DE2051961A1

DE2051961A1 - 6 substituierte Indol eckige Klammer auf 1,2 c eckige Klammer zu chinazoline und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2051961A1
Application number: DE19702051961
Authority: DE
Inventors: Robert Louis Richmond Va Duncan jun (VStA)
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1969-10-22
Filing date: 1970-10-22
Publication date: 1971-04-29
Also published as: FR2070150B1; GB1309485A; FR2070150A1; ZA707212B; CH557354A; CA961040A; US3635966A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN

DR. M. KÖHLER DlPL-ING. C. GERNHARDT 2051961

MDNCHEN HAMBURG

telefon: 555476 . 8000 Mönchen 15, 22. Oktober 197o

TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

W 4o o88/7o 3/Sch

A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)

6-substituierte-Indol-/1,2-c/-chinazoline und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen und betrifft insbesondere in 6-Stellung substituierte Indol-/! ,2-c_/-chinazoline, Zusammensetzungen, die diese enthalten und Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft besonders 6-substituierte-Indol-/i,2-c_/-chinazoline der allgemeinen Formel:

(D

109818/2267

in der

R ein Pyrrolidin-, Morpholin-, 4-Methylpiperäzin-, 4-Phenylpiperazin-, 1-Acetylpiperid-4-yl-, Piperindin-, 4-Phenylpiperidin- oder 3-Pyrrolinrest ist, wobei Phenyl ein unsubstituiertes Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl und der Phenylsubstituent ein niedriges Alkyl, eine niedrige Alkoxygruppe, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Molekulargewicht unter 8o ist, R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem AtomgevriLcht unter ist,

η O oder 1 ist,

und pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze dieser Verbindungen. ' . '

Die Verbindungen der vorstehenden Formel I können nach dem folgenden allgemeinen Schema hergestellt werden:

Die Ausgangsverbindung Indolo-/!,2-c/-chinazölin der allgemeinen Formel:

(II)

in der

R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und X ein Halogenatom ist, _:

wird in einer üblichen Halogen-Sübstitutionsrea:';-1098 18/2267

tion (Verdrängungsreaktion) rait einem heterocyclischen Amin der allgemeinen Formel:

EH

(III)

umgesetzt,

in der R der heterocyclische Aminorest des Moleküls ist, der in die Methylkette in 6-Stellung des Indolo-/"1,2-c/-chinazolinrings unter Abspaltung eines Halogenwasserstoffs eingeführt werden soll.

Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen I gemäß der Erfindung umfaßt die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:

NH₂

(IV)

in der

R dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Säuresalz der allgmeinen Formel:

RGOX

(V)

in der

R ein heterocyclischer Aminorest des Moleküls ist, der in 6-Stellung des Indolo-/! ,2-c/-<ihinazolinrings eingeführt werden soll.

109818/7267

Als allgemeine Arbeitsweise für die Halogen-Verdrängungsreaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel II und einer Verbindung der allgemeinen Formel III ist folgende Arbeitsweise repräsentativ:

Eine Mischung aus 6-Halomethylindolo-/l,2-c/-chinazolin (II), heterocyclischen! Amin (III) und einem Alkalimetallcarbonat in einem inerten trockenen organischen Lösungsmittel Avird etwa 6 bis 19 Stunden lang vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur (Siedetemperatur) des ausgeAvählten organischen Lösungsmittels gerührt. Die Reaktion kann durch DUnnschichtchromatographie verfolgt werden. Wenn die Reaktion beendet ist, werden die anorganischen Salze aus der Reaktionsmischung durch Waschen der organischen Schicht mit Wasser entfernt. Die gewaschene organische Schicht wird unter Verwendung eines geeigneten Trockenmittels getrocknet und das organische Lösungsmittel abgedampft, wobei die gewünschte basische Verbindung (I) zurückbleibt, die durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird oder durch Umwandlung der basischen Verbindung in ein geeignetes Säure-Additionssalz, das durch Kristallisation Aireiter gereinigt wird.

In der oben beschriebenen allgemeinen ArbeitsAveise wird das heterocyclische Amin (III) geAVÖhnlich in einem 1o- bis 1oo$igen molaren Überschuß angeAvendet. Unter den Alkalimetallcarbonaten, Avelche verAvendet werden können, wird Kaliumcarbonat bevorzugt. Verschiedene organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol können verendet Averden, Toluol Avird jedoch vorgezogen.

