DE2051961A1 - 6 substituierte Indol eckige Klammer auf 1,2 c eckige Klammer zu chinazoline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
6 substituierte Indol eckige Klammer auf 1,2 c eckige Klammer zu chinazoline und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE2051961A1 DE2051961A1 DE19702051961 DE2051961A DE2051961A1 DE 2051961 A1 DE2051961 A1 DE 2051961A1 DE 19702051961 DE19702051961 DE 19702051961 DE 2051961 A DE2051961 A DE 2051961A DE 2051961 A1 DE2051961 A1 DE 2051961A1
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Description
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN
DR. M. KÖHLER DlPL-ING. C. GERNHARDT 2051961
telefon: 555476 . 8000 Mönchen 15, 22. Oktober 197o
W 4o o88/7o 3/Sch
A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
6-substituierte-Indol-/1,2-c/-chinazoline
und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen und betrifft insbesondere in 6-Stellung substituierte
Indol-/! ,2-c_/-chinazoline, Zusammensetzungen,
die diese enthalten und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft besonders 6-substituierte-Indol-/i,2-c_/-chinazoline
der allgemeinen Formel:
(D
109818/2267
in der
R ein Pyrrolidin-, Morpholin-, 4-Methylpiperäzin-, 4-Phenylpiperazin-,
1-Acetylpiperid-4-yl-, Piperindin-, 4-Phenylpiperidin-
oder 3-Pyrrolinrest ist, wobei Phenyl ein unsubstituiertes Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl
und der Phenylsubstituent ein niedriges Alkyl, eine niedrige Alkoxygruppe, Trifluormethyl oder Halogen mit
einem Molekulargewicht unter 8o ist, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl
oder Halogen mit einem AtomgevriLcht unter ist,
η O oder 1 ist,
und pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze dieser Verbindungen. ' . '
Die Verbindungen der vorstehenden Formel I können nach dem folgenden allgemeinen Schema hergestellt werden:
Die Ausgangsverbindung Indolo-/!,2-c/-chinazölin
der allgemeinen Formel:
(II)
in der
R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und X ein Halogenatom
ist, :
wird in einer üblichen Halogen-Sübstitutionsrea:';-1098
18/2267
tion (Verdrängungsreaktion) rait einem heterocyclischen
Amin der allgemeinen Formel:
EH
(III)
umgesetzt,
in der R der heterocyclische Aminorest des Moleküls ist,
der in die Methylkette in 6-Stellung des Indolo-/"1,2-c/-chinazolinrings
unter Abspaltung eines Halogenwasserstoffs eingeführt werden soll.
Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen I gemäß der Erfindung umfaßt die Reaktion einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
NH2
(IV)
in der
R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Säuresalz der allgmeinen Formel:
RGOX
(V)
in der
R ein heterocyclischer Aminorest des Moleküls ist, der
in 6-Stellung des Indolo-/! ,2-c/-<ihinazolinrings eingeführt
werden soll.
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Als allgemeine Arbeitsweise für die Halogen-Verdrängungsreaktion
zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel II und einer Verbindung der allgemeinen
Formel III ist folgende Arbeitsweise repräsentativ:
Eine Mischung aus 6-Halomethylindolo-/l,2-c/-chinazolin
(II), heterocyclischen! Amin (III) und einem Alkalimetallcarbonat in einem inerten trockenen organischen
Lösungsmittel Avird etwa 6 bis 19 Stunden lang vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur (Siedetemperatur)
des ausgeAvählten organischen Lösungsmittels gerührt. Die Reaktion kann durch DUnnschichtchromatographie verfolgt
werden. Wenn die Reaktion beendet ist, werden die anorganischen Salze aus der Reaktionsmischung durch Waschen
der organischen Schicht mit Wasser entfernt. Die gewaschene organische Schicht wird unter Verwendung eines
geeigneten Trockenmittels getrocknet und das organische Lösungsmittel abgedampft, wobei die gewünschte basische
Verbindung (I) zurückbleibt, die durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird oder
durch Umwandlung der basischen Verbindung in ein geeignetes Säure-Additionssalz, das durch Kristallisation Aireiter
gereinigt wird.
