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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloalkyltriazolen und deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von erhöhtem Augendruck und von Psychosen sowie auch als zusätzliche Mittel bei Entwöhnungskuren von Patienten, die von ihrer psychischen und physischen Abhängigkeit von Alkohol, Tabak oder pharmazeutischen Präparaten befreit werden sollen. Bei Verabreichung von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neue Verfahren zur Behandlung von erhöhtem Augendruck (einschliesslich Glaukom), Delirium, Haluzina- tionen und andern Symptomen schizophrener Art anwendbar. Diese neuen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Abstinenzsyndromen bei Patienten im Zustand der Sucht oder psychischer und physischer Abhängigkeit von Alkohol, Tabak und verschiedenen Arzneimitteln (einschliesslich Narkotika mit analgetischer Wirkung).
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind 5-substituierte Derivate von 3, 4-Cycloalkyltriazolen der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeutet "alk" eine lineare oder verzweigte bivalente aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R und R'bedeuten, wenn sie nicht beide für Wasserstoff stehen, zwei Substituenten des aromatischen Ringes, die gleich oder verschieden sein können und in beliebiger Stellung am aromatischen Ring stehen können. Demnach kann der Benzolring keine Substituenten aufweisen ; er kann aber einen Substituenten in o-, m-oder p-Stellung oder zwei Substituenten in o-und m-, o-und p-, m-und p-und o-und o-Stellung aufweisen.
Die Substituenten R und R'können für Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methylthio stehen. Bevorzugt werden Verbindungen, in denen die Alkylgruppe eine Methylgruppe oder eine andere Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, Propyl oder Isopropyl ist, in denen das Halogen Fluor oder Chlor und in denen die Alkoxygruppe eine Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe ist.
Die nichtgiftigen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, die erfindungsgemäss erhalten werden können, sind die üblicherweise verwendeten Salze, die mit basischen Verbindungen als pharmazeutische Verbindungen verwendet werden, das sind Salze mit monobasischen oder polybasischen anorganischen Säuren, wie Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure, und Salze mit Mono-oder Polycar- bonsäuren, wie Malein-, Milch-, Methansulfon-, Essig-, Gluon- un Embonsäure.
Diese Salze werden in herkömmlicher Weise mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und der jeweiligen Wirkstoffbase hergestellt.
Solche Salze können aus einem oder zwei Säuremolekülen gebildet sein ; sie können ferner in wasserfreier oder hydratisierter Form kristallisiert sein und gegebenenfalls ein oder mehrere Moleküle des zur Kristallisation verwendeten Lösungsmittels enthalten.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass eine Verbindung der Formel
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in der alk, R und R'obige Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
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reduziert wird und gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen der Formel (I) in eines ihrer Salze überführt werden.
Als Katalysator, der die Einführung von 4 Wasserstoffatomen in den Pyridinring ermöglicht, ohne dass hiebei Substituenten am Benzolring entfernt werden, eignet sich z. B. Palladium auf Kohle. Die Ausgangsverbindung kann erhalten werden, indem man 4-Arylpiperazinylalkansäure und 2-Hydrazinpyridin in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt, wobei das sich während der Reaktion bildende Wasser entfernt wird.
Die Erfindung soll an Hand eines Beispiels näher erläutert werden.
Beispiel : Herstellung von 3- {2- [4- (2-Tolyl)-l-piperazinyl]-äthylt-5, 6, 7, 8-tetrahydro-s-triazol- - (4, 3-a) pyridin [alk = - (CHZ) 2 - ; R = 2-CH3 ; R'= H]
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31 g (0, 135 Mol) 4- (2-Tolyl) -piperazinylpropioni'tril werden in einer Lösung von 8, 4 g (0, 150 Mol) KOH in 250 ml 60% Äthanol gelöst. Die Lösung wird 4 h unter Rückfluss gehalten, wonach der Äthanol unter vermindertem Druck entfernt wird.
Die zurückbleibende wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit 25 ml 6n HCl behandelt.
Auf diese Weise wird das 4-(2-Tolyl)-piperazinylpropionsäurechlorhydrat ausgefällt, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird. Ausbeute : 28, 9 g (74%), Fp. = 232 C.
20 g (0, 071 Mol) dieses Chlorhydrats werden in 80 ml Wasser suspendiert, wonach 3, 4 g (0, 085 Mol) NaOH in Form von Kügelchen zugesetzt werden und die Mischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt wird.
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din werden unter rühren 3 h auf 160 C erhitzt.