Für die allgemeine ArbeitsAveise der Oyclisationsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer

Verbindung der Formel V ist folgende Arbeitsweise repräsentativ:

A'quimolare Mengen eines 2-(2-Aminophenyl)-indols (IV) und eines Säurehalo'genids (V) werden in einem trockenen inerten organischen lösungsmittel vereinigt und die entstehende Lösung ungefähr 4 bis 1o Stunden lang am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, die organische und wäßrige Schicht getrennt, die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die zurückbleibende basische Verbin- ä dung (I) wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt oder wird in ein geeignetes Säure-Additionssalz umgewandelt, das durch Kristallisation weiter gereinigt wird. Von den organischen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, werden Benzol und Chloroform bevorzugt, '

Im allgemeinen werden die Ausgangs-6-halomethylindolo-/T,2-c/-chinazoline (II) durch Reaktion von 2-(2-Aminophenyl)-indolen (IV) mit einem Haloacety!halogenid in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform hergestellt. Unter dem Einfluß des sauren Mediums, das durch das sich bildende Wasserstoffhalogenid erzeugt wird, eyclisiert das als Zwischenprodukt entstehende 2-(2-HaIoacetamidophenyl)-indol spontan zu einem 6-Halomethylindol-/i,2-c/-chinazolin (II).

Die 2-(2-Aminophenyl)-indole (IV) werden nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt.

Bei der Definition der Ausdrücke, die in der Beschreibung verwendet werden, umfaßt "niederes Alkyl" Gruppen, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome haben, wie Methyl-,

109818/?267

Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octy!gruppen und dgl. "Biederes Alkoxy" hat die Formel -O-niede^res-Alkyl«■*·· ■ · -

Wenn auf Halogen Bezug genommen wird, wird vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 verwendet. ;

Der Ausdruck "Phenyl* umfaßt den coisubstituierten und monosubstituierten Phenylrest. Unter den geeigneten monosubstituierten Phenylresten sind Phenylreste, die durch einen Rest, der nicht reaktiv ist oder auf irgendeine Weise unter den Reaktionsbedingungen stört, substituiert sind, wie niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen. Die niederen Alkyl- und niederen Alkyoxy-Substituenten haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein können.

Die Erfindung umfaßt auch Säure-Additionssalze der oben angegebenen Basen, die mit nichttoxischen omanischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze können leicht mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendeine andere, nicht pharmazeutische Verwendung "angewendet werden sollen, ist die Toxizität oder ITichttoxizität des Salzes unwesentlich. Wenn die Verbindungen als Pharmazeutika verwendet werden sollen, werden sie praktischerweise in Form nichttoxischer Säure-Additionssalze verwendet. Die Säuren, die zur Herstellung der bevorzugten nichttoxischen Säure-Additionssalze verwendet werden können, sind jene, weiche, wenn sie mit der freien Base vereinigt werden, Salze bilden, deren Anionen für tierische Organis-

10 9818/7267

men in therapeutischen Dosen des Salzes relativ.unschädlich sind, so daß vorteilhafte physiologische Eigenschaften der freien Base nicht durch Nebeneffekte, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden.

Die Base wird mit der "berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt und das Salz durch Konzentration und Kühlung isoliert oder die Base wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropylather, umgesetzt, wobei das ge- , wünschte Salz direkt ausfällt. Beispiele solcher organi- " sehen Salze sind jene mit Malein-, Pumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Palmitin- (pamoic-), Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, 2,3-Dihydroxybernstein-, Citronen-, Milch-, Hydroxybernstein-, Citracon-, Itacon-, Capron-(hexamic-), p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Stearinsäure und dgl. Beispiele solcher anorganischen Salze sind jene, die mit Salzsäure, Bronnvasserstoffsäure, Schwefelsäure, Aminosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure gebildet werden.

