DE1770187A1 - Neue Chlorchinoline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Chlorchinoline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1770187A1 DE19681770187 DE1770187A DE1770187A1 DE 1770187 A1 DE1770187 A1 DE 1770187A1 DE 19681770187 DE19681770187 DE 19681770187 DE 1770187 A DE1770187 A DE 1770187A DE 1770187 A1 DE1770187 A1 DE 1770187A1
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
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Description

PATENTANWÄLTE-
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TCUEFON: «8 84 70 und 281911
TKLCartAMMC: ZUMPAT POSTVOHECKKONTO: MÖNCHEN O1139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER
8 MDNOHEN 2.
BFWUHAUS8TRAS8E -4/111
51/50 Ae
ROUSSEL-UCLAP, Paris / Frankreich Neue Chlorchlnoline und ein Verfahren «u ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chlorchlnoline sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Chlorchlnoline der allgenelnen Porael I
R-N-
(D
in der R ein niedrig-Alkyl-, ein niedrig-
Alkenyl- oder ein nledrig-Carboxyalkylenrest und
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R. ein Wasserstoffatom oder ein nledrig-AIky1~ reat ist, wobei sich das Chioratom in 7* oder 8-Stellung befindet,
sowie deren therapeutisch verträgliche anorganische oder organische Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenso wie deren therapeutisch verträgliche anorganische'oder organische Salze besitzen pharraakologiach intoresaante Eigenschaften., öle be sitzen Insbesondere eine bedeutende antiinflamimtorische Wirkung.
Konstitutionell ähnliche Chinoline sind bereits bekannt (stehe beispielsweise die französische Patentschrift l 369 967 oder 1 421 229)· Diese Verbindungen besitzen eine antiinflamraatori sehe und ein· anaigetische Wirksamkeit.
Di· Verbindungen der Formel I unterscheiden sich von diesen an Stickstoffatom nicht substituierten Chinolinen durch das Fehlen analgetlscher Eigenschaften, was duroh pharaakologlsohe Tests bewiesen wird, wobei sie stark antllnflaoMatorisch wirk» sam bleiben· Dieser Unterschied hebt gleichzeitig «ine bestimmte Wirkungsweise und eine bestimmte Wirkungsart hervor. Die analgetischen Eigenschaften der In den französischen Patent-
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'··."· BAD ORIGINAL
Schriften I 569 96? und 1 422 229 beschriebenen Verbindungen spiegeln einen schnellen Blutdurchsatz wieder und folglich eine Blutkonzentration an aktivem Bestandteil* die schnell ihr Maxinnm erreichte Diese erhöhte Blutkonsentration wird in di c-aem Fall maximal drei Stunden aufrechterhalten0
Die Verbindungen der Formel I, die keine ana?getIschen Eigenschaften aufweisen» werden folglich dadurch gekennzeichnet, daß der Durchsatz beim Blutkreislauf langsam aber progressiv erfolgte Hieraus ergeben sich folglich deutlich dauerhaftere und längeranhaltencie Eigenschaften* Tatsächlich zeigen die pharmakologisohen 'nf .lanrcsatwl sehen Untersuchungen das progressive und dauerhafte Auftreten einas inflammatorischen Phänomens auf Örund eines chemischen, physischen oder bakteriellen toxischen Agens. Die Aufrechterhaltimg einer ebenso intensiven antiinflammatorlschen Wirksamkeit, wie sie bei den am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen auftritt, beweist deutlich? daß die neuen Verbindungen eine neue Wirkungsart offenbaren, die langsamer in Erscheinung tritt, die sich jedoch in einer länger anhaltenden Wirkungsweise offenbart.
Unter den besonders interessanten Verbindungen der allgemeinen Formel I seien diejenigen erwähnt, in denen der Substituent R, einer der folgenden Reste ist: Methyl* Kthy2, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, n-Octyl und der Substituent R einen der folgenden Reste bedeutet! Methyl» Äthyl, iv-Propyl, Isopropyl„
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BAD
η»Butyl, AlIyI9 Carboxymethylen und Carboxyäthylen.
Zu den therapeutisch verträglichen Säuren, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze geben können» kann beispielsweise Chlorwasserstoffsäure gehören*
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zur Zeit bevorzugt werden» selen diejenigen erwähntP in denen: R « CH, R1 « CH3 mit Cl in 7-Stellung
R * CH,, R1 a CH- mit Cl in 8-Stollung R ■ CH3, R1 β H mit Cl in 8-Stellung R « CH2CH=CH2, R1 * CH5 mit Cl in 7-Stellung R * CH2COOH, R1 ■ CH3 mit Cl in 7-Stellung R * CH2COOH, R1 « H mit Cl in 7-Stellung
Die Produkte der allgemeinen Formel I ebenso wie ihre Salze mit anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren können zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten verwendet werden: Wirbelsäulenversteifung, akutem Oolenkrheumatismus, Arthrosen, Dlscopathlen, Lumbago, Oürtelrose und zur zusätzlichen Behandlung fiebriger und infektiöser Zustände.
Sie werden auf oralem Wege, transkutan, rektal oder in toplsoher Verabreichung auf die Haut verwendet«
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BAD ORIGINAL
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen« die in Ampullenfevm, in PlMsohchen zur mehrfachen Entnahme, konditioniert sind in Tablettsnform,, in Form urnhüllter Tabletten, in Kap» eeln, Supposltorian, Pomaden» Cremas oder in typischen pulverförmigen Pudern vorliegen.
Die nützliche Dosierung liegt zwischen 100 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabrei-
wobftl/ chung,/tile einheitliche Dosierung liegt zwischen 30 mg und 500
Die pharmazeutischen Formen wie» injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten» umhüllte Tabletten, Kapseln, Supposltorien, Pomaden, Cremes und topische pulverförmige Puder werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen cAlcrchinoline der allgemeinen Formel I sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen therapeutisch vertraglichen Säuren, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung 1st, wird dadurch gekenn- f zeichnet, daS mut Natriuehydrld auf ein 4-[(2'-Alkoxjcarbonylr phenyl)-amino]»7- oder 8-chlorchinolin der Formel
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einwirken lädt, In der R2 einen niedrig·AIkylrest bedeutet»
das erhaltene Natrimaderivati
entweder mit einem niedrig-Alkyl- oder niedrig'Alkenylhalogenid kondensiert und das entsprechende 4-[N-Alkyl- oder -Alkenyl - N-(2'-alkoxycarbonylphenyl)-aralno3-7- oder 8-chlorchinoiin isoliert, das man gegebenenfalls durch Einwirkung eines alkalischen Agens verseift, um das gewünschte 4-[N-Alkyl- oder -Alkenyl~NK2'-oarboxyphenyl)-amino]-7- oder 8-chlorchlnolln zu erhalten»
oder mit einem Alkallmetallhalogenalkanoat kondensiert» das sioh ergebenden Alkallmetallsalz den 4-(N-Carboxyalkyien-N«(2'>alkoxyoarbonylphenyl}~aiBlno}-7« oder B-chlorchinolins der Poreel
MOOC-(CH2)n-H
Cl'
in der M «In Alkallnetallatom bedeutet, R2 dl« vorgenannte ·% Bedeutung besitzt und η die Zahl 1 oder 2 ist, der Einwirkung eines sauren Agens unterwirft und das entsprechende 4-iN-Carb» oxyalkyl*n-M-(2l-alkoxyoarbonylphenyl)-aaino]-7- oder 8-ohlorchinolin isoliert, das man gegebenenfalls durch Einwirkung eines alkalischen Agens verseift, um das gewünschte 4-[N-Carb» uxyalkylen-N-(2'''oarboxyphenyl)-amlno]~7~ oder 8-ohlorohino lin zu erhalten.
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BADORtQlNAL
Die erf indungsgemiißen Verbindungen der Formel I k?*finen durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein entsprechendes Salz Überführt werden.
Dae erfindungsgemUße Verfahren wird vorteilhaft wie folg1; durchgeführt:
Die Umsetzung mit dem Nafcriumhydrid* die Umsetzung mit dem Alkyl*» oder Alkeny!halogenid und die Umsetzung mit dem A-UmIinetallhalogenaikantfat werden in einem D-LalkyXamld, wie beispielsweise Dimethylferraamid, durchseftSivü; das alkalische Agens ist ein Alkalimotallhydroxyd, wie bei« spielsweise Natrium- vaar Kaliumhydroxyd f.
das saure Agens 1st eine organische Säurer wie beispielsweise Essigsäure«
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie ,-Jedoch zu beschränken.
Beispiel Ii 4-[N-Wethy 1-N-(g' »methoxycarbonylphenylamina 1 ~8-» chlorohlnqlin.
Man mischt 3 0 & 4-4 fa'-MethcxycarbonylphenyD-aminol-S-chlorchinolin, 1,62 g einer Dispersion von 50Ji Natriumhydrid
Vaaellnai/
in / und '»Ο com Dimethylformamid und rührt bis zum Ende der
Freisetzung von Wasserstoff. Anschließend gibt man 2,7 com
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BAD
fJ> M mim '
MethylJodid in 5 ecm Dimethylformamid hinzu; man rUhrt weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur und fügt anschließend 400 com Eiswasaer vmd 0,2 ecm Essigsäure hinzu; man rUhrt zwei Stunden, filtriert den Niederschlag* den man in einem Trokkenuchrank trocknet, ab; man erhält 9*62 g aea rohen N-methylierten Derivates» das man durch Auflösen am Rückfluß in Isopropylather, Konzentrieren und Kristallisieren bei Raum« temperatur; man erhält 7,5 g bei 1140C echmelxent^s 4~tN-Methyl-N«(2 * -methoxycarbonylphenyl) -amino Jl ^-chlorohinolin«
Das Produkt ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chlor«- form löslich und in Wasser unlöslich»
Analyse; C18H15ClN3O2 * 326,78
berechnet: C 66,15 H 4,63 Cl 10,85 N 8,57 % gefunden: 65,9 4,9 10,6 8,6 %
Soweit bekannt, wird diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt 4-[(2'-Methoxycarbonylphenyl)-amino]-8-ohlorchinolin wird nach dem in der belgischen Patentschrift 619 997 beschriebenen Verfahren erhalten.
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BAO ORIGINAL
Beispiel J?? 4»[H-Methy 1 -M-(a'-carboxypheny 1)-amino3-8
Man löst 3,5 s ^CN
amino]-8"ChlorchJlnoiinfl das nach Esispiel X erhalten wurde, in Methanol und fügt 10 caia wässriges 2n Hatr.tuntiydroxyd hlnzuo Man destilliert das Methanol abv ,Indem n?an es durch Wasser ersetzt,, behände!'; mit Aktivkohle, filtriert und säusrt ana das Produkt kristallisiert in der Kältet nsan filtriert und trocknet den Niederschlag? man erhält 2,6 g bsi 25OclC schmelzendes 4-[H«Methyl~H-(2'-carboxyphenyl)-amino)«8-chlorchinolin,
Das Produkt ist in verdünnten wässrigen Säuren und verdünnten wässrigen Alkalien löslich» in Alkohol, Xther,, Aceton, Benzol und Chloroform wenig löslich und in Wasser sehr wenig löslich«
Analyse« C17H1^ClNpOp * 312,?6
. „ Λ f J ^? C C . ^
berechnet» C 65,30 H 4,l6 Cl 11,33 N 8,96 % gefunden? 65,2 4,4 11,5 8,8 %. Soweit bekannt, wird diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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~ 10
Beispiel 3: 4«[N-Mathy 1-»Μ« (2' -mathoxycarbony!phenyl)-amino] 7-Ohlorchlnolln
Nan erhält 7 β 4-[N-Methyl-N-(2e-methoxycarbonylphenyl) amino]-7-ohlorohinolin auf die In Beispiel 1 beschriebene Art und Welse, indem man von 10 g 4"[(2'-Methoxycarbonyl~ phenyl)-aminoJ-7"ChlorohinolIn (erhalten naoh dem in der belgisahen Patentschrift 619 997 beschriebenen Verfahren) ausgeht. Da« Produkt schmilzt bei l4O#C.
Das Produkt ist in Alkohol· Aceton,»Benzol und Chloroform löslich· in Xther Honig löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse: C18H15ClN2O2 * 326,78
berechnet! C 66,15 H 4,63 Cl 10,85 M 8,57 % gefunden; 66,2 4,9 10,5 . 8,2 £.
Soweit bekannt, wird diese Verbindung In der Literatur nicht beschrieben.
. Methylencarbojcy
Beispiel 4> 4-[W- /<M^(2' -nethoxyoarbonylphany 1)-
amino]-7-*chlorchinolin
Man mischt 10 « des 4-Cn-(2* MethoxvcarbonylphenvD-aminoJ-7-chlorohinollne, 1,62 g einer Dlepersion von t>O> totriuralxydrld
unüv
In Vaaollnfcl / ko com Dimethylformamid, rührt bis zum Lnde der Freisetzung von Wasserstoff und gibt 7,65 g Natrium» monoJodacetat hinzu; man rührt 12 Stunden lane, ?"β* 12°
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BAD
Eiswasser hinzu und filtriert; man säuert das Piltrat mit j5 ecm Essigsäure an, filtriert, wäscht den Niederschlag mi.t Wasser und trocknet ihn im Trockenschrankϊ :nan erhält 9,1 g des rohes Produktes, das man durch Umkriataliisation in der
Hitze und der Kälte in Dimethylformamid reinigt; mm erhält
Methylenc arboxj das bei 23>0°C schmelzende 4-[N-
carbonylpheny1)-amino 3-7-ohlorch?nolin.
