DE2309251A1

DE2309251A1 - 5-substituierte 2-amino-4-arylthiazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2309251A1
Application number: DE19732309251
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Dr Fregnan; Elso Dr Manghisi; Aldo Dr Salimbeni
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1972-02-25
Filing date: 1973-02-24
Publication date: 1973-09-06
Also published as: US3933838A; DE2365526A1; FR2181764A1; GB1425505A; JPS4897868A; FR2181764B1; ES412052A1; AU5246773A; BE795907A; CA1006525A; NL7302528A; JPS5112630B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von pharmazeutisch interessanten 5-substituierten 2-Amino-4-aryl thiazolen der allgemeinen Formel (I):

Darin bedeutet^X^asserstoff, Halogen, Hydroxyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkyl oder Halogsn-substitulertes niederes Alkyl, R und R¹, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl (unsubstituiert oder durch Halogen, Hydroxyl, niede- res Alkoxyl oder niederes Alkyl substituiert), oder Aralkyl; R und R¹ können Jedoch auch zusammen mit dem Stick stoffatom einen gesättigten heterocyclischen, gegebenen falls auch weitere Heteroatome enthaltenden Ring bilden. Wenn dabei R Jedoch Wasserstoff bedeutet, kann R¹ auch der allgemeinen Formel -CO-?.¹¹¹ entsprechen, in welcher R¹ '' eine Wasserstoff—, Alkyl-, Aryl-, Amino-, oder Arylaminogruppe bedeutet; R¹' steht für eine Hydroxylgruppe oder für einen Rest der allgemeinen Formel -OR , in welcher -2-

FOr «ai AuflragtvarhMlnlt «IN dl· ahWwiiefdrwwg (tar Dauttdran fatant«nw»llilt«mm«i. · OarlditMland Kt laltlun« im« Zahltag: Nfrafearf. G«aprMM ·· Fampfadwr haban kalna ra<Msvarblndlldi· WIftarn«

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ην geradlinigem oder verzweigtem

R die Bedeutung von/Alkyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Aminoalkyl oder von Aminoalkoxyalkyl besitzt, wobei die Amino gruppe primär, oder durch niederes Alkyl mono- oder disub-stituiert, oder ^¹Il eines heterocyclischen Ringes (z.B. von Morpholin oder Pyrolidin) ist.

R¹ · kann auch der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

V VT
Hierin bedeuten R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradliniges, verzweigtes oder cyclisches niederes Alkyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl oder ein Aminoalkyl, bei welchem die Aminogruppe primär oder durch Alkyl mono- oder dl substituiert, oder Teil eines heterocyclischen Rinkes ist_;, R und R könneriaueh eine Hydroxyl- oder eine Acyljxylgruppe, oder ein unsubstituiertes, oder ein durch Alkyl oder Halogen substituiertes Aryl sein.

Die allgemeine Formel χ

kann auch den Rest einee heterocyclischen Amins (z.B. von Pyrolidin, Morpholin, PiperasAn, oder von N'-substituiertem Piperazin) bedeuten, In der obengenannten allgemeinen Formel I bedeutet "n" = 1, 2 oder 3, Jedoch mit der MaS gäbe, dafl dann, wenn R und R' beide Wasserstoff bedeuten.

"X^rt * Viasserstoff, 4-Cl oder 4-OCH, sein muß, und daß für den Fall von η = 1, der Rest R^s ' nicht Hydroxyl bedeuten kann.

30S836/11*

Die Verbindungen der'allgemeinen Formel (I) erhält man prfindungsgemäß durch Umsetzungen von Verbindungen der all gemeinen Formel :

in der ^wXⁿ und "n" dieselbe Bedeutung wie oben dargelegt besitzen, in der ferner '¹Y" Hydroxyl, Alkylsulfonyloxyl, Arylsulfonyloxyl, oder Halogen und"Z"-CN oder COOH (letztere kann auch mit einem aliphatischen oder aralhyphati sehen Alkohol verestert sein) bedeuten, mit einem Thio harnstoff der allgemeinen Formel :

1 /

20 H₂HCU

in der "R^M und "R' " die oben dargelegta 3edeut uig besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Ihiazolverbindungsn der allgemeinen Formel :

durch überführung des mit "Z" bezeichneten Restes (Z ist hier nicht identisch mit -COR'') in den Rest COR" in an sich bekannter v/eise umwandelt.

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OemäQ einer weiteren AusfUhrungsform der vorliegenden Erfindung, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V:

CO-CH —tCtlA—Z

I ²ⁿ

SCU

in welcher "X^M, "n" und "2" die obengenannte Bedeutung besitzen,

mit einem Amin der allgemeinen Formel :

in welcher R und R^f die oben dargelegte Bedeutung besitzen und durch anschließenden Austausch des Restes ¹¹Z" ("z" ist hier nicht identisch mit -COH") gegen den COF¹ '-Rest in an sich bekannter Weise.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Um Setzung eines Thiazols der allgemeinen Formel :

OO-allcyl

Hai

in der "X" und "n" die bereits oben dargelegten Bedeutungen besitzen und "Hai" gleich CtJor oder Brom bedeu ten, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI und anschlies· sender Umformung dsr -COO-aikyl^ruppe in einen anderen Rest

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der allgemeinen Formel -COR¹'. . "

Gemäß einer zusätzlichen Walteren Ausbildungsform der Erfindung erhält man die Verbindungen der allgemeinen For mel (I), in welcher ¹¹R" Wasserstoff und "R' " = CO-R¹¹¹ bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemei nen Formel I, in welcher sowohl "R" als auch "R¹ " Wasserstoff bedeuten, mit einer Säure der allgemeinen Formel R¹¹'-COOH oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate (z.B. einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid oder einem Ester) oder dadurch, daß man zunächst mit Phosgen und anschließend mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

Zu den bekannten Verfahren zur Umformung des Restes "Z" und der -COO-alkylgruppen in die jeweiligen Gruppen der allgemeinen Formel -COR¹' gehören auch die konventionellen Verfahren zur Überführung von Estern oder Nitrilen in die ent sprechenden Säuren (hauptsächlich durch saure oder alkali sehe Verseifung) oder der Überführung eines Esters in einen anderen Ester (Umesterung) ebenso wie die Veresterung von Säuren, die Überführung von Säuren in ihre Chloride und die anschließende Umsetzung mit Aminen, wie auch die Aminolyse von Estern.

Die Zwischenprodukte erhält man durch Anwendung an sich bekannter Synthesemethoden. So können z.B. die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher ¹¹Y" Kalogen bedeutet, durch direkte Halogenierung derjenisen Verbindungen erhalten werden, bei denen ¹¹Y" = H bedeutet.

Von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine basische Gruppe beinhalten, können durch Umsetzung mit pharmazeutisch unbedenklichen Sauren die entsprechenden Salze hergestellt werden. Zu diesen Säuren gehören z.B. Chlorviasserstoff säure, Bromwasser stoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, die Phosphorsäuren und organische Carbonsäuren, wie z.ß. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure , Malonsäure, Bernsteinsäure, Maieinsäure, Hydroxymaleiasäure, .

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Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Olucuronsäure. Benzoesäure, Mandelsäure, Salizylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxyberioesäure, Pamosäure, Nikotinsäure, die Isonlkotinsäurenund organische Sulfonsäuren, wie z.B. Methylsulf onsäure , Äthylsulfonsäure, 2-Hydroxyäthylsulfonsäure, 1,2-Äthandisulfonsäure, jD-Toluolsulfonsäure, und Naphtylen-2-sulfonsäure. Je nach der Zahl der zur Salzbildung befähigten Gruppen in dem entsprechenden Molekül können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Auf analoge V/eise können auch von denjenigen Verbindungen der allgenei r nen Formel I, welche eine Säuregruppe enthalten, die ent sprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Metallsalze (so z.B. die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, oder Aluminiumsalze) oder die Salze mit organischerJBasen (z.B. mit Morpholin, Pyrrolidin, Äthanolamin, oder N,N-Dibenzyläthylendiamin) hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen entzündungshemmende (antiinflammatorische), antipyretische, analgetlsche, antibakterielle , das Zentralnervensystem dämpfende, die Geschwürbildung hemmende, sowie hustenstillende Wirkung. Sie können lokal appliziert werden, oral verabreicht werden,oder in entsprechend geeigneter pharmazeutischer Zubereitung in fester, flüssiger oder suspendierter Form (z.B. als Salben, als Lotion, als Tablettsn, XapsGln, Ampullen oder alc Elixier) inj-.iziert werden.

Die folgenden Tabellen zeigen die pharmakologische Wirkung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen. In den Tabel len sind die nachfolgenden Verbindungen mit ihren zugehö rigen Versuchsnummern aufgeführt.

LR 330 (2-Phenylamino-4-p_-chlorphenyl~thiazol-5-yl)-essigsäure

LR 331 ^-Amino-^-jg-chlorphenyl-thiazol-S-yl)-essigsäure LR 364 r2-Phenylamino-carbonylamino)-ⁱi-2-chlorphenyl-

thiazol-5-ylj-essigsäure
LR 3?S [2-N-(2^l,6^l-Dichlorphenyl)-anlno-4-phenyl-thiazo3-

5-yIj-essigsäure

301836/1193 ~⁷~

LR 4θ7 (a-Njg.

-essigsäure
LR 450 (2-Araino-4-£-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-N-(N',N^tdiäthylaminoäthy1)-acetamid.

Die entzündungshemmende (antiinflammatorische) Wirkung
wurde an erwachsenen Ratten mit Hilfe des Carragenin-Ödem-Tests (Proc. Soc. exp. Biol. Med. I962, 111 : 544) und mit Hilfe des durch Fremdsubstanzen erzeugten Granuloms (J,.Amer, Pharm. Ass., Sei. Ed. 1957» ,46: 515)* bestimmt.

Die analgetische Wirkung wurde an Ratten (Arch. int. Pharmacodyn, 1957, 111 : 409) und an Mäusen (BoIl. Chim. Farm. 1968, 107 : 29), die antipyretl3che V/ir>:ung an Mäusen
(J. Pharmacol, exp. Ther. 1963» l4l : 369) und die hustenstillende Wirkung an Meerschweinchen, welchen man 4<£igen
Ammoniak inhalieren ließ, bestimmt.

Die Antigeschwür-Wirkuns v/urde an Ratten studiert, welche
man 24 Stunden ohne Futter und für k Stunden ohne Bewegung ließ (Therapie i960, 15 : IO96).

Soweit möglich wurden die ED.- -Werte' ermittelt.

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Tabelle I

Verbin-!·
dung

LD₅₀ mg/kg

Flaüse

oral

Ratten

oral

Ent zUndungshemmende
Wirkung bei Ratten

mg/kg

Granulom

oral

5x7
Tage

Antipyretische
(fiebersenken

hustenstil
lende Wir

intra-

lntra-

>2000

ED ca

400

de) Wirkung

kung

peri -
toneal

>3000

peri -
toneal

>1000

50

Carragenin-
üdem

300

Ratten

Meers chweir

>5000

intra-
peri -
toneal

ED mg/kg/oral
50

cnen
ED_5Qmg/kg/

>1000

75

intra-
peri - :
toneal

LR 330

800

840

>1500

140

120

170

*200 - 0

*
*200 * 0

LR 331

>1000

1265

915

*2OO=0

+100=*
35*

100

*400 = 0

* 50 » 17^·

LR 364

>1000

238

*2OO=0

*200 « 0'