Die erfindungsgenäßen Verbindungen haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften. Es wurde beim Studium |

des Verhaltens von Laboratoriumstieren und beim Studium von Drogeneffekten auf das zentrale Nervensystem gefunden, daß sie für die Verabreichung an Laboratoriumstiere geeignet sind. Es wurde gefunden, daß Verbindungen entsprechend der Formel I besonders als Sedative brauchbar sind. Sie sind in Mäusen und Ratten in intraperitonealen Dosen von 2 bis 1oo mg/kg aktiv, wenn diese in einem Standard-Testverfahren, in dem Tieren eine Verbindung verabreicht wird und deren Verhaltensweisen beobachtet

10 9 8 18/9267

wird, bestimmt werden.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, neue Indolo-/Ϊ,2-c^-chinazoline zu schaffen, die als Sedative geeignet sind. Ferner bezweckt die Erfindung die Schaffung von Verfahren zur Herstellung.der neuen Indolo-/!, 2-c/-chinazoline.

Herstellung von Zwischenprodukten

Arbeitsweise 1 2-(2-Aminopheny1)-indol

Eine Mischung von 15o,o g (o,67 Mol) 2-Aminoacetophenonphenylhydrazon und 5oo,o g Polyphosphorsäure wurden. auf einem Dampfbad gerührt, bis eine Farbänderung von gelb nach braun auftrat. Die gerührte Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, .während eine exotherme Reaktion stattfand, wobei die Gefäßtemperatur auf 125°C anstieg. Es wurde ein Überschuß kalten Wassers zur gekühlten Reaktionsmischung zugegeben, um die überschüssige Polyphosphorsäure zu zersetzen. Die Mischung wurde filtriert und der feste-· Rückstand mit Natronlauge gerührt. Die basische Lösung wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden·getrocknet und konzentriert. Der feste Rückstand wurde aus IJethanöl umkristallisiert und 75 g (54$) Produkt erhalten, das bei 153 bis 154⁰C schmolz.

Analyse

berechnet: 13>45
gefunden: 13,32

109818/2267

ί "'■■■■■

Arbeitsweise 2 2- (2-.Ajnino-5-oh.lorph.enyl) -indol

Eine Mischung von 2,ο g (o,o39 Mol) 2-Amino-5-chloracetophenonphenylhydrazon und 5o,o g Polyphosphorsäure wurden gerührt und auf 125 bis 13o°C erhitzt. An diesem Punkt erhöhte eine exotherme Reaktion die !Temperatur auf 15o°C. Die Mischung wurde gerührt und die Temperatur 1o min lang zwischen 14o und 15o°G gehalten. Die Mischung wurde gekühlt und ein Überschuß Wasser zugegeben. Der ausfallende Peststoff wurde durch Filtration gesammelt und zwischen verdünnter Natronlauge und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet und konzentriert. Es wurden 7,9 g (Ausbeute: 85$) Indol erhalten. Dieses wurde aus Chloroform umkristallisiert und schmolz bei 1o2 bis 1o5°"

\J m

Analyse

	C	H	Ή
berechnet:	69,28	4,57	11,54
gefunden:	68,91	4,51	11,46

Arbeitsweise 3

2-(2-Amino-5-bromphenyl)-indol

Eine Mischung aus 6,5 g (o,o21 Mol) 2-Amino-5-bromacetophenonphenylhydrazon und 2o g Polyphosphorsäure wur-' den auf etwa 1oo°G erhitzt, wobei eine exotherme Reaktion stattfand, die die Gefäßtemperatur auf 13o°ö steigen ließ. Die Temperatur wurde To min lang bei 13o°C gehalten. Die Mischung wurde auf etwa 9o°C abgekühlt und ein

10 9 818/2267

- Io -

Überschuß Wasser zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und der gesammelte Feststoff in Äthanol gelöst und die Lösung basisch gemacht. Das basische unlösliche Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und konzentriert. Der RüOkstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und es wurden 3,5 g (Ausbeute: 60$) Produkt erhalten, welches bei 137 bis Ho⁰C schmolz.

Analyse (C₁.H₁₁BrH₂):

	58	c-	H	9	,76
berechnet:	58	,55	3,86	9	,59
gefunden:	,73	3,92

Unter Anwendung der Arbeitsweisen 1 bis 3 werden . folgende 2-(2-Amino-5^substituierte-phenyl)-indole her-

• \ ■ ■ ■ . ■ - I

gestellt: ·

2-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-indol wird durch Reaktion von 2-Amino—5—methokyacetophenonphenylhydrazon und P0Iyphosphorsäure hergestelltj

2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-indol wird durch Umsetzung von 2-Amino-5-trifluormethylacetophenonphenylhydrazon mit Polyphosphorsäure hergestellt;

2-(2-Amino-5-methylphenyi)-indol wird durch Reaktion von 2-Amino-5-methylacetophenonphenylhydrazΌn und PoIyphosphorsäure hergestelltj und

2_(2-Amino-5-äthylphenyl)-indol "wird durch Reaktion von 2-Amino-5-äthylacetophenonphenylhydrazon und PoIyphosphorsäure hergestellt.

