KR20100020484A - 헤테로아릴 치환된 티아졸 그리고 항-바이러스제로서의 그들의 사용 - Google Patents

헤테로아릴 치환된 티아졸 그리고 항-바이러스제로서의 그들의 사용 Download PDF

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KR20100020484A
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제스 퀸
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Abstract

본 발명은 식 I 및 II의 헤테로아릴 치환된 티아졸로 화합물과 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 변수 A와 R3 내지 R7은 본원에서 규정된다. 본 발명은 또한 식 I 및 II의 화합물 및 염의 제조 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 헤테로아릴 치환된 티아졸로 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과, C형 간염 바이러스의 치료에 화합물을 사용하는 방법을 포함하여 헤테로아릴 치환된 티아졸로 화합물의 사용 방법을 포함한다.
Figure 112009079488212-PCT00243
헤테로아릴 치환된 티아졸, C형 간염 감염, 티아졸-2-아민, HCV 레플리콘 복제 억제.

Description

헤테로아릴 치환된 티아졸 그리고 항-바이러스제로서의 그들의 사용{HETEROARYL SUBSTITUTED THIAZOLES AND THEIR USE AS ANTIVIRAL AGENTS}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2007년 5월 22일자 제출된 미국 가특허출원 제60/939,424호를 우선권 주장하며, 이들 전체는 참조로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 헤테로아릴 치환된 티아졸로 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 화합물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 헤테로아릴 치환된 티아졸로 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과, C형 간염 감염을 치료하기 위하여 화합물을 사용하는 방법을 포함하여 그 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
전세계 인구의 3%가 C형 간염 바이러스로 감염되는 것으로 추정된다. HCV에 노출된 그들 중에서 80%는 만성 감염자이고, 최소한 30%는 간경변으로 발전되며 1 내지 4%는 간암으로 발전한다. C형 간염 바이러스 (HCV)는 미국에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인 중 하나이며, 급성 바이러스성 간염의 약 15%, 만성 간염의 60 내지 70%, 50%에 육박하는 간경변, 말기 단계의 간 질병, 및 간암의 원인인 것으로 보고되고 있다. 만성 HCV 감염은 미국, 호주, 및 대부분의 유럽 지역에서 간 이식 의 가장 통상적인 원인이 된다. C형 간염은 미국에서 매년 10,000명 내지 12,000명의 사망자를 유발하는 것으로 추정된다. HCV 감염의 급성 단계가 통상 경미한 증상과 관련된 것과는 달리 몇몇 증거는 감염된 사람들 중에서 단지 약 15% 내지 20%만이 HCV가 분명한 것으로 나타난다.
HCV는 약 9.6kb 크기의 포지티브-가닥의 게놈을 함유하는 단일 가닥의 껍질이 있는 RNA 바이러스이다. HCV는 플라비비리대 과의 헤파시바이러스 속에 속하는 구성원으로서 분류된다. HCV의 최소한 4개의 균주, 즉 GT-1부터 GT-4까지가 알려져 있다.
HCV 생명주기는 숙주 세포 안으로의 유입; HCV 게놈의 번역; 폴리단백질 프로세싱, 및 복제효소 복합체 어셈블리; RNA 복제, 및 비리온 어셈블리 및 방출을 포함한다. HCV RNA 게놈의 번역으로는 3000개 이상의 아미노산 길이를 가지는 폴리단백질이 생성되고, 그것은 최소한 2개의 세포성 및 2개의 바이러스성 프로테아제에 의해 프로세스된다. HCV 폴리단백질은 다음과 같다: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5B-COOH.
세포신호 펩티다제와 신호 펩티드 펩티다제는 비구조적 단백질 (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)로부터 폴리단백질의 N-말단에 있는 세 개 (C-E1-E2-p7)를 절단하는 것으로 보고된 바 있다. NS2-NS3 프로테아제는 NS2-NS3 부위에서 첫 번째 cis 절단을 중재한다. 그런 다음 NS3-NS4A 프로테아제는 NS3-NS4, 접합부위에서 두 번째 cis 절단을 중재하고, 그 다음 NS3-NS4A 복합체는 나머지 비구조적 단백질을 분리하기 위하여 아래쪽으로 세 번째 부위에서 절단한다. 폴리단백질의 정확한 프 로세싱은 활성 HCV 복제효소 복합체를 형성하는 데 필수적인 것으로 밝혀졌다.
일단 폴리단백질이 절단되고 나면, 최소한 NS3-NS5B 비구조 단백질을 포함하는 복제효소 복합체가 조립된다. 복제효소 복합체는 세포질과 막에 결합된다. 복제효소 복합체의 주요 효소 활성은 NS3에서 세린 프로테아제 활성과 NTP아제 헬리카제 활성과, NS5B의 RNS-의존성 RNA 중합효소 활성을 포함한다. RNA 복제 프로세스에서, 게놈 RNA의 상보하는 네거티브 가닥 복사물이 생성된다. 네거티브 가닥 복사물은 추가의 포지티브 가닥 게놈 RNA를 합성하기 위한 주형으로서 사용되며, 그 RNA는 자손 바이러스를 생성하기 위한 번역, 복제, 포장, 혹은 그것들의 어떠한 조합에 사용될 수 있다. 기능적인 복제효소 복합체의 어셈블리는 HCV 복제 메커니즘의 한 요소로서 설명되었다. 본원에 복제효소 복합체의 어셈블리와 관련하여 2005년 4월 11일에 "HCV 복제를 억제하는 방법과 제약학적 조성물"이라는 제목으로 출원된 임시 출원 60/669,872호가 참조된다.
현재 C형 간염 감염의 치료는 전형적으로 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론 (IFN)을 리바비린과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 현재의 치료법의 성공은 지속적인 바이러스학적 반응 (SVR)에 의해 측정되는데, 환자가 감염된 HCV 균주와 치료 처방에 환자가 얼마나 충실한지에 따라 좌우된다. HCV 균주 GT-1으로 감염된 환자의 50%만이 지속적인 바이러스학적 반응을 나타낸다. ACH-806, VX-950 및 NM 283 (NM 107의 선구약물)과 같은 직접 작용하는 항바이러스제는 만성 HCV의 치료를 위해 임상적으로 개발된 것이다. 그러나 특정 HCV 균주에 대한 치료를 위한 효과적인 치료법의 결여와 HCV의 높은 돌연변이율로 인하여 새로운 치료법이 요구된다.
본 발명은 이러한 요구를 충족하며 추가의 장점을 제공하는데, 그것들을 아래에서 설명하기로 한다.
발명의 개요
본원에서는 C형 간염 감염을 치료 및 방지하기에 유용한 화합물, 그 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 및 그런 화합물의 사용 방법이 제공된다.
일 양태에서, 본 발명은 다음 식 I 및 II의 화합물과 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112009079488212-PCT00001
(식 I) (식 II )
상기 식 I 및 II에서 변수 A, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 아래에서 설명되는 것과 같이 정의된다.
A는 다음 식의 단일- 또는 이중 고리형 기이고:
Figure 112009079488212-PCT00002
식에서 Q는 O, S, N, CH2이거나 없고; X는 N 또는 CH이며; Y는 N이거나 CH이고; X와 Y 중 하나는 N이다.
R은 없거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시; 및
(b) 각각이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타낸다.
또는 인접한 원자들에 공유 결합되어 있는 어떠한 두 개의 R기는 결합하여 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로 고리형 기를 형성하며, 이때 5-원 헤테로 고리형 기는 임의로 치환된다.
R1은 없거나, 산소, 또는 C1-C4알킬이다.
또는 R과 R1은 결합하여 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로 고리형 기를 형성하고, 이때 5-원 헤테로 고리형 기는 임의로 치환되며, R과 R1은 인접한 탄소 원자에 결합된다.
R2는 없거나, 또는
(a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시; 및
(b) 각각이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타낸다.
R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, 또는 (모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노)C0-C2알킬이다.
R4는 수소, 아미노이거나, 또는 R4는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 또는 C2-C6알케닐아미노이고, 이것들의 알킬 또는 알케닐 사슬은 각각 0 또는 하나 또는 4개의 산소 원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 아미노, 히드록실, -COOH, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복시아미드, 및 C1-C4알킬에스테르로 치환된다.
R5 및 R6은 L 및 M이고, R5와 R6 중 하나는 L이며 다른 하나는 M이거나, 또는
L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고,
M은 C2-C20카르보히드릴, C2-C20카르보히드릴옥시, C2-C20알카노일, 모노- 또는 디-C2-C20알킬아미노이고, 이것들 중 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일, 또는 알킬아미노 사슬은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 또한 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있으며, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환된다.
또는 M은 단일- 또는 이중 고리형 카르보시클로옥시, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시이며, 이것들은 각각 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환된다.
또는 R5와 R6은 함께 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족인 5- 또는 6-원 탄소 고리형 또는 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그것은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C1-C10알콕시, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
R7은 없거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체이다.
본 발명은 최소한 하나의 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하며 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하고 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 함유하는 제약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 용기에 들어있는 본 발명의 화합물을 포함하고, 추가로 C형 간염 바이러스에 감염된 환자 또는 C형 간염 바이러스로 감염될 가능성이 있는 환자를 치료하기 위하여 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 포장된 제약학적 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 C형 간염 감염을 치료 또는 방지하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 그런 치료 또는 방지가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물 또는 염의 효과적인 양을 제공하는 것으로 이루어진다.
HCV로 감염된 환자에게 시험관 내에서 HCV 레플리콘 복제를 억제하기에 충분한 농도의 화합물 또는 염을 투여하는 것으로 이루어지는, HCV 복제를 생체 내에서 억제하는 방법이 또한 본 발명에 포함된다.
이들 및 본 발명의 다른 양태들은 다음의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위를 참조로 하여 보다 분명하게 이해될 것이다.
용어
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본원에서 사용되는 특정 용어들에 대한 정의를 제공하는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물들은 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 당해 기술분야에서 숙련된 사람에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
식 I과 II는 그것들의 모든 하위 식을 포함한다. 예를 들어 식 I은 식 III 내지 V의 화합물과 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 선구약물 및 다른 유도체, 수화물, 및 다형태를 포함한다.
하나를 지칭하는 용어들은 양의 한계를 표시하기 위한 것이 아니라 최소한 하나의 참조된 항목의 존재를 표시하는 것이다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는", "가지는", "내포하는", 및 "함유하는"은 제한이 없는 용어로서 해석되어야 한다 (즉 "내포하지만, 그것들에 한정되는 것은 아닌"을 의미한다). 값의 범위에 대한 상술은 본원에서 다르게 표시되지 않는 한, 단순히 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값에 대해 개별적으로 언급하는 약칭 방법을 나타내며, 각각의 별개의 값은 그것이 개별적으로 본원에서 설명되는 것과 같이 본 명세서 안에 포함된다. 모든 범위의 종점은 그 범위 내에 속하며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에서 설명된 모든 방법은 본원에 다르게 표시되지 않는 한 적당한 순서로 수행될 수 있고, 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백하게 모순될 수 있다. 어떠한 실시예나 모든 실시예, 혹은 예시적인 언어 (예컨대 "예를 들면")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 의도이며 다르게 주장되지 않는 한 본 발명의 범주에 한계를 제기하는 것은 아니다. 명세서 중의 어떤 언어도 본원에서 사용된 것과 같은 발명의 실시에 필수적인 어떠한 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로서 해석되어서는 안된다. 다른 규정이 없는 한, 본원에서 사용된 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 해당 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
"활성 제제"는 단독으로 또는 다른 화합물, 요소, 또는 혼합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 직접적으로나 간접적으로 환자에게 생리적인 효과를 부여하는 화합물 (본 발명의 화합물을 포함함), 요소, 또는 혼합물을 의미한다. 직접적인 생리적 효과는 대사물질이나 다른 간접 메커니즘을 통하여 일어날 수 있다. 활성 제제가 화합물이라며, 염, 유리 화합물의 용매화합물 (수화물 포함), 결정 형태, 비-결정 형태, 및 화합물의 어떠한 다형태도 포함된다. 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 요소, 예컨대 입체 중심, 입체 축 등, 예컨대 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 화합물이거나 광학 활성 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가지는 화합물의 경우 이들 화합물은 추가로 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물의 경우, 순수한 형태의 모든 광학 이성질체와 그것들의 혼합물이 포함된다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있으며, 두 가지 다 화합물의 모든 이성질체 형태를 가질 수 있다. 이런 상황에서, 단일 경상이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 또는 라세미 화합물의 용해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 화합물의 용해는 또한 예를 들면 용해제의 존재하에 결정화 혹은 크로마토그래피, 예를 들면 키란 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 이루어질 수 있다. 모든 형태는 그것을 얻기 위해 사용된 방법에 관계없이 본원에 포함된다.
활성 제제의 모든 형태 (예를 들면 용매 화합물, 광학 이성질체, 경상이성질체 형태, 다형태, 유리 화합물 및 염)는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
특정 상황에서 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 요소, 예컨대 입체중심, 이를테면 키랄 중심, 입체 축 등, 예컨대 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 화합물이거나 광학적으로 활성인 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가지고 있는 화합물인 경우 이들 화합물은 추가로 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지고 있는 화합물의 경우 광학 이성질체와 그것들의 혼합물이 모두 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한 탄소-탄소 이중결합을 가지고 있는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있고, 이때 화합물의 모든 이성질체 형태도 본 발명에 포함된다. 식 I 및 II는 식I과 II의 화합물의 모든 키랄 형태, 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 및 경상이성질체를 포함한다.
용어 "키랄"은 거울 이미지 상대가 포개지지 않는 특성을 가지는 분자를 말한다.
"입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간적으로는 원자 또는 기의 배열에 관련하여서는 다른 화합물이다.
"부분입체이성질체"는 둘 또는 그 이상의 키랄 중심을 가지며 그것의 분자는 서로 다른 것의 거울 이미지가 아닌 입체이성질체이다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성들, 예컨대 용융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 가진다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동과 같은 고해상 분석 과정, 용해제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
"경상 이성질체"는 화합물의 두 개의 입체이성질체를 말하는 것으로, 그것은 상호간의 거울이미지가 포개지지 않는다. 경상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미 화합물을 말하는 것으로 그것은 화학적 반응이나 과정 중에 입체적 선택이나 입체적 특이성을 가지 않는 경우에 발생할 수 있다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의와 관례는 일반적으로 문헌의 것을 따른다 (S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York). 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다. 즉 그것들은 평면-편광된 빛의 평면을 회전할 수 있다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D와 L 또는 R과 S는 그것의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대 형태를 나타내기 위해 사용된다. 또 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의해 평면-편광된 빛의 회전 신호를 표시하기 위해 사용되며, 이때 (-) 또는 l은 그 화합물이 왼쪽으로 회전하는 것을 나타낸다. (+)나 d가 앞에 있는 화합물은 오른쪽으로 회전한다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미 화합물"은 두 개의 경상이성질체 종의 등몰 (또는 50:50) 혼합물이며 광학 활성은 없다. 라세미 혼합물은 화학적 반응이나 과정에 입체적 선택이나 입체적 특이성이 없을 때 존재할 수 있다.
화합물이 다양한 토토머 형태로 존재할 때 본 발명은 어느 하나의 특정 토토머에 한정되기보다는 모든 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 화합물 중에 발생하는 모든 가능한 동위원소를 가지는 발명의 화합물을 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호이면서 상이한 질량수를 가지는 원자를 포함한다. 일반적으로 제한 없이 실례를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소와 이중수소를 포함하며, 탄소의 동위원소로는 11C, 13C, 및 14C가 있다.
특정 화합물은 본원에서 변수, 예컨대 A, R3, R4, R5, R6, 및 R7을 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 다른 표시가 없는 한 본 발명에 포함된 변수는 각각 다른 변수들과 독립적으로 정의된다. 그러므로 만약 한 기가, 예를 들어 0 내지 2개의 R*로 치환된다고 표현된다면, 상기 기는 최대 두 개의 R*로 치환될 수 있고, 각각의 R*는 R*의 정의 중에서 독립적으로 선택된다. 또한 치환체 및/또는 변수의 조합은 그런 조합의 결과 안정한 화합물이 유발될 때에만 허용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기의 어떠한 하나 또는 그 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 표시된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않아야 한다. 치환체가 옥소 (즉 =O)일 때, 원자상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 부분이 옥소기로 치환되는 경우에는 방향족 고리는 상응하는 부분 불포화 고리에 의해 대체된다. 예를 들어 옥소기에 의해 치환된 피리딜기는 피리돈이다. 치환체 및/또는 변수들의 조합은 그러한 조합의 결과 안정한 화합물이나 유용한 합성 중간체가 생성되는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리되고, 계속해서 효과적인 치료제로 제형될 때에 파괴되지 않을 만큼 충분히 안정하다.