In der oben beschriebenen allgemeinen ArbeitsAveise wird das heterocyclische Amin (III) geAVÖhnlich in einem
1o- bis 1oo$igen molaren Überschuß angeAvendet. Unter den
Alkalimetallcarbonaten, Avelche verAvendet werden können,
wird Kaliumcarbonat bevorzugt. Verschiedene organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol können verendet
Averden, Toluol Avird jedoch vorgezogen.
Für die allgemeine ArbeitsAveise der Oyclisationsreaktion
zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer
Verbindung der Formel V ist folgende Arbeitsweise repräsentativ:
A'quimolare Mengen eines 2-(2-Aminophenyl)-indols (IV) und eines Säurehalo'genids (V) werden in einem trockenen
inerten organischen lösungsmittel vereinigt und die entstehende Lösung ungefähr 4 bis 1o Stunden lang am Rückfluß
gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit
Wasser gewaschen, die organische und wäßrige Schicht getrennt, die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel
abgedampft. Die zurückbleibende basische Verbin- ä
dung (I) wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt oder wird in ein geeignetes Säure-Additionssalz
umgewandelt, das durch Kristallisation weiter gereinigt wird. Von den organischen Lösungsmitteln,
die verwendet werden können, werden Benzol und Chloroform
bevorzugt, '
Im allgemeinen werden die Ausgangs-6-halomethylindolo-/T,2-c/-chinazoline
(II) durch Reaktion von 2-(2-Aminophenyl)-indolen (IV) mit einem Haloacety!halogenid in
einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform hergestellt. Unter dem Einfluß des sauren Mediums, das
durch das sich bildende Wasserstoffhalogenid erzeugt wird, eyclisiert das als Zwischenprodukt entstehende 2-(2-HaIoacetamidophenyl)-indol
spontan zu einem 6-Halomethylindol-/i,2-c/-chinazolin
(II).
Die 2-(2-Aminophenyl)-indole (IV) werden nach bekannten
Arbeitsweisen hergestellt.
Bei der Definition der Ausdrücke, die in der Beschreibung verwendet werden, umfaßt "niederes Alkyl" Gruppen,
die 1 bis 8 Kohlenstoffatome haben, wie Methyl-,
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Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Octy!gruppen und dgl. "Biederes Alkoxy" hat die Formel -O-niede^res-Alkyl«■*·· ■ · -
Wenn auf Halogen Bezug genommen wird, wird vorzugsweise,
aber nicht notwendigerweise ein Halogen mit einem
Atomgewicht unter 80 verwendet. ;
Der Ausdruck "Phenyl* umfaßt den coisubstituierten
und monosubstituierten Phenylrest. Unter den geeigneten
monosubstituierten Phenylresten sind Phenylreste, die durch einen Rest, der nicht reaktiv ist oder auf irgendeine
Weise unter den Reaktionsbedingungen stört, substituiert
sind, wie niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl
und Halogen. Die niederen Alkyl- und niederen Alkyoxy-Substituenten
haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein
können.
Die Erfindung umfaßt auch Säure-Additionssalze der
oben angegebenen Basen, die mit nichttoxischen omanischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze
können leicht mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendeine andere, nicht pharmazeutische Verwendung "angewendet werden
sollen, ist die Toxizität oder ITichttoxizität des
Salzes unwesentlich. Wenn die Verbindungen als Pharmazeutika verwendet werden sollen, werden sie praktischerweise
in Form nichttoxischer Säure-Additionssalze verwendet. Die Säuren, die zur Herstellung der bevorzugten nichttoxischen Säure-Additionssalze verwendet werden können,
sind jene, weiche, wenn sie mit der freien Base vereinigt
werden, Salze bilden, deren Anionen für tierische Organis-
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men in therapeutischen Dosen des Salzes relativ.unschädlich
sind, so daß vorteilhafte physiologische Eigenschaften der freien Base nicht durch Nebeneffekte, die den
Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden.
Die Base wird mit der "berechneten Menge der organischen
oder anorganischen Säure in einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt
und das Salz durch Konzentration und Kühlung isoliert
oder die Base wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie
Äthyläther oder Isopropylather, umgesetzt, wobei das ge- ,
wünschte Salz direkt ausfällt. Beispiele solcher organi- "
sehen Salze sind jene mit Malein-, Pumar-, Benzoe-, Ascorbin-,
Palmitin- (pamoic-), Bernstein-, Methansulfon-,
Essig-, Propion-, 2,3-Dihydroxybernstein-, Citronen-,
Milch-, Hydroxybernstein-, Citracon-, Itacon-, Capron-(hexamic-),
p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Stearinsäure und dgl. Beispiele solcher anorganischen Salze sind jene, die
mit Salzsäure, Bronnvasserstoffsäure, Schwefelsäure, Aminosulfonsäure,
Phosphorsäure und Salpetersäure gebildet werden.
Die erfindungsgenäßen Verbindungen haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften. Es wurde beim Studium |
des Verhaltens von Laboratoriumstieren und beim Studium
von Drogeneffekten auf das zentrale Nervensystem gefunden, daß sie für die Verabreichung an Laboratoriumstiere
geeignet sind. Es wurde gefunden, daß Verbindungen entsprechend der Formel I besonders als Sedative brauchbar
sind. Sie sind in Mäusen und Ratten in intraperitonealen Dosen von 2 bis 1oo mg/kg aktiv, wenn diese in einem
Standard-Testverfahren, in dem Tieren eine Verbindung
verabreicht wird und deren Verhaltensweisen beobachtet
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wird, bestimmt werden.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, neue Indolo-/Ϊ,2-c^-chinazoline
zu schaffen, die als Sedative geeignet sind. Ferner bezweckt die Erfindung die Schaffung
von Verfahren zur Herstellung.der neuen Indolo-/!, 2-c/-chinazoline.
Arbeitsweise 1
2-(2-Aminopheny1)-indol
Eine Mischung von 15o,o g (o,67 Mol) 2-Aminoacetophenonphenylhydrazon
und 5oo,o g Polyphosphorsäure wurden. auf einem Dampfbad gerührt, bis eine Farbänderung von
gelb nach braun auftrat. Die gerührte Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, .während eine exotherme Reaktion
stattfand, wobei die Gefäßtemperatur auf 125°C anstieg. Es wurde ein Überschuß kalten Wassers zur gekühlten Reaktionsmischung
zugegeben, um die überschüssige Polyphosphorsäure zu zersetzen. Die Mischung wurde filtriert und
der feste-· Rückstand mit Natronlauge gerührt. Die basische Lösung wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten
Ätherextrakte wurden·getrocknet und konzentriert. Der feste
Rückstand wurde aus IJethanöl umkristallisiert und
75 g (54$) Produkt erhalten, das bei 153 bis 1540C
schmolz.
Analyse
berechnet: 13>45
gefunden: 13,32
gefunden: 13,32
109818/2267
ί "'■■■■■
Arbeitsweise 2 2- (2-.Ajnino-5-oh.lorph.enyl) -indol
Eine Mischung von 2,ο g (o,o39 Mol) 2-Amino-5-chloracetophenonphenylhydrazon
und 5o,o g Polyphosphorsäure wurden gerührt und auf 125 bis 13o°C erhitzt. An diesem
Punkt erhöhte eine exotherme Reaktion die !Temperatur auf 15o°C. Die Mischung wurde gerührt und die Temperatur 1o
min lang zwischen 14o und 15o°G gehalten. Die Mischung wurde gekühlt und ein Überschuß Wasser zugegeben. Der
ausfallende Peststoff wurde durch Filtration gesammelt und zwischen verdünnter Natronlauge und Äther verteilt.
Die Ätherschicht wurde getrocknet und konzentriert. Es wurden 7,9 g (Ausbeute: 85$) Indol erhalten. Dieses wurde
aus Chloroform umkristallisiert und schmolz bei 1o2 bis
1o5°"
\J m
Analyse
C | H | Ή | |
berechnet: | 69,28 | 4,57 | 11,54 |
gefunden: | 68,91 | 4,51 | 11,46 |
Arbeitsweise 3
2-(2-Amino-5-bromphenyl)-indol
Eine Mischung aus 6,5 g (o,o21 Mol) 2-Amino-5-bromacetophenonphenylhydrazon
und 2o g Polyphosphorsäure wur-' den auf etwa 1oo°G erhitzt, wobei eine exotherme Reaktion
stattfand, die die Gefäßtemperatur auf 13o°ö steigen ließ. Die Temperatur wurde To min lang bei 13o°C gehalten.
Die Mischung wurde auf etwa 9o°C abgekühlt und ein
10 9 818/2267
- Io -
Überschuß Wasser zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und der gesammelte Feststoff in Äthanol gelöst und die
Lösung basisch gemacht. Das basische unlösliche Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte
getrocknet und konzentriert. Der RüOkstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und es wurden 3,5 g (Ausbeute:
60$) Produkt erhalten, welches bei 137 bis Ho0C
schmolz.
Analyse (C1.H11BrH2):
58 | c- | H | 9 | ,76 | |
berechnet: | 58 | ,55 | 3,86 | 9 | ,59 |
gefunden: | ,73 | 3,92 | |||
Unter Anwendung der Arbeitsweisen 1 bis 3 werden . folgende 2-(2-Amino-5^substituierte-phenyl)-indole her-
• \ ■ ■ ■ . ■ - I
gestellt: ·
2-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-indol wird durch Reaktion
von 2-Amino—5—methokyacetophenonphenylhydrazon und
P0Iyphosphorsäure hergestelltj
2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-indol wird durch
Umsetzung von 2-Amino-5-trifluormethylacetophenonphenylhydrazon
mit Polyphosphorsäure hergestellt;
2-(2-Amino-5-methylphenyi)-indol wird durch Reaktion
von 2-Amino-5-methylacetophenonphenylhydrazΌn und PoIyphosphorsäure
hergestelltj und
2_(2-Amino-5-äthylphenyl)-indol "wird durch Reaktion von 2-Amino-5-äthylacetophenonphenylhydrazon und PoIyphosphorsäure
hergestellt.
1098 18/
Arbeitsweise 4
6-Chlormethylindol-/i,2-c7-chinazolin
Eine Lösung von 1,1 g (o,o1 Mol) Chloracetylchlorid in 25 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten
Lösung von 2,1 g (o,o1 Mol) 2-(2-Aininophenyl)-indol zugegeben.
Es fiel ein oranger Feststoff aus der Reaktionsmisehung aus und dieser wurde durch Filtration gesammelt.
Der rohe Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt, das als gelbe Nadeln erhalten wurde, schmolz bei
186 bis 1880C und wog 2,4 g (Ausbeute: 88$). *
Analyse (C16H1
72 | C | 4 | H | 1ό | JN | |
berechnet: | 71 | ,05 | 4 | ,16 | 1o | ,5o |
gefunden: | ,88 | ,17 | »27 | |||
Arbeitsweise 5
2-Chlor~6-chlormethyiindol-/T, 2-c_7-chinazolin
Zu einer erwärmten gerührten Lösung von 2,ο g (0,008 Hol) 2-(2-Aiiiino-5-chlorphenyl)-indol und 5o ml
Chloroform v/urde tropfenweise 1,o g (o,oo9 Mol) Chloracetylchlorid
zugegeben. Das Rühren wurde 15 min fortgesetzt, der Feststoff durch Filtration gesammelt und aus 95$igeni
ÄhtanoΓ umkristallisiert. Das Produkt schmolz bei 213 bis
2140C und wog 1,3 g.
Analyse
berechnet: gefunden:
C. | 3 | H | 9 | N | |
63 | ,80 | 3 | ,35 | 9 | ,3o |
63 | ,71 | ,29 | ,19 | ||
Unter Anwendung der Arbeitsweisen 4 und 5 werden die folgenden 2~substituierten-6-Halomethylindo.l-/i, 2-c_7-chinazoline
durch Reaktion eines 2-(2-Amino~5-substitüierten-phenyl)-indole
mit einem' Haloacety!halogenid hergestellt:
2-Brom-6-halomethylindol-/i , 2-c_7-chinazolin,
2-Methoxy-6-halomethylindol-/T,2-c7-chinazoiin,
2-Trifluormethyl-6-haloinethylindol-/i ,2-c/-chinazolin,
2-Methyl-6-halomethylindol-/i,2-c7-chinazolin und
2-Äthyl-6-halomethylindol-/T,2-c7-chinazolin.
Beispiel 1
6-Pyrrolidinmethylindol-/T,2-c7-chinazolin
Eine Mischung von 8,ο g (o,o3o Mol) 6-Chlormethylin~
Zi^-cy-chinazolin, 2,9 g (o,p4o Mol) Pyrrolidin, 15 g
Kaliumcar"bonat und 125 ml Toluol wurden unter Rühren 16
Stunden lang am Rückfluß gekocht. Ungefähr 1oo ml Wasser
wurden zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende
Öl, welches beim Abkühlen kristallisierte, wurde aus Isopropylather umkristallisiert, wobei 5,5g (Ausbeute:
6ofo) Produkt erhalten wurden, das "bei 122 bis 1250C
schmolz. Der Schmelzpunkt wurde auf 124 bis 1250C durch
eine ZAveite Kristallisation unter Verwendung desselben Lösungsmittels erhöht.
Analyse (C9 H10N,):
d0 iy ^ C H N
berechnet: 79,7o 6,35 13,94
gefunden: 79,65 6,43 13,94
109818/??F7
Beispiel 2
6-Morpholinmethy3indol-/i , 2-c_7-chinazolin
Eine Mischung von 5,4g (o,o2o Mol) 6-Chlormethylindol-/i,2-c/-chinazolin,
2,3g (o,o27 Mol) Morpholin, 1,o g Kaliumcarbonat und 85 ml Toluol wurden unter Rühren
16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß die Reaktion nicht vollständig
abgelaufen war, und log Morpholin wurden zugegeben.
Die Mischung wurde für weitere 3 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mii^ 1oo ml Viasser behandelt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abgedampft. Das zurückbleibende Öl, welches beim Abkühlen kristallisierte, wurde aus einer Benzol-Isopropy loathe r-Hischung umkristallisiert, wobei 3,8 g (Ausbaute:
6o$) Produkt erhalten wurden, das bei 1.88 bis 19o°C
schmolz.
Analyse (C9 H1QH,O):
0 | H | N |
berechnet: 75,69 | 6,o3 | 13,24 |
gefunden: 75,92 | 5,83 | 12,98 |
Beispiel 3 | ||
6-(4-Methylpiperazinmethyl)-indol-/T,2-c7-ohinazolin |
Eine Mischung von 5,5g (o,o21 Mol) 6-Chlormethylindol-/T,2-c/-chinazolin,
2,5 g (o,o25 Mol) 4-Methy1-piperazin,
log Kaliumcarbonat und 75 ml Toluol wurden
109818/9267
unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 1oo ml V/asser behandelt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit kaltem V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der hellgelbe kristalline
Rückstand wurde aus einer Isopropyläther-lsooctan-Mischung
umkristallisiert. Es wurden 3,5 g (Ausbeute: Produkt erhalten, das bei 144 bis 145°G schmolz.
Analyse
C | H | |
berechnet: | 76,33 | 6,72 |
gefunden: | 76,58 | 6,92 |
Beispiel 4 |
6-(4-Phenylpiperazinmethyl)-indol-/i,2-c/-chinazolin
Eine Mischung von 4,5 g (o,o17 Mol) 6-Chlormethylindol-/i
^-qZ-chinazolin, 5,5 g (o,o34 Mol) 4-Phenylpiperazin,
log Kaliumcarbonat und 1oo ml trockenes Toluol wurden
gerührt und 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung
wurde mit V/asser behandelt und der Feststoff, der aus der Reaktionsmischung ausfiel, wurde abfiltriert und
aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt wog 4,3 g (Ausbeute: 65#) und schmolz bei 224 bis 2260C.
Analyse (G26H24N4^:
79 | σ | 6 | H | 14 | N | |
berechnet: | 79 | ,56 ■ | 6 | ,16 | 14 | ,27 |
gefunden: | ,82 | ,15 | ,02 | |||
109818/7267
Beispiel 5
6-(1-Acetylpiperidid-4-yl)-indol-/i ,2-07-ChIrIaZ ο lin
Eine Mischung von 5*0 g (o,o24 Mol) 2-(2-Aminophenyl)-indol
und 4,55 g (o,o24 Mol) i-Acetyl-4-hexahydronicotinsäurechlorid
(1-aeetylisonipecotic acid Chlorid) in 1oo ml
Benzol wurde 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und ein Überschuß V/asser zugegeben.
Die Mischung wurde basisch gemacht und die wäßrige Schicht mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Methanol
kristallisiert, wobei 4,5 g (55$) Produkt erhalten wurden, das bei 243 bis 2470C schmolz.
Analyse (C22H21N5O):
76 | C | 6 | H | 12 | N | |
berechnet: | 76 | ,94 | 6 | ,16 | 12 | ,24 |
gefunden: | ,47 | ,11 | ,15 | |||
Unter Anwendung der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 5 wurden die folgenden 6-substituierten-Indol-/i,2-c/-chinazoline
aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:
2-Chlor-6-piperidi:ruriethylindol--/T ,2-c/-chinazolin
wurde durch Reaktion von 2-Chlor-6-chlormethylindol-/i,2-c/-chinazolin
mit Piperidin hergestellt;
2-Trifluormethyl-6-norpholinmethylindol-/i,2-c/-chinazolin
wurde durch Reaktion von 2-Trifluormethyl-6-chlormethylindol-/i,2-c/-chinazolin
mit Morpholin hergestellt;
109818/
2-Me thy 1-6-/4- (p^t oly 1) -piperazinme thy l/-iiidol·-
/T,2-c7-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Methyl-6-chlormethylindol-/i
^-eZ-china-zolin mit 4-(p-Tolyl)-piperazin
hergestelltι .■
2-Brom-6-(3-pyrrolin-1—y!methyl)-indol-/T,2-c/-chinazolin
wurde durch Eeatetion von 2-Brx)m-6~chlormethylindol-/i
^-qZ-chinazolin mit 3-Pyrrolin hergestellt j-
2-Chlor-6-(4-methylpiperazinmethyl)-indpl-/ti,2-c/-chinazolin
wurde durch Reaktion von 2-Chlor-6-methylindol-/i^-qZ-chinazolin
mit 4-Methylpiperazin hergestellt;
2-Trifluormethy1-6-/4-(3-trifluormethy!phenyl)-piperazinmethyl7-indol-/i^-qZ-chinazolin
wird durch Reaktion von 2-Trif luorme thy 1-6-chlorine thy lindol-,/Τ, 2-c/-chinazolin
mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin hergestellt;
2-Meth02cy-6-/4-(p-anisyl)-piperidinmethyl/-indol-/1^-qZ-chinazolin
wurde durch Reaktion von 2-Methoxy-6-chlormethylindol-/!^-qZ-chinazolin
mit 4-(p-anisyl)-piperidin hergestellt;
2-Chlor-6-/4-(4-chlorphenyl)-piperazinmethyl7-indol-/T,2-q7-chinazolin
wurde durch Reaktion von 2-Chlor-6-chlormethylindol-/1^-qZ-chinazolin
mit 4-(4-Chlorphenyl)-piperazin hergestellt; und
2-Äthy1-6-/4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidinmethyl/-indol-/T,2-c/-chinazolin
wurde durch Reaktion von 2-Äthy1-6-chlormethylindol^fi ,2-c/~chinazolin mit 4-(5-Trifluormethylphenyl)-piperidin
hergestellt.
10 981«/? 2£7'
Brauchbare Zusammensetzungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit einem
pharmazeutischen Träger oder Exeipiens enthalten, können gemäß üblicher Arbeits- und Verfahrensweisen hergestellt
werden. So können die Verbindungen in einer für orale
oder parenterale Verabfolgung geeigneten Form dargeboten werden. Beispielsweise können Zusammensetzungen für orale
Verabreichung fest oder flüssig sein und die Form von
Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten und Suspensionen annehmen, wobei solche Zusammensetzungen Träger oder
Bestandteile, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik benutzt werden, umfassen. Geeignete Tablettierungsmittel
sind z.B. lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talk, Gelatine und Stearinsäure oder Kieselsäure, Magnesiums tearat und Polyvinylpyrrolidon.
Für parenterale Verabfolgung kann der Träger oder Bestandteil aus einer sterilen parenteral annehmbaren
Flüssigkeit, z.B. Wasser oder einem parenteral annehmbaren Öl, wie in Ampullen enthaltenem Erdnußöl bestehen.
Vorteilhaft können die Zusammensetzungen als Dosierungseinheiten
formuliert werden, wobei jede Einheit angepaßt ist, um eine festgesetzte Dosis von aktiven
Bestandteilen zu führen. Tabletten,- Kapseln, überzogene
Tabletten und Ampullen sind Beispiele von bevorzugten Formen von Dosierungseinheiten gemäß der Erfindung.
Obwohl geringe Mengen der aktiven Materialien gemäß der Erfindung wirksam sind, wenn eine schwache Therapie
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in Betracht körnig oder in Fällen der Yerabfolung an
Lebewesen, die ein verhältnismäßig niedriges Körpergewicht haben, betragen die Dosierungseinheiten gewöhnlich
5 mg oder darüber und vorzugsweise 25, 50 oder
100 mg oder sogar noch mehr in Abhängigkeit von der Notlage und dem besonders gewünschten Ergebnis. 5bis
50 mg scheinen ein Optimum je Einheitsdo3is zu sein, während gewöhnlich breitere Bereiche zwischen 1 bis 500 mg
je Einheitsdosis liegen. Es ist nur notwendig, daß der
aktive Bestandteil oder Wirkstoff eine wirksame Menge darstellt, d.h., daß eine geeignete wirksame Dosierung
erhalten wird, die in Einklang mit der angewendeten Dosierungsform steht. Es ist ersichtlich, daß mehrere
Einheitsdosierungsfonnen etwa zur gleichen Zeit verabfolgt
werden können.
Im folgenden werden Beispiele von Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung gebildet sind, gegeben:
1. Kapseln
Kapseln von 5, 25 und 50 mg Wirkstoff je Kapsel
werden hergestellt. Bei den höheren Mengen von Wirkstoff kann eine Herabsetung in der Menge von Lactose vorgenommen
werden.
Typische Mischung zum Einkapseln per Kapsel, mg
Wirkstoff 5,0
lactose 296,7«
Stärke 129,0
Magnesiumstearat 4f3
gesamt 435»0
109818/7 267
2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette, die
5 mg Wirkstoff je Tablette enthält, wird im folgenden
angegeben. Die Formulierung kann für andere Stärken von Wirkstoff durch Einstellung des Gewichts an Dicalciumphosphat
verwendet werden.
per Tablette, mg
1. Wirkstoff | 5,0 |
2. Maisstärke | 13,6 |
3. Maisstärke (Paste) | 3,4 |
4· Lactose | 79,2 |
5. Dicalciumphosphat | 68,2- |
6. Calciumstearat | 0,9 |
gesamt 170,3
Die Bestandteile 1, 2, 4, und 5 werden gemischt. 3 wird als 10 $-ige Paste in Wasser angewendet. Die
Mischung wird mit Stärkepaste granuliert, und die nasse Masse wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Maschenweite (8 Maschensieb) getrieben. Das nasse Granulat wird
getrocknet und durch ein Sieb von etwa 1,4 mm lichter Maschenweite (12 Maschensieb) klassiert. Die getrockneten
Körner werden mit dem Calciumstearat gemischt und zusammengepreßt.
Weitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung des Wirkstoffs und können ,
wie folgt zusammengesetzt sein:
10 9818/??B7
90 mg Tabletten
Bestandteile | ■ gesamt | per Tablette, mg |
Wirkstoff | .50,0 | |
Lactose | 90,0 | |
Milostärke | . 20,0 | |
Maisstärke | 38,0 | |
Calciumstearat | 2,0 | |
200,0 | ||
Der aktive Wirkstoff, lactose, die Stärken und Dicalciumphosphat, falls vorhanden, werden gemischt.
Die Mischung wird dann unter Verwendung von Wasser als Granulierungsmittel granuliert. Die nassen Körner werden
durch ein Sieb mit etwa 2,4 mm lichter Maschenweite (8 Maschensieb) geführt und bei etwa 60 bis 71° C
(140 bis 160° F) über Nacht getrocknet. Die getrockneten Kürner werden durch ein Sieb mit etwa 1,7 mm
lichter Maschenweite (10 Maschensieb)' geführt, mit der
richtigen Menge an Calciumstearat gemischt, und die geschmierten Körner werden dann in einer geeigneten
Tablettenpresse zu Tabletten geformt.
3. In.jizierbare 2^ige sterile Lösung per ecm
Wirkstoff 2o mg
Konservierungsmittel, z.B.
Chlorbutanol 0,5 % Gew./Vol.
Wasser zum Auffüllen
Die Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Glasflaschen oder Phiolen abgefüllt, verschlossen
und im Autoklaven behandelt.
1098 18/7267
Claims (7)
- Patentansprüche6-substituierte-Indol-/i ^-cZ-chinazoline, deren freie Base die allgemeine Formel(Dhat, in derR ein Pyrrolidin-, Morpholin-, 4-Methylpiperazin-, 4-Phenylpiperazin-, i-Acetylpiperid-4-yl-, Piperidin-, 4-Phenylpiperidin- oder 3-Pyrrolidinrest ist, wobei der Phenylrest ein unsubstituierter oder monosubstituierter Phenylrest ist und wobei der Substituent ein niederes Alkyl, niederes Alkyoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 ist;R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 ist,η 0 oder 1 ist,und deren nichttoxisches Säure-Additionssalz.
- 2. 6-(4-Methylpiperazinmethyl)-indol-/i ^-cZ-chi lin.
- 3. 6-(4-Phenylpiperazinmethyl)-indol-/i ,2,-c/-china zolin.109818/7.267>- 22 -
- 4. 6-Pyrrolidiimetliylindol-/i,2-G/r-chiiia2iolinv
- 5. 6-Morpholinmetliylindol-/i ^-c/r-chinazolin.
- 6. 6-(1-Acetylpiperid-4-yl)-indpl-/i,2-c/-chi
- 7. Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten-Indol-/i ^-qZ-chinazolinen, deren freie Base die allgemei ne Formel(Dhat, in derR, R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-R -6-Halomethylindol-/Ϊ,2-c/-chinazolin der- allgemeinen Formel(II)mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der allgemeinen FormelRH(III)umgesetzt wird, wobei R und R die vorstehend angegebene10-981 8/.? 26 7!Ι!|.||Ι|||||||||||||ι|||Ι|||Ι|||Ι||||||!!||υιΙΗιΙΙΙι!ΙΙιι'Ι||!Ι|||||ι!ίι'ιΐ|Ι||Ι|ΙΊ^^Bedeutung haben und wobei eine Verbindung der angegebenen Formel II entsteht, in derη = 1 ist oderein 2-(2-Aminophenyl)-indol der allgemeinen FormelKH2mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Säurehalogenid der allgemeinen FormelRCOX (V)zu einem 6~substituierten-Indol-/i^-qZ-chinazolin umgesetzt wird, wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben und η = 0 ist.109818/?? 67
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