1098 18/

Arbeitsweise 4 6-Chlormethylindol-/i,2-c7-chinazolin

Eine Lösung von 1,1 g (o,o1 Mol) Chloracetylchlorid in 25 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,1 g (o,o1 Mol) 2-(2-Aininophenyl)-indol zugegeben. Es fiel ein oranger Feststoff aus der Reaktionsmisehung aus und dieser wurde durch Filtration gesammelt. Der rohe Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt, das als gelbe Nadeln erhalten wurde, schmolz bei 186 bis 188⁰C und wog 2,4 g (Ausbeute: 88$). *

Analyse (C₁₆H₁

	72	C	4	H	1ό	JN
berechnet:	71	,05	4	,16	1o	,5o
gefunden:	,88	,17	»27

Arbeitsweise 5 2-Chlor~6-chlormethyiindol-/T, 2-c_7-chinazolin

Zu einer erwärmten gerührten Lösung von 2,ο g (0,008 Hol) 2-(2-Aiiiino-5-chlorphenyl)-indol und 5o ml Chloroform v/urde tropfenweise 1,o g (o,oo9 Mol) Chloracetylchlorid zugegeben. Das Rühren wurde 15 min fortgesetzt, der Feststoff durch Filtration gesammelt und aus 95$igeni ÄhtanoΓ umkristallisiert. Das Produkt schmolz bei 213 bis 214⁰C und wog 1,3 g.

Analyse

berechnet: gefunden:

	C.	3	H	9	N
63	,80	3	,35	9	,3o
63	,71	,29	,19

Unter Anwendung der Arbeitsweisen 4 und 5 werden die folgenden 2~substituierten-6-Halomethylindo.l-/i, 2-c_7-chinazoline durch Reaktion eines 2-(2-Amino~5-substitüierten-phenyl)-indole mit einem' Haloacety!halogenid hergestellt:

2-Brom-6-halomethylindol-/i , 2-c_7-chinazolin, 2-Methoxy-6-halomethylindol-/T,2-c7-chinazoiin, 2-Trifluormethyl-6-haloinethylindol-/i ,2-c/-chinazolin, 2-Methyl-6-halomethylindol-/i,2-c7-chinazolin und 2-Äthyl-6-halomethylindol-/T,2-c7-chinazolin.

Beispiel 1 6-Pyrrolidinmethylindol-/T,2-c7-chinazolin

Eine Mischung von 8,ο g (o,o3o Mol) 6-Chlormethylin~ Zi^-cy-chinazolin, 2,9 g (o,p4o Mol) Pyrrolidin, 15 g Kaliumcar"bonat und 125 ml Toluol wurden unter Rühren 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Ungefähr 1oo ml Wasser wurden zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende Öl, welches beim Abkühlen kristallisierte, wurde aus Isopropylather umkristallisiert, wobei 5,5g (Ausbeute: 6ofo) Produkt erhalten wurden, das "bei 122 bis 125⁰C schmolz. Der Schmelzpunkt wurde auf 124 bis 125⁰C durch eine ZAveite Kristallisation unter Verwendung desselben Lösungsmittels erhöht.

Analyse (C₉ H₁₀N,):

^d0 ^iy ^ C H N

berechnet: 79,7o 6,35 13,94

gefunden: 79,65 6,43 13,94

109818/??F7

Beispiel 2 6-Morpholinmethy3indol-/i , 2-c_7-chinazolin

Eine Mischung von 5,4g (o,o2o Mol) 6-Chlormethylindol-/i,2-c/-chinazolin, 2,3g (o,o27 Mol) Morpholin, 1,o g Kaliumcarbonat und 85 ml Toluol wurden unter Rühren 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß die Reaktion nicht vollständig abgelaufen war, und log Morpholin wurden zugegeben. Die Mischung wurde für weitere 3 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mii^ 1oo ml Viasser behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende Öl, welches beim Abkühlen kristallisierte, wurde aus einer Benzol-Isopropy loathe r-Hischung umkristallisiert, wobei 3,8 g (Ausbaute: 6o$) Produkt erhalten wurden, das bei 1.88 bis 19o°C schmolz.

Analyse (C₉ H_1QH,O):

0	H	N
berechnet: 75,69	6,o3	13,24
gefunden: 75,92	5,83	12,98
Beispiel 3
6-(4-Methylpiperazinmethyl)-indol-/T,2-c7-ohinazolin

Eine Mischung von 5,5g (o,o21 Mol) 6-Chlormethylindol-/T,2-c/-chinazolin, 2,5 g (o,o25 Mol) 4-Methy1-piperazin, log Kaliumcarbonat und 75 ml Toluol wurden

109818/9267

unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 1oo ml V/asser behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit kaltem V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der hellgelbe kristalline Rückstand wurde aus einer Isopropyläther-lsooctan-Mischung umkristallisiert. Es wurden 3,5 g (Ausbeute: Produkt erhalten, das bei 144 bis 145°G schmolz.

Analyse

	C	H
berechnet:	76,33	6,72
gefunden:	76,58	6,92
	Beispiel 4

6-(4-Phenylpiperazinmethyl)-indol-/i,2-c/-chinazolin

Eine Mischung von 4,5 g (o,o17 Mol) 6-Chlormethylindol-/i ^-qZ-chinazolin, 5,5 g (o,o34 Mol) 4-Phenylpiperazin, log Kaliumcarbonat und 1oo ml trockenes Toluol wurden gerührt und 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde mit V/asser behandelt und der Feststoff, der aus der Reaktionsmischung ausfiel, wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt wog 4,3 g (Ausbeute: 65#) und schmolz bei 224 bis 226⁰C.

Analyse (G26^H24^N4^^:

	79	σ	6	H	14	N
berechnet:	79	,56 ■	6	,16	14	,27
gefunden:	,82	,15	,02

109818/7267

Beispiel 5 6-(1-Acetylpiperidid-4-yl)-indol-/i ,2-07-ChIrIaZ ο lin

Eine Mischung von 5*0 g (o,o24 Mol) 2-(2-Aminophenyl)-indol und 4,55 g (o,o24 Mol) i-Acetyl-4-hexahydronicotinsäurechlorid (1-aeetylisonipecotic acid Chlorid) in 1oo ml Benzol wurde 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und ein Überschuß V/asser zugegeben. Die Mischung wurde basisch gemacht und die wäßrige Schicht mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 4,5 g (55$) Produkt erhalten wurden, das bei 243 bis 247⁰C schmolz.

Analyse (C₂₂H₂₁N₅O):

	76	C	6	H	12	N
berechnet:	76	,94	6	,16	12	,24
gefunden:	,47	,11	,15

Unter Anwendung der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 5 wurden die folgenden 6-substituierten-Indol-/i,2-c/-chinazoline aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

2-Chlor-6-piperidi:ruriethylindol--/T ,2-c/-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Chlor-6-chlormethylindol-/i,2-c/-chinazolin mit Piperidin hergestellt;

2-Trifluormethyl-6-norpholinmethylindol-/i,2-c/-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Trifluormethyl-6-chlormethylindol-/i,2-c/-chinazolin mit Morpholin hergestellt;

109818/

2-Me thy 1-6-/4- (p^t oly 1) -piperazinme thy l/-iiidol·- /T,2-c7-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Methyl-6-chlormethylindol-/i ^-eZ-china-zolin mit 4-(p-Tolyl)-piperazin hergestelltι .■

2-Brom-6-(3-pyrrolin-1—y!methyl)-indol-/T,2-c/-chinazolin wurde durch Eeatetion von 2-Brx)m-6~chlormethylindol-/i ^-qZ-chinazolin mit 3-Pyrrolin hergestellt j-

2-Chlor-6-(4-methylpiperazinmethyl)-indpl-/^ti,2-c/-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Chlor-6-methylindol-/i^-qZ-chinazolin mit 4-Methylpiperazin hergestellt;

2-Trifluormethy1-6-/4-(3-trifluormethy!phenyl)-piperazinmethyl7-indol-/i^-qZ-chinazolin wird durch Reaktion von 2-Trif luorme thy 1-6-chlorine thy lindol-,/Τ, 2-c/-chinazolin mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin hergestellt;