Das Produkt ist in Dimethylformamid und verdünnten wässrigen -Alkallen löslich, In Wasser, Alkohol, Äther. Aoefcon, Benzol und Chloroform unlöslich.
Analyae: C19H15ClN3O4 * 370,79
bereohnett C 61,54 H 4,08 Cl 9,56 N 7,56 Ji gefunden: 6l,8 4,0 9.5 7,9 £
Soweit bekannt, wird diese Verbindung In der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5t 4-[N-AlIyI-N-(2' -methoxycarbonylphenyl)-ag>ino3^ 7-chlorchlnolin
Man mischt 10 g 4-[N-(2'-Methoxycarbonylphenyl)-amino]-
7-chlorohinolin. 1.62 g einer Dispersion von 50£ NatriumhydrJd in Vasenllöl und 40 com Dimethylformamid,.
rührt 90 Minuten bei -}-5*C bis zum Ende der Wasserstoff reisetzungj man gibt anschließend 3,7 com Allylbrctnid in 5 ecm Diene thy If ormamid hinzu unc rührt
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12 Stunden lang bei Raumtemperatur ; man gießt die Reak» tionsmisohung unter Umrühren in kaltes Wasser; das Produkt fällt aus» man filtriert und trocknet im Vakuum; man erhält 11,1 g des rohen Produktes» das man durch !!«!kristallisation in Methanol und EiskUhlung reinigt) man erhält 5,6 g bei 154°C schmelzendes 4~[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]»7-chlorchlnolin.
Das Produkt 1st In Alkohol, Aceton« Benzol und Chloroform löslich, In Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse; C20H37ClNgOg « 352,82
berechnet: C 68,10 H 4,85 Cl 10,05 N 7,94 % gefunden: 68,4 5,0 10,1 7,9 %«
Soweit bekannt, wird diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Me thylencar bojL^
Beispiel 6; 4-iN- /<h~(2!-carboxypheny 1)-amino3-»
7-Ohlorchinolin
Methylencarboxy_
Man löst 4 g 4-[N- /^N-(2'-methoxycarbonyJ phenyl )■ amino3-7--chlorchinolin (erhalten gemäß Beispiel 4) in 20 ecm
Jn-Natriumhydroxydf gibt 80 ecm Wasser hinzu, erhitzt die Lösung 15 Minuten lang auf 500C und kühlt ab? man behandelt mit Aktivkohle,filtriert und säuert mit 2 nom Essigsäure ani rran filtriert den Niederschlag» den man mit
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Wasser wäsoht, und trocknet; man erhält 2.95 g um 29O°C (unfcar Zersetzung) schmelzendes 4~[N- /<1&^(2>*~ carboxyphenyl)< amine}«7 chlorchAncOUn.
Das Produkt ist in wässrigen verdünnten Alkalien löslich und in Wasser und in der Mehrzahl der Üblichen Lösungsmittel unlösliche
Analyse; C1QH13ClN2O^ - 356,76
berechnet: C 60,60 H 3-6? CX 9-94 N 7*85 % gefunden« 60,8 4,0 9,7 7,9 %»
Soueit bekannt^wird dieae Verbindung in der Literatur nicht bebohrieben.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    £ Si* 4BV S3 3E! 53· £· ΐϊϊ JE* Si ΐΐ Cm Sh? SS *^? *■ ι^ΐ SS S3 ·* ί^ί *S SS £2
    Chlorohinollne der allgemeinen Porme3.
    In der R einen niedrlg-Alkyl», einen niedrig· Alkenyl- oder e;f.nen niedrig-Carboxyalkylenrest und R., ein Wasoeratoffatom oder einen niedrig-Allqrlreat bedeutet, wobei das Chloratom sieh in 7« oder 8-Stellung befindet, sowie deren Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
    Ein / 20/Chlorchinolin nach Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl und R-, Methyl bedeutet und eich das Chloratom in ?~ Stellung befindet.
    3* Ein Chlorchinolin nach Anspruoh 1» dadurch gekennzeichnet, dad R Methyl und R1 Methyl 1st und sioh das Chloratom lh 8 Stellung befindet.
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    -35 -
    4* Ein Chlorch^nclin nach Anspruch 1Λ dadurch ^eicem>Kei< daß R Methyl, und R, ein Wasserstoff at c<Vi Is t 5\nd sich das Ch J oratom in 8-Stellung; befindet.
    5. Ein Chlorohinolin nach Anspruch 3«. dadurch gekennzeichnet, daß R die Ally!gruppe und Rj Methyl ist und sich dan ChXoratom in 7~Steilung befindet.
    6. Ein Chlorchi.nol5.n nach Anspruch 1 4 dadurch gekennzeichnete M daß R die CarboxyrretänyXengruppe und R, Methyl ist und sich das Chloratotn in 7«Steilung befindet.
    7. Ein Chlorchinolin nach Anspruch 1, dadurch gekennzei chnetr daß R die Carboxymethylengruppe und R- ein Wasserstoffatom ist und sich das Chloratotn in 7-Stellung befindet«
    8. Verfahren zur Herstellung der Chlorehinoline der allgemeinen Formel
    R-M_^ ^
    in der R ein niedrig-Alkjrl-, ein niedrig-Alkenyl- oder eir>. nied«- rig-Carboxyalkylenrest und R, oin Viasserstoi'fati?!» oüer <*in
    1 098A0/ 1782
    ^n ORIGINS
    niedrig-AIkyIrest ist, wobei sich das Chloratom in 7- oder 8-Stellung befindet- sowie deren Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen 3Huren, dadurch ße~ kennzeichnet-, daß man Natriumhydrid auf ein 4~[(2*-Alkoxycarbonylphenyl)«amino]-7" oder 8-chlorchinolin der Formel
    00R2
    in der R2 ein niedrig «Alkylreet ist« einwirken läßt, das <r« haltene Natriumderivat entweder mit oinem
    niedrig-Alkyl- oder niedrie^Alkenylhalogenid kondensiert Und dae entsprechende 4-[N-AIkJ'!- oder Alkenyl~N-(2'-alkoxycarbonyl phenyl)-amino]-7- oder 8-chlorchinolin iaoliert, das man gegebenenfalls duroh Einwirkung eines alkalischen Agens verseift» H um das gewünschte 4 [N-Alkyl- oder Alkenyl N-(2'-carboxy~ phenyl)-amino]-7- oder 8-ohlorchinolln zti erhalten, oder mit einem Alkallmetallhalogenalkanoat kondensiert, das des sich ergebenden Alkalinetallsale 4-[r-Ce,rboxyalkylen-N- (2'-alkoxycarbony!phenyl)-amine]-7 oder 8-chlorohinolina der Fornel
    109840/1782
    BAD
    MOOC-(CH0 L 'N—-
    ! 1N — ·" s
    QOH
    in der M ein Alkalimetallatom bedeutet, Rg die vorstehende Bedeutung besitzt und η die Zahl 1 oder 2 ist» der Einwirkung eines sauren Agens unterwirft und das entsprechende 4-[N alkylen-N-(3'»alkoxycarbonylphenyl)-amino]-7- oder 8-ohlorchino* M lin isoliert, das man gegebenenfalls durch Einwirkung eines alkalischen Agens verseift, um das geviünschte 4-[M^Carboxyalkylen~N"(2t-carboxypheny.l)-amXnf»1"'7- oder 8-chloro.hinolin zu erhalten
    9» Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein erhaltenes Chlorchinolin der Einwirkung einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure unterwirft und ein entsprechendes Salz bildet.
    10. Verfahren nach Aisspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit NabriuiTiiydrids die Umsetzung mit Alkyl- oder Alkenylhalogenid und die Umsetzung mit Aikaümetallhalogenalka" noat in einem DialLrylamid durchgeführt werden.
    11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet» dafl das alkalische Agens ein Alkalimatallhydroxyd ist.
    109840/1782
    BAD
    ~ J.8 ··
    12· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Agens eine organische 8Sure ist*
    13. Therapeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der Verbindungen rmoh Anspruch 1 und einen pharmazeutisohen Hilfßstoff enthalten.
    1 098AO/1782
    BAD ORIGINAL
DE1770187A 1967-04-12 1968-04-11 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen Expired DE1770187C3 (de)

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