DE1770187B2 - 4- eckige klammer auf n-allyl-n-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige klammer zu -7-chlorchinolin, verfahren zu seiner herstellung und therapeutische zusammensetzungen - Google Patents

4- eckige klammer auf n-allyl-n-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige klammer zu -7-chlorchinolin, verfahren zu seiner herstellung und therapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE1770187B2
DE1770187B2 DE19681770187 DE1770187A DE1770187B2 DE 1770187 B2 DE1770187 B2 DE 1770187B2 DE 19681770187 DE19681770187 DE 19681770187 DE 1770187 A DE1770187 A DE 1770187A DE 1770187 B2 DE1770187 B2 DE 1770187B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
square brackets
methoxycarbonylphenyl
allyl
amino
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19681770187
Other languages
English (en)
Other versions
DE1770187C3 (de
DE1770187A1 (de
Inventor
Andre Dr Les Lilas; Meier Jean Dr Coeuilly-Champigny; Allais (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1770187A1 publication Critical patent/DE1770187A1/de
Publication of DE1770187B2 publication Critical patent/DE1770187B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1770187C3 publication Critical patent/DE1770187C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Cl
sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen π anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Natriumhydrid auf das
4-[(2'-Methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlor- >n chinolin der Formel
HN
Cl
COOCH.,
einwirken läßt und das erhaltene Nalriumderivat mit einem Allylhalogenid kondensiert, das 4-[N-AIIyI-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin isoliert und die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls unter Einwirkung einer therapeutisch verträgli- r> chen anorganischen oder organischen Säure, in das entsprechende Salz überführt.
3. Therapeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Hilfsstoff. 4,1
Gegenstand der Erfindung ist das 4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin der Formel I
(D
COOCHj
sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ebenso wie deren therapeutisch verträgliche anorganische oder organisehe Salze besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende antiinflammatorische Wirkung.
Konstitutionell ähnliche Chinoline sind bereits bekannt (siehe beispielsweise die französische Patentschrift 13 69 967 oder 14 21 229). Diese Verbindungen besitzen eine antiinflammatorische und eine analgelische Wirksamkeit.
Die Verbindungen der Formel 1 unterscheiden sich von diesen am Stickstoffatom nicht substituierten Chinolinen durch das Fehlen analgetischer Eigenschaften, was durch pharmakologische Tests bewiesen wird, wobei sie stark antiinflammatorisch wirksam bleiben. Dieser Unterschied hebt gleichzeitig eine bestimmte Wirkungsweise und eine bestimmte Wirkungsart hervor. Die analgetischen Eigenschaften der iii den französischen Patentschriften 13 69 967 und 14 21229 beschriebenen Verbindungen spiegeln einen schnellen Blutdurchsatz wieder und folglich eine Blutkonzentration an aktivem Bestandteil, die schnell ihr Maximum erreicht. Diese erhöhte Blutkonzentration wird in diesem Fall maximal drei Stunden aufrechterhalten.
Die Verbindungen der Formel I, die keine analgetischen Eigenschaften aufweisen, werden folglich dadurch gekennzeichnet, daß der Durchsatz beim Blutkreislauf langsam aber progressiv erfolgt. Hieraus ergeben sich folglich deutlich dauerhaftere und langer anhaltende Eigenschaften. Tatsächlich zeigen die pharmakologischen inflammatorischen Untersuchungen das progressive und dauerhafte Auftreten eines inflammatorischen Phänomens auf Grund eines chemischen, physischen oder bakteriellen toxischen Agens. Die Aufrechterhaltung einer ebenso intensiven antiinflammatorischen Wirksamkeit, wie sie bei den am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen auftritt, beweist deutlich, daß die neuen Verbindungen eine neue Wirkungsart offenbaren, die langsamer in Erscheinung tritt, die sich jedoch in einer länger anhaltenden Wirkungsweise offenbart.
Zu den therapeutisch verträglichen Säuren, die mit der Verbindung der allgemeinen Formel 1 Salze geben können, kann beispielsweise Chlorwasserstoffsäure gehören.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I ebenso wie ihre Salze mit anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren können zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten verwendet werden: Wirbelsäulenversteifung, akutem Gelenkrheumatismus, Arthrosen, Discopathien, Lumbago, Gürtelrose und zur zusätzlichen Behandlung fiebriger und infektiöser Zustände.
Sie werden auf oralem Wege, transkutan, rektal oder in topischer Verabreichung auf die Haut verwendet.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionenen, die in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme konditioniert sind, in Tablettenforni, in Form umhüllter Tabletten, in Kapseln, Suppositorien, Pomaden, Cremes oder in topischen pulverförmigen Pudern vorliegen.
Die nützliche Dosierung liegt zwischen 100 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, wobei die einheitliche Dosierung zwischen 50 mg und 500 mg liegt.
Die pharmazeutischen Formen wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Pomaden, Cremes und topische pulverförmige Puder werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird vorteilhaft so durchgeführt, daß die Umsetzung mit dem Natriumhydrid und die Umsetzung mit dem
Ailylhalogenid in einem Dialkylamid, wie beispielsweise Dimethylformamid, erfolgt.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin
Man mischt 10 g 4-[N-(2'-Melhoxycarbonylphenyl)-aminoj-7-chlorchinolin (erhalten gemäß BE-PS 6 19 997), 1,62 g einer Dispersion von 50% Natriumhydrid in Vaselinöl und 40 ecm Dimethylformamid und rührt 90 Minuten bei 5°C bis zum Ende der Wasserstofffreisetzung. Anschließend gibt man 3,7 ecm Allylbromid in 5 ecm Dimethylformamid hinzu und rührt 12 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Reaktionsmischung unter Umrühren in kaites Wasser. Das Produkt fallt aus, man filtriert, trocknet im Vakuum und erhält 11,1 g des rohen Produktes, das man durch Umkristallisalion in Methanol und Eiskühlung reinigt; man erhält 5,6 g bei 154°C schmelzendes