2-Meth02cy-6-/4-(p-anisyl)-piperidinmethyl/-indol-/1^-qZ-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Methoxy-6-chlormethylindol-/!^-qZ-chinazolin mit 4-(p-anisyl)-piperidin hergestellt;

2-Chlor-6-/4-(4-chlorphenyl)-piperazinmethyl7-indol-/T,2-q7-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Chlor-6-chlormethylindol-/1^-qZ-chinazolin mit 4-(4-Chlorphenyl)-piperazin hergestellt; und

2-Äthy1-6-/4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidinmethyl/-indol-/T,2-c/-chinazolin wurde durch Reaktion von 2-Äthy1-6-chlormethylindol^fi ,2-c/~chinazolin mit 4-(5-Trifluormethylphenyl)-piperidin hergestellt.

10 981«/? 2£7'

Formulierung und Verabreichung

Brauchbare Zusammensetzungen, die wenigstens eine der Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exeipiens enthalten, können gemäß üblicher Arbeits- und Verfahrensweisen hergestellt werden. So können die Verbindungen in einer für orale oder parenterale Verabfolgung geeigneten Form dargeboten werden. Beispielsweise können Zusammensetzungen für orale Verabreichung fest oder flüssig sein und die Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten und Suspensionen annehmen, wobei solche Zusammensetzungen Träger oder Bestandteile, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik benutzt werden, umfassen. Geeignete Tablettierungsmittel sind z.B. lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talk, Gelatine und Stearinsäure oder Kieselsäure, Magnesiums tearat und Polyvinylpyrrolidon.

Für parenterale Verabfolgung kann der Träger oder Bestandteil aus einer sterilen parenteral annehmbaren Flüssigkeit, z.B. Wasser oder einem parenteral annehmbaren Öl, wie in Ampullen enthaltenem Erdnußöl bestehen.

Vorteilhaft können die Zusammensetzungen als Dosierungseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit angepaßt ist, um eine festgesetzte Dosis von aktiven Bestandteilen zu führen. Tabletten,- Kapseln, überzogene Tabletten und Ampullen sind Beispiele von bevorzugten Formen von Dosierungseinheiten gemäß der Erfindung. Obwohl geringe Mengen der aktiven Materialien gemäß der Erfindung wirksam sind, wenn eine schwache Therapie

109818/7267

in Betracht körnig oder in Fällen der Yerabfolung an Lebewesen, die ein verhältnismäßig niedriges Körpergewicht haben, betragen die Dosierungseinheiten gewöhnlich 5 mg oder darüber und vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg oder sogar noch mehr in Abhängigkeit von der Notlage und dem besonders gewünschten Ergebnis. 5bis 50 mg scheinen ein Optimum je Einheitsdo3is zu sein, während gewöhnlich breitere Bereiche zwischen 1 bis 500 mg je Einheitsdosis liegen. Es ist nur notwendig, daß der aktive Bestandteil oder Wirkstoff eine wirksame Menge darstellt, d.h., daß eine geeignete wirksame Dosierung erhalten wird, die in Einklang mit der angewendeten Dosierungsform steht. Es ist ersichtlich, daß mehrere Einheitsdosierungsfonnen etwa zur gleichen Zeit verabfolgt werden können.

Im folgenden werden Beispiele von Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung gebildet sind, gegeben:

1. Kapseln

Kapseln von 5, 25 und 50 mg Wirkstoff je Kapsel werden hergestellt. Bei den höheren Mengen von Wirkstoff kann eine Herabsetung in der Menge von Lactose vorgenommen werden.

Typische Mischung zum Einkapseln per Kapsel, mg Wirkstoff 5,0

lactose 296,7«

Stärke 129,0

Magnesiumstearat 4_f3

gesamt 435»0

109818/7 267

2. Tabletten

Eine typische Formulierung für eine Tablette, die 5 mg Wirkstoff je Tablette enthält, wird im folgenden angegeben. Die Formulierung kann für andere Stärken von Wirkstoff durch Einstellung des Gewichts an Dicalciumphosphat verwendet werden.

per Tablette, mg

1. Wirkstoff	5,0
2. Maisstärke	13,6
3. Maisstärke (Paste)	3,4
4· Lactose	79,2
5. Dicalciumphosphat	68,2-
6. Calciumstearat	0,9

gesamt 170,3

Die Bestandteile 1, 2, 4, und 5 werden gemischt. 3 wird als 10 $-ige Paste in Wasser angewendet. Die Mischung wird mit Stärkepaste granuliert, und die nasse Masse wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Maschenweite (8 Maschensieb) getrieben. Das nasse Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb von etwa 1,4 mm lichter Maschenweite (12 Maschensieb) klassiert. Die getrockneten Körner werden mit dem Calciumstearat gemischt und zusammengepreßt.

Weitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung des Wirkstoffs und können , wie folgt zusammengesetzt sein:

10 9818/??B7

90 mg Tabletten

Bestandteile	■ gesamt	per Tablette, mg
Wirkstoff	.50,0
Lactose	90,0
Milostärke	. 20,0
Maisstärke	38,0
Calciumstearat	2,0
	200,0

Der aktive Wirkstoff, lactose, die Stärken und Dicalciumphosphat, falls vorhanden, werden gemischt. Die Mischung wird dann unter Verwendung von Wasser als Granulierungsmittel granuliert. Die nassen Körner werden durch ein Sieb mit etwa 2,4 mm lichter Maschenweite (8 Maschensieb) geführt und bei etwa 60 bis 71° C (140 bis 160° F) über Nacht getrocknet. Die getrockneten Kürner werden durch ein Sieb mit etwa 1,7 mm lichter Maschenweite (10 Maschensieb)' geführt, mit der richtigen Menge an Calciumstearat gemischt, und die geschmierten Körner werden dann in einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten geformt.

3. In.jizierbare 2^ige sterile Lösung per ecm Wirkstoff 2o mg

Konservierungsmittel, z.B.

Chlorbutanol 0,5 % Gew./Vol.

Wasser zum Auffüllen

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Glasflaschen oder Phiolen abgefüllt, verschlossen und im Autoklaven behandelt.

1098 18/7267

Claims

Patentansprüche

6-substituierte-Indol-/i ^-cZ-chinazoline, deren freie Base die allgemeine Formel

(D

hat, in der

R ein Pyrrolidin-, Morpholin-, 4-Methylpiperazin-, 4-Phenylpiperazin-, i-Acetylpiperid-4-yl-, Piperidin-, 4-Phenylpiperidin- oder 3-Pyrrolidinrest ist, wobei der Phenylrest ein unsubstituierter oder monosubstituierter Phenylrest ist und wobei der Substituent ein niederes Alkyl, niederes Alkyoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 ist;

R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 ist,

η 0 oder 1 ist,

und deren nichttoxisches Säure-Additionssalz.
2. 6-(4-Methylpiperazinmethyl)-indol-/i ^-cZ-chi lin.
3. 6-(4-Phenylpiperazinmethyl)-indol-/i ,2,-c/-china zolin.

109818/7.267

>- 22 -
4. 6-Pyrrolidiimetliylindol-/i,2-G/r-chiiia2iolin_v
5. 6-Morpholinmetliylindol-/i ^-c/r-chinazolin.
6. 6-(1-Acetylpiperid-4-yl)-indpl-/i,2-c/-chi
7. Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten-Indol-/i ^-qZ-chinazolinen, deren freie Base die allgemei ne Formel

(D

hat, in der

R, R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-R -6-Halomethylindol-/Ϊ,2-c/-chinazolin der- allgemeinen Formel

(II)

mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel

RH

(III)

umgesetzt wird, wobei R und R die vorstehend angegebene

10-981 8/.? 26 7

!Ι!|.||Ι|||||||||||||^ι|||Ι|||Ι|||Ι||||||!!||υιΙΗιΙΙΙι!ΙΙ^ιι'Ι||!Ι|||||^ι!ί_ι'^ιΐ|Ι||Ι|ΙΊ^^

Bedeutung haben und wobei eine Verbindung der angegebenen Formel II entsteht, in der

η = 1 ist oder

ein 2-(2-Aminophenyl)-indol der allgemeinen Formel

KH₂

mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Säurehalogenid der allgemeinen Formel

RCOX (V)

zu einem 6~substituierten-Indol-/i^-qZ-chinazolin umgesetzt wird, wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben und η = 0 ist.

109818/?? 67