두 문자나 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환체에 대한 부착지점을 표시하고자 할 때 사용된다. 예를 들어 -(CH2)C3-C7시클로알킬은 메틸렌 (CH2)기의 탄소를 통하여 부착된다.
"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 보통 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 직쇄의 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 C1-C6알킬은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 C1-C6알킬은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다. C0-Cn알킬이 본원에서 다른 기와 결합하여 사용될 때, 예를 들어 (페닐)C0-C4알킬이라면, 표시된 기, 이 경우 페닐은 직접 단일 공유 결합에 의해 결합되거나 (C0), 또는 표시된 수의 탄소 원자, 이 경우에는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬에 의해 부착된다. 알킬의 실례로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸 및 sec-펜틸이 있으며, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
"알카노일"은 케토 (-(C=O)-) 가교를 통해 부착된, 상기에서 규정된 것과 같은 알킬기이다. 알카노일기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지며 케토기의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자에 포함된다. 예를 들어 C2알카노일기는 식 CH3(C=O)-를 가지는 아세틸기이다.
"알케닐"은 사슬을 따라 어떠한 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미한다. 본원에서 설명되는 알케닐 기는 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 가진다. 바람직한 알케닐기는 저급 알케닐기로, 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들면 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4알케닐기이다. 알케닐기의 실례로는 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐기가 있다.
"알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 것과 같은 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 실례로는 그것들에 한정되지는 않지만 메톡시, 에톡시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 있다.
"모노- 및/또는 디-알킬아미노"는 이차 또는 삼차 알킬아미노기이고, 이때 알킬기는 상기에서 규정된 것과 같으며, 표시된 수의 탄소 원자를 가진다. 알킬아미노기의 부착지점은 질소에 있다. 알킬기는 독립적으로 선택된다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 실례로는 에틸아미노, 디메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노가 있다. "모노- 및/또는 디알킬아미노알킬"기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 링커를 통해 부착된 모노- 및/또는 디-알킬아미노기이며, 예를 들면 디-메틸아미노에틸기이다. 삼차 아미노 치환체는 N-R-N-R' 형태의 명명법에 의해 표시될 수 있으며, 이때 R과 R'은 둘 다 단일 질소 원자에 부착된다.
"알킬에스테르"는 에스테르 연쇄를 통해 부착된 상기에서 규정된 것과 같은 알킬기이다. 에스테르 연쇄는 어느 한 방향일 수 있고, 예를 들면 식 -O(C=O)알킬의 기이거나 식 -(C=O)O알킬의 기이다.
"알킬포스페이트"는 독립적으로 선택된 알킬기로 단일 또는 이중으로 치환된 포스포에스테르 연쇄를 나타낸다. 모노-알킬 포스페이트 치환체는 식 알킬-HPO4-로 표시되며, 디-알킬 포스페이트는 식 알킬1알킬2PO4로 표시되고
Figure 112009079488212-PCT00003
의 구조를 가진다. 알킬기는 상기에서 규정된 것과 같다.
"아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 탄소만을 함유하는 방향족 기를 의미한다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 별도의, 융합된, 또는 펜던트 고리를 함유하고 6 내지 약 18개의 고리 원자를 함유하며, 고리 구성원으로서 헤테로원자는 함유하지 않는다. 표시되는 경우 그런 아릴기는 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 그러한 치환은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 예를 들면 3,4-메틸렌디옥시-페닐기를 형성하는 5- 내지 7-원 포화 고리기에 대한 융합을 포함할 수 있다. 아릴기의 실례로는 페닐, 나프틸, 이를테면 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 비-페닐이 있다.
"모노- 및/또는 디-알킬카르복시아미드"는 식 (알킬1)-NH-(C=O)- 및 (알킬1)(알킬2)-N-(C=O)-의 기를 나타내며, 식에서 알킬1과 알킬2 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 것과 같은 독립적으로 선택되는 알킬기이다. 모노 및/또는 디-알킬카르복시아미드는 또한 식 -NH(C=O)(알킬1) 및 -N(알킬2)(C=O)(알킬1), 카르복시아미드기를 나타내며, 이때 식에서 부착지점은 질소 원자이고, 알킬1과 알킬2 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 것과 같은 독립적으로 선택된 알킬기이다.
"알킬술포닐"은 알킬-(SO2)-를 의미하며, 식에서 알킬기는 규정된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기이다. 알킬술포닐기의 예를 들면 메틸술포닐이 있다.
본원에서 사용된 "카보히드릴"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화된 분지된 및 직쇄의 탄화수소 기를 포함한다. 카보히드릴기의 실례로는 C1-C6알킬, 예컨대 메틸, 또는 5-부틸, C2-C6알키닐, 예컨대 헥시닐, 및 C2-C6알케닐, 예컨대 1-프로페닐이 있다.
"카보히드록실"은 산소 가교를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 카보히드릴기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 규정된 수의 탄소 원자, 통상적으로는 3 내지 약 8개의 고리 탄소 원자, 또는 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 고리 기를 나타낸다. 시클로알킬기의 실례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실뿐만 아니라 노르보란 또는 아다만탄과 같은 가교된 혹은 우리같은 (caged) 포화 고리 기가 있다.
"단일- 또는 이중 고리형 카르보시클로옥시"는 단일- 또는 이중-고리형 탄소 고리기가 산소 링커를 통해 부착되어 있는 두 개의 융합된 탄소 고리형 고리들을 가지는 단일 고리형 탄소 고리기 또는 이중 고리형 탄소 고리기를 함유하는 기이다. 단일- 또는 이중 고리형 탄소 고리기의 고리(들)은 포화되거나 (시클로알킬), 부분적으로 포화되거나, 또는 방향족이다. 전형적으로 탄소 고리형 고리는 3 내지 8개의 고리 구성원을 함유하거나 또는 어떤 구체예에서는 5 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
"단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 최소한 하나의 방향족 고리를 함유하는 안정한 5- 내지 7-원 단일 고리형 또는 7- 내지 10-원 이중 고리형 헤테로 고리형 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기에 포함된 S와 O 원자의 총수가 1을 초과할 때 이들 헤테로원자는 상호간에 인접해 있지 않다. 헤테로아릴기에 포함된 S와 O의 총수는 2 이하인 것이 바람직하다. 특히 헤테로아릴기에 포함된 S와 O의 총수는 1 이하인 것이 바람직하다. 헤테로아릴기의 질소 원자는 임의로 4개가 한 세트가 될 수 있다. 표시될 때 그러한 헤테로아릴기는 추가로 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 그런 치환은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7-원 포화 고리기에 융합하여 예를 들면 [1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딜기를 형성할 수 있다. 헤테로아릴기의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 피리딜, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 벤즈[b]티오페닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이소인돌릴, 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이 있다.
"헤테로아릴옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 헤테로아릴기이다.
"헤테로시클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 포화된 고리형기이다. 헤테로시클로알킬기는 3 내지 약 8개의 고리 원자를 가지고, 보다 전형적으로는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 헤테로시클로알킬기의 실례로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐기가 있다. 헤테로시클로알킬기의 질소는 임의로 4개가 한 벌이 될 수 있다.
"할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 보통 최대한도로 허용되는 수의 할로겐 원자로 치환된, 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 직쇄의 알킬기를 나타낸다. 할로알킬의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸이 있다.
"할로알콕시"는 산소 가교 (알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 할로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 말한다.
본원에서 사용되는 "술포닐"은 -SO2-링커를 나타낸다.
"제약학적 조성물"은 최소한 하나의 활성 제제, 예컨대 본 발명의 화합물 또는 염과, 최소한 하나의 다른 물질, 예컨대 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물이다. 제약학적 조성물은 사람에게 사용하기 위한 또는 사람 아닌 것에 사용하기 위한 약물에 대한 미국 FDA의 GMP (godd manufacturing practice) 기준을 만족한다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 포함하는데, 이때 본 발명의 화합물은 그것의 무기 및 유기, 비-독성 산 또는 염기 부가염을 제조함으로써 변형되기도 한다. 본 발명의 화합물의 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 종래의 화학적 방법들에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 그런 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 등)와 반응시키거나, 혹은 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 반응은 전형적으로 물이나 유기 용매에서, 혹은 그 두 가지의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 사용될 수 있다면 그것들이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 또한 화합물과 화합물 염의 용매화합물을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 염의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등이 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 본 발명의 화합물의 종래의 비-독성 염과 4차 암모눔 염을 포함한다. 예를 들어 종래의 비-독성 산 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들과; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4이다)로부터 제조되는 염을 포함한다. 추가의 적당한 염의 목록은 문헌을 참조한다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985)).
본 발명의 제약학적 조성물에 적용된 용어 "담체"는 그것과 함께 활성 화합물이 투여되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 말한다.
"제약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이며, 생물학적으로나 다른 영역에서 바람직하지 않은 것이 없는 제약학적 조성물을 제조하는데 유용하며, 사람 제약 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 적합한 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "제약학적으로 허용되는 부형제"란 그런 부형제를 하나 및 하나 이상 포함한다.
"환자"는 의료적 치료가 필요한 사람이나 사람 아닌 동물이다. 의료적 치료는 기존의 질환, 예컨대 질병이나 장애를 치료하거나, 예방적이거나 방지 차원에서의 치료, 또는 진단용 치료를 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서 환자는 사람 환자이다.
"선구 약물"은 포유류 대상에게 투여될 때, 예를 들면 선구 약물이 대사적으로 처리되는 과정 중일 때 본 발명의 화합물이 되는 모든 화합물을 의미한다. 선구 약물의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 중의 기능성 기 (예컨대 알코올 또는 아민 기)의 아세테이트, 포름산염, 및 벤조에이트 등의 유도체가 있다.
"제공하는"은 주는, 투여하는, 보내는, 분포하는, 전달하는 (유익하든 아니든), 조작하는, 화합하는 또는 분배하는 것을 의미한다.
"최소한 하나의 추가의 활성 제제를 포함하는 본 발명의 화합물을 제공하는" 것은 본 발명의 화합물과 추가의 활성 제제(들)이 단일 단위용량 형태로 동시에 제공되거나, 부수적으로 별도의 단위용량 형태로 제공되거나, 또는 일정 시간의 간격을 두고 투여하기 위해 별도의 단위용량 형태로 제공되는 것을 의미하며, 별도로 투여될 때 일정 간격의 시간 내에 본 발명의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제는 둘 다 환자의 혈류 안에 있어야 한다. 본 발명의 화합물과 추가의 활성 제제는 동일한 의료 돌봄 제공자에 의해 환자에 대해 처방될 필요는 없다. 추가의 활성 제제 또는 제제들은 반드시 처방을 필요로 하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물 또는 최소한 하나의 추가의 활성 제제의 투여는 어떠한 적절한 경로, 예를 들면 경구용 정제, 경구용 캡슐, 경구용 액체, 흡입, 주사, 좌제 또는 국소적 접촉을 통해 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료"는 (a) 질병에 대해 예상될 수 있지만 아직 그 질병 (예컨대 일차 질병에 관련되었거나 혹은 일차 질병에 의해 유발될 수 있는 질병 (만성 HCV 감염으로 판명될 수 있는 간 섬유증에서와 같이)을 포함하여)에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에게서 질병 또는 질병의 증상이 발생하는 것을 방지하고; (b) 질병을 억제하고, 즉 질병의 진전을 억제하고; 그리고 (c) 질병을 이완시키고, 즉 질병의 퇴행을 유발하기에 충분한 본 발명의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 제공하는 것을 나타낸다. "치료하는"과 "치료"는 또한 C형 간염에 감염되었거나 감염이 의심스러운 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 제약학적 조합의 "치료적으로 유효한 양"은 환자에게 투여될 때 증상의 경감과 같은 치료적 유익을 제공하기에 효과적인 양, 예컨대 C형 간염 감염의 증상들을 감소시키기에 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어 C형 간염 바이러스로 감염된 환자는 AST 및 ALT를 포함하여 특정 간효소가 상승된 수준을 나타낼 수 있다. 정상적인 수준의 AST는 혈청 (혈액의 액체 부분) 1리터당 5 내지 40 유닛이고, 정상적인 수준의 ALT는 혈청 1리터당 7 내지 56 유닛이다. 그러므로 치료적으로 유효한 양은 상승된 AST 및 ALT 수준에 상당한 감소를 유발하기에 충분한 양이거나 AST 및 ALT 수준을 정상 범위로 돌려놓기에 충분한 양이다. 치료적으로 유효한 양은 또한 환자의 혈액, 혈청, 또는 조직 중의 검출가능한 수준의 바이러스 또는 바이러스 항체가 상당히 증가 또는 상당히 감소되는 것을 방지하기에 충분한 양이다. 치료 효력을 측정하는 한 가지 방법은 Roche TaqMan 분석법과 같이 바이러스 RNA 수준을 측정하기 위한 종래 방법에 의해 HCV RNA 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정한 바람직한 구체예에서, 치료는 HCV RNA 수준을 정량 한계 아래로 (30 IU/mL, Roche TaqMan(R) 분석법에 의해 측정함) 감소시키거나 보다 바람직하게는 검출 한계 아래의 수준으로 (10 IU/mL, Roche TaqMan(R) 분석법에 의해 측정함)감소시킨다.
바이러스 또는 바이러스 항체의 검출가능한 수준의 상당한 증가 혹은 감소는 어떠한 검출가능한 변화로서, 학생 T-시험 (p<0.05)과 같은 통계학적 중요성을 가지는 표준 매개변수 시험에서 통계학적으로 중요하다.
항바이러스 화합물
본 발명은 상기에서 논의된 것과 같은 다음 식 I과 II의 화합물을 포함한다. 추가로 본 발명은 다른 구체예로서, 다음 식 I과 II의 화합물 및 염을 포함한다.
Figure 112009079488212-PCT00004
(식 I) (식 II )
상기 식에서 변수 A와 R3 내지 R7은 아래에서 설명되는 변수들 중 어느 것이다.
본 발명은 본 발명의 개요부분에서 설명한 것과 같은 식 I과 II의 화합물을 포함하는데, 그 화합물은 다음의 화합물이 아니다:
N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
4-(6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
N-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-((피페리딘-1-일)메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-(시클로헥실메톡시)-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(헵틸옥시)벤조니트릴;
N-(3-메틸-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-부톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-펜틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(3-(벤질옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(3-페녹시페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(3-(페네틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-(헥실옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-부톡시페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-헥실페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-옥틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-부틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(3-벤질페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
2-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)아세토니트릴;
N1-이소프로필-N1-페닐-N4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)벤젠-1,4-디아민;
부틸 4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조에이트;
에틸 2-(4-(4-피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)아세테이트;
N-(4-프로필페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(4-페녹시페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민; 또는
N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-N-메틸-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민.
본 발명은 또한 발명의 개요 단락에서 정의된 것과 같은 식 I 또는 II의 화합물을 포함하는데, 이때 하나 또는 그 이상의 다음의 정의 (i) 내지 (ix)가 충족된다.
(i) R3은 플루오로이고;
(ii) R3은 아미노, C1-C2알킬, 또는 (모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노)C0-C2알킬이며;
(iii) R5는 C6-C20카르보히드릴, C6-C20카르보히드릴옥시, C2-C20알카노일, 또는 C6-C20모노- 또는 디-알킬아미노이고, 식에서 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일 또는 모노- 또는 디-알킬아미노 사슬은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며; 그리고
R6은 수소, 히드록실, 아미노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
(iv) R6은 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C2-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며;
(v) R5와 R6 중 하나는 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C2-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유하고 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며,
R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
(vi) R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, 또는 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유하고 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, 식 -O(CH2)2O-의 기, 또는 C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며,
R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
(vii) R5와 R6 중 하나는 페녹시, 벤질옥시, 또는 인다닐옥시이고, 그것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택되는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
(viii) R5와 R6 중 하나는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며; 그리고
(ix) R5와 R6는 함께 O와 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그 고리는 부분적으로 불포화되었거나 또는 방향족이며, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C1-C10알콕시, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
A, R, 및 R1 변수
본 발명은 식 I 및 식 II의 화합물의 변수 A, R, 및 R1이 다음 정의 중 하나인 구체예를 포함한다.
(1) R1은 수소이다.