Die so erhaltene Masse wird mit Wasser verdünnt und das Gemisch hierauf mit Äthyläther extrahiert. Zu der Ätherlösung wird nach Trocknung über Natriumsulfat ein Überschuss von äthanolischer HCI hinzugefügt. Das so ausgefällte Chlorhydrat wird abfiltriert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute : 81, 0 g (65%), Fp. = 255 C.
Die Elementaranalyse ergibt die Formel C gHNe. 2HCl. c) Eine Lösung von 15 g (0, 038 Mol) des obigen, in 750 ml Äthanol bei 950C gelösten Chlorhydrats wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei einem Ausgangsdruck von 3 bar unter Verwendung von 1, 5 g Palladium auf Kohle hydriert.
Nach 20 h wird der Katalysator abfiltriert, der Alkohol entfernt und der Rückstand aus Alkohol bei 95 C umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt dieser Verbindung liegt bei 216 bis 218 C. Ausbeute : 13 g (82%).
Wie schon vorstehend aufgezeigt können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen therapeutisch verwendet werden, u. zw. zur Behandlung von : a) erhöhtem Augendruck, einschliesslich Glaukom, bei topischer und/oder systemischer Verab- reichung, b) psychopathologischen Symptomen von Psychosen der schizophrenen Art, insbesondere von Haluzinationen und Delirium, bei oraler oder parenteraler Verabreichung und c) Abstinenzsyndromen bei Patienten mit Suchtzuständen oder psychischer oder physikalischer
Abhängigkeit von Alkohol, Tabak oder pharmazeutischen Präparaten, bei oraler oder parenteraler Verabreichung.
Bei den letzteren Zuständen c) wird nicht eine Ersatzbehandlung für andere, bisher übliche Behandlungsweisen ausgeführt ; vielmehr wird das Abstinenzsyndrom gemildert durch Einwirkung auf den physiologischen Mechanismus, der es bewirkt. Demnach können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Zusatz- oder Ergänzungsmittel gewertet werden, die im Verein mit andern Behandlungsweisen, wie Psychotherapie, angewendet werden, um den Entwöhnungsprozess zu erleichtern.
Der therapeutische Wert der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde für jede
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auf das Morphium wirksam) behandelbar sind, sondern dass diese Syndrome auch mit Verbindungen behandelt werden können, die bei allen vorstehend angeführten Arten der Abstinenzsyndrome nicht spezifisch wirken. Diese letzteren Verbindungen sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, und sie sind die einzigen Verbindungen von einer Vielzahl untersuchter Verbindungen, welche diese Eigenschaft aufweisen. Sie können demnach als ergänzende Mittel bei Entwöhnungskuren von Patienten, die von verschiedenen Substanzen abhängig sind, eingesetzt werden, wobei sie in einer neuartigen Weise wirksam werden.
Tatsächlich scheinen sie auf ein physiologisches System einzuwirken, das der Organismus zum Ausgleich des depressiven Effektes von Substanzen, wie Alkohol und Morphium, anwendet.
In dieser Weise ist es möglich, die Abstinenzsymptome nicht mittels einer Substitutionstherapie zu bekämpfen, die oft ebenso gefährlich ist, wie das Mittel, welches die Suchtabhängigkeit bewirkt (wie im Falle von Methadon, das zur Behandlung der Abhängigkeit von Morphium oder andern Arzneimitteln verwendet wird), sondern direkt auf das physiologische System einzuwirken, das für das Abstinenzsyndrom verantwortlich ist.
Die therapeutischen Behandlungen sind wie folgt : oral werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in einer mittleren Dosierung von 25 bis 50 mg dreimal täglich verabreicht. Bei der Behandlung von Schizophrenie und andern psychotischen Zuständen sowie bei der Behandlung von besonders ernsten Abstinenzsyndromen können bis zu 200 mg dreimal täglich verabreicht werden.
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verwendet werden.
Bei parenteraler Verabreichung betragen die mittleren Dosierungen 25 bis 50 mg zweioder dreimal täglich.
Bei der Behandlung von Glaukom und andern Formen des erhöhten Augendruckes können die Verbindungen in Form von Augentropfen (Konzentration 0, 25 bis 0, 5%) zwei-bis viermal täglich verabreicht werden. Zu diesem Zweck kann ein Präparat auf bekannter wässeriger oder öliger Basis verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch gleichzeitig mit andern pharmazeutischen Mitteln je nach der Art der zu behandelnden Krankheit eingesetzt werden.