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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzylamine der allgemeinen Formel
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und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
! In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten Ri Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, ruz Wasserstoff, Chlor oder Brom, B Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tri- fluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetyl-, 1-Hydroxyäthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel
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wobei R und R7 unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, R 4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
welche durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein können, Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoff-
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auf, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigerde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R2 bis R5 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol oder Essigester, vorzugsweise mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Zink/Eisessig oder Eisen/Salzsäure, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Zinn- (n)-chlorid/Salz- säure, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C durchgefiihrt.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der B die Aoetylgruppe und/oder R4 und/oder R5 Alkenylgruppen darstellen, wird die Umsetzung vorzugsweise mit Zinn-(II)-chlorid/Salzsäure durchgeführt.
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VerbindungErhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R die Cyangruppe darstellt, so kann diese mittels partieller Hydrolyse, z. B. mittels wässerig-alkoholischer Natronlauge, in die entsprechende
Carbamoylverbindung der allgemeinen Formel (t) übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allge- meinen Formel (I), in der R Wasserstoff darstellt und R, R und mitAusnahmevonWasserstoffund der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, so kann diese ge- wünschtenfalls nachträglich acyliert werden.
Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (t) können gewtinschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit ein, zwei oder drei Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malein- säure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendetenVerbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich nach üblichen
Verfahren herstellen, z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogenids mit einem entsprechen- den Amin.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische, husten- stillende und eine steigerde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der
Alveolen.
Beispielsweise wurden folgende Substanzen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht :
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1. Sekretolytische Wirkung : Die Expektorationsversuche wurden an narkotisierten Meerschweinchen oder an narkotisierten Kaninchen (siehe hiezu Perry and Boyd, Pharmacol. exp. Therap. 73, [1941], S. 65) durchgeführt.
Die Substanzen wurden jeweils 6 bis 8 Tieren in einer Dosis von 8 mg/kg p. o. appliziert. Die Berechnung der Sekretionssteigerung (2 h-Werte) erfolgte durch Vergleich der Sekretmenge nach und vor Substanzgabe :
Die Kreislaufversuche wurden an jeweils 3 Katzen in Chloralose-Urethan-Narkose nach intravenöser Gabe von jeweils 2,4 und 8 mg/kg der zu untersuchenden Substanz durchgeführt :
Versuche Åan Meerschweinchen :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung <SEP> Kreislaufwirkung
<tb> A <SEP> + <SEP> 90% <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> ung/kg: <SEP> keine
<tb> Veränderung
<tb> B <SEP> + <SEP> 81 <SEP> % <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> ke <SEP> :
<SEP> ine <SEP>
<tb> Veränderung
<tb> C <SEP> + <SEP> 100 <SEP> % <SEP>
<tb> G <SEP> + <SEP> 84 <SEP> % <SEP>
<tb>
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Versuche an Kaninchen :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> D <SEP> + <SEP> 72%
<tb> E <SEP> + <SEP> 77%
<tb> F <SEP> + <SEP> 75%
<tb>
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<tb>
<tb>
:Substanz <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP>
<tb> A <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> C <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> D <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> E <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> F-1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (2 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> G <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <SEP>
<tb>
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 1 bis 100 mg, vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis 2 bis 300 mg, vorzugsweise 4 bis 200 mg. Bei Verbindungen mit sekretolytisoher Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 1 bis 20 mg, vorzugweise jedoch 4 bis 15 mg, und mit einer Antiulcus-Wirkung 25 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 30 bis 60 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel 1 : 2-Amino-3-brom-5-earbäthoxy-N, N-difthylbenzylamin
2 g 3-Brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthyl-2-nitrobenzylamin werden in 20 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 0, 2g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 5 atü Wasserstoffdruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fliessmittel : Chloroform : Essigester = 6 : 1) und fahrt die Base in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 bis 168 C über.
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hiert.
Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Isopro- ! panol umkristalllsiert. Man erhält 2-Amino-3-brom-5-carbamoyl-N, N-diäthylbenzylamin vom Schmelzpunkt
140 bis 142oC.
Beispiel3 :2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylamin
1 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthylbenzylamin wird in 2 ml Acetylchlorid gelöst und 1 h auf 500C erwärmt. Man dampft das Acetylchlorid im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen kaltem ver- diiinntem Ammoniak und Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein, reinigt das Produkt durch Chroma- tographie an Kieselgel (Elutionsmittel : Essigester), löst den Eindampfrückstand aus dem Eluat in Isopropanol und bringt durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure und Äther das 2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy- -N,N-diäthylbenzylaminhydrochlorid zur Kristallisation.
Schmelzpunkt : 190 bis 194 C.
Beispiel4 :2-Acetamino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methylbenzylamin
1,53g 2-Amino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methylbenzylaminhyrochlorid werden in 50 m1 Acetanhydrid bei 750C gelöst. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um,
Das erbaltene 2-Acetamino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methylbenzylaminhydrochlorid schmilzt bei 170 bis
172 C.
Beispiel5 :2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin 2, 2g 2-Amino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin werden in 100 mil
Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Im Laufe von 2 h gibt man 75 ml Acetanhydrid zu und destilliert da- bei den entstehenden Essigsäuremethylester ab. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und wiederholt nach
Zusatz von weiterem Methanol das Eindampfen. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in das 2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzyl- aminhydrochlorid überführt.
Schmelzpunkt : 246 bis 2480C.
Beispiel6 :3-Brom-2-butyrylamino-5-carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylamin
3 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthylbenzylamin werden in 30 m1 Benzol gelöst und mit 3 ml
Buttersäurechlorid 30 min auf 50 C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rück- stand durch Chromatographie an Kieselgel (Fliessmittel: Benzol:Essigester=6:1); man erhält 3-Brom-2- -butyrylamino-5--carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylamin, das mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1340C übergeführt wird.
Beispiel7 :2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 220 bis 223 C.
Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 6.
Analog den Beispielen 1 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt :
4-Brom-2,6-bis- (pyrrolidinomethyl)-acetaniliddihydrochlorid Schmelzpunkt : 31900 (Zers. )
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6-bis2-Amino-5-brom-N,3-dimethyl-N- (trans-4-hydroxyoyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 122 bis 123, 5 C
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3-dimethyl-N - (trans-4-hydroxycyclohexyl) -benzylaminSchmelzpunkt-ab 2500C (Zers. ) 2-Amino-5-brom-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -N -methyl-3- LN -methyl- (trans - 4-hydroxycyclohexyl- amino) -methyl]-benzylamin
Schmelzpunkt : 179 bis 180 C
N- (5-Acetyl-2-aminobenzyl)-hexamethylenaminhydrochlorid
Schmelzpunkt : 205 bis 207 C (Zers. ) 5-Acetyl-2-amino-3-brom-N, N -dimethylbenzylamin
Schmelzpunkt :
92 bis 95 C
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-dimethylbenzylaminhydrochloridN- (2-Acetylamino-5-brom-3-methylbenzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt : 123 bis 127 C
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- (2-Amino-5-brom-3-methylbenzyl) -hexamethylenamindlliydrochloridSchmelzpunkt : 130 bis 1400C N- (2-Amino-S-methoxybenzyl) -piperidin Öl, Strukturbeweis durch IR-und UV-Spektren IR-Spektrum (Methylenchlorid):3260cm-1NH2,3410cm-iNH2,2800cm-iN-Alkyl,
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2830 em-i N(CH3)2, 2830 cm-1 OCH3 UV-Spektrum (Äthanol) : 238 nm, 310 nm
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2830 cm-1 N(CH), 2830 em-i OCH3 UV-Spektrum (Athano) : 237 nm, 303 nm