(2) A는 다음 식:
Figure 112009079488212-PCT00005
의 기이고, 이들 식에서 Q는 O, S, N, CH2, 또는 없고, X는 N 또는 CH이며, X와 Y 중 하나는 N이고, R은 수소이며, R과 R2는 이들 변수에 대해 본원에서 설명되는 정의 중 하나와 같다.
(3) A는 다음 식:
Figure 112009079488212-PCT00006
의 기이고, 식에서 R은 치환되지 않거나 다음의 것으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타낸다:
(a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, 및
(b) C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C2알킬에스테르이고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된다.
(4) A는 치환되지 않거나 하나의 치환체 R로 치환된 3-피리딜이고, R은 본원에서 설명된 정의된 설명 중 하나와 같다.
(5) R은 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬포스페이트로부터 독립적으로 선택되는 0, 하나 또는 2개의 치환체이다.
(6) R은 없거나 히드록실, 할로겐, 시아노, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬포스페이트이다.
(7) A는 3-피리딜이고 R은 없거나 히드록실, 플루오로, 클로로, 시아노, -CONH2, 메틸, 메톡시, 또는 디-메틸 포스페이트이다.
(8) A는 다음 식:
Figure 112009079488212-PCT00007
이고, 이것들은 각각 임의로 치환된다.
(9) A는 청구항 제 1 항의 화합물 또는 염이고, 이때 A는 다음 식:
Figure 112009079488212-PCT00008
이고, 식에서 R2는 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 0, 하나 또는 그 이상의 치환체이다.
R3 변수
본 발명은 식 I과 II의 화합물의 변수 R3이 다음의 정의 중 하나인 구체예를 포함한다.
(1) R3은 할로겐, 아미노, 히드록실, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 디메틸아미노메틸이다.
(2) R3은 아미노, C1-C2알킬, 또는 (모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노)C0-C2알킬이다.
(3) R3은 할로겐이다.
(4) R3은 플루오로이다.
(5) R3은 수소이다.
R4 변수
본 발명은 식 I과 II의 화합물의 변수 R4가 다음의 정의 중 하나인 구체예를 포함한다.
(1) R4는 수소, 아미노, C1-C2알킬, 또는 C2-C4알케닐아미노이다.
(2) R4는 수소이다.
R5, R6, 및 R7 변수
본 발명은 식 I과 II의 화합물의 변수 R5, R6, 및 R7이 다음의 정의 중 하나인 구체예를 포함한다.
(1) R5는 C6-C10알킬, C6-C10알케닐, C6-C10알콕시, C6-C10알케닐옥시, 또는 C6-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며,
R6은 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, -CF2CH3, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(2) R6은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, C4-C10알케닐옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며,
R5는 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, -CF2CH3, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(3) R5는 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(4) R5는 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, 메틸, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 -CF2CH3이다.
(5) R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸로일, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며; R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(6) R5와 R6 중 하나는 (시클로헥실)C1 -C2알킬 또는 (시클로헥실)C1-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, C1-메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(7) R5와 R6는 함께 O와 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 고리형 고리를 형성하는데, 이 고리는 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족이며, 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 및 (페닐)C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0, 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(8) R5와 R6은 L 및 M이고, 이때
L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며;
M은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, 또는 C2-C10알카노일이고, 이것들은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있다.
(9) R5와 R6은 L과 M으로, R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M이며, 이때
L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -SO2CH3, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며;
M은 C8-C20알킬, C8-C20알케닐, C8-C20알콕시, 또는 C4-C20알카노일이고, 이것들은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있다.
(10) R5와 R6은 L과 M이고, 이때
L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -SO2CH3, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며;
M은 C1-C10카르보히드릴, C1-C10카르보히드릴옥시, C2-C8알카노일, 모노- 또는 디-C1-C8알킬아미노이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일, 또는 알킬아미노 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일, 또는 알킬아미노 사슬은 각각 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되며, 또 이것들은 각각 0 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되고; 또는
M은 페닐옥시, 인다닐옥시, 티에닐옥시, 또는 피리딜옥시이고, 이것들은 각각 0 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M이다.
(11) R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M으로, 이때
L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -SO2CH3, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며;
M은 C1-C10카르보히드릴 또는 C1-C10카르보히드릴옥시이고, 이때 카르보히드릴 또는 카르보히드릴옥시 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 카르보히드릴 또는 카르보히드릴옥시 사슬은 각각 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되며, 또 이것들은 각각 0 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되고; 또는 M은 페닐옥시, 인다닐옥시, 또는 티에닐옥시이고, 이것들은 각각 0 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시,아세틸, 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환된다.
(12) R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M으로, 이때
L은 수소, 시아노, -COOH, -CONH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 아세틸, 또는 CH3O(C=O)-이고, M은 R5와 R6 중 다른 하나에 대해 상기 구체예 (9) 내지 (11)에 대해 설명된 정의 중 하나와 같다.
(13) R5와 R6은 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 그 고리는 N, O,및 S로부터 선택된 0, 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족이고, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C1-C8알콕시, 옥소, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(14) R5와 R6은 함께 N 및 O로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 및 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(15) R5와 R6은 함께 N 및 O로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 및 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(16) R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
(17) R7은 수소이다.
(18) R5는 C6-C20카르보히드릴, C6-C20카르보히드릴옥시, C2-C20알카노일, 또는 C6-C20모노- 또는 디-알킬아미노이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일 또는 모노- 또는 디-알킬아미노 사슬은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며;
R6은 할로겐, 히드록실, 아미노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(19) R5는 C6-C10알킬, C6-C10알케닐, C6-C10알콕시, C6-C10알케닐옥시, 또는 C6-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며,
R6은 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(20) R6은 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, C2-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(21) R6은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, C4-C10알케닐옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, R5는 수소, 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(22) R6은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, C4-C10알케닐옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, R5는 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(23) R5와 R6 중 하나는 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C4-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(24) R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며; R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(25) R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸로일, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며; R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(26) R5와 R6 중 하나는 페녹시, 벤질옥시, 또는 인다닐옥시이고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며; R5와 R6 중 다른 하나는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(27) R5와 R6 중 하나는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며; R6의 다른 하나는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(28) R5와 R6 중 하나는 (시클로헥실)C1-C2알킬 또는 (시클로헥실)C1-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, C1-메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(29) R5와 R6은 함께 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그 고리는 부분적으로 불포화되거나 방향족이며, 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 및 (페닐)C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명은 본 발명의 안정한 화합물 또는 염이 생성되는 한 상기에서 설명된 변수 A와 R1 내지 R7에 대한 정의의 모든 조합을 포함한다. 예를 들어 본 발명은 식 I의 화합물과 염을 포함하는데, 그때 A 변수는 정의 (7)이고, R3 변수는 정의 (3)과 같으며, R4 변수는 정의 (2)와 같고, R5와 R6은 정의 (8)이고, R7은 정의 (17)와 같다. 그러므로 본 발명은 다음 식 III의 화합물과 염을 포함한다:
Figure 112009079488212-PCT00009
식 III
상기 식에서,
R은 없거나 히드록실, 플루오로, 클로로, 시아노, -CONH2, 메틸, 메톡시, 또는 디-메틸 포스페이트이다.
R3은 할로겐이다.
R5와 R6은 L 및 M이고, 이때
L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고,
M은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, 또는 C2-C10알카노일이고, 이것들은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 다음 식 IV의 염과 같은 화합물을 포함한다:
Figure 112009079488212-PCT00010
식 IV
상기 식에서, X, Y, R, 및 R3 내지 R7은 이들 변수에 대해 상기에서 설명된 정의 중 하나와 같다.
본 발명은 다음과 같은 경우의 식 IV의 화합물과 염을 포함한다:
X와 Y는 CH이고;
R은 없거나 또는 R은 히드록실, 할로겐, 시아노, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬포스페이트이며;
R3은 수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 디메틸아미노메틸이고;
R4는 수소이며;
R5와 R6은 함께 O 및 N으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 치환되지 않거나 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 및 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
본 발명은 R3이 할로겐인 식 IV의 화합물 및 염을 포함한다.
본 발명은 또한 다음과 같은 경우의 식 IV의 화합물 및 염을 포함한다:
X와 Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R은 없거나 또는 R은 히드록실, 할로겐, 시아노, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬포스페이트이며;
R3은 수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 디메틸아미노메틸이고 (어떤 구체예에서 R3은 할로겐이다);
R4는 수소이며;
R5와 R6은 L및 M으로, 이때 L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며; M은 C1-C10카르보히드릴 또는 C1-C10카르보히드릴옥시이고, 이때 카르보히드릴 또는 카르보히드릴옥시 사슬은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, 각각 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되며, 이것들은 각각 0 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되고; 또는 M은 페닐옥시 또는 인다닐옥시, 티에닐옥시이고, 이것들은 각각 0 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 아세틸, 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며; R5와 R6 중 하나가 L이면 다른 하나는 M이고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
본 발명은 또한 X와 Y는 CH이고; R은 없거나 또는 R은 히드록실, 할로겐, 시아노, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬포스페이트이며; R3은 수소 또는 할로겐이고; R4는 수소이며; R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이며; R5와 R6에 대하여 다음의 조건들 중 하나 또는 그 이상의 조건이 충족되는 경우의 식 IV의 화합물 및 염을 포함한다:
(i) R5는 C6-C10알킬, C6-C10알케닐, C6-C10알콕시, C6-C10알케닐옥시, 또는 C6-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, R6은 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(ii) R6은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, C4-C10알케닐옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며, R5는 수소, 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(iii) R5와 R6 중 하나는 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C2-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유하고 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(iv) R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸로일, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며; R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(v) R5와 R6 중 하나는 페녹시, 벤질옥시, 또는 인다닐옥시이고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며; R5와 R6 중 다른 하나는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(vi) R5와 R6 중 하나는 (시클로헥실)C1-C2알킬 또는 (시클로헥실)C1-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, C1-메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이며, R6의 다른 하나는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(vii) R5와 R6은 함께 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그 고리는 부분적으로 불포화되거나 방향족이며, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C1-C10알콕시, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명은 또한 다음 식 V의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009079488212-PCT00011
식 V
상기 식 V에서,
R3은 수소 또는 플루오로이고;
R5는 C1-C10알콕시이며, 이때 알콕시 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있고, 하나의 페닐 또는 C3-C7시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C2알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
R6은 할로겐, 메틸, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
특정 구체예에서, R5는 C5-C10알콕시이고, 이 알콕시 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나의 페닐 또는 C3-C7시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C2알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환된다.
본 발명은 다음 식 VI의 화합물을 또한 포함한다:
Figure 112009079488212-PCT00012
식 VI
상기 식 VI에서,
R3은 할로겐이고;
R5와 R6은 L 및 M이며, 이때 L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고, M은 C6-C10알킬 또는 C6-C10알콕시이며, 이때 C6-C10알킬 또는 C6-C10알콕시 사슬은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, 이것들은 각각 페닐, 피리딜, 티에닐, C3-C7시클로알킬, 및 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나의 고리형 기로 치환될 수 있고, 이런 고리형 기는 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며; R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M이며;
R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
본 발명은 다음 식 VII의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112009079488212-PCT00013
식 VII
상기 식에서,
R5는 C4-C10알킬 또는 C4-C10알콕시이고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
R6은 할로겐, 시아노, -CONH2, -COOH, 메틸, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메틸, -CF2CH3, 또는 트리플루오로메톡시이고;
R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
제약학적 제제
본 발명의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 바람직하게는 제약학적 조성물로서 투여된다. 따라서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 최소한 하나의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약학적 제형을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 혀밑으로, 경피로, 구강 투여를 통해, 직장으로, 안용액으로서, 또는 다른 수단에 의해, 종래의 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 단위용량 유닛 제형으로 투여될 수 있다. 제약학적 조성물은 제약학적으로 유용한 어떠한 형태로서, 예컨대 에어로솔, 크림, 겔, 환, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 또는 안용액으로서 제형될 수 있다. 일부 단위용량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 적절한 용량의 활성 성분, 예컨대 원하는 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적당한 크기의 단위 용량으로 분할된다.
담체로는 부형제와 희석제를 포함하며, 치료받는 환자에 투여하기에 적당하게 되도록 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 비활성이거나 그것 자체로 제약학적 유익을 가질 수 있다. 화합물과 조합하여 사용된 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여하기 위한 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류에는 그것들에 한정되지는 않지만, 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕괴제, 유화제, 풍미제, 유동화제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제, 및 습윤제가 있다. 일부 담체는 한 부류 이상으로 열거될 수 있는데, 예를 들면 식물성 오일은 일부 제형에서는 윤활제로서 사용될 수 있고, 다른 제형에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체의 예를 들면 당, 전분, 셀룰로오스, 분말상태의 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 탈크, 및 식물성 기름이 있다. 임의의 활성제는 제약학적 조성물에 포함될 수 있고, 그것은 실질적으로는 본 발명의 화합물의 활성을 간섭하지 않는다.
결합제는 분말을 함께 결합시키거나 "붙여서" 그것들을 과립을 형성함으로써 접착력이 있게 만듦으로써 제형 중에서 "접착제"로서 작용하는 물질이다. 결합제는 희석제 또는 벌크화제에서 이미 활용될 수 있는 그것에 접착 강도를 더한다. 결합제의 실례로는 전분, 젤라틴, 천연당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 있다. 조성물 중의 결합제의 양은 예를 들면 조성물의 약 2 내지 약 20 중량%, 또는 약 3 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 범위일 수 있다.
희석제로는 당, 예컨대 락토오스, 슈크로오스, 만니톨 및 소르비톨; 밀, 옥수수, 쌀, 및 감자로부터 유도된 전분; 및 미정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스가 있다. 조성물 중의 희석제의 양은 예를 들면 총 조성물의 약 10 내지 약 90 중량%, 약 25 내지 약 75 중량%, 약 30 내지 약 60 중량%, 또는 약 12 내지 약 60 중량%일 수 있다.
붕괴제는 제약학적 조성물이 따로따로 깨져서 (붕괴) 활성제를 방출하는 것을 돕기 위해 제약학적 조성물에 첨가되는 물질이다. 적당한 붕괴제로는 "저온수에 녹을 수 있는" 변형된 전분을 포함한 전분, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 전분; 천연 및 합성 고무, 예컨대 로커스트 빈, 카라야, 구아, 및 트라가칸트 검 및 아가; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 미정질 셀룰로오스 및 교차결합된 미정질 셀룰로오스, 예컨대 나트륨 크로스카르멜로오스; 알긴산염, 예컨대 알긴산 및 알긴산 나트륨; 클레이, 예컨대 벤토나이트 및 비등성 혼합물이 있다. 조성물 중의 붕괴제의 양은 예를 들면 조성물의 약 2 내지 약 15 중량%, 또는 약 4 내지 약 10 중량% 범위일 수 있다.
윤활제는 정제, 과립 등이 압착된 후에 마찰이나 마모력을 감소시킴으로써 성형틀이나 다이로부터 방출되는 것을 쉽게 하기 위해 제약학적 제형에 첨가되는 물질이다. 제약학적 단위용량 형태에 유용한 윤활제의 실례로는 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 윤활제는 통상적으로 정제 압착 전 가장 마지막 단계에서 첨가되는데, 왜냐하면 윤활제는 과립의 표면과 그것과 정체 압착기의 부품 사이에 존재해야 하기 때문이다. 조성물 증의 윤활제의 양은 예를 들면 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량%, 약 0.5 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.3 내지 약 1.5 중량%의 범위일 수 있다. 단위 용량 중의 본 발명의 화합물 또는 염의 양은 일반적으로 화합물의 특정 용도 및 효능에 따라 약 1.0 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 약 1.0 내지 약 900 밀리그램, 약 1.0 내지 약 500 밀리그램, 또는 약 1 내지 약 250 밀리그램으로 변하거나 조정될 수 있다. 사용되는 실제 단위용량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료되고 있는 질환의 심각성에 따라 달라질 수 있다.
경구 투여를 위해 제형된 제약학적 조성물이 대부분 바람직하다. 이런 조성물은 0.1 내지 99%의 본 발명의 화합물을 함유하고, 통상 최소한 약 5% (중량)의 본 발명의 화합물을 함유한다. 어떤 구체예는 약 25% 내지 약 50%, 또는 5% 내지 75%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
액체 제형
본 발명의 화합물은 경구용 액체 제제, 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 팅크액, 시럽, 또는 엘릭시르로 혼입될 수 있다. 더욱이 이들 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물이나 다른 적당한 비히클에 구성하기 위한 건조 생성물, 예컨대 과립 또는 분말로서 존재할 수 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로오스, 소르비톨 및 물이 있다. 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산 알루미늄, 및 수소첨가된 식용 지방), 유화제 (예컨대 레시틴, 소르비탄 몬솔레에이트, 또는 아카시아), 식용 오일 (예컨대 아몬드유, 분류된 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비-수성 비히클, 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다. 경구용 제형은 자극 완화제, 풍미제, 감미제, 예컨대 슈크로오스 또는 사카린, 맛-차단제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
현탁액
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와의 혼합물 상태로 활성 물질(들)을 함유한다. 그런 부형제는 현탁제, 예를 들면 AVICEL RC-591, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들면 레시틴 및 폴리소르베이트 80이다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 보전제, 예를 들면 에틸, n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 및 벤조산 나트륨을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 땅콩 기름, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에, 혹은 광물 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁함으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 농축제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에서 설명된 것과 같은 감미제, 및 풍미제는 입에 맞는 제제를 만들기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
에멀션
본 발명의 제약학적 조성물은 또한 수-중-유 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브유 또는 땅콩 기름, 또는 광물성 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 발생 포스페이트, 예를 들면 소이빈, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
정제 및 캡슐
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 제약학적으로 부합하는 보조제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 슈크로오스; 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 유동화제, 예컨대 이산화규소는 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 풍미는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐 (시간 방출성 및 지속성 방출 제형을 포함하여)은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 상기에서 설명된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 때로 맛, 비용, 및 보관 안정성과 같은 이차 고려사항에 따라 좌우된다.
그런 조성물은 또한 종래의 방법, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅에 의해 코팅될 수 있어서, 대상 화합물이 원하는 국소 적용부위와 가까운 곳의 위장관에서, 혹은 다양한 시간에 방출되어서 원하는 작용이 확대될 수 있다. 그런 단위용량 형태는 전형적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 하나 또는 그 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드레이트 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구용 제형은 또한 경질 또는 연질의 껍질이 있는 캡슐로서 제공될 수 있다. 캡슐은 활성 제제를 함유하고 있는 특수 용기 또는 인클로저 내에 담겨 투여되는 단위용량 형태이다. 활성 제제는 고체, 액체, 겔, 또는 분말 형태로, 또는 어떠한 다른 제약학적으로 허용되는 형태로 제공될 수 있다. 캡슐 껍질은 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분 또는 다른 재료로 만들어질 수 있다. 경질 껍질의 캡슐은 전형적으로 상대적으로 높은 겔 강도의 골격과 돈피 추출 젤라틴의 혼합물로 만들어진다. 연질 껍질 캡슐의 껍질은 자주 동물성 또는 식물성 젤라틴으로 만들어진다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 불투명화제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
캡슐 중의 활성 제제는 비활성 고체 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합될 수 있고, 또는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 활성 제제는 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합될 수 있다.
주사용 및 비경구용 제형
제약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 공지된 기술에 따라 상기에서 언급된 바 있는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성 비경구용으로 허용될 수 있는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한 멸균된 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 종래부터 사용된다. 이 목적에 대해 어떠한 것이든지 혼합 고정 오일, 이를테면 합성 모노- 또는 디글리세리드가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사용 제제에 유용하다.
본 발명의 화합물은 멸균 매질에 담겨 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 수강내 (intrathecal) 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 약물은 비히클에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 유익한 것은 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제들이 비히클에 용해될 수 있다는 것이다. 비경구 투여를 위한 조성물에서 담체는 전형적으로 최소한 총 조성물의 약 90 중량%를 포함한다.
치료 방법
본 발명은 바이러스에 걸릴 위험이 있거나 바이러스에 감염된 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 제공함으로써 C형 간염 감염을 방지하고 치료하는 방법을 포함한다. 특정 구체예에서, 바이러스는 C형 간염 바이러스이다.
본원에 개시된 제약학적 조합은 환자에게서 C형 간염 감염을 포함하여 바이러스 감염을 방지하고 치료하는데 유용하다. 본 발명의 제약학적 조합의 효과적인 양은 (a) C형 간염에 걸리기 쉽지만 아직 감염된 것으로 진단되지 않은 환자에게서 C형 간염이 발생하는 것을 방지하거나 C혈 간염의 증상을 방지하거나, 또는 일차 C형 간염 감영에 의해 유발되거나 그것과 관련될 수 있는 질병 (예컨대 만성 HCV 감염과 관련하여 유발될 수 있는 간 섬유증)을 방지하고; (b) C형 간염의 진행을 억제하고; 그리고 (c) C형 간염 감염의 퇴행을 유도하기에 충분한 양일 수 있다. C형 간염의 진행을 억제하거나 퇴행을 유발하기에 효과적인 제약학적 조성물의 양은 C형 간염의 증상의 악화를 중단하거나 C형 간염 바이러스로 감염된 환자에 의해 경험되는 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 포함한다. 또는 다르게는, C형 간염의 진행의 정지나 퇴행은 질병에 대한 여러 표시 중 어느 하나에 의해 나타날 수 있다. 예를 들어 C형 간염 바이러스 부하의 증가 또는 감소의 결여, 또는 환자의 혈액 중에 순환하는 HCV 항체의 수의 증가 또는 감소의 결여는 C형 간염 감염의 진행의 정지나 퇴행의 표시이다. 다른 C형 간염 질병의 표시로는 아미노트란스페라제 수준, 특히 간 효소인 AST와 ALT의 수준이다. 정상적인 수준의 AST는 혈청 (혈책의 액체 부분)의 리터당 5 내지 40 유닛이고, 정상적인 ALT 수준은 혈청의 리터당 7 내지 56 유닛이다. 이들 수준은 전형적으로 HCV 감염된 환자에게서는 상승될 것이다. 질병 퇴행은 통상 AST 및 ALT 수준의 정상 범위로의 복귀로 표시된다.
본 발명의 제약학적 조합의 효과적인 양에 의해 영향을 받을 수 있는 C형 간염의 증상으로는 감소된 간 기능, 피로, 유행성 감기-유사 증상들: 열, 오한, 근육통, 관정통, 및 두통, 메스꺼움, 특정 음식에 대한 혐오감, 설명되지 않는 체중 손실, 우울을 포함한 심리적 장애, 복부의 무력감, 및 황달이 있다.
"간 기능"은 간의 정상적인 기능, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 혈청 단백질 (예컨대 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트란스페라제 (예컨대 알라닌 트란스아미나제, 아스파테이트 트란스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, y 글루타미닐트란스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함한 합성 기능; 간 대사 기능, 이를테면 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사; 외인성 약물의 애독; 및 혈액역학적 기능, 이를테면 내장 및 간문맥 혈액역학 기능을 의미한다.
본원에서 설명된 조합의 효과적인 양은 또한 환자에게 투여될 때 조합물 중의 활성 제제의 충분한 농도를 제공할 것이다. 활성 제제의 충분한 농도는 환자 신체 내에서 감염을 방지하거나 감염에 대항하는 데 필요한 제제의 농도이다. 그런 양은 실험적으로, 예를 들면 제제의 혈중 농도를 분석함으로써 또는 생체내 활용성을 계산함으로써 이론적으로 확인할 수 있다. 시험관 내에서 바이러스 감염을 억제하기에 충분한 활성 제제의 양은 문헌에서 설명된 바 있는 레플리콘 기초 분석법과 같은 바이러스 감염성에 대한 종래의 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.
단위용량의 빈도는 또한 사용되는 화합물과 치료되는 특정 질병에 따라 다를 것이다. 그러나 대부분의 감염성 질환을 치료하기 위해서는 하루 4회 이하의 단위용량 처방이 바람직하며, 매일 1회 또는 2회의 단위용량 처방이 특히 바람직하다. 하루에 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 140mg의 각각의 활성 제제의 단위 용량 수준이 상기에서 표시된 질환들의 치료에 유용하다 (하루에 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g). 단일한 단위용량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 제제의 양은 치료되는 환자와 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위용량 단위 형태는 일반적으로 각각의 활성 제제를 약 1mg 내지 약 500mg 함유할 것이다. 특정 구체예에서, 25mg 내지 500mg, 또는 25mg 내지 200mg의 본 발명의 화합물이 환자에게 매일 제공된다.
그러나 어떠한 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료가 진행 중인 특정 질병의 심각성을 포함한 다양한 요인들에 따라 좌우될 것이다.
조합 방법
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염이 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제와 함께 제공되는 치료방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 포함하는 제약학적 조합을 예방적 치료법에 사용하는 것을 포함한다. 예방적 또는 방지적인 치료의 맥락에서 본 발명의 화합물의 효과적인 양은 C형 간염 감염에 걸릴 환자의 위험을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다.
특정 구체예에서, 치료방법은 환자에게 식 I의 화합물과 페길화된 인터페론 또는 인터페론 감마와 같은 인터페론을 제공하는 것을 포함한다. 인터페론은 본 발명의 화합물과 함께 제공되는 유일한 화합물일 수도 있고 또는 인터페론이 아닌 추가의 활성 제제와 함께 제공될 수 있다. C형 간염 약물을 받은 환자들은 전형적으로 다른 활성 제제와 함께 인터페론을 제공받는다. 그러므로 본 발명의 화합물이 추가의 활성 제제로서 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론 알파 2a와 함께 제공되는 치료 방법 및 제약학적 조합이 구체예로서 포함된다. 리바비린이 추가의 활성 제제인 유사한 방법 및 제약학적 조합도 본원에 제공된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용된 추가의 활성 제제 (또는 제제들)는 HCV 프로테아제 억제제 또는 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제이다. HCV 프로테아제 억제제는 NS3 프로테아제 억제제를 포함한다. 예를 들어 조합은 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 텔라프레비어 (VX-950)를 포함할 수 있고, 또는 조합은 중합효소 억제제, 예컨대 발로피시타빈, 또는 발라피시타빈이 생체 내에서 전환된 활성 제제인 NM107을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 NS3 프로테아제 억제제는 TMC 435350 (Tibotec), MK 7009 (Merck), 및 ITMN-191 (Intermune)이다. 다른 적당한 NS3 프로테아제 억제제로는 2207년 7월 13일에 출원된 미국 일련 번호 11/777,745호에서 논의된 프로테아제 억제제가 있는데, 그 출원은 NS3에서 작용하는 프로테아제 억제제에 관해 설명되어 있고, 본원에 참조로 삽입된다. 상기 출원에서 논의된 NS3 억제제로는 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드; (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐0-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복시아미드; (2R,6R,13aR,14aS,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-2-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-5,16-디옥소-6-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복시아미드; 및 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드가 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 적당한 활성 제제로는 실루프레비어(ciluprevir), SCH 503034 (boceprevir), 및 텔레프레비어 (Vertex/Janssen/Mitsubishi Tanabe)가 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 중합효소 억제제로는 R-7128 (Roche-Pharmasset) 및 R-1616 (Roche)이 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 활성 제제는 항-원생동물 화합물 니타족사미드 (ALINIA)이다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 화합물과 추가의 활성 제제는 (1) 함께 제형되거나 조합된 제형으로 동시에 투여되거나 전달되거나; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 함께 전달되거나; 또는 (3) 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 다른 조합 치료 처방에 의해 투여될 수 있다. 교대 치료법으로 전달될 때, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 추가의 활성 제제를 순차적으로, 예컨대 별도의 용액, 에멀션, 현탁액, 정제, 환 또는 캡슐로, 또는 별도의 주사기에 넣어져 상이한 주사에 의해 투여하거나 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로 교대치료법 중에는 각각의 활성 성분의 효과적인 단위용량이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 동시 치료법에서는 효과적인 단위용량의 둘 또는 그 이상의 활성 성분들은 함께 투여된다. 간헐 조합 치료법의 다양한 순서 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 치료방법 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학작 조합은 추가의 활성 제제로서 다음의 화합물 및 물질의 어느 하나 또는 조합을 포함한다:
캐스파제 억제제: IDN 6556 (Idun Pharmaceuticals)
시클로필린 억제제: NIM811 (Novartis) 및 DEBIO-025 (Debiopharm)
시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제: 리토나비어 (WO 94/14436), 케토코나졸, 트로레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루오세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 포삼프레나비어, 사퀴나비어, 로피나비어, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944, 및 VX-497. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비어, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 및 클로메티아졸이다.
글루코코르티코이드: 하이드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 및 덱사메타손
헤마토포이에틴: 헤마토포이에틴-1 및 헤마토포이에틴-2. 헤마토포이에틴 슈퍼패밀리에 속하는 다른 구성원은 예를 들면 다양한 콜로니 자극 인자 (예컨대 G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo 및 SCF (줄기세포 인자)이다.
동종 치료법: 밀크 티슬, 실리마린, 인삼, 글리시리진, 감초 뿌리, 오미자, 비타민 C, 비타민 E, 베타 카로틴, 및 셀레늄
면역조절성 화합물: 탈리도미드, IL-2, 헤마토포이에틴, IMPDH 억제제, 예를 들면 Merimepodib (Vertex Pharmaceuticals Inc.), 인터페론, 이를테면 천연 인터페론 (예컨대 OMNIFERON, Viragen 및 SUMIFERON, Sumitomo, 천연 인터페론 혼합물), 천연 인터페론 알파 (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), 림프성아종 세포로부터 얻은 인터페론 알파 nl (WELLFERON, Glaxo Wellcome), 경구용 알파 인터페론, Peg-인터페론, Peg-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (ROFERON, Roche), 흡입된 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), Peg-인터페론 알파 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화된 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a (REBIF, Serono, Inc. 및 Pfizer), 일치형 인터페론 알파 (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical), 인터페론 감마-1b (ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), 비-페길화 인터페론 알파, 알파 인터페론, 및 그것의 유사체, 및 합성 티모신 알파 1 (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.)
면역억제제: 시롤리무스 (RAPAMUNE, Wyeth)
인터류킨: (IL-I, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-1O, IL-11, IL-12), LIF, TGF-베타, TNF-알파) 및 기타 저분자량 인자 (예컨대 AcSDKP, pEEDCK, 갑상선 호르몬, 및 미니사이토킨)
인터페론 증강제: EMZ702 (Transition Therapeutics)
IRES 억제제: VGX-410C (VGX Pharma)
단클론성 및 다클론성 항체: XTL-6865 (XTL), HuMax-HepC (Genmab), C형 간염 면역 글로빈 (사람) (CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals)
천연 생성물: 실리마린 및 실리빈 (silybin)
뉴클레오시드 유사체: 라미부딘 (EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608 (Merck), 잘시타빈 (HIVID, Roche US Pharmaceuticals), 리바비린 (COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals, 및 VIRAZOLE (ICN Pharmaceuticals), 비라미딘 (Valeant Pharmaceuticals), 리바비린의 아미딘 선구 약물, R-7128 (Roche-Pharmasset), 및 R- 1626 (Roche). 뉴클레오시드 유사체의 조합도 사용될 수 있다.
비-뉴클레오시드 억제제: PSI-6130 (Roche/ Pharmasset), 델라비리딘 (RESCREPTOR, Pfizer), 및 HCV-796 (Viropharm)
P7 단백질 억제제: 아만타딘 (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.)
중합효소 억제제: NM283 (발로피시타빈) (Idenix) 및 NM 107 (Idenix).
프로테아제 억제제: BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), GW-433908 (암프레나비어의 선구 약물, Glaxo/ Vertex), 인디나비어 (CRIXIVAN, Merck), ITMN-191 (Intermune/ Array Biopharma), VX950 (Vertex), MK-7009, ITMN-191, TMC435350, 및 하나 또는 그 이상의 전술한 프로테아제 억제제를 포함하는 조합물
RNA 간섭: SIRNA-034 RNAi (Sirna Therapeutics)
치료용 백신: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), GI 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/Inovio), ED-002 (Imnogenetics), Hepavaxx C (ViRex Medical)
TNF 아고니스트: adalimumab (HUMIRA, Abbott), entanercept (ENBREL, Amgen and Wyeth), infliximab (REMICADE, Centocor, Inc.)
튜불린 억제제: 콜키친
스핑고신 -1- 포스페이트 수용체 조절제: FTY720 (Novartis)
TLR 아고니스트: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), TLR7 아고니스트 (Anadys Pharmaceuticals), CPGlOlOl(Coley), 및 TLR9 아고니스트, 이를테면 CPG 7909 (Coley)
시클로필린 억제제: NIM811 (Novartis) 및 DEBIO-025 (Debiopharm)
치료 방법은 특정 단위용량의 본 발명의 화합물과 최소한 하나의 추가의 활성 제제를 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 상기에서 표시된 질환의 치료에 유용한 각각의 활성 제제의 단위용량 수준은 하루에 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 140mg이다 (하루에 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g). 단일한 단위용량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자와 특별한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위용량 단위형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 각 활성 제제를 함유할 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 25mg 내지 500mg, 또는 25mg 내지 200mg이 하루에 환자에게 제공된다. 추가의 활성 제제가 NM 283 (발로피시타빈)인 경우, 이들 제제 중 어느 하나는 전형적으로 100mg 내지 1000mg/1일, 또는 200mg 내지 800mg/1일, 또는 200 내지 400mg/1일의 양으로 환자에게 제공된다. 추가의 활성 제제가 VX-950인 경우, 1000mg 내지 3750mg/1일, 또는 1200mg 내지 1800mg/1일의 제제가 환자에게 투여된다. 치료 처방은 VX-950이 추가의 활성 제제이고 약 350 내지 약 450mg 또는 약 700 내지 약 800mg의 VX-950이 환자에게 하루에 3회 투여되거나 또는 약 350 내지 약 450mg 또는 약 700 내지 약 800mg이 매 12시간마다 투여되는 치료 처방은 특별히 본 발명에 포함된다.
일반적인 방법
모든 비수성 반응은 건조 아르곤 가스 분위기 (99.99%)하에서 수행한다. NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 300 분광계를 사용하여 주변 온도에서 기록한다 (300.1 MHz에서 1H 및 75.5MHz에서 13C). 1H 및 13C에 대한 화학적 변동은 외부 테트라메틸실란에 비교하여 백만당 부로 표시하고 (δ) 변성 용매 중의 잔류 양자의 신호를 참조한다. 분석 HPLC는 Waters X-가교 C18 150×4.6mm 3.5㎛ 칼럼에서 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 증가하는 농도 (5에서 95%)의 20-분 선형 구배 용출을 사용하여 유속을 1.0mL/분으로 수행하고 254nm에서 UV 검출한다. 저-용해 질량 스펙트럼은 길슨 액체 크로마토그래피가 장착된 Thermo Finnigan Surveyor MSQ 기기 (APCI 방식으로 작동한다) 상에서 기록한다. 다른 표시가 없는 한, 저-용해 질량 스펙트럼에서 관찰되는 의사(quasi)-분자 이온, [M+H]+는 기본 피크이다.
본 발명을 아래의 실시예에 의해 한층 더 설명하며, 실시예는 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약어
다음의 화학적 약어를 실시예 1 내지 3에서 사용한다. 이들 실시예에서 사용한 추가의 약어는 유기화학 합성 분야의 숙련자들에게 친숙할 것이다.
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸 포름아미드
DMAP 디메틸아민 피리딘
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
TCDI 티오카르보닐 디이미다졸
THF 테트라히드로푸란
TMSCHN2 트리메틸실릴 디아조메탄
실시예 1. N-(4-( 펜틸옥시0 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐0 -4-(피리딘-3-일)티아졸-2- 아민의 합성
단계 1. 2- 브로모 -1-(피리딘-3-일) 에탄온의 제조
브롬 (17.2g, 0.11mol)을 33%의 HBr을 함유하고 있는 아세트산 중의 3-아세틸피리딘 (12.1g, 0.1mol)의 차가운 용액 (0℃)에 격렬하게 교반하면서 한 방울씩 첨가한다. 교반하는 혼합물을 40℃로 가온되도록 방치하고 이 온도를 2시간 동안 유지한 후 75℃로 가열한다. 2시간 후에, 그 혼합물을 냉각하고 에테르 (400ml)로 희석하여 생성물을 침전시킨 후, 그것을 여과에 의해 수집하고 에테르 및 아세톤으로 세척하여 4 HBr 염을 백색 결정으로서 얻었고, 그것을 다음 단계 반응에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있다.
단계 2. N-(4-( 펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민의 제조
에틸 아세테이트 (20ml) 중의 4 HBr 염 (2.87g, 10mmol)과 티오우레아 2 (3.07g, 10mmol)의 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 밤새 교반한다. 그 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜서 침전을 형성시킨다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시켜서 생성물 5를 밝은 노란색 결정으로 서 얻는다.
NMR (CDCl3, δ ppm): 10.69 (1H, s), 9.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.95 (1H, dt, J=1.5, 8.4 Hz), 8.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.14 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J=2.7, 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.2Hz), 1.70 (2H, m), 1.37 (4H, m), 0.88 (3H, t, J=6.9Hz).
실시예 2. 4-(6-((디메틸아미노) 메틸 )피리딘-3-일)-N-(4-( 펜틸옥시 )-3-( 트리 플루오로메틸) 페닐 )티아졸-2- 아민의 합성
Figure 112009079488212-PCT00014
단계 1. 메틸 6-(( 메틸술포닐옥시 ) 메틸 ) 니코티네이트의 제조
촉매량의 DMAP (디메틸아민 피리딘), 20mL의 CH2Cl2 중의 트리에틸아민 (2.0g, 19.7mmol), 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.95g, 17.0mmol)를 6-히드록시메틸-니코틴 메틸 에스테르 6 (2.2g, 13.1mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤하에서 한 방울씩 첨가한다. 그 혼합물을 5시간 동안 -78℃에서 교반한 후 30mL의 포화 수성 중탄산 나트륨으로 퀀칭한다. 유기층을 수집하고 물층을 CH2Cl2로 추출한다 (2×30mL). 유기층을 조합하여 물로 세척한다. CH2Cl2 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 화합물 7을 얻고, 그것을 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 2. 6- 디메틸아미노메틸 -니코틴 메틸 에스테르의 제조
화합물 7을 0℃에서 30분 동안 메탄올 중의 디메틸아민 (2M)으로 처리한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 상승시킨 다음 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔을 통하여 통과시켜서 (에틸 아세테이트-메탄올 95:5로 통과시킨다) 6-디메틸아미노메틸-니코틴 메틸 에스테르 8을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 9.13 (1H), 8.24 (1H), 7.48 (1H), 3.93 (3H), 3.66 (2H), 2.28 (6H).
단계 3. 6- 디메틸아미노메틸 -니코틴 Na 염의 제조
6-디메틸아미노메틸-니코틴 메틸 에스테르 8 (1.75g, 9.0mmol)을 15mL의 메탄올에 녹이고, 5mL의 2N 수산화나트륨을 첨가한다. 그 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열한 후 빠르게 실온으로 냉각시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 나머지 잔류물을 공-증발된 톨루엔에 의해 건조시킨다. 고체를 추가의 정제 없이 사용한다. 샘플의 적은 부분을 분석에 사용하기 위해 1N HCl로 산성화하고, 물을 제거하고 건 조시킴으로써 준비한다.
1H NMR (D2O, ppm) δ 8.86 (1H), 8.16 (1H), 7.46 (1H), 4.05 (2H), 2.53 (6H).
단계 4. 클로로아세틸 피리딘의 제조
6-디메틸아미노메틸-니코틴 Na 염 9 (202mg, 1mmol)를 8mL의 CH2Cl2에 현탁하고, 2방울의 DMF를 첨가한다. 그 혼합물을 염화 옥살릴 (1.2mmol)로 0℃에서 처리한 후 실온으로 가온하고 이 온도에서 1.5시간 동안 유지한다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 10mL의 THF에 현탁한다. 거기에 Et3N (2.2mmol)을 첨가한 후 TMSCHN2 (2.5mmol, 에테르 중의 2M 용액)을 0℃에서 첨가한다. 그 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 그런 다음 혼합물을 0℃로 냉각하고 HCl (4.0mmol, 에테르 중의 2M 용액)을 첨가한다. 그 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 용매를 제거한다. 그 잔류물을 CH2Cl2 (30mL)로 희석하고, 10%의 수성 NaHCO3로 중성화한다. 유기층을 수집하여 물로 세척한다. 용매를 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 클로로아세틸 피리딘 10을 얻고, 그것을 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 5. 4-(6-((디메틸아미노) 메틸 )피리딘-3-일)-N-(4-( 펜틸옥시 )-3-( 트리플 루오로메틸) 페닐 )티아졸-2- 아민의 제조
10과 10mL의 에틸 알코올 중의 티오우레아 2 (0.3mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고 실온으로 냉각한다. 용매를 제거하고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 11을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 8.96 (1H), 8.03 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 7.64 (1H), 7.55 (1H, dd, J=2.7, 8.9Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.16 (1H), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 6.84 (1H), 3.97 (2H, t, J=6.4Hz), 3.66 (2H), 2.33 (6H), 1.76 (2H, m), 1.37 (m, 4H), 0.87 (3H, t, J=7.1Hz).
실시예 3. 5- 플루오로 -N-(4- 옥틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리딘-3-일)티아졸-2- 아민의 합성
Figure 112009079488212-PCT00015
단계 1. 4-니트로-1-( 옥트 -1- 이닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠의 제조
Ar 하에 밀봉된 튜브 안에 있는 12 (1-브로모-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠, 40mmol), 13 (옥트-1-인, 6.6g, 60mmol), CuI (1.52g, 8mmol). Pd(PPh3)2Cl2 (1.8g), Et3N (22ml, 160mmol), 및 디옥산 (22ml)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동 안 가열한다. 그것을 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 그 여과물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:7) 미정제 14를 오일로서 얻는다.
단계 2. 4- 옥틸 -3-( 트리플루오로메틸 )아닐린의 제조
미정제 14를 에틸 아세테이트와 에탄올 (40ml/20ml)의 혼합 용매에 녹이고 10%의 Pd/C (1g)를 첨가한 후, 그 혼합물을 40psi 하에서 실온에서 16시간 동안 수소첨가한다. 그런 다음 그 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 그 여과물을 농축하여 미정제 15를 얻는다 (10.6g).
단계 3. 1-(4- 옥틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 티오우레아의 제조
0℃의 무수 CH2Cl2 (50ml) 중의 미정제 15 (10.6g)의 용액을 한 방울씩 무수 CH2Cl2 (250ml) 중의 TCDI (14g, 78mmol) 용액에 첨가한다. 첨가 후에 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 0℃로 냉각하고, 암모니아 (MeOH 중의 7N, 50ml)를 한 방울씩 첨가한다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반한다. 농축 후에 물 300ml을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한다. 원하는 생성물 16을 진공 건조하여 백색 고체 (11g)를 얻는다.
단계 4. N-(4- 옥틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리딘-3-일)티아졸-2- 아 민의 제조
에탄올 (200ml) 중의 16 (13.3g, 40mmol)과 17 (아래에서 설명된 것과 같이 제조됨) (12.36g, 44mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 혼합물의 pH를 농축 수산화암모늄으로 조정한 다음, 물 (200ml)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 에탄올에 의해 재결정하여 13.3g의 18을 얻는다.
단계 5. 5- 플루오로 -N-(4- 옥틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(피리딘-3-일)티아졸-2- 아민의 합성
SelectFlour (5.32g, 15mmol)를 일부씩 0℃의 무수 DMF (60ml) 중의 18 (6.5, 15mmol)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 2시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하고, 추가로 24시간 동안 교반한다. NH3/MeOH 용액과 H2O를 신속하게 교반하면서 첨가하고, 계속해서 48시간 동안 교반한다. 물 (60ml)을 첨가한 후, 고체를 여과해내어 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻는다: 5.2g (수율 75%).
화합물 17의 제조.
Figure 112009079488212-PCT00016
아세틸피리딘 (120g)을 33%의 HBr/AcOH (600ml)에 교반하면서 (만약 염이 침전되면 더 많은 양의 AcOH (800ml)를 넣을 수 있다)첨가한다. 거기에 브롬 (176g)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 60℃로 2~3시간 동안 가열한다. 그 용액을 냉각하 고 에테르 (1400ml)를 첨가한다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척한 후 건조하여 브로모 화합물 17을 정량적 수준으로 얻는다.
실시예 4. 추가의 예시적인 화합물
하기 표 I에 나타낸 화합물들 (화합물 표)은 상기 실시예 1 내지 3에서 설명한 방법들에 의해 제조한다. 이들 방법의 변형된 방법이 표 I에 나타낸 특정 화합물을 얻기 위해 필요할 수 있다. 그런 변형은 합성 유기화학의 기술분야에서 기본적인 것이고, 당업자들에게 쉽게 인식될 것이다. 표 I에서 +++는 HCV 레플리콘 복제가 1 마이크로몰 미만으로 억제된 것을 나타내고, ++는 10 마이크로몰 내지 1 마이크로몰로 억제된 것을 나타내며, +는 10 마이크로몰보다 크게 억제된 것을 나타낸다.
표 I - 화합물 표
화합물 번호 구조 명칭 활성 RT M+1
20
Figure 112009079488212-PCT00017
 N-(4-(2-(헵틸술포닐)에틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 ++
21
Figure 112009079488212-PCT00018
 N-(4-(5-페닐펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
22
Figure 112009079488212-PCT00019
 4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-o-톨릴부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++
23
Figure 112009079488212-PCT00020
 N-(4-(4-(4-클로로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
24
Figure 112009079488212-PCT00021
 N-(4-(4-(4-플루오로페닐)부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
25
Figure 112009079488212-PCT00022
 N-(4-메틸-3-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
26
Figure 112009079488212-PCT00023
 N-(4-메틸-3-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
27
Figure 112009079488212-PCT00024
 2-(펜틸옥시)-4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조니트릴 +++
28
Figure 112009079488212-PCT00025
 5-플루오로-N-(4-메틸-3-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.11 414
29
Figure 112009079488212-PCT00026
 5-플루오로-N-(4-메틸-3-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.64 372
30
Figure 112009079488212-PCT00027
 -(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(펜틸옥시)벤조니트릴 +++ 1.39 383
31
Figure 112009079488212-PCT00028
 5-플루오로-N-(4-옥틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.05 384
32
Figure 112009079488212-PCT00029
 (E)-2-(1-(4-(옥틸옥시)페닐)-2-프로필리덴히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸 +++ 2.10 437
33
Figure 112009079488212-PCT00030
 (E)-2-(2-에틸리덴-1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)리드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸 +++ 2.03 491
34
Figure 112009079488212-PCT00031
 (E)-2-(2-에틸리덴-1-(4-(옥틸옥시)페닐)히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸 +++ 2.03 423
35
Figure 112009079488212-PCT00032
 5-플루오로-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.15 452
36
Figure 112009079488212-PCT00033
 5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.89 483
37
Figure 112009079488212-PCT00034
 N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.46 404
38
Figure 112009079488212-PCT00035
 N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.74 380
39
Figure 112009079488212-PCT00036
 5-플루오로-N-(4-옥틸페닐)-4-(피리딘-1-옥사이드-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.66 400
40
Figure 112009079488212-PCT00037
 4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.24 435
41
Figure 112009079488212-PCT00038
 4-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.50 421
42
Figure 112009079488212-PCT00039
 N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.24 397
43
Figure 112009079488212-PCT00040
 N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민 +++ 2.89 411
44
Figure 112009079488212-PCT00041
 2-(1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸 +++ 2.12 465
45
Figure 112009079488212-PCT00042
 4-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(옥틸옥시)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.61 413
46
Figure 112009079488212-PCT00043
 4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-메틸-3-(옥틸옥시0페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.27 427
47
Figure 112009079488212-PCT00044
 N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.43 414
48
Figure 112009079488212-PCT00045
 4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 +++ 1.32 439
49
Figure 112009079488212-PCT00046
 N-(4-(4-에틸페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.64 442
50
Figure 112009079488212-PCT00047
 N-(4-(4-클로로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.54 448
51
Figure 112009079488212-PCT00048
 4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.30 445
52
Figure 112009079488212-PCT00049
 4-(4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 +++ 2.14 470
53
Figure 112009079488212-PCT00050
 N-(4-(4-에틸페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민 +++ 2.56 473
54
Figure 112009079488212-PCT00051
 N-(4-(4-클로로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민 +++ 2.49 479
55
Figure 112009079488212-PCT00052
 N-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-5-아민 +++ 2.21 396
56
Figure 112009079488212-PCT00053
 N-(5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-5-아민 +++ 2.36 414
57
Figure 112009079488212-PCT00054
 N-(5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일)-2-헵틸벤조[d]옥사졸-5-아민 +++ 2.75 442
58
Figure 112009079488212-PCT00055
 5-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.51 422
59
Figure 112009079488212-PCT00056
 N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.88 398
60
Figure 112009079488212-PCT00057
 5-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.97 439
61
Figure 112009079488212-PCT00058
 N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-5-플루오로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.95 415
62
Figure 112009079488212-PCT00059
 5-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(옥틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 4.32 431
63
Figure 112009079488212-PCT00060
 N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-5-플루올-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민 +++ 3.31 429
64
Figure 112009079488212-PCT00061
 2-펜틸-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-5-아민 +++ 1.42 365
65
Figure 112009079488212-PCT00062
 N-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-5-아민 +++ 1.30 383
66
Figure 112009079488212-PCT00063
 2-펜틸-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-6-아민 +++ 1.15 365
67
Figure 112009079488212-PCT00064
 N-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-6-아민 +++ 1.26 383
68
Figure 112009079488212-PCT00065
 N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리진-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.95 450
69
Figure 112009079488212-PCT00066
 N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.56 408
70
Figure 112009079488212-PCT00067
 5-플루오로-N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.43 432
71
Figure 112009079488212-PCT00068
 4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.18 481
72
Figure 112009079488212-PCT00069
 4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.52 439
73
Figure 112009079488212-PCT00070
 4-(피리딘-3-일)-N-(4-(5-p-톨릴펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.01 482
74
Figure 112009079488212-PCT00071
 4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-(5-p-톨릴펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.45 513
75
Figure 112009079488212-PCT00072
 4-(4-플루오로페닐)-N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 4.15 467
76
Figure 112009079488212-PCT00073
 4-(4-플루오로페닐)-N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.27 425
77
Figure 112009079488212-PCT00074
 5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.09 457
78
Figure 112009079488212-PCT00075
 5-플루오로-N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.16 468
79
Figure 112009079488212-PCT00076
 5-플루오로-N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 ++ 1.71 426
80
Figure 112009079488212-PCT00077
 N-(3-옥틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.27 434
81
Figure 112009079488212-PCT00078
 1-(5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-페녹시페닐)에타논 +++ 1.39 406
82
Figure 112009079488212-PCT00079
 N-(3-(1,1-디플루오로에틸)-4-페녹시페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.26 428.4
83
Figure 112009079488212-PCT00080
 1-(2-(4-클로로페녹시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논 +++ 1.57 416
84
Figure 112009079488212-PCT00081
 1-(2-(4-클로로페녹시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논 +++ 1.47 422
85
Figure 112009079488212-PCT00082
 1-(2-페녹시-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논 +++ 1.35 388
86
Figure 112009079488212-PCT00083
 1-(5-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)-2-페녹시페닐)에타논 +++ 2.11 419
87
Figure 112009079488212-PCT00084
 1-(2-(4-에틸페녹시)-5-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논 +++ 2.42 447
88
Figure 112009079488212-PCT00085
 5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.93 499
89
Figure 112009079488212-PCT00086
 N-(4-(4-(4-(디메틸아미노)페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.19 500
90
Figure 112009079488212-PCT00087
 5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.75 494
91
Figure 112009079488212-PCT00088
 4-(피리딘-3-일)-N-(4-(3-(m-톨릴옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.82 470
92
Figure 112009079488212-PCT00089
 5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(3-(m-톨릴옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.88 488
93
Figure 112009079488212-PCT00090
 N-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2-헵틸벤조[d]옥사졸-5-아민 +++ 1.62 411.6
94
Figure 112009079488212-PCT00091
 N-(3,5-디플루오로-4-옥틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.95 402
95
Figure 112009079488212-PCT00092
 5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 ++ 2.59 463
96
Figure 112009079488212-PCT00093
 4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 +++ 2.41 488
97
Figure 112009079488212-PCT00094
 N-(4-(4-클로로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-티아졸-2-아민 +++ 1.75 466
98
Figure 112009079488212-PCT00095
 N-(4-(4-에틸페녹시)-3-(트리플루오메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.78 460
99
Figure 112009079488212-PCT00096
 4-(4-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 +++ 1.49 457
100
Figure 112009079488212-PCT00097
 5-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-2-올 +++ 2.76 450
101
Figure 112009079488212-PCT00098
 5-(5-플루오로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-2-올 +++ 3.20 468
102
Figure 112009079488212-PCT00099
 N-(3-페녹시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 ++ 1.43 414
103
Figure 112009079488212-PCT00100
 N-(4-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.83 490
104
Figure 112009079488212-PCT00101
 N-(4-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.96 508
105
Figure 112009079488212-PCT00102
 N-(4-헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.89 406
106
Figure 112009079488212-PCT00103
 N-(2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.08 406.6
107
Figure 112009079488212-PCT00104
 5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-p-톨릴부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.90 502
108
Figure 112009079488212-PCT00105
 5-플루오로-N-(3-페녹시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.56 432
109
Figure 112009079488212-PCT00106
 5-클로로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-p-톨릴주톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.10 518
110
Figure 112009079488212-PCT00107
 N-(3,5-디플루오로-4-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.89 418
111
Figure 112009079488212-PCT00108
 1-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)옥탄-1-온 +++ 1.55 381
112
Figure 112009079488212-PCT00109
 5-플루오로-N-(4-헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.02 424
113
Figure 112009079488212-PCT00110
 N-(4-헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민 +++ 3.35 437
114
Figure 112009079488212-PCT00111
 N-(2-옥틸벤조퓨란-6-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.08 406.6
115
Figure 112009079488212-PCT00112
 4-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-옥틸벤조퓨란-6-일)티아졸-2-아민 +++ 2.07 420
116
Figure 112009079488212-PCT00113
 5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(p-톨릴옥시)부틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.98 502
117
Figure 112009079488212-PCT00114
 4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(p-톨릴옥시)부틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.92 484
118
Figure 112009079488212-PCT00115
 4-(피리딘-3-일)-N-(4-(3-(p-톨릴옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.78 470
119
Figure 112009079488212-PCT00116
 N-(3,5-디플루오로-4-(옥틸옥시)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.98 436
120
Figure 112009079488212-PCT00117
 5-플루오로-2-(1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸 +++
121
Figure 112009079488212-PCT00118
 5-((디메틸아미노)메틸)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 ++
122
Figure 112009079488212-PCT00119
 N-(4-(-4-(4-(디메틸아미노)페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 0.55 514
123
Figure 112009079488212-PCT00120
 N-(2-옥틸-2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.96 408
124
Figure 112009079488212-PCT00121
 4-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-옥틸-2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)티아졸-2-아민 +++ 1.99 422
125
Figure 112009079488212-PCT00122
 4-(피리딘-3-일)-N-(3-(4-p-톨릴부톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.79 484
126
Figure 112009079488212-PCT00123
 5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(3-(4-p-톨릴부톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.95 502
127
Figure 112009079488212-PCT00124
 5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(3-(p-톨릴부톡시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.83 488
128
Figure 112009079488212-PCT00125
 5-플루오로-N-(2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.15 424
129
Figure 112009079488212-PCT00126
 5-플루오로-N-(2-옥틸-2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.08 426
130
Figure 112009079488212-PCT00127
 1-(2-(4-클로로페녹시)-5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논 +++ 1.54 440
131
Figure 112009079488212-PCT00128
 1-(2-(4-에틸페녹시)-5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논 +++ 1.64 434
132
Figure 112009079488212-PCT00129
 N-(4-(4-페녹시부틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.81 470
133
Figure 112009079488212-PCT00130
 5-플루오로-N-(2-옥틸벤조퓨란-6-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.14 424
134
Figure 112009079488212-PCT00131
 디메틸 5-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-2-일 포스페이트 +++ 3.27 558
135
Figure 112009079488212-PCT00132
 (S)-5-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 ++ 2.54 663
136
Figure 112009079488212-PCT00133
 5-플루오로-N-(4-(4-페녹시부틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.87 488
137
Figure 112009079488212-PCT00134
 4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(피리딘-4-일)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 0.70 471
138
Figure 112009079488212-PCT00135
 N-(3,5-디플루오로-4-옥틸페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.09 420
139
Figure 112009079488212-PCT00136
 5-플루오로-N-(4-(2-페녹시에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.55 476
140
Figure 112009079488212-PCT00137
 1-(2-(옥틸옥시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논 +++ 1.90 424
141
Figure 112009079488212-PCT00138
 5-플루오로-N-(4-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.93 400
142
Figure 112009079488212-PCT00139
 1-메틸-3-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리디늄 ++ 1.92 464
143
Figure 112009079488212-PCT00140
 5-브로모-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.50 453
144
Figure 112009079488212-PCT00141
 N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-3-일옥시)티아졸-2-아민 +++ 2.30 466
145
Figure 112009079488212-PCT00142
 4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(퀴놀린-3-일)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 1.55 521
146
Figure 112009079488212-PCT00143
 N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-4-일티오)티아졸-2-아민 ++ 2.14 482
147
Figure 112009079488212-PCT00144
 N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-3-일옥시)티아졸-2-아민 +++ 2.05 466
148
Figure 112009079488212-PCT00145
 2-페닐-6-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-4H-크로멘-4-온 + 1.14 398
149
Figure 112009079488212-PCT00146
 1-(5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(옥틸옥시)페닐)에타논 +++ 1.26 442
150
Figure 112009079488212-PCT00147
 N-(2-tert-부틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.35 350
151
Figure 112009079488212-PCT00148
 N-(3-(메틸술포닐)-4-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.62 460
152
Figure 112009079488212-PCT00149
 5-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-3-올 +++ 2.00 466
153
Figure 112009079488212-PCT00150
 N-(2-페네틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.32 398
154
Figure 112009079488212-PCT00151
 메틸 2-(옥틸옥시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조에이트 +++ 1.83 440
155
Figure 112009079488212-PCT00152
 2-(옥틸옥시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조산 + 1.45 426
156
Figure 112009079488212-PCT00153
 2-(옥틸옥시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤즈아미드 +++ 1.37 425
157
Figure 112009079488212-PCT00154
 5-((디메틸아미노)메틸)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 ++ 1.35 462
158
Figure 112009079488212-PCT00155
 N4-(5-클로로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-N1-메틸-N1-옥틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1,4-디아민 +++ 2.08 497
159
Figure 112009079488212-PCT00156
 5-플루오로-N-메틸-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.93 481
160
Figure 112009079488212-PCT00157
 5-플루오로-N-메틸-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 ++ 2.51 465
161
Figure 112009079488212-PCT00158
 N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민 +++ 3.94 435
162
Figure 112009079488212-PCT00159
 5-클로로-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민 +++ 3.6 485
163
Figure 112009079488212-PCT00160
 5-플루오로-N-(4-(4-(4-플루오로페닐)부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.80 502
164
Figure 112009079488212-PCT00161
 N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.02 450
165
Figure 112009079488212-PCT00162
 (Z)-5-플루오로-N-(4-(옥트-5-에닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.12 466
166
Figure 112009079488212-PCT00163
 5-플루오로-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일)티아졸-2-아민 +++ 2.35 468
167
Figure 112009079488212-PCT00164
 5-플루오로-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일)티아졸-2-아민 +++ 2.44 452
168
Figure 112009079488212-PCT00165
 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 4.13 452
169
Figure 112009079488212-PCT00166
 1-(5-(5-클로로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(옥틸옥시)페닐)에타논 +++ 2.05 458
170
Figure 112009079488212-PCT00167
 5-클로로-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민 +++ 4.0 469
171
Figure 112009079488212-PCT00168
 N-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.64 454
172
Figure 112009079488212-PCT00169
 (Z)-5-플루오로-N-(4-(옥트-3-에닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.77 466
173
Figure 112009079488212-PCT00170
 N-(4-(3-시클로펜틸프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 3.48 485
174
Figure 112009079488212-PCT00171
 5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 4.28 471
175
Figure 112009079488212-PCT00172
 5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 3.77 487
176
Figure 112009079488212-PCT00173
 N-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.6 472
177
Figure 112009079488212-PCT00174
 4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.01 489
178
Figure 112009079488212-PCT00175
 4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++ 2.29 473
179
Figure 112009079488212-PCT00176
 4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-(2-옥틸벤조퓨란-5-일)티아졸-2-아민 +++ 2.16 445
180
Figure 112009079488212-PCT00177
 5-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴 +++ 3.57 458
181
Figure 112009079488212-PCT00178
 5-(5-플루오로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴 +++ 3.40 492
182
Figure 112009079488212-PCT00179
 5-(5-플루오로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴 +++ 3.94 476
183
Figure 112009079488212-PCT00180
 N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.23 440
184
Figure 112009079488212-PCT00181
 5-플루오로-3-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복시아미드 +++ 2.47 516
185
Figure 112009079488212-PCT00182
 5-(5-클로로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-2-히드록시벤즈아미드 +++ 3.83 527
186
Figure 112009079488212-PCT00183
 5-(5-클로로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-2-히드록시벤즈아미드 +++ 3.45 543
187
Figure 112009079488212-PCT00184
 6-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 +++ 2.41 506
188
Figure 112009079488212-PCT00185
 3-(5-플루오로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복시아미드 +++ 3.09 516
189
Figure 112009079488212-PCT00186
 N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.50 458
190
Figure 112009079488212-PCT00187
 N-(4-(4-시클로펜틸부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.19 480
191
Figure 112009079488212-PCT00188
 N-(4-(4-시클로펜틸부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 1.88 476
192
Figure 112009079488212-PCT00189
 5-플루오로-N-(4-(5-프로폭시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++ 2.52 468
193
Figure 112009079488212-PCT00190
 N-(4-(3-시클로펜틸프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
194
Figure 112009079488212-PCT00191
 5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++
195
Figure 112009079488212-PCT00192
 5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++
196
Figure 112009079488212-PCT00193
 N-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
197
Figure 112009079488212-PCT00194
 4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++
198
Figure 112009079488212-PCT00195
 4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++
199
Figure 112009079488212-PCT00196
 4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N-(2-옥틸벤조퓨란-5-일)티아졸-2-아민 +++
200
Figure 112009079488212-PCT00197
 5-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴 +++
201
Figure 112009079488212-PCT00198
 5-(5-플루오로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴 +++
202
Figure 112009079488212-PCT00199
 5-(5-플루오로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴 +++
203
Figure 112009079488212-PCT00200
 5-(2-(2-옥틸벤조퓨란-5-일아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴 +++
204
Figure 112009079488212-PCT00201
 N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
205
Figure 112009079488212-PCT00202
 5-플루오로-3-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복시아미드 +++
206
Figure 112009079488212-PCT00203
 5-플루오로-3-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복시아미드 +++
207
Figure 112009079488212-PCT00204
 5-(5-클로로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-2-히드록시벤즈아미드 +++
208
Figure 112009079488212-PCT00205
 6-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-1H-이미다졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 +++
209
Figure 112009079488212-PCT00206
 3-(5-플루오로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복시아미드 +++
210
Figure 112009079488212-PCT00207
 N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
211
Figure 112009079488212-PCT00208
 N-(4-(4-시클로펜틸부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
212
Figure 112009079488212-PCT00209
 N-(4-(4-시클로펜틸부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
213
Figure 112009079488212-PCT00210
 5-플루오로-N-(4-(5-프로폭시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
214
Figure 112009079488212-PCT00211
 4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민 +++
215
Figure 112009079488212-PCT00212
 1-(4-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥탄-1-온 +++
216
Figure 112009079488212-PCT00213
 N-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
217
Figure 112009079488212-PCT00214
 5-플루오로-N-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
218
Figure 112009079488212-PCT00215
 5-플루오로-N-(4-(노난-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
219
Figure 112009079488212-PCT00216
 2-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-4-페닐티아졸-5-일)아세트산 ++
220
Figure 112009079488212-PCT00217
 5-플루오로-N-(4-(3-(펜틸옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
221
Figure 112009079488212-PCT00218
 5-플루오로-N-(4-(2-메틸노난-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
222
Figure 112009079488212-PCT00219
 5-플루오로-N-(4-(4-프로폭시부트-1-이닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
223
Figure 112009079488212-PCT00220
 N2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐_4-(피리진-3-일)티아졸-2,5-디아민
224
Figure 112009079488212-PCT00221
 N-(4-(5-(시클로헥실옥시)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민
225
Figure 112009079488212-PCT00222
 5-플르오로-N-(4-(5-이소프로폭시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민
226
Figure 112009079488212-PCT00223
 5-플루오로-N-(4-(5-이소부톡시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민
227
Figure 112009079488212-PCT00224
 N-(4-(6-에톡시헥실)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민
228
Figure 112009079488212-PCT00225
 N-(4-(5-(시클로펜틸옥시)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민
229
Figure 112009079488212-PCT00226
 N-(4-(8-클로로옥틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민
230
Figure 112009079488212-PCT00227
 N-(4-(5-(시클로펜틸옥시)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
231
Figure 112009079488212-PCT00228
 N-(4-(8-클로로옥틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
232
Figure 112009079488212-PCT00229
 (S)-5-플루오로-N-(4-(노난-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
233
Figure 112009079488212-PCT00230
 (R)-5-플루오로-N-(4-(노난-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
234
Figure 112009079488212-PCT00231
 N-(4-(4-부톡시부틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민 +++
실시예 5. HCV 복제를 억제하는 화합물을 확인하기 위한 분석법
본원에서 청구되는 화합물을 HCV 레플리콘 구성물이 통합되어 있는 배양된 세포에서 C형 간염 레플리콘의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대해 시험한다. HCV 레플리콘 시스템은 Bartenschlager 등 (Science, 285, pp.110-113 (1999))에 의해 설명되었다. 레플리콘 시스템은 생체 내 항-HCV 활성을 예견하는 것인 한편 사람에게서 활성인 화합물은 레플리콘 분석법에서 균일하게 활성을 증명한다.
이 분석법에서 HCV 레플리콘 함유 세포를 상이한 농도의 시험 화합물로 처리하여 시험 화합물이 HCV 레플리콘의 복제를 억제하는 능력을 확인한다. 포지티브 대조표준으로서, HCV 레플리콘-함유 세포를 상이한 농도의, HCV 복제의 공지된 억 제제인 인터페론 알파로 처리한다. 레플리콘 분석 시스템은 숙주 세포에서 레플리콘 유전자 생성물의 전사를 검출하기 위해 네오마이신 포스포트란스페라제 (NPT)를 레플리콘 자체의 성분으로서 포함한다. HCV 레플리콘이 능동적으로 복제하고 있는 세포는 높은 수준의 NPT를 가지는데, 이 NPT의 수준은 HCV 복제에 비례한다. HCV 레플리콘이 복제하지 않은 세포는 또한 낮은 수준의 NPT를 가지며, 따라서 네오마이신으로 처리될 때 생존하지 못한다. 각 샘플의 NPT 수준은 캡처된 ELISA를 사용하여 측정한다.
레플리콘 구성물이 통합되어 있는 C형 간염 레플리콘 배양 세포의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대하여 화합물을 시험하기 위한 프로토콜은 다음과 같다.
5A. HCV 레플리콘 및 레플리콘 발현
HCV 게놈은 3000 아미노산 폴리단백질을 코드화하는 단일한 ORF로 구성된다. ORF의 5'쪽에는 내부 리보솜 유입 부위 (IRES)로서 작용하는 미번역 영역이 있고 3'쪽에는 바이러스 복제에 필요한 고도로 보존된 서열 (3'-NTR)이 있다. 바이러스 감염에 필요한 구조 단백질은 ORF의 5' 단부 가까이에 위치한다. NS2 내지 NS5B로 표시된 비-구조 단백질은 ORF의 나머지를 포함한다.
HCV 레플리콘은 5'-3' HCV-IRES, 네오마이신 포스포트란스페라제 (neo) 유전자, HCV 서열 NS3 내지 NS5B의 번역을 지시하는 뇌척수 심근염 바이러스의 IRES, 및 3'-NTR을 포함한다. HCV 레플리콘의 서열은 GenBank에 기탁되어 있다 (승인번호 AJ242652).
레플리콘은 일렉트로포레이션과 같은 표준 방법을 사용하여 Huh-7 세포에 형 질전환된다.
5B. 세포 유지
장비 및 재료로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음의 것들을 포함한다: Huh-7 HCV 레플리콘-함유 세포, 유지 배지 (10%의 FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 유닛/ml), 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml), 및 500 ㎍/ml의 제네티신 (G418), 선별 배지 (10%의 FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 유닛/ml) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml)이 첨가되어 있는 DMEM)가 보충된 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)), 96 웰 조직 배양 플레이트 (평평한 바닥), 96 웰 플레이트 (약물 희석용 U자형 바닥), 포지티브 대조표준용 인터페론 알파, 고정 시약 (예컨대 메탄올: 아세톤), 일차 항체 (토끼 항-NPTII), 이차 항체: Eu-N1l, 및 증강 용액.
HCV 레플리콘-함유 세포는 그것의 밀도가 적당할 때 높은 수준의 바이러스 RNA 레플리콘 복제를 지지한다. 과잉-집밀도는 감소된 바이러스 RNA 복제를 유발한다. 그러므로 세포는 500㎍/ml의 G418의 존재하에서 로그 상으로 성장하는 것이 유지되어야 한다. 일반적으로 세포는 일주일에 2회 1:4 내지 6 희석으로 계대 된다. 세포 유지는 다음과 같이 수행한다:
HCV 레플리콘-함유 세포를 현미경하에서 조사하여 세포가 잘 자라고 있는지를 확인한다. 세포를 PBS로 1회 세정하고 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포/트립신 혼합물을 37℃의 CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에 10ml의 완전 배지를 첨가하여 트립신화 반응을 중지한다. 세포를 부드럽게 분 후에, 15ml 튜브에 넣고 1200rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거한다. 배지 (5ml)를 첨가하고, 세포를 조심스럽게 혼합한다. 세포를 계수한다.
그런 다음 세포를 96-웰 플레이트에 6000 내지 7500 세포/100㎕/웰의 밀도로 (6 내지 7.5×105 세포/10ml/플레이트) 시딩한다. 그런 다음 플레이트를 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한다.
세포를 시딩 후 대략 24시간 후에와 약물을 첨가하기 전에 현미경으로 조사한다. 만약 계수와 희석이 정확하게 수행되었다면, 세포는 60 내지 70% 집밀도를 보이며 거의 모든 세포가 웰에 부착되고 골고루 퍼져있어야 한다.
5C. 시험 화합물로 HCV-레플리콘 함유 세포 처리하기
HCV 레플리콘-함유 세포를 일단 PBS로 1회 세정하고, 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포를 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 그런 다음 10ml의 완전 배지를 첨가하여 반응을 중지한다. 세포를 부드럽게 분 후에, 15ml 튜브에 넣고 1200rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거하고, BRL 카탈로그 #12430-054로부터의 5ml의 배지 (500ml의 DMEM (고 글루코오스)); 50ml의 10% FBS, 5%의 제네티신 G418 (50mg/ml, BRL 카탈로그 #10131-035), 5ml의 MEM 비-필수 아미노산 (100x BRL #11140-050) 및 5ml의 pen-스트렙 (BRL #15140-148)을 첨가한다. 세포와 배지를 조심스럽게 혼합한다.
세포를 선별 배지 (500ml의 DMEM (BRL #21063-029), 50ml의 FBS (BRL #10082-147) 및 5ml의 MEM 비-필수 아미노산 (BRL #11140-050))를 사용하여 6000 내지 7500 세포/100㎕/웰로 96웰 플레이트에 플레이팅한다 (6 내지 7.5×105 세포/10ml/플레이트). 플레이트를 37℃의 5% CO2 인큐베이터에 밤새 넣어둔다.
5D. 분석
다음날 아침, 약물 (시험 화합물 또는 인터페론 알파)을 96 웰 U자형 바닥 플레이트에서 선별을 위해 선택한 최종 농도에 따라 배지 또는 DMSO/배지를 사용하여 희석한다. 일반적으로 각 시험 화합물의 농도는 10 ㎛부터 0.03㎛까지의 범위에서 6개의 농도를 택하여 적용한다. 100㎕의 시험 화합물 희석액을 HCV 레플리콘 세포가 들어있는 96 웰 플레이트의 각 웰에 넣는다. 약물이 없는 배지를 일부 웰에 네거티브 대조표준으로서 첨가한다. DMSO는 세포 성장에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러므로 만약 DMSO 중에 희석한 약물을 사용한다면, 네거티브 대조표준 (배지만 있는 것)과 포지티브 대조표준 (인터페론 알파) 웰을 포함하여 모든 웰은 단일 용량 선별을 위해 동일한 농도의 DMSO를 함유해야 한다. 플레이트를 37℃에서 가습된 5% CO2 환경에서 3일 동안 인큐베이션한다.
4째 날, NTPII 분석을 정량한다. 배지를 플레이트로부터 따라 버리고, 플레이트를 200㎕의 PBS로 1회 세척한다. 그런 다음 PBS도 버리고 플레이트를 종이타월로 톡톡 쳐서 남아있는 모든 PBS를 제거한다. 세포를 제자리에서 100㎕/웰의 사전-냉각된 (-20℃) 메탄올:아세톤 (1:1)으로 고정하고, -20℃에 30분 동안 놓아둔다.
고정 용액을 플레이트로부터 버린 후 플레이트를 완전히 공기-건조시킨다 (대략 1시간 소요). 건조된 세포층의 외관을 기록하고 독성 웰 중의 세포의 밀도를 육안으로 기록한다. 또는 달리, 세포 생존성을 아래에서 설명하는 MTS 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
웰을 200㎕의 차단 용액 (10% FBS; PBS 중의 3% NGS)으로 30분 동안 실온에서 차단한다. 차단 용액을 제거하고 차단 용액 중에 1:1000으로 희석된 100㎕의 토끼 항-NPTII를 각 웰에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 실온에서 454 내지 60분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 웰을 PBS-0.05% 트윈-20 용액으로 6회 세척한다. 차단 완충제 중에 1:15,000으로 희석된 유로퓸 (EU)-포합된 염소 항-토끼 항체 100㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30 내지 45분 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 다시 세척하고 각 웰에 100㎕의 증강 용액 (Perkin Elmer #4001-0010)을 첨가한다. 각 플레이트를 플레이트 진동기에서 3분 동안 진동시킨다 (대략 30rpm). 각 웰로부터 95㎕를 블랙 플레이트에 옮기고, EU 신호를 Perkin-Elmer VICTOR 플레이트 판족기 (EU-Lance)에서 정량한다.
시험 결과:
실시예 4의 "화합물 표"에 나타낸 화합물들을, 본질적으로 본 실시예에서 설명할 것처럼 HCV 복제 분석법으로 시험하였다. 표에서 +++는 HCV 레플리콘 복제가 1 마이크로몰 미만으로 억제된 것을 나타내고, ++는 10 마이크로몰 내지 1 마이크로몰로 억제된 것을 나타내며, +는 10 마이크로몰보다 크게 억제된 것을 나타낸다.
실시예 6. 세포독성 분석
레플리콘 복제의 감소를 확인하는 것은 화합물 세포독성을 정량하기 위해 사 용된 비특이적 독성 분석보다는 오히려 HCV 레플리콘에 대항하는 화합물 활성에 기인한다.
실시예 6A. 세포독성에 대한 세포 단백질 알부민 분석
세포 단백질 알부민 측정은 세포독성의 한 가지 표지를 제공한다. 세포 알부민 분석으로부터 얻어진 단백질 수준은 또한 화합물의 항바이러스 활성에 대한 표준화 참조를 제공하기 위해 사용할 수 있다. 단백질 알부민 분석에서 HCV 레플리콘-함유 세포를 3일 동안 고농도에서 세폭독성을 나타내는 것으로 알려져 있는 화합물인 상이한 농도의 헬리오크산틴으로 처리한다. 세포를 용해하고, 세포 용해물을 사용하여 플레이트-결합 염소 항-알부민 항체를 실온에서 (25℃ 내지 28℃) 3시간 동안 결합시킨다. 그런 다음 플레이트를 1X PBS로 6회 세척한다. 미결합 단백질을 제거한 후에, 마우스 단클론성 항-사람 혈청 알부민을 적용하여 알부민을 플레이트 상에 결합시킨다. 그런 다음 복합체를 이차 항체로서 포스파타제-표지된 항-마우스 IgG를 사용하여 검출한다.
실시예 6B. 세포독성에 대한 MTS 분석
세포 생존성을 또한 생존세포의 수를 측정하기 위한 열량측정 분석법인 CELLTITER 96 AQUEOUS ONE 용액 세포 증식 분석법 (Promega, Madison, WI)에 의해 측정할 수 있다. 이 방법에서는 세포를 고정하기 전에, 10 내지 20㎕의 MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하고 OD 490nm에서 판독한다. 인큐베이션 기간 중에 살아있는 세포들은 MTS 시약을 490nm에서 흡착하는 포르마잔 생성물로 전환시킨다. 그러므로 490nm 흡착도는 배양 중의 살아있는 세포의 수에 대해 직접 비례한다.
세포 알붐과 세포독성을 측정하기 위한 MTS 방법의 직접적인 비교는 다음과 같이 얻어질 수 있다: 세포를 시험 화합물 또는 상이한 농도의 헬리오크산틴으로 3일 동안 처리한다. 상기에서 설명된 것과 같이 알붐을 검출하기 위해 용해 전에 MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 적용하고, 37℃에서 인큐베이션하고 OD 490nm에서 판독한다. 그런 다음 세포 알붐 정량을 상기에서 설명한 것과 같이 수행한다.
본 발명은 헤테로아릴 치환된 티아졸로 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법 및 헤테로아릴 치환된 티아졸로 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과, C형 간염 감염을 치료하기 위하여 화합물을 사용하는 방법을 포함하여 그 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Claims (33)

  1. 다음 식 I 또는 식 II의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure 112009079488212-PCT00232
    (식 I) (식 II )
    상기 식에서,
    A는 다음 식의 단일 고리형 또는 이중 고리형 기이고:
    Figure 112009079488212-PCT00233
    이때 Q는 O, S, N, CH2이거나 없고;
    X는 N 또는 CH이며; Y는 N이거나 CH이고; X와 Y 중 하나는 N이며;
    R은 없거나, 또는
    (a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시; 및
    (b) 각각이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타내거나; 또는
    인접한 원자들에 공유 결합되어 있는 어떠한 두 개의 R기는 결합하여 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로 고리형 기를 형성하고, 이때 5-원 헤테로 고리형 기는 임의로 치환되며;
    R1은 없거나, 산소, 또는 C1-C4알킬이고; 또는
    R과 R1은 결합하여 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로 고리형 기를 형성하고, 이때 5-원 헤테로 고리형 기는 임의로 치환되며, R과 R1은 인접한 탄소 원자에 결합되며;
    R2는 없거나, 또는
    (a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시; 및
    (b) 각각이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2 알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체이고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, 또는 (모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노)C0-C2알킬이며;
    R4는 수소, 아미노이거나, 또는
    R4는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 또는 C2-C6알케닐아미노이고, 이것들의 알킬 또는 알케닐 사슬은 각각 0 또는 하나 내지 4개의 산소 원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 아미노, 히드록실, -COOH, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복시아미드, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
    R5 및 R6은 L 및 M이고, 이때 R5와 R6 중 하나는 L이며 다른 하나는 M이며,
    L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고,
    M은 C2-C20카르보히드릴, C2-C20카르보히드릴옥시, C2-C20알카노일, 모노- 또는 디-C2-C20알킬아미노이고, 이들 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일, 또는 알킬아미노 사슬은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유할 수 있으며, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 또한 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있으며, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되고; 또는
    M은 단일- 또는 이중 고리형 카르보시클로옥시, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시이며, 이것들은 각각 N, O 및 S로부터 선택된 0, 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며; 또는
    R5와 R6은 함께 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족인 5- 또는 6-원 탄소 고리형 또는 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그것은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C1-C10알콕시, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R7은 없거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체이고;
    상기 화합물은 다음의 화합물이 아닌 것인 식 I 또는 II의 화합물:
    N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-((피페리딘-1-일)메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(시클로헥실메톡시)-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(헵틸옥시)벤조니트릴;
    N-(3-메틸-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-부톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-펜틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(벤질옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-페녹시페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(페네틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(헥실옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-부톡시페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-헥실페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-옥틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-부틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-벤질페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    2-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)아세토니트릴;
    N1-이소프로필-N1-페닐-N4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)벤젠-1,4-디아민;
    부틸 4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조에이트;
    에틸 2-(4-(4-피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)아세테이트;
    N-(4-프로필페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-페녹시페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민; 및
    N-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)-N-메틸-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민.
  2. 다음 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 염:
    Figure 112009079488212-PCT00234
    (식 I) (식 II )
    상기 식에서,
    A는 다음 식의 단일 고리형 또는 이중 고리형 기이고:
    Figure 112009079488212-PCT00235
    이때 Q는 O, S, N, CH2이거나 없고;
    X는 N 또는 CH이며; Y는 N이거나 CH이고; X와 Y 중 하나는 N이며;
    R은 없거나, 또는
    (a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시; 및
    (b) 각각이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타내거나; 또는
    인접한 원자들에 공유 결합되어 있는 어떠한 두 개의 R기는 결합하여 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로 고리형 기를 형성하고, 이때 5-원 헤테로 고리형 기는 임의로 치환되며;
    R1은 없거나, 산소, 또는 C1-C4알킬이고; 또는
    R과 R1은 결합하여 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로 고리형 기를 형성하고, 이때 5-원 헤테로 고리형 기는 임의로 치환되며, R과 R1은 인접한 탄소 원자에 결합되며;
    R2는 없거나, 또는
    (a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시;
    (b) 각각이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2 알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C4알킬에스테르
    로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체이고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, 또는 (모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노)C0-C2알킬이며;
    R4는 수소, 아미노이거나, 또는
    R4는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 또는 C2-C6알케닐아미노이고, 이것들의 알킬 또는 알케닐 사슬은 각각 0 또는 하나 내지 4개의 산소 원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 아미노, 히드록실, -COOH, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복시아미드, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
    R5 및 R6은 L 및 M이고, 이때 R5와 R6 중 하나는 L이며 다른 하나는 M이며,
    L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -SO2CH3, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고,
    M은 C2-C20카르보히드릴, C2-C20카르보히드릴옥시, C2-C20알카노일, 모노- 또는 디-C2-C20알킬아미노이고, 이들 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일, 또는 알킬아미노 사슬은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유할 수 있으며, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 또한 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있으며, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되고; 또는
    M은 단일- 또는 이중 고리형 카르보시클로옥시, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시이며, 이것들은 각각 N, O 및 S로부터 선택된 0, 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며; 또는
    R5와 R6은 함께 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족인 5- 또는 6-원 탄소 고리형 또는 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그것은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C1-C10알콕시, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R7은 없거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체이고;
    이때 상기 화합물은 다음의 조건 (i) 내지 (ix) 중 하나 또는 그 이상의 조건을 충족한다:
    (i) R3은 플루오로이고;
    (ii) R3은 아미노, C1-C2알킬, 또는 (모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노)C0-C2알킬이며;
    (iii) R5는 C6-C20카르보히드릴, C6-C20카르보히드릴옥시, C2-C20알카노일, 또는 C6-C20모노- 또는 디-알킬아미노이고, 식에서 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일 또는 모노- 또는 디-알킬아미노 사슬은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며; 그리고
    R6은 수소, 히드록실, 아미노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4 알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    (iv) R6은 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C2-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    (v) R5와 R6 중 하나는 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C2-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유하고 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며,
    R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포 닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    (vi) R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, 또는 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유하고 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, 식 -O(CH2)2O-의 기, 또는 C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며,
    R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    (vii) R5와 R6 중 하나는 페녹시, 벤질옥시, 또는 인다닐옥시이고, 그것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택되는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
    (viii) R5와 R6 중 하나는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이며; 그리고
    (ix) R5와 R6는 함께 O와 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그 고리는 부분적으로 불포화되었거나 또는 방향족이며, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C1-C10알콕시, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5는 C6-C10알킬, C6-C10알케닐, C6-C10알콕시, C6-C10알케닐옥시, 또는 C6-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으 며,
    R6은 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, -CF2CH3, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시인 것인 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R6은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, C4-C10알케닐옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며,
    R5는 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, -CF2CH3, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시인 것인 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸로일, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
    R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시인 것인 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R5와 R6 중 하나는 페녹시, 벤질옥시, 또는 인다닐옥시이고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R5와 R6 중 다른 하나는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시인 것인 화합물 또는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R5와 R6 중 하나는 (시클로헥실)C1-C2알킬 또는 (시클로헥실)C1-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, C1-메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시인 것인 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5와 R6은 함께 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그 고리는 부분적으로 불포화되거나 방향족이며, 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 및 (페닐)C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R1은 수소인 것인 화합물 또는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    A는 다음 식의 단일- 또는 이중 고리형 기인 것인 화합물 또는 염:
    Figure 112009079488212-PCT00236
    상기 식에서 R은 없거나, 또는
    (a) 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -PO4, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시; 및
    (b) 각각이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬포스페이트, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R은 없거나 또는 R은 히드록실, 할로겐, 시아노, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알 콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬포스페이트인 것인 화합물 또는 염.
  12. 제 10 항에 있어서,
    A는 3-피리딜이고 R은 없거나 또는 히드록실, 플루오로, 클로로, 시아노, -CONH2, 메틸, 메톡시, 또는 디-메틸 포스페이트인 것인 화합물 또는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, A는 다음 식이고, 이것들은 각각 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure 112009079488212-PCT00237
  14. 제 1 항에 있어서,
    A는 다음 식:
    Figure 112009079488212-PCT00238
    이고, 이 식에서
    R2는 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 및 C1-C4알킬에스테르로부터 독립적으로 선택되는 0, 하나 또는 그 이상의 치환체인 것인 화합물 또는 염.
  15. 제 1 항에 있어서, R3은 할로겐인 것인 화합물 또는 염.
  16. 제 1 항에 있어서, R4는 수소인 것인 화합물 또는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R5와 R6은 L 및 M이고, R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M이며, 이때
    L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -SO2CH3, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    M은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, 또는 C2-C10알카노일이며, 이것들은 각각 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 또는 술포닐 기를 함유할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R5와 R6은 L 및 M이고, R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M이며, 이때
    L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -SO2CH3, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    M은 C1-C10카르보히드릴, C1-C10카르보히드릴옥시, C2-C8알카노일, 또는 모노- 또는 디-C1-C8알킬아미노이며, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일, 또는 알킬아미노 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 알카노일, 또는 알킬아미노 사슬은 각각 하나의 아릴, 단일- 또는 이중 고리형 헤테로아릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되며, 또 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되고; 또는
    M은 페닐옥시, 인다닐옥시, 티에닐옥시, 또는 피리딜옥시이고, 이것들은 각각 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    L은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, -SO2CH3, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    M은 C1-C10카르보히드릴 또는 C1-C10카르보히드릴옥시이며, 이때 카르보히드릴 또는 카르보히드릴옥시 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있고, 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며, 카르보히드릴 또는 카르보히드릴옥시 사슬은 각각 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되고, 또 이것들은 각각 0 또는 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 치환되며; 또는
    M은 페닐옥시, 인다닐옥시, 또는 티에닐옥시이고, 이것들은 각각 0 또는 하 나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시,아세틸, 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
    R5와 R6 중 하나는 L이고 다른 하나는 M인 것인 화합물 또는 염.
  20. 제 1 항에 있어서, R5와 R6은 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 그 고리는 N, O,및 S로부터 선택된 0, 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족이고, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C1-C8알콕시, 옥소, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 하나 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  21. 제 1 항에 있어서, R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸인 것인 제 1 항의 어느 하나의 화합물 또는 염.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 식의 것인 화합물 또는 염:
    Figure 112009079488212-PCT00239
    상기 식에서,
    R은 없거나 또는 R은 히드록실, 할로겐, 시아노, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬포스페이트이며;
    R3은 수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 디메틸아미노메틸이고;
    R4는 수소이며;
    R5와 R6은 함께 N 및 O로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 치환되지 않거나 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 및 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 염:
    Figure 112009079488212-PCT00240
    상기 식에서,
    R은 없거나 또는 R은 히드록실, 할로겐, 시아노, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알 콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬포스페이트이며;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이며;
    R5는 C6-C10알킬, C6-C10알케닐, C6-C10알콕시, C6-C10알케닐옥시, 또는 C6-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며,
    R6은 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는
    R6은 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, C4-C10알콕시, C4-C10알케닐옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐 기를 함유할 수 있으며,
    R5는 할로겐, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는
    R5와 R6 중 하나는 C4-C20카르보히드릴, C4-C20카르보히드릴옥시, 또는 C2-C20알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 술포닐기를 함유하고 하나 또 는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있으며,
    R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; 또는
    R5와 R6 중 하나는 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일이고, 이때 카르보히드릴, 카르보히드릴옥시, 또는 알카노일 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 옥소로 치환될 수 있고, 식 -O(CH2)2O-의 기, C4-C10카르보히드릴, C4-C10카르보히드릴옥시, 또는 C4-C10알카노일은 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸로일, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, C3-C7시클로알킬, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
    R5와 R6 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는
    R5와 R6 중 하나는 페녹시, 벤질옥시, 또는 인다닐옥시이고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R5와 R6 중 다른 하나는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; 또는
    R5와 R6 중 하나는 (시클로헥실)C1-C2알킬 또는 (시클로헥실)C1-C2알콕시이고, R5와 R6 중 다른 하나는 수소, -COOH, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 메틸에스테르, C1-메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이며,
    R6의 다른 하나는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C2알킬에스테르, C1-C2알킬술포닐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; 또는
    R5와 R6은 함께 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, 그 고리는 부분적으로 불포화되거나 방향족이며, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C1-C10알콕시, 및 임의로 치환된 (페닐)C0-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
  24. 제 23 항에 있어서, R3은 플루오로이고, R4는 수소인 것인 화합물 또는 염.
  25. 다음 식의 화합물 또는 염:
    Figure 112009079488212-PCT00241
    상기 식에서,
    R3은 수소 또는 플루오로이고;
    R5는 C1-C8알콕시이며, 이 알콕시 사슬은 하나 또는 그 이상의 산소 원자를 함유할 수 있고, 하나의 페닐 또는 C3-C7시클로알킬로 치환되는데, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C2알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
    R6은 할로겐, 메틸, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 염:
    Figure 112009079488212-PCT00242
    상기 식에서,
    R5는 C4-C10알킬 또는 C4-C10알콕시이고, 이것들은 각각 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시로 치환되며;
    R6은 할로겐, 시아노, -CONH2, -COOH, 메틸, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메틸, -CF2CH3, 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R7은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것인 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
    N-(4-(2-헵틸술포닐)에틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(5-페닐펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-o-톨릴부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-(4-클로로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-(4-플루오로페닐)부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-메틸-3-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-메틸-3-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    2-(펜틸옥시)-4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조니트릴;
    5-플루오로-N-(4-메틸-3-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-메틸-3-(펜틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    -(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(펜틸옥시)벤조니트릴;
    5-플루오로-N-(4-옥틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    (E)-2-(1-(4-(옥틸옥시)페닐)-2-프로필리덴히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸;
    (E)-2-(에틸리덴-1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸;
    (E)-2-(에틸리덴-1-(4-(옥틸옥시)페닐)히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸;
    5-플루오로-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-옥틸페닐)-4-(피리딘-1-옥사이드-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민;
    N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민;
    2-(1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)히드라지닐)-4-(피리딘-3-일) 티아졸로;
    4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-메틸-3-(옥틸옥시)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴;
    N-(4-(4-에틸페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-클로로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴;
    N-(4-(4-에틸페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-클로로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    N-(5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    N-(5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일)-2-헵틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    5-플루오로-N-(4-메틸-3-(2-페녹시에톡시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(시클로헥실메톡시)-4-메틸페닐)-5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민;
    2-펜틸-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-5-아민;
    N-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    2-펜틸-N-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-6-아민;
    N-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2-펜틸벤조[d]옥사졸-6-아민;
    N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(피리딘-3-일)-N-(4-(5-p-톨릴펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-(5-p-톨릴펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(3-(펜틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-옥틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    1-(5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-페녹시페닐)에타논;
    N-(3-(1,1-디플루오로에틸)-4-페녹시페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    1-(2-(4-클로로페녹시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논;
    1-(2-(4-클로로페녹시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논;
    1-(2-페녹시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논;
    1-(5-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)-2-페녹시페닐)에타논;
    1-(2-(4-에틸페녹시)-5-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논;
    5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(3-(옥틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-(4-(디메틸아미노)페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(피리딘-3-일)-N-(4-(3-(m-톨릴옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(3-(m-톨릴옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2-헵틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    N-(3,5-디플루오로-4-옥틸페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴;
    N-(4-(4-클로로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-에틸페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(4-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴;
    5-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-2-올;
    5-(5-플루오로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-2-올;
    N-(3-페녹시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-p-톨릴부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(3-페녹시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-클로로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-p-톨릴부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(3,5-디플루오로-4-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    1-(4-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)옥탄-1-온;
    5-플루오로-N-(4-헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)티아졸-2-아민;
    N-(2-옥틸벤조퓨란-6-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-옥틸벤조퓨란-6-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(p-톨릴옥시)부틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(p-톨릴옥시)부틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    4-(피리딘-3-일)-N-(3-(p-톨릴옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(3,5-디플루오로-4-(옥틸옥시)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-2-(1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)히드라지닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸;
    5-((디메틸아미노)메틸)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-(4-(디메틸아미노)페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(2-옥틸-2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    4-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-옥틸-2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)티아졸-2-아민;
    4-(피리딘-3-일)-N-(3-(4-p-톨릴부톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(3-(4-p-톨릴부톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(피리딘-3-일)-N-(4-(3-p-톨릴옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(2-옥틸-2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    1-(2-(4-클로로페녹시)-5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논;
    1-(2-(4-에틸페녹시)-5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)페닐)에타논;
    N-(4-(4-페녹시부틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-3-일옥시)티아졸-2-아민;
    4-(피리딘-3-일)-N-(4-(4-(퀴놀린-3-일)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-4-일티오)티아졸-2-아민;
    N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-3-일옥시)티아졸-2-아민;
    2-페닐-6-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-알아미노)-4H-크로멘-4-온;
    1-(5-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(옥틸옥시)페닐)에타논;
    N-(2-tert-부틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(3-(메틸술포닐)-4-(옥틸옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)피리딘-3-올;
    N-(2-페네틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    메틸 2-(옥틸옥시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조에이트;
    2-(옥틸옥시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤조산;
    2-(옥틸옥시)-5-(4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)벤즈아미드;
    5-((디메틸아미노)메틸)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N4-(5-클로로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)-N1-메틸-N1-옥틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1,4-디아민;
    5-플루오로-N-메틸-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-메틸-N-(4-(옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민;
    5-클로로-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(4-(4-플루오로페닐)부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    (Z)-5-플루오로-N-(4-(옥트-5-에닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일)티아졸-2-아민;
    4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2- 아민;
    1-(5-(5-클로로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(옥틸옥시)페닐)엔타논;
    5-클로로-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피라진-2-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    (Z)-5-플루오로-N-(4-(옥트-3-에닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(3-시클로펜틸프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-(2-(4-(옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴;
    5-(5-플루오로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4- 일)니코티노니트릴;
    5-(5-플루오로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴;
    N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-(5-클로로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-2-히드록시벤즈아미드;
    5-(5-클로로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-2-히드록시벤즈아미드;
    N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-시클로펜틸부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-시클로펜틸부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(5-프로폭시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(3-시클로펜틸프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민;
    N-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-(2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴;
    5-(5-플루오로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴;
    5-(5-플루오로-2-(4-옥틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴;
    5-(2-(2-옥틸벤조퓨란-5-일아미노)티아졸-4-일)니코티노니트릴;
    N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-3-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복시아미드;
    5-플루오로-3-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복시아미드;
    5-(5-클로로-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)티아졸-4-일)-2-히드록시벤즈아미드;
    N-(3-클로로-2-옥틸벤조퓨란-5-일)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-시클로펜틸부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리 딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(4-시클로펜틸부트-3-이닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(5-프로폭시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    1-(4-(5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)페닐)옥탄-1-온;
    N-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(노난-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(3-(펜틸옥시)프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(2-메틸노난-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(4-프로폭시부트-1-이닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2,5-디 아민;
    N-(4-(5-(시클로헥실옥시)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(5-이소프로폭시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-(5-이소부톡시펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(6-에톡시헥실)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민;
    N-(4-(5-(시클로펜틸옥시)펜틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민; 또는
    N-(4-(8-클로로옥틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-(피리딘-3-일)티아졸-2-아민.
  28. 제 1 항의 화합물 또는 염과, 최소한 하나의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 조성물은 제 1 항의 화합물 또는 염이 아닌 최소한 하나의 추가의 항-바이러스제를 함유하는 것인 제약학적 조성물.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 최소한 하나의 추가의 항-바이러스제는 리바비린, 인터페론, VX-950, 또는 발로피시타빈인 것인 제약학적 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 조성물은 주사용 유체, 에어로솔, 크림, 겔, 정제, 환, 캡슐, 시럽, 안용액, 또는 경피 패치로서 제형되는 것인 제약학적 조성물.
  32. C형 간염 감염을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항의 화합물 또는 염의 치료적으로 효과적인 양을 그런 치료가 필요한 환자에게 제공하는 것으로 이루어지는 것인 C형 간염 감염의 치료방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 상기 화합물은 최소한 하나의 추가의 활성 제제와 함께 제공되는 것인 C형 간염 감염의 치료방법.
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