LR 396

4oo

385

60

LR 4o7

43

47

+6=36*

73

34

LR 450

♦100 m 38 %

* 12 * 0

I 00

■ι

'-O I

* = Höchstmenge verabreicht

CJ O CD ISJ Ol

Tabelle II

TERBIiJDUNG:

LD₅₀ mg/kg

¹ANALGETISCHe (schmerzstillende) WIRKUNG

.-♦ ...—— ■-—*-

MÄUSE

intra-

	330	peri toneal	>3000
'JR		¹ >1000	>5000
LR	564	8oo
LR	ι 396	?1000
LR	4o7	71000	1265
LR,	45ο	400	238
LR*	i 43

RATTEN -Randall j STRECKEN d.j Schwanz in "Selitto-TEST Essigsäure! Pinzette

oral j intra- oral RATTEN
peri- i
toneaΓ

>1000 >2000 200
>1000 +175=15^

385
47

:>i50oj >4oo

915Ϊ.

. mXÜSE ED₅₀; RATTEN ED₅₀ ; mg/kg/oral ^l mg/kg/oral

75
132

#200-31^

*100=26$

26

*2OO=0 * 175-0 *2OO=0

48 ^50-0 ANTI-GESCHWÜR WIRKUNG BEI RATTEN

ο mg/kg/iηtraperitone.a 1

Verringerung der| Geschützte Anzahl der Ge- > Ratten in %. schvjüre in % ;

52 59 45 23 69

4o

65

*i??5chstmenge verabreicht,

¹Z Γ

ro

CJ

ο co ro

cn

Mit Ausnahme der nachfolgend genannten sind alle erfindungegemäöen Verbindungen neur

Die Verbindungen : 2-Amino-4-phenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure, (2-Amino-4^ehlorphenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure, (2-Amino-4-anisyl-thiazol-5-yl)-essigsäure und ihre entsprechenden Äthylester , sind zwar in dem US-Patent2 423 709 genannt, es fehlte bislang jedoch jeglicher Hinweis auf ihre pharmakologische Wirkung.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie darauf zu beschränken. Die Schraelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert, die Identität der Substanzen und ihre Reinheit wurde durch Elementaranalyse von C, H und N(und Halogen, soweit vorhanden) sowie anhand der Infrarot-, Kernresonanz- und U.V.-Spektren gesichert.

Beispiel 1

(2-Araino-4-j>-fluor-phenyl-thiazol-5-yl) -essigsäure (als Hydro-

bromid)

Eine Mischung von 10 g 0-Brom-Q-jo-fluor-benzoyl-propionsäure und 2,77 g Thioharnstoff in 60 ml Isopropyl-Alkohol wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Naoh dsm Kühlen wurde der Niederschlag abfilriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Smp. 267 - 268°C.

Auf analoge Weise erhält man :

*(2-Amino-4-j)-njethoxyphenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure, (Sup. des Hydrobromids 258 - 259°c) und g-N-(2^f ,ö'-Dichlorphenyl)-amino-4-phenyl-thiazol-5-y^[-essigsäure (Smp. 278 - 280⁰ C).

Beispiel 2

(2-N-phenylamino-4-2-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-€Ssigsäure-

äthyleeter

Eine Mischung von 8,4 g S-Brom-Q-^-chlorbensoylproplcrisäure äthylester und 4 g Phenylthtoharnstoff in 30 nil absolutem A-

kohol wird 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird der Alkohol Im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 50 ml Wasser und 100 ml (Diäthyl-)Äther behandelt. Dann'wird mit Na₂CO., alkalisch gemacht, die organlache Phase abgetrennt, letztere mehrmals mit H₂O gewaschen, über Na₂SO^ getrock net und dann bis zur Bildung eines trockenen Rückstandes im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol um kristallisiert (Smp. 120 - 121° C).

Auf analoge Weise erhält man :

^-Amino-^-jD-chlorphenyl-thiazol-S-yl) -essigsäureäthylester (Smp. 156 - 157° C) und

5-(2-Amino-4-£-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-propionsäureäthyiester (Smp« I60 - l6l°c).

-N-(2' ,6' -Dichlorphenyll^a^noj^^^c^^

fffi^rS^^^{eisplel 3} "

ffi^rSra,C) .^
(2-Ph9nylamino-4-p-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure

7 g (2-N-Phenylanino-²l-£-chlorphenyl-tüazol-5-yl)-essigsäureäthylester werden mit 20 ml 5f5iger NaOH eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit 1-n HCl neutrali siert. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen (Smp. 256 - 257⁰C).

Auf analoge Weise erhält man :

7-Acetylamino-4-jp-chlorphenyl-thiazol-5-yl) -essigsäure
(Smp. 270 - 273°C aus Isoamylalkohol).

ß-N-(2^f ,6' -DichlorphenylJamino-^-jo-chlorphenyl-thiazol-p-yl) -essigsäure (Smp. 270 - 271°C).

(2-Amino-4-phenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure (Smp. 252-234^oC). ^-Amino-^-E-chlorphenyl-thiazol-S-yl)-essigsäure (Smp. 262 - 263⁰C).

3-(Amino-4-g-chlorphenyl-thiazol-S-yl)propionsäure "
(Smp. 206 - 207⁰C).

p-Phenylaminocarbonylaraino)-4-£-chlorphenyl-thiazol-5-yl] -essigsäure (Smp. 212 - 2lV°C aus Dioxan/HgO).
(2-Diäthylarnino—!l-p-chlornhei^l-thiazol-S-yl) -essigsäure (Smp. 132 - °

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Beispiel

■imino )-4-jo säureäthylester ■

6 g (2-Hydroxy-^-jD-chlorphenyl-thiazol^-yl) -essigsäure äthylester und 20 ml POC1-, werden eine Stunde unter Rück - fluß erhitzt. Das überschüssige POCl-, wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand dann mit überschüssigem Diäthylamin behandelt. Nach 24 Stunden gibt man Wasser zu und extra - hiert die Mischung mehrmals mit Äther. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, über Na₂SO^ getrocknet und bis zur 311dung eines trockenen Rückstandes in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 95#igem Alkohol umkristallisiert (Smp. 55 - 56°C).

Das Ausgangsnaterial stellt man wie folgt her : 23 g ß-Brom-ß-jQ-chlorbenzoyl-propionsäureäthylester und 7*5 g Kthylthiocarbamat in 100 ml Isopropylalkohol werden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Niederschlag abfiltriert und aus 95$igen Aiko hol umkristallisiert (Smp. I53 - 154°(J).

Beispiel 5

(2-Acetylamino-4-£-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-essigsäure äthylester

Eine Mischung von 1J5,4 g ^-Amino-^-p-chlorphenyl-thiazol 5-yl)-essigsäureäthylester und 10,2 g Essigsäureanhydrid in 50 ml Wasserfreiem Pyrldin werden eine halbe Stunde un ter Rückfluß erhitzt. Dann kippt man das Reaktionsgemisch auf Eis, filtriert den festen Niederschlag ab, wäscht ihn mehrmals mit H₂O und kristallisiert ihn aus 8o;£igem' Alkohol um (Smp. I87 - 188°C).

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Beispiel 6 _f

fji-^hanylaminocarbonylamino)-4-£-chlorphenyl-thiazol-5-yJy -essigsäureäthylester

2 g Phenylisocyanat in 50 ml Äther werden zu einer Suspension von 5 β 2-Amin-4-jD-chlorphenyl-thiazol-5-yl-eesigsäureäthylester in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach 24 Stunden wird der feste Niederschlag abfiltriert (Smp. 192

Beispiel 7

-thiazol-5-yl)-N-(N' ,N^diäthylaminoäthyl)-acetamid

6 g ^-Amino-^-jj-chlorphenyl-thiazQl-S-yl)-essigsäureäthylester gibt man zu 7*7 g Ν,Ν-DiMthyläthylendiamin, in denen 50 mg metallischen Natriums aufgelöst wurden. Die Mischung wird unter Stickstoffatncsphäre so lange erhitzt, bis der durch die Reaktion frei-gesetzte Alkohol vollständig Uberdestilliert ist (etwa 2 Stunden). Das überschüssige Arain wird im Vakuum abgezogen. Den Rückstand behandelt man dann mit H 0 und extrahiert mehrmals mit Kther. Nach dem Trocknen

2
über Na₀SOh wird der Äther im Vakuum abgezogen und der Rück-

stand aus Benzol umkristallisiert (Smp. 113 -

- Ansprüche -

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Claims

Ein 5-substituiertes 2-Amino-4-arylthiazol der allgemeinen Formel :

^C0RM

darin bedeutet X Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, niederes AIkOXyI₄ niederes Alkyl, oder Halogen-substituiertes niederes Alkyl; R und R* sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl (unsubstituiert oder durch Halogen, Hydroxyl, niederes AlQyI. oder niederes Alkyl substituiert) oder eine Aralkylgruppe; R und R¹ können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der im Sonder-fall auch weitere Heteroatome enthalten kann; wenn dagegen R Viasserstoff bedeutet, kann R' auch -CO-R"¹ bedeuten, ist R¹¹¹ jedoch V/assers toff, Alkyl, Aryl, ein Amino oder Arylamino-Rest ' , dann bedeutet R¹¹ Hydroxyl oder eine OR -Gruppe, wobei R ein geradliniges oder verzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aralkyl, Aminoalkyl, oder Aminoalkoxyalkyl darstellt, in welchem die Aminogruppe primär oder durch ein ni'ederes Alkyl mono- oder disubstituiert oder Teil eines heterocyclischen Ringes ist; R¹' kann auch sein:

_rvi

V VI
wobei R und R , welche gleich oder verschieden sein körinen, Wasserstoff, geradliniges, verzweigtes oder cyklisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl oder ein Aminoalkyl sein können, bei welchem die Aminogruppe primär oder durch Alkyl mono- oder disubstituiert, oder Teil eines heterocyclischen Ringes ist, R und R können auch ein Hydroxyl, Acyloxyl oder ein unsubstituiertes,oder ein durch Alkyl odor HaIo^n substitu-

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iertes Aryl sein; andererseits kann

auch den Rest eines heterocyclischen Amins darstellen, η hat die Zahlenwerte 1, 2 oder J>, jedoch mit der Maßgabe, dass dann, wenn R und R¹ Wasserstoff und X = Wasserstoff oder 4-Cl oder 4-OCH, und η = I, bedeuten, R'' nicht OH sein darf.
2.)(2-Amino-4-£-fluorphenyl~thiazol-5-yl)-essigsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
3.) [2-N-(2^l.,6'-Dichlorphenyl)-amino-4-phenyl-thiazöl-5-y]^ -essigsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
4.) Kthyl(2-N-phenylamino-4-£-chlorphenyl-thiazol-5-yl)acetat und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
5.) Äthyl[2-N-(2* ,6'-Dichlorphenyi)-amino-ⁱl—£-chlorphenj'-lthiazol-5-yJ -acetat und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
6.) Äthyl(2-amino-¹!—p-chlorphenyi-thiazol-5-yl)-acetat und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze -davon.
7.) Kthyl-3-(2-amino-4-p-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-propionat und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
8.) ^-Phenylamino-^-p-chlorphenyl-thiazol^-yl) -essigsäure und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
9.) (2-Acetylainino-4-_>p-chlorphenyl-thiazol-5-yl) -essigsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
10.) f"2-N-(2^f ,6' -Dichlorphenyl)amino-4-£-chlorphenyl)-thiazol-3-yl|-esGi£53,'Iura und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salza.

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11.) 3-(2-Amino-4-j>-chlorphenyl-thiazol-5-yl) -propionsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
12.) £2-(Phenylaminocarbonylamino)-4-jD-chlorphenyl-thiazol-5-ylf-essigsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche· Salze.
13.) (2-Diäthylamino-4-p-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-essig säure und deren pharmazeutisch unbedenkliche . Salze.
14.) Äthyl |2-(N,N-diäthylamino)-4-jD-chlorphenyl-thiazöl-5-yi] -acetat und die pharmazeutischen unbedenklichen Salze davon.
15.) Äthyl^-acetylanino^-jD-chrlorphenyl-thiazol^-yl) -acetat und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
16.) Äthyl^-phenylaminocarbonylamino)-4-2-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-acetat und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
17.) (2-Amino-4-j2-chlorphenyl-thiazol-5-yl)-W-(N^l ,N^f-diäthylaminoäthyl)-acetamid undhie pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
l8.) Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 2-Amino-4-arylthiazolen gemäß einem der Ansorüche 1 bis 17, dadurch

man
gekennzeichnet, daßveine Verbindung der allgemeinen Formel:

in der "z" und "n" die im Anspruch 1 definierte Bedeutung (Z s COR") hat und "Y"· Hydroxyl, Alkylsulfonyloxyl, Arylsulfonyloxyl oder Halogen bedeutet, und "Z" gleich CN oder COOH ist (wobei die letztgenannte Gruppe auch mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol verestert sein kann, mit der Verbindung der allgemeinen Formel :

S JR

² \_R. .

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in welcher R und R' die in Anspruch 1 festgelegte Bedeutung haben, umsetzt,und gegebenenfalls von den so erhaltenen Thiazolverbindungen der allgemeinen Formel :

COR¹

die "Z"-Gruppe in an sich bekannter Weise in eine Gruppe -COR" überführt, in vzelcher R" die im Anspruch 1 "festgelegte Bedeutung hat.
19.) Verfahren zur Herstellung 5-substituierter 2-Arnino-4-arylthiazole gemäS einsm der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, da? man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

die im Anspruch 1 in welcher "X" , "n" und " Z¹¹^l'fssfee leg te Bedeutung besitzen,

mit einem Amin der allgemeinen Formel :

umsetzt, v/obel in letzterer ¹¹R" und ¹¹R¹ " die im Anspruch definierte Bedeutung besitzt, und daß man gegebenenfalls von den so erhaltenen Thiazolen der allgemeinen Formel :

-D-

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- Z

die "z"-Gruppe in an sich bekannter V/eise in eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -COR" überführt, wobei R" die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat.
20.) Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 2-Amino-4-aryl-thiazolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 > dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge meinan Formel :

COO-alkyl

HaX

mit einem Amin der Formel :

uncetzt, wobei in der letzteren R und R¹ die im Anspruch definierte Bedeutung besitzen, und daß man gegebenenfalls die "~C00-Alkyl"-Gruppe in an sich bekannter Weise in eine

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andere Gruppe der allgemeinen Formel "-COR¹¹ "überführt, wo- · bei "r" die im Anspruch 1 festgelegte Bedeutung hat.
21.) Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 2-Amino-4-arylthiazolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis IT, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

—CK₂ - ζ

N S

einer Säure der allgemeinen Formel "R^Ttt-COOH" oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate oder zunächst mit Phosgen und dann mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.
22.) Verfahren- zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, gekennzeichnet durch die wesentli chen der in den Beispielen genannten Maßnahmen.
2J.) Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17* herge stellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche l8 bis 22,
24.) Pharmazeutische Mischung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, als VJirkstoff, oder wesentlichem Bestandteil, und einem wesentlichen Anteil einer pharmazeutischen Trägersubstanz bzw. eines "Carriers".
25.) Pharmazeutische Mischung gemäß Anspruch 24 mit 2-Amino-4-p_-chlor^phenyl-thiazol-5-yl-essigsäure als Wirkstoff bzw. wesentlichem Bestandteil.

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