DE2365526A1

DE2365526A1 - Pharmazeutische zusammensetzung mit entzuendungshemmender, analgetischer, antipyretischer, hustenstillender und die geschwuerbildung hemmender wirkung

Info

Publication number: DE2365526A1
Application number: DE2365526*A
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Dr Fregnan; Elso Dr Manghisi; Aldo Dr Salimbeni
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1972-02-25
Filing date: 1973-02-24
Publication date: 1975-07-31
Also published as: DE2309251A1; JPS5112630B2; ES412052A1; CA1006525A; NL7302528A; BE795907A; FR2181764A1; US3933838A; JPS4897868A; AU5246773A; FR2181764B1; GB1425505A

Description

Istituto Ltiso Farmaco d^fItalia S.r.l., Via Carnia 26,

Mailand/Italien

"Pharmazeutische Zusammensetzung mit entzündungshemmender, analgetischer, antipyretischer, hustenstillender und die Geschwürbildung hemmender Wirkung"

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch^interessante 5-substituierte 2-Amino-aryl-thiazole der allgemeinen Formel (i): · .

- COR

(D

Darin bedeuten 'X Wasserstoff, Halogen oder eine Methoxygruppe, ¹¹R" eine Hydroxy-, ^!Ä*thoxy- oder eine N, N-Dialkylaminoalkylaminogruppe (Alkyl = C "η" = 1 oder 2.

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FOr das Auftragsverhaitnls gilt die Gebahrenordnung der Deutschen Patentanwaltskammer. - Gerichtsstand far Leistung und Zahlung: Nürnberg.

Gespräche am Fernsprecher haben keine rechtsverbindliche Wirkung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind erhältlich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (il):

C0-CH-(CH₂)_n - Z Y

(II)

in der "X^w, "R"

und "n"

die gleiche Bedeutung wie in der

allgemeinen Formel (I) besitzen, in"der "γ" Hydroxyl, Alkylsulfonyloxyl, Arylsulfonyloxyl oder Halogen und "z" CN oder COOH (letztere auch mit einem aliphatischen oder

araliphatischen Alkohol verestert) bedeuten, mit.Thioharnstoff < :;--:. '= K., . - . ■ ;

Die so erhaltenen Thiaz öl verbindungen der .allgemeinen Formel (IV):

- Z

N S

.V

werden dann durch übliche Methoden in diejenigen Verbindungen überführt, die sich von denen gemäß der allgemeinen Formel (IV) dadurch unterscheiden, daß anstelle des Restes "z" der ^v' Rest "-COR¹¹" mit der in der allgemeinen Formel (I) festgelegten' Bedeutung tritt.

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Die Zwischenprodukte ,für die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (IV) können auch dadurch erhalten werden., daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (V):

-CO-CH-(CH₂)_n - Z SCN

Hr₇It

in welcher ¹¹X", _"n" und "z" die obengenannte Bedeutung besitzen mit NH-, umsetzt.

Zwischenprodukte gemäß der allgemeinen Formel (IV) können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Thiazol der allgemeinen Formel (VII):

- (CH₂)_n- COO-Alkyl

(VII)

N S

Hai

in der "χ" und N die bereits oben dargelegte Bedeutung besitzen und "Hai" gleich Chlor oder Brom bedeuten, mit umsetzt.

Zu den bekannten Verfahren zur Umformung des Restes "z" und der -COO-alkylgruppen in die jeweiligen Gruppen der allgemeinen Formel -COR" gehören auch die konventionellen Verfahren zur Überführung von Estern oder Nitrilen in die ent-

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sprechenden Säuren (hauptsächlich durch sauere oder alkalische Verseifung) oder der Überführung eines Esters in einen anderen Ester (Umesterung), ebenso wie die Veresterung von Säuren, die Überführung von Säuren in ihre Chloride und die anschließende Umsetzung mit Aminen, wie auch die Aminolyse von Estern. Die Vorstufen zu den vorgenannten Zwischenprodukten erhält man durch Anwendung bekannter Synthesemethoden. So-können z. B. die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher "Y" Halogen bedeutet, durch direkte Halogenierung derjenigen Verbindungen erhalten werden,' bei denen "Y" = H bedeutet.

Von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche eine basische Gruppe beinhalten, können durch Umsetzung mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, die entsprechenden Salze hergestellt werden. Zu diesen Säuren.gehören z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, die"Phosphorsäuren und organische Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Clucuronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salizylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Pamosäure, Nikotinsäure, die Isonikotinsäuren und organische Sulfonsäuren, wie z. B. Methylsulfonsäure, Äthylsulfonsäure, 2-Hydroxyäthylsulfonsäure, 1,2-A'thandisulfonsäure, jo-Toluolsulfonsäure, und Naphtylen-2-sulfonsäure.

Je nach der Zahl der zur Salzbildung befähigten Gruppen in dem entsprechenden Molekül können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Auf analoge Weise können auch von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (i), welche eine Säure-

■- 5 -5098 31/0847

gruppe enthalten, die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Metallsalze (so z. B. die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, oder Aluminiumsalze)-oder die Salze mit organischen Basen (z. B. mit Morpholin, Pyrrolidin, ' Äthanolamin oder Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und ihre Salze besitzen entzündungshemmende (antiinflammatorische), antipyre tische, anaige tische,., antibakterielle, das Zentralnervensystem dämpfende, die Geschwürbildung hemmende, sowie hustenstillende Wirkung, Sie können in entsprechend geeigneter pharmazeutischer Zubereitung in fester, flüssiger oder suspendierter Form (z. B. als Salben, als Lotion, als Tabletten, Kapseln, Ampullen oder als Elicier) lokal appliziert, oral verabreicht oder injiziert werden.

Die folgenden Tabellen zeigen die pharmakologische Wirkung von Beispielen der erfindungsgemäßen Verbindungen. In den Tabellen sind die nachfolgenden Verbindungen mit ihren zugehörigen Versuchsnummern aufgeführt:

LR 531 (2-Amino-4—£-chlorphenyl-thiazol-5-yl)~ essigsäure · . .

LR 45o (2-Amino-²{"-p-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-N-(N¹,N'-diäthylaminoäthyl)-acetamid. .

Die entzündungshemmende (antiinflammatorische) Wirkung wurde an erwachsenen Ratten mit Hilfe.des Carragenin-Ödem-Tests. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1962, 111: r 544) und mit Hilfe des durch Fremdsubstanzen erzeugten Granuloms (J. Amer,. Pharm. Ass., Sei. Ed. 1957, 46 : 515), bestimmt.

- - ⁶ 50983170847 .

Die anaige tische Wirkung wurde an Ratten (Arch. int. Pharmacodyn, 1957, 111: 4o9) und an Mäusen (BoIl. Chim. Farm. 1968, Io7: 29), die antipyretische Wirkung an Ratten (J. Pharmacol, exp. Ther. 1963, I²H; 369) und die husten·» stillende Wirkung an Meerschweinchen, welchen man k #igen Ammoniak inhalieren ließ, bestimmt. ·.._..

Die Antigeschwür-Wirkung. wurde an Ratten studiert, welche man 24 Stunden ohne Futter und für 4 Stunden ohne Bewegung ließ (Therapie i960, JL5:lo96). -

Soweit möglich wurden die ED₁- -Werte ermittelt.

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.Tabelle I

■

Verbin
dung

Mäuse

8oo

_o mg/kg

Ratten

•

Ί

>looo

Entzündungshemmende
Wirkung bei Ratten
ED₁- mg/kg

oral

Tage
oral.

Antipyretische
(fiebersenken
de) Wirkung

hustenstil
lende Wir
kung

intra-
peri-
toneal

43

intra-
peri-
toneal '

915

Carragenin- Granulom
ödem

Ratten

Meerschwein-

•

oral

intra-
peri-
toneal

3oo

ED_5omg/kg/oral

ED_5omg/kg/

+loo=
35 %

loo

intraperi-
toneal

LR 331

84o

I4o

cn
O

LR 45ο

> 5ooo

47

+6=36 %

# 4oo = 0

* 5o = 17 % ι
I

983

238;

*loo = 38 ^

* 12 = 0 \

1/08

I

*--

== Höchstmenge verabreicht

OD

cn cn

Tabelle II

cn ο co οο ω

DO Ρ»

Verbindung LR.531 LR 45ο	LD_5o mg/kg	oral	Ratten	oral	ANALGETISCHE (Schmerzstillende) · WIRKUNG	STRECKEN d. Essigsäure	Schwanz in Pinzette	- ANTI-GESCHWÜR WIRKUNG BEI RATTEN (STRESS)	Geschützte Ratten in %
Mäuse	5ooo 2^8	intra- peri- t one al	iiooo 915	Randall Selitto-TEST	Mäuse ED₁- 5o mg/kg/oral	Ratten ED_C 5o rag/kg/oral	Io mg/kg/intraperitoneal ·	3o 65
intra- peri- tonea]	84ο 47	R+- ι ED_C mg/kg/oral	' 152 ^loo=27^	^175=^	Verringerung der Anzahl der Ge schwüre in %
:.8oo 43	^ 175=15^ * Ioo=l8^	52 69

St.

Höchstmenge verabreicht,

<J5

Die Erfindiong wird durch die nachfolgend aufgeführten Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert, die Identität der Substanzen und ihre Reinheit wurde durch Elementaranalyse von C, H und N (und Halogen, soweit vorhanden), sowie anhand der Infrarot-, Kernresonanzr und . U.V.-Spektren gesichert.

Beispiel 1

(2-Amino-4-]D-fluor-phenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure (als Hydrobromid)

Eine Mischung von Io g ß-Brom-ß-j>-fluor-benzoyl-propionsäure und 2,77 g Thioharnstoff in 6o ml Isdpropyl-Alkohol wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylalkohol unikristallisiert, Smp. 267 - 268° C. -

Auf analoge Weise erhält man:

(2-Amino-4-]D-methoxyphenyl-thiazol~5-yl)-essigsäure, (Smp. des Hydrobromids 258 - 259° C).

Beispiel 2 .

(2-AmInO-¹I--p-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-essigsaurathylester

- Io 50983 1/0847 . - ■

Eine Mischung von 8,4 g ß-Brom~ß-p_--chlorbenzoylpropionsäureäthylester und 2 g Thioharnstoff in J>o ml absolutem Alkohol wird'8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird der Alkohol im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 5o ml Wasser und loo ml Diäthyläther behandelt. Dann wird mit Na^CO, alkalisch gemacht, die organische Phase abgetrennt, letztere mehrmals mit HpO gewaschen, über NapSOj, getrocknet und dann bis zur Bildung eines trockenen Rückstandes im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopopy!alkohol kristallisiert (Smp. 156 - 157 °C).

Auf analoge Weise erhält man: ' .

3-(2-Amino-4-£-chlorphenyl-thiazol-5-yl)~PiOPionsäureäthylester (Smp. I60 - l6l° C).

Beispiel 3

(2-Amino-4~£-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure

6 g (2-Amino-4-g-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-essigsäureäthylester werden mit 2o ml 5%lger NaOH eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit 1-n HCl neutralisiert. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen (Smp. 262 - 265° C").

• - ■

Auf analoge Weise erhält man (2-Amino~4-phenyl-thiazol-5-yl) essigsäure (Smp. 2^2 - 2^4° C). ■

- Patentansprüche -

SÖ9831/0847

Claims

Nürnberg, 19-11.1974, P 23 09 251.5-44 20/60 Istituto Luso Farmaco Patentansprüche (Ausscheidung aus Patentanmeldung P 23 09 251.5-44)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit entzündungshemmender, analgetischer, antipyretischer, hustenstillender und die Geschwürbildung hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff, oder wesentlichen Bestandteil, eine Verbindung der allgemeinen Formel I

- COR

(D

NH₂

enthält,

worin X Wasserstoff, Halogen oder eine Methoxygruppe bedeutet, R eine Hydroxy-, Äthoxy- oder eine N, N-Dialkylaminoalkylaminogruppe bedeutet (alkyl=G₁-C^) η = 1 oder 2

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/i

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss

4 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff oder wesentlichen Bestandteil (2-AmInO^-P.-chlorphenylthiazol-5-yl)-Essigsäure enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff oder wesentlichen Bestandteil (2-Amino-4-p.-chlorophenylthiazol-5-yl)-Propionsäure enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff oder wesentlichen Bestandteil ^-Amino-^-p.-methoxyphenylthiazol-5-yl)-Essigsäure enthält.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff oder wesentlichen Bestandteil ^-Amino^-phenylt Essigsäure enthält.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff oder wesentlichen Bestandteil (2-Amino-4-p.-fluorph.enylthiazol-5-yl)-Essigsäure enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff oder wesentlichenBestandteil ^-Amino^-p.-chlorphenylthiazol-5-yl)-N-(N¹, N¹-diäthylamihoäthyl)-acetamid enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff oder wesentlichen Bestandteil ( 2-Amino-4-p.-chlorphenylthiazol-5-yl)-Essigsäureäthylester enthält.

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