FI72519C - Analogifoerfarande foer framstaellning av hypnotiskt verkande 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxi-l -mannitol. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av hypnotiskt verkande 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxi-l -mannitol. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72519C FI72519C FI810760A FI810760A FI72519C FI 72519 C FI72519 C FI 72519C FI 810760 A FI810760 A FI 810760A FI 810760 A FI810760 A FI 810760A FI 72519 C FI72519 C FI 72519C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diazido
- mannitol
- formula
- dideoxy
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 7251 9
Analogiamenetelmä hypnoottisesti vaikuttavan 1,4; 3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L-mannitolin valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä hypnoot tisesti vaikuttavan 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diatsido- 2.5- dideoksi-L-mannitolin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 10 N3 r h
ChT f jCH„ (I) 15 / H N3
Kaavan (I) mukainen yhdiste on uusi yhdiste.
20 Nyt on yllättäen keksitty, että kaavan I mukai sella yhdisteellä on saman suuruusluokan hypnoottinen vaikutus kuin kaupallisella tuotteella Glutethimid (3-etyyli-3-fenyyli-2,6-diokso-piperidiini). Tämä biologinen vaikutus oli tuntematon sokerialkoholijohdan-25 naisten alueella. Dianhydroheksitolien alueella oli kuvattu vain joidenkin typpihappoestereiden, kuten isosorbidinitraatin sydänverisuonia laajentava vaikutus £ J.W. Berry, R. Carney ja H. Lankford, Angiology 12 (1961) 2547· 30 Julkaisusta J. Kuszmann ja G.Medgyes, Carbohydr.
Res. 64 (1978) 135 tunnetaan eräitä 1,4;3,6-dianhydro- 2.5- dimesyyli- ja ditiosyyliheksitoleja, joiden ei kuitenkaan ole esitetty omaavan hypnoottisia ominaisuuksia.
35 2 72519
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden, kaavan (I) mukaisen L-mannitolin valmistamiseksi on tunnusomaista, että mesyloidaan tai tosyloidaan 2,5-di-atsido-1,6-dibentsoyyli-2,5-dideoksiheksitoli, jolla 5 on kaava III
CH-OBz I 2 CHN-,
I 3 CHOH I
CHOH (III) 10 biN, I 3 CH20Bz jossa Bz on bentsoyyliryhmä, ja käsitellään näin saatua sekaesteriä, jolla on kaava (IV) 15 CHo0Bz I z CHN-I 3 CHOR (IV) 2 0 <!;hor chn3 ^H2OBz jossa R on mesyyli- tai tosyyliryhmä ja Bz on bentsoyy-25 liryhmä, orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä, edullisesti vedettömässä metanolissa natriummetylaatilla.
Esillä oleva keksintö perustuu sille toteamukselle, että yleisen kaavan IV mukainen 3,4- dimesyyli-tai ditosyylijohdannainen, joka on valmistettu avo-30 ketjuisesta yleisen kaavan III mukaisesta 2,5-diatsido- 1,6-dibentsoyyli-2,5-dideoksiheksitolista, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä emäksellä.
Yleisten kaavojen III ja IV mukaiset yhdisteet 35 ovat uusia ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
3 72519
Yleiset kaavat III ja IV liittyvät heksitoli-isomeereihin, joissa hiiliatomit asemissa 3 ja 4 ovat treokonfiguraatiossa.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän 5 edullisen sovellutuksen mukaan kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan mesyylikloridi tai to-syylikloridiylimäärän kanssa pyridiinin ollessa väliaineena, huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen näin saadun yleisen kaavan IV mukaisen esterin kloro-10 formiliuos saatetaan reagoimaan natriummetylaatin kanssa vedettömässä metanolissa. Reaktiosepsta voidaan edullisesti käsitellä edelleen pesemällä vedellä, kuivaamalla ja haihduttamalla.
Lopputuote voidaan puhdistaa pylväskromato-15 grafisesti tai sitä voidaan käsitellä seuraavasti: ensin metyylibentsoaatti hydrolysoidaan emäksen vesi-liuoksella, lopputuote uutetaan kloroformilla, uute pestään vedellä, haihdutetaan ja haluttaessa se pyl-väskromatografo idaan.
20 Yleisen kaavan (IV) mukaisen esterin renkaan sulkeminen voidaan myös suorittaa käsittelemällä sen kloroformiliuosta 1,1 mooliekvivalentilla natrium-metylaattia metanolin läsnäollessa, pesemällä liuos vedellä, haihduttamalla liuos, sekoittamalla jäännös, 25 joka metyylibentsoaatin ohella sisältää myös vastaavan 1,4-monoanhydrojohdannaisen, ylimäärään emäksen vesiliuosta. Näinsaatu seos sisältää halutun lopputuotteen ja natriumbentsoaattia, lopputuote uutetaan kloroformilla, uute pestään vedellä, kuivataan 30 ja haihdutetaan ja tarvittaessa puhdistetaan pylväs-kromatografiällä.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen päivittäinen annos ihmisen terapiassa on edullisesti 200 - 500 mg potilaalla, jonka paino on 70 kg. Yllä mainittu 35 arvo on kuitenkin luonteeltaan ohjeellinen, ja varsinainen annos voi olla yllä mainittujen rajojen ylä-tai alapuolella riippuen potilaan tilasta, tietystä tilanteesta ja lääkärin määräyksestä.
4 72519
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta on tutkittu ja verrattu Glutethimidin aktiivisuuteen eri kokeissa. Tulokset on esitetty yhteenvetona taulukoissa I-III. Koeyhdisteenä on käytetty 5 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L-man- nitolia.
Taulukossa I esitetään hiirillä mitatut LD^q- ja HDj-Q-arvot (HD on hypnoottinen annos) . Taulukko II sisältää pienimmät hypnoottiset annokset mitattui-
10 na eri eläimillä (HD . ), kun taas taulukkoon III
mm' ' on kerätty eri keskushermostokoetulokset hiirillä.
Taulukko I
LDt-Q— ja HD,-Q-arvot hiirillä (mg/kg) 15
Koe yhdiste Antotapa LD5q HD50 3-etyyli-3-fenyyli-2,6- dioksopiperidiini (Glu- i.p. 305 135 ^ tethimid) p.o. 580 200 1,4;3,6-dianhydro-2,5- diatsido-2,5-dideoksi- i.p. 380 195 L-mannitoli p.o. 390 220 25 HD^q on annos, joka vaivuttaa 50 % eläimistä unitilaan 5 72519
Taulukko II
Pienimmät hypnoottiset annokset (HDm^n? rag/kg) eri eläimillä 5
Eläin (i.p.) 3-etyyli-3-fenyyli-2,6- 1,4;3,6-dian- dioksopiperidiini hydro-2,5-di- (Glutethimid) atsido-2,5-di- deoksi-L-manni- 10 toli
Hiiri 100 100
Rotta 100 75
Kissa 125 175 15 Kani 175 125
HD . on annos, joka vaivuttaa kaikki ko. lajin eläimin J J
met unitilaan ainakin 3 minuutiksi 20 6 7251 9
Taulukko III
Aktiivisuus keskushermostokokeissa (mg/kg) hiirillä 5
Koe 3-etyyli-3-fenyyli- l,4;3,6-di- 2,6-dioksopipe- anhydro-2,5- ridiini diatsido-2,5- (Glutethimid) dideoksi-L- 10 mannitoli
Liikuntakyky p.o. ED50 135 80 15
Rauhoittava vaikutus (tappelu- koe) p.o. 40 27 2Q Narkoosin tehostus p.o. ED^qq 30 25
Pyörivä sauva i.p. ED<-0 70 68 25__
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden etuna tunnettuun 3-etyyli-3-fenyyli-2,6-diokso-piperidiiniin näh-30 den on siinä, että eläinten herättämisen jälkeen huomattu ataksinen rauhallinen tila loppuu paljon nopeammin.
Muita esillä olevan keksinnön yksityiskohtia voidaan löytää seuraavista esimerkeistä.
35 7 72519
Esimerkeissä käytetään Kieselgeliä (Geduran SI 60; valmistaja Merck) absorbenttinä pylväskroma-tografiässä. Ohutkerroskromatografiaan käytetään Kieselgel G:tä (valmistaja Reanal).
5 Pylväskromatografisissä menetelmissä käytetään seuraavia liuotinseoksia (liuotinseoksen numero on annettu Rf-arvon yläindeksinä) 1 = etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin l:l-seos; 2 = etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin l:2-seos; 10 3 = etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin l:3-seos; 4 = etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin l:5-seos; 5 = etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin 5:l-seos.
Termit "mesyyli" ja "tosyyli", joitä käytetään kautta hakemuksen ovat vastaavasti lyhennyksiä 15 metaanisulfonyyli- ja p-tolueenisulfonyyliryhmistä ja Bz tarkoittaa bentsoyyliryhmää.
Esimerkki 1 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L-mannitolin valmistus (If L-mannitoli) 20 66 g 2,5-diatsido-l,6-dibentsoyyli-2,5-dide- oksi-L-iditolia liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja 30 ml mesyylikloridia lisätään tipoit-tain sekoittaen +10°C:ssa 30 minuutin ajan. Reaktio-seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 4 tun-25 tia, minkä jälkeen se kaadetaan jääkylmään veteen. Tuote uutetaan kloroformilla, yhdistetyt kloroformi-uutteet pestään peräkkäin 1 N rikkihapolla, 5 % natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsul-30 faatilla. Liuos, joka sisältää päätuotteena 3,4-dimesyylijohdannaisten (IV, L-iditoli, R = mesyyli, R = 0,60), suodatetaan ja suodos haihdutetaan 500 mltksi. Tähän liuokseen lisätään 100 ml 4,65 N natriummetylaattiliuosta metanolissa, jona aikana 35 lämpötila nostetaan välille 40-45°C. Reaktioseos e 72519 pidetään tässä lämpötilassa hiukan lämmittäen edelleen tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytetään, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös sisältää halutun yhdisteen 3 3 5 (R_ = 0,60) lisäksi myös metyylibentsoaattia (R, = 0,95) 1 3 r ja epäpuhtautta (R^ = 0,1). Nämä epäpuhtaudet poistetaan pylväskromatografisesti; eluenttina käytetään etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin l:l-seosta. Haihdutuksen jälkeen haluttu yhdiste saadaan heikosti 10 keltaisena nesteenä; saanto 16,9 g (57,5 %), / = “343° (c = 0,5, kloroformi).
Analyysi kaavalle cgH8N6°2: (molekyylipaino 196,14): laskettu: C 36,73 %; H 4,11 %; N 42,84 %; saatu: C 36,52 %; H 4,00 %; N 42,56 %.
15 Yllä käytetty lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Vaihe a) 2,5-diatsido-l,6-dibentsoyyli-2,5-dideoksi-3,4-iso-propylideeni-L-iditolin valmistus 74 g 1,6-dibentsoyyli-3,4-isopropylideeni-2,5-20 ditosyyli-D-mannitolia /P. Brigl ja H. Griiner, Chem.
Ber. 1969-1973 (1934) 67~f liuotetaan 800 mitään di-metyyliformamidia, jonka jälkeen lisätään 16 g nat-riumatsidia ja suspensiota sekoitetaan 125°C:ssa tunnin ajan. Näin saatu kirkas liuos haihdutetaan, 25 jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 45,3 g raakaa 2,5-diatsidia, saanto 94,5 %. Tätä tuotetta voidaan käyttää seuraajassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta, 30 /^.7^ - +13° (c = 1, kloroformi) R^ = 0,80.
9 72519
Vaihe b) 2,5-diatsido-l,6-dibentsoyyli~2,5-dideoksi-L-iditolin valmistus (III, L-iditoli)
Vaiheessa a) saatu raakatuote liuotetaan 1 l:aan 5 jääetikkaa, seokseen lisätään 200 ml 1 N kloorivety-happoa ja reaktioseosta pidetään vesihauteella 30 minuuttia. Jäähtyneeseen liuokseen lisätään 800 g jäitä, saostuneet kiteet suodatetaan pois lisäjäähtymi-sen jälkeen, pestään 50 % etikkahapon vesiliuoksella 10 ja vedellä ja kuivataan. Saanto 121 g (70 %), sp. 128-130°C, = -10,7° (c = 1, kloroformi), = 0,35.
Esimerkki 2 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L-15 mannitolin valmistus (I, L-mannitoli) 66 g 2,5-diatsido-l,6-dibentsoyyli-2,5-dide-oksi-L-iditolia liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä me-tyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 55 ml tri-etyyliamiinia ja sen jälkeen 30 ml mesyylikloridia 20 tipoittain +10°C:ssa 30 minuutin kuluessa samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia, minkä jälkeen lisätään 200 ml kloroformia ja seos pestään peräkkäin vedellä, IN rikkihapolla, vedellä, 5 % natriumvetykarbonaatin 25 vesiliuoksella ja vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Näin saadaan 18,6 g haluttua yhdistettä, saanto 63,2 %. Tämä tuote on identtinen esimerkin 1 mukaan valmistetun 30 yhdisteen kanssa.
10 7251 9
Esimerkki 3 1,4 ; 3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L- mannitolin valmistus (I, L-mannitoli)
Vaihe a) 5 1,4-anhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-3-mesyyli-L- altritoli 66 g 2,5-diatsido-2,5-dideoksi-l,6-dibentso-yyli-L-iditolia liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä py-ridiiniä, minkä jälkeen lisätään tipoittain 30 ml 10 mesyylikloridia +10°C:ssa sekoittaen 30 minuutin kuluessa. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja se kaadetaan jääkylmään veteen. Tuote uutetaan kloroformilla, yhdistetyt kloroformi-uutteet pestään peräkkäin 1 N rikkihapolla, vedellä, 15 5 % natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja kuivataan. Orgaaninen kerros, joka sisältää päätuotteen 3,4-di- 3 mesyylijohdannaisen (IV, R = mesyyli, L-iditoli, R^ = 0,60), suodatetaan ja suodos haihdutetaan 400 ml:ksi.
20 Jäännökseen lisätään 40 ml 4N natriummetylaatin me- tanoliliuosta pitämällä lämpötila samalla 10-15°C:ssa. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa vielä tunti samalla hieman jäähdyttäen, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdute-25 taan. Jäännös sisältää halutun yhdisteen (R^ = 0,55) lisäksi myös metyylibentsoaattia (Rf = 0,95), josta haluttu tuote voidaan vapauttaa pylväskromatografiän avulla käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin l:l-seosta. Eluaatti haihdutetaan 30 ja jäännös kiteytetään bentseenistä. Näin saadaan 34 g haluttua yhdistettä, saanto 77 % /^/^=-12° (c = 1, kloroformi).
Analyysi kaavalle C7Hi2N605S (m°lekyy1iPaino 295,28): laskettu: C 29,49 %; H 4,10 1; N 28,46 %; S 10,86 %; 35 saatu: C 29,38 S; H 3,99 %; N 28,37 %; S 10,98 %.
11 7251 9
Vaihe b) 1,4; 3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L-manni-tolin valmistus (I, L-mannitoli) 29,5 g vaiheessa a) saatua 1,4-dianhydro-2,5-5 diatsido-2,5-dideoksi-3-mesyyli-L-altritolia liuotetaan 400 mlraan kloroformia, minkä jälkeen lisätään 40 ml 4 N metanolista natriummetylaattiliuosta sekoittaen, pitämällä lämpötila 40-44°C:ssa. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa vielä tunti samalla hie-10 man lämmittäen, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Näin saadaan 13 g haluttua yhdistettä, saanto 82 %.
Tuote on identtinen esimerkin 1 mukaan saadun yhdisteen kanssa.
15 Esimerkki 4 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L-mannitolin valmistus (I, L-mannitoli)
Toimitaan esimerkin 1 mukaan paitsi, että halutun yhdisteen puhdistaminen suoritetaan eri taval-20 la. Kloroformiliuos haihdutetaan, jäljelle jäänyttä 3 raakatuotetta, joka halutun yhdisteen (R- = 0,60) £ 3 lisäksi sisältää myös metyylibentsoaattia (Rf = 0,95) 3 1 ja epäpuhtautta (R^ = 0,1), sekoitetaan 4 tuntia liuoksessa, joka sisältää 70 ml metanolia, 25 g natrium-25 hydroksidia ja 400 ml vettä. Tänä aikana tapahtuu metyylibentsoaatin hydrolyysi. Reaktioseos uutetaan kahdesti 200 ml :11a kloroformia, kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös sisältää halutun tuotteen 3 3 30 R^ = 0,60) lisäksi vain yhden epäpuhtauden (R^ = 0,1), joka voidaan poistaa pylväskromatografisesti käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja hiilitetrakloridin lyseosta. Haihdutuksen jälkeen haluttu yhdiste saadaan heikosti keltaisena nesteenä. Saanto 15 g (51 %).
35 Tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
7251 9 12
Esimerkki 5 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-L-mannitolin valmistus (I, L-mannitoli) 66 g 2,5-diatsido-2,5-dideoksi-l,6-dibentsoyyli-5 L-iditolia liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä pyridiiniä, minkä jälkeen lisätään 30 ml mesyylikloridia tipoittain +10°C:ssa 30 minuutin kuluessa samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja se kaadetaan jääkylmään veteen. Tuote uute-10 taan kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet pestään peräkkäin IN rikkihapolla, vedellä, 5 % natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Orgaaninen kerros, joka sisältää päätuotteena 3,4-dimesyylijohdannaisen 3 15 (IV, L-iditoli, R = mesyyli, R^ = 0,60), suodatetaan ja haihdutetaan 400 ml:ksi. Jäljelle jääneeseen liuokseen lisätään 40 ml 4N natriummetyöaatin metanoli-liuosta pitämällä lämpötilan samalla 10-15°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 20 tunti samalla hieman jäähdyttäen ja sekoittaen, minkä jälkeen se pestään vedellä ja orgaaninen kerros haihdutetaan. Jäännöstä, joka sisältää 1,4-dian-hydro-2,5-diatsido-2,5-dideoksi-3-mesyyli-L-altrito-lin (R^ = 0,55) lisäksi myös metyylibentsoaattia 25 (R^ = 0,95), sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tun tia liuoksen kanssa, joka sisältää 60 g natriumhydr-oksidia ja 750 ml vettä. Reaktioseos uutetaan kahdesti 200 ml:lla kloroformia, kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, 30 haihdutetaan ja liuos poistetaan imulla tyhjössä.
Näin saadaan 17,8 g haluttua yhdistettä, saanto 60,5 %. Tämä tuote on identtinen esimerkin 1 mukaan valmistetun tuotteen kanssa.
II
35
Claims (8)
13 7251 9 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä hypnoottisesti vaikuttavan 1,4 ; 3,6-dianhydro-2,5-diatsido-2,5-didecksi-L-5 mannitolin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) i3 ch2 ^ ch2 (I) o -^r— i I N3 15 tunnettu siitä, että mesyloidaan tai tosyloi-daan 2,5-diatsido-l,6-dibentsoyyli-2,5-dideoksiheksi-toli, jolla on kaava III 20 <j:h2obz chn3 iHOH CHOH (III) CHN0 I 3
25 CH2OBz jossa Bz on bentsoyyliryhmä, ja käsitellään näin saatua sekaesteriä, jolla on kaava (IV)
30 CH90Bz I z chn3 CHOR (IV) CHOR fHN3
35 CH20Bz 14 7251 9 jossa R on mesyyli- tai tosyyliryhmä ja Bz on bentso-yyliryhmä, orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä, edullisesti vedettömässä metanolissa natriummety-laatilla. 15 7251 9 Analogiförfarande för framställning av hypnotiskt verkande 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-5 dideoxi-L-mannitol med formeln (I) N3 >0.0 % C\ CH2 <U ^ O —CH ; 4 15 kännetecknat därav, att man mesylerar eller tosylerar en 2,5-diazido-l,6-dibensoyl-2,5-dideoxi-hexitol med formeln (III)
20 CH_0Bz 1 2 CHN c!:hoh CH0H (III) CHN_ I 3
25 CH20Bz väri Bz är en bensoylgrupp, och behandlar den sälunda erhallna blandade estern med den allmänna formeln (IV)
30 CH-OBz I Δ chn3 CHOR CHOR (IV) fHN3
35 CH20Bz
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8080580A HU178152B (en) | 1980-03-12 | 1980-03-12 | Process for preparing 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazodo-2,5-dideoxy-hexitols |
| HU58080 | 1980-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810760L FI810760L (fi) | 1981-09-13 |
| FI72519B FI72519B (fi) | 1987-02-27 |
| FI72519C true FI72519C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=10950248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810760A FI72519C (fi) | 1980-03-12 | 1981-03-11 | Analogifoerfarande foer framstaellning av hypnotiskt verkande 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxi-l -mannitol. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332818A (fi) |
| JP (1) | JPS56166193A (fi) |
| AT (1) | AT373890B (fi) |
| BE (1) | BE887834A (fi) |
| CH (1) | CH651835A5 (fi) |
| CS (1) | CS219948B2 (fi) |
| DD (1) | DD156814A5 (fi) |
| DE (1) | DE3109532C2 (fi) |
| DK (1) | DK152676C (fi) |
| ES (1) | ES8201584A1 (fi) |
| FI (1) | FI72519C (fi) |
| FR (1) | FR2478105A1 (fi) |
| GB (1) | GB2072664B (fi) |
| HU (1) | HU178152B (fi) |
| IT (1) | IT1189011B (fi) |
| NO (1) | NO151009C (fi) |
| PL (1) | PL129828B1 (fi) |
| SE (1) | SE449994B (fi) |
| SU (1) | SU1176842A3 (fi) |
| YU (1) | YU59581A (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3229412A1 (de) * | 1982-08-06 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2420519A (en) * | 1939-05-31 | 1947-05-13 | Atlas Powder Co | Etherified anhydro hexitols |
| US4169152A (en) * | 1977-10-31 | 1979-09-25 | Ici Americas Inc. | Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature |
-
1980
- 1980-03-12 HU HU8080580A patent/HU178152B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-09 BE BE1/10163A patent/BE887834A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 DD DD81228147A patent/DD156814A5/de unknown
- 1981-03-09 YU YU00595/81A patent/YU59581A/xx unknown
- 1981-03-10 SE SE8101515A patent/SE449994B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 GB GB8107594A patent/GB2072664B/en not_active Expired
- 1981-03-11 DK DK111481A patent/DK152676C/da active
- 1981-03-11 IT IT20277/81A patent/IT1189011B/it active
- 1981-03-11 CS CS811780A patent/CS219948B2/cs unknown
- 1981-03-11 ES ES500992A patent/ES8201584A1/es not_active Expired
- 1981-03-11 PL PL1981230096A patent/PL129828B1/pl unknown
- 1981-03-11 NO NO810839A patent/NO151009C/no unknown
- 1981-03-11 FI FI810760A patent/FI72519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 US US06/242,709 patent/US4332818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-11 FR FR8104830A patent/FR2478105A1/fr active Granted
- 1981-03-11 CH CH1641/81A patent/CH651835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 JP JP3469181A patent/JPS56166193A/ja active Pending
- 1981-03-12 DE DE3109532A patent/DE3109532C2/de not_active Expired
- 1981-03-12 SU SU813260548A patent/SU1176842A3/ru active
- 1981-03-12 AT AT0113181A patent/AT373890B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI810760L (fi) | 1981-09-13 |
| ES500992A0 (es) | 1982-01-16 |
| YU59581A (en) | 1983-09-30 |
| DK152676C (da) | 1988-08-22 |
| CS219948B2 (en) | 1983-03-25 |
| NO810839L (no) | 1981-09-14 |
| DE3109532C2 (de) | 1986-01-30 |
| SE8101515L (sv) | 1981-09-13 |
| FI72519B (fi) | 1987-02-27 |
| NO151009C (no) | 1985-01-23 |
| DK111481A (da) | 1981-09-13 |
| IT1189011B (it) | 1988-01-28 |
| BE887834A (fr) | 1981-09-09 |
| FR2478105A1 (fr) | 1981-09-18 |
| CH651835A5 (de) | 1985-10-15 |
| HU178152B (en) | 1982-03-28 |
| JPS56166193A (en) | 1981-12-21 |
| ATA113181A (de) | 1983-07-15 |
| IT8120277A1 (it) | 1982-09-11 |
| FR2478105B1 (fi) | 1983-11-18 |
| GB2072664B (en) | 1983-09-21 |
| AT373890B (de) | 1984-02-27 |
| NO151009B (no) | 1984-10-15 |
| SU1176842A3 (ru) | 1985-08-30 |
| DD156814A5 (de) | 1982-09-22 |
| SE449994B (sv) | 1987-06-01 |
| IT8120277A0 (it) | 1981-03-11 |
| ES8201584A1 (es) | 1982-01-16 |
| GB2072664A (en) | 1981-10-07 |
| DE3109532A1 (de) | 1981-12-24 |
| US4332818A (en) | 1982-06-01 |
| DK152676B (da) | 1988-04-11 |
| PL129828B1 (en) | 1984-06-30 |
| PL230096A1 (fi) | 1982-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2703408B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US20090131677A1 (en) | Substituted beta-phenyl-alpha-hydroxy-propanoic acid, synthesis method and use thereof | |
| WO2000032584A2 (de) | Nichtsteroidale entzündungshemmer | |
| FR2532648A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0080934A1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
| EP3294706B1 (en) | Cyclic compounds | |
| US3268582A (en) | Phenylalkyl-carboxylic acid amides | |
| FI72519C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av hypnotiskt verkande 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxi-l -mannitol. | |
| CN115043820B (zh) | Par-1抑制剂及其类似物的制备方法和在血栓性疾病防治中的应用 | |
| EP0737476A2 (en) | A pharmaceutical preparation containing a 3-(2H)-furanone derivative for prevention and/or treatment of cataracts | |
| EP0238883B1 (en) | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use | |
| SU1591813A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИДОВ 1, 1-ДИОКСО-6-ХЛОР-4-ОКСИ-2-МЕ'ТИЛ-Ν-(2-ПИРИДИЛ)-2 Н-ТИЕНО[2,3-е]ТИАЗИН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| US3420830A (en) | 4-keto-1,3-benzodioxane and 4-keto-1,3-benzooxazine derivatives | |
| HU184767B (en) | Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance | |
| EP0359627A1 (fr) | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylalcoylaminoalcoyl-3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles en thérapeutique | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| CH637650A5 (fr) | Procede de preparation d'un acide chromone carboxylique. | |
| EP0233804B1 (fr) | Monoaryl-5 as triazinones-3 substituées en position 2, leur procédé de préparation et leur application en tant que medicaments | |
| US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
| US3498997A (en) | 4-thiazoline-delta**2,alpha-acetic acid esters | |
| EP0147174B1 (en) | Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| SU616954A1 (ru) | 2,2,6,6-Тетраметил-1-оксил-4-пиперидилацетамидо-1 или 2-адамантаны, обладающие антикаталептической активностью в сочетании с парамагнитными свойствами | |
| HUT75957A (en) | Esters with anti-cancer and cell proliferation inhibiting activity, pharmaceutical compositions cont. them and use of the said compds. | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |