AT331214B - Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel   (1)   bedeuten
R 1 Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe,
R 2 Wasserstoff, Chlor oder Brom,
R3 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tri- fluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetylgruppe oder eine
Aminomethylgruppe der Formel 
 EMI1.3 
 wobei R   ;

   und 1\   unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein können, Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Morpholinocarbonylmethylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-,   Hexamethylenamin-,   Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder Camphidinring. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der   R,R   und   R wie   eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind und zeine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet. 



   Die Umsetzung wird   zweckmässigerweise   in einem Lösungsmittel wie Tetralin und bei Temperaturen zwischen 100 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 180 C, durchgeführt. Die 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung <SEP> Kreislaufwirkung
<tb> A <SEP> + <SEP> 90% <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine
<tb> Veränderung
<tb> B <SEP> + <SEP> 81% <SEP> 2, <SEP> 4und8mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> 
<tb> Veränderung
<tb> C <SEP> + <SEP> 100%
<tb> G <SEP> + <SEP> 84 <SEP> %
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Versuche an Kaninchen : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> D <SEP> + <SEP> 72 <SEP> % <SEP> 
<tb> E <SEP> + <SEP> 77%
<tb> F <SEP> + <SEP> 75 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
2.

   Anti-Ulcus-Wirkung :
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanz auf   Ulcera wurde nach   der   Methode von K.   Takagi et al   (Jap. J. Pharmac. 19, [1969], S. 418)   bestimmt. Hiezu wurde weiblichen Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 bis 250   g in Äthernarkose dieBauchhöhle geöffnet   und   derMagen herausgelagert.   Danach wurde zwischen Muscularis mucosae und die Submukosa des Magens an einer Stelle 0, 05 ml einer 5%igen Essigsäurelösung injiziert. Die Bauchhöhle wurde nach der Injektion wieder geschlossen. Die nach 3 bis 5 Tagen am   Applikationsort   in der Schleimhaut entstehenden Geschwüre wurden 3 Wochen lang durch Beimischen der zu untersuchenden Substanz in den Dosierungen von 50 und 100 mg/kg zum Futter behandelt (6 Tiere/Dosis). 



  Die Kontrolltiere erhielten nur das pulverisierte Futter. 



   Nach dreiwöchiger Behandlung wurden die Tiere getötet, der Magen entnommen und die Ulcera durch Messung der Geschwürlänge und Geschwürbreite bestimmt. Es wurde die Substanz-Wirkung gegenüber Kontrollen   (100%)   ermittelt :
Bei einer Dosierung der Substanz A von 50 mg/kg   p. o.   wurde eine Reduzierung der Ulcera um 52% und bei einer Dosierung von 100 mg/kg   p. o.   eine Reduzierung der Ulcera um 79% gegenüber Kontrollen gefunden. 



   3. Akute   Toxizität :  
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je 5 weissen Mäusen nach einmaliger Gabe von 1000 bzw. 2000 mg/kg p. os orientierend bestimmt : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> akute <SEP> Toxizität
<tb> A <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> C <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> D <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> E <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> F <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> (2 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> G <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 1 bis 100 mg, vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis Z bis 300 mg, vorzugsweise 4 bis 200 mg. Bei Verbindungen mit sekretolytischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 4 bis 15 mg, und mit einer   Antiulcus-Wirkung   25 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 30 bis 60 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
 EMI3.3 
 auf 170 C erhitzt. Man   destilliert das überschüssige Amid ab und reinigt den Rückstand durch Chromato-   graphie an Kieselgel mit Methanol als Fliessmittel. Aus dem Eluat erhält man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure und Einengen das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 230 bis   240 C.   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Beispiel2 :2-Amino-3-brom-5-carbamoyl-N,N-diäthylbenzylamin
11 g 2-Amino-3-brom-5-cyan-N,N-diäthylbenzylamin werden mit 70 ml Äthanol und 100 ml 5n Natron- lauge am   Rückfluss   gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2-Amino-3-brom-5-carbamoyl-N,N-diäthylbenzylamin vom Schmelzpunkt 140 bis   1420C.   



   Beispiel3 :2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylamin
1 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylamin wird in 2 ml Acetylchlorid gelöst und 1 h auf   500C   erwärmt. Man dampft das Acetylchlorid im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen kaltem verdünntem Ammoniak und Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein, reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel   (Elutionsmittel:Essigester), löst   den   Eindampfriickstand   aus dem Eluat in Isopropanol und bringt durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure und Äther das   2-Acetamino-3-brom-5-carb-     äthoxy-N, N-diäthylbenzylaminhydrochlorid   zur Kristallisation. 



   Schmelzpunkt : 190 bis   194 C.   



   Beispiel4 :2-Acetamino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methylbenzylamin   1,   53 g 2-Amino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methylbenzylaminhydrochlorid werden in 50 ml Acetanhydrid bei   750C   gelöst. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. 



  Das erhaltene 2-Acetamino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methylbenzylaminhydrochlorid schmilzt bei 170 bis   1720C. 



  Beispiel 5 : 2-Acetamino-3-brom-N, 5-dimethyl-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin      2,   2 g 2-Amino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Im Laufe von 2 h gibt man 75 ml Acetanhydrid zu und destilliert dabei den entstehenden Essigsäuremethylester ab. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und wiederholt nach Zusatz von weiterem Methanol das Eindampfen. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in das 2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylaminhydrochlorid   überführt.   



   Schmelzpunkt : 246 bis 2480C. 



   Beispiel6 :3-Brom-2-butyrylamino-5-carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylamin
3 g   2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,   N-diäthylbenzylamin werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 3 ml Buttersäurechlorid 30 min auf   500C   erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rück- 
 EMI4.1 
 
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 220 bis   2230C.   



   Hergestellt aus   2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamin und Acetylchlorid   analog Beispiel 6. 



   Analog den Beispielen 1 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt :
4-Brom-2, 6-bis-(pyrrolidinomethyl)-acetaniliddihydrochlorid   Schmelzpunkt : 3190C   (Zers. ) 
 EMI4.2 
 (morpholinomethyl) -anilindihydrochloridSchmelzpunkt : 105 bis 110 C 2-Amino-5-brom-N,3-dimethyl-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 122 bis 123, 50C 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 136,5 bis 138 C   
 EMI5.1 
 
3-trimethylbenzylaminhydrochloridSchmelzpunkt : 176 bis 179 C (Zers. )
4-Amino-5-brom-3-tert. butyl-N,N-diäthylbenzylamindihydrochlorid
Schmelzpunkt : 201 bis   204 C   (Zers. )
2-Acetylamino-5-brom-3-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methylbenzylaminhydrochlorid Schmelzpunkt :

   231 bis   234 C  
2-Amino-3-brom-5-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methylbenzylaminhydrochlorid
Schmelzpunkt : 214 bis 215 C (Zers. ) 
 EMI5.2 
 - (2-Amino-5-brom-4-tert. butylbenzyl) -pyrroliclinhydrochloridSchmelzpunkt : ab 250 C (Zers. )   2-Amino-5-brom-N - (trans-4-hydroxycyclohexyl) -N -methyl-3- [N -methyl- (trans-4-hydroxycyclohexyl-    amino) -methyl]-benzylamin
Schmelzpunkt : 179 bis   180 C  
N- (5-Acetyl-2-aminobenzyl)-hexamethylenaminhydrochlorid
Schmelzpunkt : 205 bis 207 C (Zers. ) 
 EMI5.3 
 :Schmelzpunkt : 209 bis   215 C   (Zers. ) N-Äthyl-2-amino-3-brom-N-cyclohexyl-5-fluorbenzylaminhydrochlorid Schmelzpunkt : 176 bis 178 C   N-Äthyl-2-amino-5-brom-N-cyclohexyl-3-fluorbenzylaminhydrochlorid   Schmelzpunkt :

   193 bis   195 C     2-Amino-5-brom-N -cyclohexyl-3-fluor-N -methylbenzylaminhydrochlorid    Schmelzpunkt : 226 bis 228 C (Zers. ) 
 EMI5.4 
 - (trans-4-hydroxycyclohexyl) -benzylaminhydrochloridSchmelzpunkt : 123 bis   127 C   N- (2-Amino-5-brom-3-methylbenzyl)-hexamethylenamindihydrochlorid Schmelzpunkt : 159 bis 164 C (Zers. ) 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   N- (2-Acetylamino-5-brom-3-methylbenzyl)-piperidin Schmelzpunkt : 119 bis 1240C   
 EMI6.1 
 
N-diäthylbenzylammhydrochloridSchmelzpunkt : 140 bis   1420C     N- (2-Amino-5-methoxybenzyl)-piperidin    Öl, Strukturbeweis durch IR- und UV-Spektren 
 EMI6.2 
 Öl, Strukturbeweis durch IR- und UV-Spektren
IR-Spektrum (Methylenchlorid) :

   3280 cm-1 NH 3420 cm-1 NH2, 2780 cm-1 N(CH3)2, 2830   em N (CH) 2830 cm'-i OCH     UV-Spektrum     (Äthanol):   237 nm, 303 nm

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R 1 Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, : B Wasserstoff, Chlor oder Brom, E Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tri- fluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI7.2 EMI7.3 wobei R und Rdurch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können, Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffato- men, gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Morpholinocarbonylmethylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin-,

   Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder Camphidinring bedeu- ten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dassmaneinenAminobenzylalkoholderallgemeinenFormel EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 falls ein erhaltenes Nitrilobenzylamin CR CN) mittels partieller Hydrolyse in die entsprechende Carbamoylverbindung überführt, und/oder ein erhaltenes Aminobenzylamin (R = H und R2, R und R haben mit <Desc/Clms Page number 8> Ausnahme von Wasserstoff und der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste die eingangs definierte Bedeutung) acyliert, und/oder eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 EMI8.8 haltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.