt 4,3 g 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin in Form eines gelbes Öls.
709841/0905
Herstellung des Fumarats
3 Man löst 4,3 g des vorstehend erhaltenen Ols.in 30 cm Isopropanol, fügt 1,5 g Fumarsäure, gelöst in 20 cm Methanol, zu
3
und engt auf 30 cm ein. Mach dem Absaugen erhält man 4 g Di-I2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-aminj -fumarat in Form beigefarbenen Kristalle (F = 245°C).
Analyse: (C10H14N2J2 C4H4O4 = 440,52
Berechnet: C 65,43 H 7,32 N 12,72 %
Gefunden: 65,3 7,4 12,4 %
Beispiel 5
Di- (N-l-dimet:hyl-2 ,3,4, 5-tetrahydro-[ lH]-l-benzazepin-3-amin} -fumarat
Stufe A: N-(2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid und N-(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid
Man bringt 600 mg 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin
(hergestellt in Stufe C von Beispiel 4) in 0,14 cm Ameisensäure ein und rührt 30 Minuten in einem Bad bei 145 bis 150°C.
Man kühlt auf ca. 20°C ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 630 mg Rohprodukt in Form eines dunkelorangefarbenen Öls, das man über Siliciumdioxyd chromatographiert. Man eluiert mit Äthylacetat und gewinnt zwei Fraktionen.
Man erhält einesteils 350 mg N-(2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid (Rf: 0,15), das man mit einer minimalen Menge Äther anteigt. Nach dem Absaugen erhält man 300 mg N-(2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid in Form farbloser Kristalle (F = 124°C).
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Analyse: C11H^4N2O = 19O,24
Berechnet: C 69,44 H 7,42 N 14,73 O 8,41 % Gefunden: 69,1 7,4 14,4 8,7 %
Man erhält andernteils 120 rag N-(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid (Rf: 0,10), das man mit einer minimalen Menge Äthylacetat anteigt. Nach dem Absaugen erhält man 70 mg N-(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid (F = 130°C).
Stufe B: Di-[N-l-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin}-fumarat
Man bringt in 50 cm wasserfreies Tetrahydrofuran 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid und anschließend während 2 bis 3 Minuten 2,5 g N-(l-Formyl-2,3,4, 5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yD-formamid ein. Man rührt 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt auf +10 C ab und fügt tropfenweise 25 cm Tetrahydrofuran mit 30 % Wasser zu.
Man filtriert, wäscht mit Methylenchlorid und destilliert unter Vakuum zur Trockne.
Man erhält 2,1 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert. Man eluiert mit einem Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Gemisch (8/1/1) und gewinnt einesteils 1,1 g N-1-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin in Form eines gelben Öls (Rf: 0,6) und andernteils 750 mg N-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin in Form eines farblosen Öls (Rf: 0,25).
Herstellung von Di-[N-l-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[IH]-I-benzazepin-3-amin}-fumarat
Man löst 1,1 g N-l-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin in 30 cm Äthylacetat und fügt 0,335 g Fumarsäure, gelöst in 10 cm Methanol, zu. Man engt unter Vakuum auf 10 cm ein und erhält nach dem Absaugen 900 mg Di-^N-1-di-
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27UU2
methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin}-fumarat in Form farbloser Kristalle (F * 145°C).
Anal^sej_ C24H36N4, C4H4O4 = 496,64
Berechnet: C 67,71 H 8,12 N 11,28 % Gefunden: 67,4 8,1 11,0 %
Das vorstehend in Stufe Λ erhaltene N-(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid kann gleichfalls wie folgt hergestellt v/erden:
Man mischt 5,5 g 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-amin (erhalten in Beispiel 4) und 5,5 cm Ameisensäure. Man erwärmt 1 Stunde in einem Bad bei 150 C zum Rückfluß. Man destilliert unter Vakuum zur Trockne, kühlt ab, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man kristallisiert aus ca. 10 cm Äthylacetat und saugt ab. Man erhält 6,4 g N-(1-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid (F = 127°C).
3 Zur Analyse löst man 13Ο mg Produkt in 5 cm Isopropanol un-
ter Rückfluß, filtriert und engt auf 1 cm ein. Man läßt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und erhält nach dem Trocknen 50 mg N-(l-Formyl-2,3,4,5-tetrahydro-[IH]-l-benzazepin-3-yl)-formamid in Form farbloser Kristalle (F = 130°C).
Analyse: C12H14N3O2 = 218,25
Berechnet: C 66,03 H 6,47 N 12,84 % Gefunden: 66,0 6,6 12,6 %
Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem unter Stufe A vorstehend hergestellten.
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Beispiel 6
Di-^N-rnethyl-2,3,4 , 5- tetrahydro- [ lIl]-l-benzazepin-3-ainin] -
fumarat
Man löst 750 mg N-Hcthyl-2 , 3 ,4 , 5-tetrahydro-[ lll]-l-benzazepin-3-amiη (erhalten während der unter Stufe B von Beispiel 5 angegebenen Chromatographie) in 30 cm Äthylacetat. Man fügt
247 mg Fumarsäure, gelöst in 10 cm Methanol zu und engt unter Vakuum auf 10 cm ein. Nach dem Absaugen erhält man 900 mg rohes Fumarat, das man in Methanol löst. Man filtriert, fügt Isopropanol zu und engt bis zur Kristallisation ein. Nach dem Absaugen erhält man 820 mg Di-^N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[ lIl]-l-benzazepin-3-amin] -fumarat in Form farbloser Kristalle vom F = 190°C.
Analyse: (C11H16N0)2 C4H4O4 = 468,58
Berechnet: C 66,64 H 7,71 N 11,96 %
Gefunden: 66,7 7,74 11,9 %
Beispiel 7
Man stellt Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung her:
N-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazcpin-3-methanamin-dihydrochlorid 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 200 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
Beispiel 8
Man stellt Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung
Di[-N-l-dimethyl-2,3,4,5-tctrahydro-[IHJ-l-benzazepin-3-methanaminj-furaarat 25 mg
Excipient quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg (Bestandbeile des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesium st ear at )
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ΊΊ UA42
Pharmakoloqische Untersuchungen
1. Test im Hinblick auf die Potenzierunq der Wirkungen von MAOI
Die Verabreichung eines Monoaminoxydase-Inhibitors (MAOI) an Mäuse führt zu einer motorischen Hyperaktivität dieser Tiere, die durch ein Antidepressionsmittel potenziert werden kann (Carlsson und KoIl., Brain Research, 1969, _12_, 456).
Man verabreicht eine Dosis von 100 mg/kg Nialamid auf intraperitonealem Weg 30 Minuten vor der Injektion des zu untersuchenden Produkts auf dem gleichen Weg.
Man ermittelt während 6 Stunden alle 30 Minuten die Werte für die aktimetrischen Auszählungen.
Die Potenzierung der Wirkungen von Nialamid durch das zu untersuchende Produkt wird durch eine zunehmende Anzahl an Pluszeichen bei einer bestimmten Dosis,ausgedrückt in mg/kg, zum Ausdruck gebracht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
(Produkt beschrieben in ( Beispiel
1 2 3
Potenzierung des Nialatnids für eine Dosis in mg/kg
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte in beträchtlicher Weise die Wirkungen von Nialamid potenzieren.
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- 34—
. ι I I 4442
2. Test im Hinblick auf die Potenzierunq der Wirkungen von 5 HTP
Die Verabreichung von 5 - Hydroxytryptophan (5 HTP) an mit einem Antidepressionsmittel vorbehandelte Mäuse führt bei den Tieren zu einem speziellen Verhalten, insbesondere zum Auftreten von Zittern.
Das zu untersuchende Produkt wird auf intraperitonealem Weg mit zunehmenden Dosen 1 Stunde vor der Injektion auf gleichem Weg einer Dosis von 200 mg/kg an 5 HTP verabreicht.
Die beobachteten Symptome werden alle 15 Minuten 1 Stunde lang notiert.
Man bestimmt die minimale aktive Dosis (MAD) des zu untersuchenden Produkts.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
(Produkt
/ _.		 beschrieben in
Beispiel
κ
( 1
( 2
( 3
( 4
( 5 :
; 6 :
: MAD )
Minimale aktive Dosis)
: in mg/kg )
χ 50 )
: 10 )
: 50 )
50 )
ί 50 )
20 )
Die Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte in beträchtlicher Weise die Wirkungen von 5 HTP potenzieren.
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,Li
UU2
3. Test im Hinblick auf die Potenzierunq der Wirkungen von L-Dopa
Die Verabreichung von L-Dopa an mit Iproniazid 18 Stunden
zuvor vorbehandelte Mäuse ruft eine bestimmte Anzahl an
Symptomen hervor: Muskelhypertonie, Hyperaktivität, Unruhe, Schreien, Aggressivität, Speichelfluß, Exophthalmie.
Die Intensität dieser Wirkungen wird durch die Verabreichung eines Antidepressionsmittels 1 Stunde vor Verabreichung von L-Dopa potenziert.
Männliche Mäuse erhalten auf intraperitonealetn Weg 75 mg/kg Iproniazid 18 Stunden vor dem Beginn des Tests. Das zu untersuchende Produkt wird dann in wäßriger Lösung auf intraperitonealem Weg mit zunehmenden Dosen injiziert.
L-Dopa wird auf dem gleichen Weg in einer Dosis von 100 mg/kg 1 Stunde danach injiziert. Die verschiedenen, 15 und 30 Minuten nach der Injektion von L-Dopa beobachteten Symptome
werden für jedes Tier mit einem Wert von 0 bis 3 beurteilt
und für jede Dosis zusammengezählt.
Man bestimmt die zu 50 % v/irksame Dosis (DE1--), d.h. die Dosis, die die Wirkungen von L-Dopa zu 50 % potenziert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
(Produkt von Beispiel
/__
in mg/kg
10 20 50
Die Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte in beträchtlicher Weise die Wirkungen von L-Dopa potenzieren.
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27U442
4. Untersuchung der akuten Toxizität
Man bestimmt die zu 50 % letalen Dosen (LDc0) von verschiedenen Produkten bei der Maus nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg. Die Mortalität wird während 48 Stunden bestimmt.
Die entsprechenden LD -Werte sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
(Produkt von Beispiel , LD50 in mg/kg i.p. )
\
( 1 — _— _ _ j
: 300 )
( 2 : 250 )
( 3 : 250 )
( 4 : 300 )
( 5 : 150 )
( 6 : 250 )
Biochemische Untersuchung
1. Inhibierunq des "UPTAKE" (der Aufnahme) von Serotonin in vitro
Die Inhibierung des "UPTAKE" von Serotonin (5 HT) wird in gereinigten Synaptosomen, hergestellt ausgehend von dem gesamten Gehirn der Ratte (weiblich, 19 bis 21 Tage) nach der Technik von Kannengiesser und Mitarbeitern (Biochemical Pharmacology, 22, 73, 1973), bestimmt.
Die in verschiedenen Konzentrationen zu untersuchenden Produkte werden einer Inkubation mit dem Präparat bei 37°C wäh-
14
rend 5 Minuten in Gegenwart von C-5HT bei einer Konzentra-
_7
tion von 10 Mol unterzogen.
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27UU2
Die zu 50 % inhibierende Konzentration (ICcn) eines Pro-
14 dukts, d.h. die Dosis, die die Aufnahme von C-5HT in
den Synaptosomen zu 5o % inhibiert, wird graphisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in.der nachstehenden Tabelle angegeben.
2. Inhibierunq des "UPTAKE" (der Aufnahme) von Serotonin in vivo
Die zu untersuchenden Produkte werden intraperitoneal an eine Gruppe weiblicher Ratten von 19 bis 21 Tagen in Dosen, die von 5 bis 20 mg/kg variieren, verabreicht.
Nach 30 Minuten wird das Gehirn entnommen. Man präpariert die Synaptosomen und unterzieht sie einer Inkubation in Gegenwart von C-5HT wie vorstehend angegeben.
Das relative Vermögen der Produkte, die Aufnahme von C-5HT zu inhibieren, wird in Bezug auf einen Versuch, der an Tieren, die das zu untersuchende Produkt nicht erhalten haben, durchgeführt wurde, ermittelt.
Die Aktivität wird durch die prozentuale Inhibierung in Bezug auf die Vergleichstiere für eine Dosis von 10 mg/kg ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
Produkt von Beispiel
Test in vitro
IC
(Mol)
Test in vivo % Inhibierung
2 3
13 x 10
T7
13 x 10
~7
58 40
Die Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte sehr interessante serotoninergische Eigenschaften besitzen.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    Benzazepine und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel I
    (D
    entsprechen, worin
    η eine ganze Zahl, nämlich 0 oder 1, bedeutet und
    R und R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeuten, wobei es sich jedoch versteht, daß R^ einen Methylrest bedeutet, v/enn R ebenfalls einen Methylrest
    bedeutet.
  2. 2. Benzazepine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen
    Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist und R und R1
    die angegebene Bedeutung besitzen.
  3. 3. 2,3,4,5-Tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin und dessen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  4. 4. N-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin und dessen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  5. 5. N-I-Dimethy1-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-l-benzazepin-3-methanamin und dessen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säur en.
    709841/090 6
    ORIGINAL INSPECTED
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der durch die Formel Ϊ definierten Derivate gemäß Anspruch 1, worin η 1 ist und R und R. die angegebene Bedeutung besitzen, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man Natriumcyanid mit dem Produkt der Formel II
    SO
    umsetzt, um das Produkt der Formel III
    SO
    (HT)
    zu erhalten, dieses letztere dehydratisiert, um ein Produkt der Formel IV
    (IV)
    709841/0905
    - Ztr-
    worin die gepunktete Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung des Benzazepins anzeigt, zu erhalten, dieses letztere reduziert,um das Produkt der Formel I, ·
    H2-NH2
    (V
    zu erhalten, und daß man
    entweder dieses letztere isoliert und gewunschtenfalls in ein Salz überführt
    oder dieses Produkt der Formel I. mit Ameisensäure umsetzt, um ein Produkt der Formel V
    CHO
    (V)
    worin Z ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest bedeutet, zu erhalten, anschließend dieses Produkt der Formel V reduziert, um ein Produkt der Formel IR
    709841/0905
    worin R die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, und daß man dieses letztere isoliert und gewunschtenfalls in ein Salz überführt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von durch die Formel I definierten Derivaten gernäß Anspruch 1, worin η O bedeutet und R und R1 die angegebene Bedeutung besitzen, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man Hydroxylaminhydrochlorid mit dem Produkt der Formel II
    SO
    umsetzt, um das Produkt der Formel VI
    SO
    zu erhalten, dieses letztere reduziert, um das Produkt der Formel VII
    709841/0905
    34--
    so
    (VII)
    zu erhalten, an seil ließ end mit Natrium in Ammoniak umsetzt, um das Produkt der Formel I_
    (V
    zu erhalten, und daß man
    entweder dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt
    oder dieses Produkt der Formel I_ mit Ameisensäure umsetzt, um ein Produkt der Formel VIII
    CHO
    (VIII)
    worin Z ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest bedeutet, zu erhalten, anschließend dieses letztere reduziert, um ein Produkt der Formel I~
    709841/0905
    <V
    worin R die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, und daß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Benzazepine der Formel I gemäß der in Anspruch 1 gegebenen Definition oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff zumindest aus einem der Benzazepine, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, oder zumindest einem ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren besteht.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus zumindest einem der Benzazepine gemäß der in Anspruch 3, 4 oder 5 gegebenen Definition oder zumindest einem ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren besteht.
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