4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin.
Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse:C2oHi7CIN202 = 352,82.
Ber.: C 68,10, H 4,85, Cl 10,05, N 7,94%;
gef.: C 68,4, H 5,0, Cl 10,1, N 7,9%.
Soweit bekannt, wird diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Die vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gehen aus dem folgenden Versuchsbericht hervor.
Versuchsbericht
1. Analgelische Aktivität
Der verwendete Test basiert auf der von R. K ο s t e r et coll. (»Fed. Proc.« 18, 1959, 412) angegebenen Tatsache, gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure an der Maus wiederholte charakteristische Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika verhindern oder unterdrücken dieses Syndrom, welches somit als die Veräußerlichung eines diffusen abdominalen Schmerzes betrachtet werden kann.
Man verwendet eine 6%o wäßrige Essigsäurelösung mit 10% Gummi arabicum. Die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslösende Dosis beträgt 0,01 cmVg, d. h. 60 mg Essigsäure pro kg. Die Analgetika werden buccal Ui Stunde vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag des Versuches nüchtern gehalten wurden. Für jede Dosis und für die Vergleichsproben, die bei jedem Versuch obligatorisch sind, verwendet man eine Gruppe von 5 Tieren. Die Streckbewegungen werden beobachtet, notiert und gezählt für jede Maus und anschließend pro Gruppe von 5 Mäusen während zwei Beobachtungsperioden von 5 Minuten wie folgt zusammengezählt:
1. 5 Minuten nach der Essigsäure-Injektion (5 bis 10 Minuten);
2. 15 Minuten danach (20 bis 25 Minuten).
Die durchschnittliche Zahl der Streckbewegungen, die an den 12 Gruppen von 5 Vergleichstieren während der zwei angegebenen Beobachtungsperioden beobachtet wurden, ergibt sich zu 173 pro Gruppe.
Die vorherige Verabreichung der untersuchten Verbindungen in Form einer wäßrigen Suspension mit Polysorbat 80 vermindert die Anzahl der Streckbewegungen.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
Analgetische Aktivität
4-(N-AIlyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-aminol]-
7-chlorchinolin
inaktiv bei 500 mg/kg
4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-chlorchinolin gemäß FR-PS 13 69 967: DA50 = 70 mg/kg.
(X-Monoglycerid des 4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-chlorchinolins gemäß FR-PS 14 21 229:
DAm = =100 mg/kg.
Es folgt somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine analgetische Aktivität aufweist im Gegensatz zu > ι den Verbindungen des Standes der Technik.
2. Antiinflammatorische Aktivität
A. trfindungsgemäße Verbindung
J(| Test der Entzündung der Pfote der Ratte
mit Naphthoylheparamin
Der verwendete Test ist der von D. Branceni, G. Azadian — Boulanger und R. ] e q u i e r (»Arch. Int. Pharmacodyn.« 1964, 152, 15) in leicht abgewandel-
r> ter Form. Er besteht darin, daß man an Ratten von etwa 150 g mit einer einzigen Injektion 500y Naphthoylheparamin (N.H.A.) unter die Sohlensehnenhaut einer Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion die Bildung eines inflammatorischen Ödems
ι» hervorruft.
Die zu untersuchende Verbindung wird buccal in wäßriger Suspension 1 Stunde vor der Injektion verabreicht.
Die Inflammation wird plethysmometrisch bewertet,
4i wobei das Pfotenvolumen nach wahlfreien Einheiten ausgedrückt wird, gemessen unmittelbar vor und 2 Stunden nach der den Reiz auslösenden Injektion. Die Ergebnisse werden ausgedrückt durch den Inflammationsgrad, berechnet als Prozentsatz gegenüber Ver-
■>() gleichstieren, wobei der Inflammationsgrad durch den Unterschied der Mittelwerte der beiden Messungen (Mittelwert der Volumina zur Stunde H2 — Mittelwert der Volumina zu Beginn Hn) geliefert wird.
4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin
Die in wäßriger Suspension verwendete Verbindung wurde oral in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden M) Tabelle angegeben.
Gruppen
Verabreichte
Dosis
Inflammationsausmaß in % gegenüber
Vergleichstieren
Vergleich
Behandelt
0
20 mg/kg
100
47
Es folgt somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine deutliche antiinflammatorische Aktivität aufweist.
Die Dosis DA50 liegt bei 20 mg/kg.
B. Verbindungen des Standes* der Technik
Bei Anwendung des vorstehenden Testes wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
für die vorstehende Verbindung gemäß FR-PS 13 69 967 betrug die DA50 = 100 mg/kg;
für die vorstehende Verbindung gemäß FR-PS 14 21 299 betrug die DA™ =62 mg/kg.
Somit weist die erfindungsgemäße Verbindung eine antiinflammalorische Aktivität auf, die dreimal größer ist als diejenige gemäß dem Stand der Technik.
3. Untersuchung der Toxizität
bei buccaler Verabreichung an der Maus
Die Verbindungen wurden in wäßriger Lösung mit Polysorbat 80 verwendet.
Sie wurden per os mit Hilfe einer Magensonde an Gruppen von 10 Mäusen, die seit dem Vortag nüchtern gehalten wurden, verabreicht. Die Tiere wurden 8 Stunden unter Beobachtung gehalten. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
4-[N-Allyl-N-(2'-mcthoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin
Verbindung gemäß der
FR-PS 13 69 967
Verbindung gemäß der
FR-PS 14 21 229
DU,2 g/kg D L11,5 g/kg Dl.-,,, ~2 g/kg
Somit ist die Dosis DLw der erfindungsgemäßen Verbindung mit derjenigen der Verbindungen gemäß dem Stand der Technik vergleichbar.
Schlußfolgerung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen keinerlei analgctische Aktivität auf und weisen hinsichtlich der antiinflammalorischcn Aktivität einen therapeutischen Index auf, der das Doppelle desjenigen gemäß dem Stand der Technik beträgt.
Die therapeutischen Indizes betragen:
für die erfindungsgemäße
Verbindung
für die Verbindung gemäß der
FR-PS 14 21 229
für die Verbindung gemäß der
FR-PS 13 69 967
= 100 = 50 = 33

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin der "ormel
CH2=C-CH2-N
COOCH.,
Ill
DE1770187A 1967-04-12 1968-04-11 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen Expired DE1770187C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR102441A FR6198M (de) 1967-04-12 1967-04-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1770187A1 DE1770187A1 (de) 1971-09-30
DE1770187B2 true DE1770187B2 (de) 1978-02-23
DE1770187C3 DE1770187C3 (de) 1978-10-05

Family

ID=8628702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1770187A Expired DE1770187C3 (de) 1967-04-12 1968-04-11 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen

Country Status (11)

Country Link
BE (1) BE713064A (de)
CH (1) CH489499A (de)
DE (1) DE1770187C3 (de)
DK (1) DK120338B (de)
ES (1) ES352632A1 (de)
FR (1) FR6198M (de)
GB (1) GB1195491A (de)
IL (1) IL29660A (de)
NL (1) NL6805173A (de)
OA (1) OA03359A (de)
SE (1) SE326961B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer

Also Published As

Publication number Publication date
NL6805173A (de) 1968-10-14
OA03359A (fr) 1970-12-15
IL29660A (en) 1971-02-25
FR6198M (de) 1968-07-22
DK120338B (da) 1971-05-17
GB1195491A (en) 1970-06-17
ES352632A1 (es) 1969-07-16
CH489499A (fr) 1970-04-30
BE713064A (de) 1968-10-01
DE1770187C3 (de) 1978-10-05
SE326961B (de) 1970-08-10
DE1770187A1 (de) 1971-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2635853C2 (de) Pyrrolidin-2-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE1470014C3 (de) 2-Anilinonicotinsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2304284C2 (de) 1,1-Diphenyläthylen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1695672C3 (de) 2-MeUIyM-[^- methoxy-carbonyl)-phenylamino] -7-chlorchinolin und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2802864A1 (de) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2818351C2 (de) N-[2-(α-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1770187C3 (de) 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen
EP0100516B1 (de) 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2166662C3 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2513136B2 (de) N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1695832C3 (de) B1,3-biphenylpyrazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2520483A1 (de) Phenoxy-isobuttersaeurederivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2428201A1 (de) Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE1468067C3 (de) alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2133082C3 (de) Q-Methyl-S-benzoyl-e-methoxyindolyl-l)-essigsäureglycerylester, i Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2934166A1 (de) 1,3-benzoxazin-2,4-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1770736C3 (de) 4-[2-(ß- Pyridylmethyloxycarbonyl)-phenylamino] -7-chlorchinolin
DE2244737B2 (de) H-o-ChlorphenyD-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis
DE1670378A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Phenylbutazon und ss-Diaethylaminoaethylamid der p-Chlorphenoxyessigsaeure
DE2502684A1 (de) Piperonylpiperazinderivat
DE2025341C3 (de) 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-2-morpholinoäthyl-ester und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen
AT230372B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-Derivaten
DE1493579C (de) Verfahren zur Herstellung neuer pharma zeutisch wertvoller Verbindungen
DE2010222B2 (de) Äther des Salicylamide und Verfahren zu deren Herstellung
DE3224824A1 (de) Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee