JPS61145144A - ５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents
５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体およびそれを含有する医薬Info
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- JPS61145144A JPS61145144A JP26544584A JP26544584A JPS61145144A JP S61145144 A JPS61145144 A JP S61145144A JP 26544584 A JP26544584 A JP 26544584A JP 26544584 A JP26544584 A JP 26544584A JP S61145144 A JPS61145144 A JP S61145144A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬として有用な新規５．８−ジヒドロキシ−
１，４−す７トキノン誘導体に関する。
１，４−す７トキノン誘導体に関する。
５．８−ジヒドロキシ−１，４−す７トキノン誘導体の
ある種の化合物については、■ Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｉ ９７ ＋ 、Ｖ
ｏｌ ＋ ０ 、１９０９〜１９１５頁、■Ｃｈａｍ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 １９７７ 。
ある種の化合物については、■ Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｉ ９７ ＋ 、Ｖ
ｏｌ ＋ ０ 、１９０９〜１９１５頁、■Ｃｈａｍ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 １９７７ 。
ＶＯｌ ２５，２！１９２〜２５９５頁、■Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、、 Ｂｕｌｌ、 １９８１ 、Ｍｏｌ ２
９ 、１１６〜１２２頁、■西独特許公開公報 （０ｆｆｅｎｌ＋ｇｕｎｇｓｓｈｒｉｆｔ ） ２８３
＋ ７８６に記載されているものが知られ、またその
内のあるものについては抗腫瘍性を有することもこれら
文献に記載されている。しかし１本発明の如き５．８−
ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体、および該
誘導体の創傷治療剤や抗遅延型アレルギー剤としての有
用性については全く明らかにされていない。
９ 、１１６〜１２２頁、■西独特許公開公報 （０ｆｆｅｎｌ＋ｇｕｎｇｓｓｈｒｉｆｔ ） ２８３
＋ ７８６に記載されているものが知られ、またその
内のあるものについては抗腫瘍性を有することもこれら
文献に記載されている。しかし１本発明の如き５．８−
ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体、および該
誘導体の創傷治療剤や抗遅延型アレルギー剤としての有
用性については全く明らかにされていない。
本発明者らは、５，８−ジヒドロキシ−１ｔ４一ナフト
キノン誘導体について研究を進めるうち。
キノン誘導体について研究を進めるうち。
本発明の化合物が新規でかつ優れた創傷治療活性や抗遅
延型アレルギー活性を有することを見い出し、本発明を
完成することができた。
延型アレルギー活性を有することを見い出し、本発明を
完成することができた。
本発明は、一般式（１）
〔式中、ＲおよびＲは各々水素、低級アルキル基であり
、 Ｒ３は＝ＣＨ（ＯＲ４ンＣＨ２ＣＨ” Ｃ（ＣＨ３ン、
（Ｒ４は低級アシル基である。）、子トラヒドロー５．
５−ジメチル−２−フリル基、４−カルボキシ−４−メ
チルペンチル基又は水素であり、 Ｘは水素、ハロゲン、ベンジルチオ基又バーＣＨ（ＯＲ
’）ＣＨＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３Ｊ２ｔＲ’は前記と同じ。）
であり。
、 Ｒ３は＝ＣＨ（ＯＲ４ンＣＨ２ＣＨ” Ｃ（ＣＨ３ン、
（Ｒ４は低級アシル基である。）、子トラヒドロー５．
５−ジメチル−２−フリル基、４−カルボキシ−４−メ
チルペンチル基又は水素であり、 Ｘは水素、ハロゲン、ベンジルチオ基又バーＣＨ（ＯＲ
’）ＣＨＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３Ｊ２ｔＲ’は前記と同じ。）
であり。
かつ、
Ｒ３が＝ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＣＣＨ３フ２（Ｒ
は前記と同じ。）であるときはＲおよびＲは共に低級ア
ルキル基であり、かつＸは水素であり。
は前記と同じ。）であるときはＲおよびＲは共に低級ア
ルキル基であり、かつＸは水素であり。
Ｒ３がテトラヒドロ−５，５−ジメチＩレー２−フリル
基であるときはＸはハロゲン又はベンジルチオ基であり
。
基であるときはＸはハロゲン又はベンジルチオ基であり
。
Ｒ３が水素であるときはＸは
＝ＣＨ（ＯＲ’ ）ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＲ３）２ （Ｒ
’は前記と同じＪである。以下、同じ。〕 で表わされる新規５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン誘導体を物質発明とし、該誘導体を有効成分と
する創傷治療剤および抗遅延型アレルギー剤を各々用途
発明とするものである。
’は前記と同じＪである。以下、同じ。〕 で表わされる新規５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン誘導体を物質発明とし、該誘導体を有効成分と
する創傷治療剤および抗遅延型アレルギー剤を各々用途
発明とするものである。
本発明の化合物は一般式ＣＩ）で表わされるものである
が、式中のＲおよびＲの低級アルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを例示
でさ、中でもメチル基であることが好ましい。またＲ
およびＸの＝ＣＨ（ＯＲ４）ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３
）２においてＲ４は低級アシル基であり、例えばアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基な
どの脂肪族系アシル基を挙げることができ、中でもアセ
チルであることが好ましい。またχのハロゲンとしては
臭素、塩素などであり、前者であることが好ましい。
が、式中のＲおよびＲの低級アルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを例示
でさ、中でもメチル基であることが好ましい。またＲ
およびＸの＝ＣＨ（ＯＲ４）ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３
）２においてＲ４は低級アシル基であり、例えばアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基な
どの脂肪族系アシル基を挙げることができ、中でもアセ
チルであることが好ましい。またχのハロゲンとしては
臭素、塩素などであり、前者であることが好ましい。
本発明の化合物の具体例を表１に示す。
〔製法・その１〕
本発明の化合物のうち、一般式（Ｉｔ’）を式中−ｘｌ
はハロゲンである。）で表わされる化合物は２−（１−
ヒドロキシ−４−メチル−５−ペンテン−１−イル）−
５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（シコニ
ン）を出発物質として次式の方法で製造することができ
る。
はハロゲンである。）で表わされる化合物は２−（１−
ヒドロキシ−４−メチル−５−ペンテン−１−イル）−
５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（シコニ
ン）を出発物質として次式の方法で製造することができ
る。
シコニン 中間体
すなわちシコニンをＣｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌ
ｌ。
ｌ。
１９８１ 、Ｖｏｌ ２９ 、 ＋ １６〜１２２頁記
載の方法に従って中間体２−（２，２−ジメチル−２，
３，４，５−子トラヒドロフランー５−イル）−５，８
−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを得たのち、ｃ
ｐ２、Ｂｒ２等のハロゲン化剤と塩基の存在下にハロゲ
ン化すればよい。中間体から化合物ｆｉｌｌを得る際、
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金蔵炭酸塩、ギ酸ナトリウム
、酢酸ナトリウムなどのカルボン酸ナトリウム塩、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどのアミンを例示することが
でき、中でも酢酸ナトリウムが好ましい。また反応溶媒
としてはジクロロメタン・クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸などのカルボン酸を例示
でき、中でも酢酸が好ましい。
載の方法に従って中間体２−（２，２−ジメチル−２，
３，４，５−子トラヒドロフランー５−イル）−５，８
−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを得たのち、ｃ
ｐ２、Ｂｒ２等のハロゲン化剤と塩基の存在下にハロゲ
ン化すればよい。中間体から化合物ｆｉｌｌを得る際、
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金蔵炭酸塩、ギ酸ナトリウム
、酢酸ナトリウムなどのカルボン酸ナトリウム塩、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどのアミンを例示することが
でき、中でも酢酸ナトリウムが好ましい。また反応溶媒
としてはジクロロメタン・クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸などのカルボン酸を例示
でき、中でも酢酸が好ましい。
反応方法としては、該中間体を上記溶媒にて濃度０．１
ないし１モル／ｅの溶液としたのち、温度０ないし５０
°Ｃ１好ましくは１０ないし６０°Ｃにて、該中間体に
対し０．５ないし５倍モル、好ましくけ１ないし１．５
倍モルのハロゲン化剤を加え、次いで塩基を同じく１な
いし５倍モル、６７−１＝しくは１ないし２倍モル加え
たのち、温度５０ないし１５０°Ｃ１好ましくは７０な
いし１２０°Ｃにて５分ないし２ＯＲ間、好ましくけ０
．５ないし５時間脱ハロゲン化水素させる。反応後９反
応生成物を常法により精製・分離すればよい。
ないし１モル／ｅの溶液としたのち、温度０ないし５０
°Ｃ１好ましくは１０ないし６０°Ｃにて、該中間体に
対し０．５ないし５倍モル、好ましくけ１ないし１．５
倍モルのハロゲン化剤を加え、次いで塩基を同じく１な
いし５倍モル、６７−１＝しくは１ないし２倍モル加え
たのち、温度５０ないし１５０°Ｃ１好ましくは７０な
いし１２０°Ｃにて５分ないし２ＯＲ間、好ましくけ０
．５ないし５時間脱ハロゲン化水素させる。反応後９反
応生成物を常法により精製・分離すればよい。
〔製法・その２〕
本発明の化合物のうち、一般式Ｃｌ１ｌ）〔式中、Ｒ１
−１−Ｒ２−１は低級アルキル基を示す。
−１−Ｒ２−１は低級アルキル基を示す。
以下、同じ。〕で表わされる化合物は、西独特許公開公
報（Ｏｆｆｅｎ ｌｅｇｕｎｇｓｓｓｒｉｆｔ ）２８
３１７８６に記載の方法によりシコニンより２−（１−
アシロキシ−４−メチル−５−ベンテン−１−イル）−
５，８−シヒドロキシー１．４−ナフトキノン（下式Ｇ
Ｖ） ）とし、次いをアルキル化剤および縮合剤を使用
して製造することができる。化合物ａ〕から化合物ＣＩ
ＩＩ）を製造する際に用いるアルキル化剤としては、メ
チル化剤を例にとればンメチル硫酸、ヨウ化メチル、ト
リフロロメタンスルホン酸メチルなどでありＩＦ’Ｔ−
ｉ＝しくはトリフロロメタンスルホン酸メチルである。
報（Ｏｆｆｅｎ ｌｅｇｕｎｇｓｓｓｒｉｆｔ ）２８
３１７８６に記載の方法によりシコニンより２−（１−
アシロキシ−４−メチル−５−ベンテン−１−イル）−
５，８−シヒドロキシー１．４−ナフトキノン（下式Ｇ
Ｖ） ）とし、次いをアルキル化剤および縮合剤を使用
して製造することができる。化合物ａ〕から化合物ＣＩ
ＩＩ）を製造する際に用いるアルキル化剤としては、メ
チル化剤を例にとればンメチル硫酸、ヨウ化メチル、ト
リフロロメタンスルホン酸メチルなどでありＩＦ’Ｔ−
ｉ＝しくはトリフロロメタンスルホン酸メチルである。
縮合剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カ
リウム−も−ブトキシドなどの塩基、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を例示すること
ができ、中でも炭酸カリウムが好ましい。また反応溶媒
としては水のほか、ＴＨＦ、ジオキサン、ンメトキシエ
タンナトのエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素すどのハロゲン化炭化水素を例示でき、中で
もジクロロメタンが好ましい。これら溶媒中の化合物Ｇ
〕の濃度を通常０．１ないし１．０モル／４とし、化合
物Ｇ〕に対しアルキル化剤を２ないし２０倍モル、好ま
しくは５ないし１０倍モル、同じく縮合剤を５ないし２
００倍モル、好ましくは１０ないし６０倍モル使用し、
温度−１０ないし５０°Ｃ１好ましくは０ないし２５゛
Ｃにて２ないし２４時間、好ましくは１０ないし１５時
間反応させる。
のアルカリ、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カ
リウム−も−ブトキシドなどの塩基、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を例示すること
ができ、中でも炭酸カリウムが好ましい。また反応溶媒
としては水のほか、ＴＨＦ、ジオキサン、ンメトキシエ
タンナトのエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素すどのハロゲン化炭化水素を例示でき、中で
もジクロロメタンが好ましい。これら溶媒中の化合物Ｇ
〕の濃度を通常０．１ないし１．０モル／４とし、化合
物Ｇ〕に対しアルキル化剤を２ないし２０倍モル、好ま
しくは５ないし１０倍モル、同じく縮合剤を５ないし２
００倍モル、好ましくは１０ないし６０倍モル使用し、
温度−１０ないし５０°Ｃ１好ましくは０ないし２５゛
Ｃにて２ないし２４時間、好ましくは１０ないし１５時
間反応させる。
なお本製法により、化合物Ｊ〕から化合物（１’ｌ’ｌ
）を製造する際、本発明の他の化合物〔■〕も同様に得
られる。化合物（Ｖ〕と化合物（ｌｉｔ）は例えばカラ
ムクロマトグラフィーにより分離・精製することができ
る。
）を製造する際、本発明の他の化合物〔■〕も同様に得
られる。化合物（Ｖ〕と化合物（ｌｉｔ）は例えばカラ
ムクロマトグラフィーにより分離・精製することができ
る。
〔製法・その５〕
本発明の化合物のうち、化合物ＣＶＤ
は天然に得られる下記化合物口
にギ酸と濃硫酸を同時に作用させることにより製造する
ことができる。この場合の反応溶媒とじてはジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素すどのハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸
などのカルボン酸を例示でき、中でもジクロロメタンが
好ましい。該溶媒中の化合物０〕の濃度を通常０．１な
いし１．０モル／ｇとし、化合物０’ｌＤＩｇに対しギ
酸を１ないし３０ｍ１、好ましくは５ないしｌ０ｍ１−
濃硫酸を同じく１０ないし＋００ｍ１．好ましくは２０
ないし４０Ｊ使用し、温度−５ないし５０°Ｃ１好まし
くは１０ないし２５°Ｃにて、５分ないし２時間、好ま
しくはＩＯないし５０分間反応させる。
ことができる。この場合の反応溶媒とじてはジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素すどのハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸
などのカルボン酸を例示でき、中でもジクロロメタンが
好ましい。該溶媒中の化合物０〕の濃度を通常０．１な
いし１．０モル／ｇとし、化合物０’ｌＤＩｇに対しギ
酸を１ないし３０ｍ１、好ましくは５ないしｌ０ｍ１−
濃硫酸を同じく１０ないし＋００ｍ１．好ましくは２０
ないし４０Ｊ使用し、温度−５ないし５０°Ｃ１好まし
くは１０ないし２５°Ｃにて、５分ないし２時間、好ま
しくはＩＯないし５０分間反応させる。
以下に本発明の化合物ＣＩ〕の創傷治療作用を支持する
肉分形成促進作用並びに抗遅延型アレルギー作用につい
て、実験例を挙げて具体的に説明する。
肉分形成促進作用並びに抗遅延型アレルギー作用につい
て、実験例を挙げて具体的に説明する。
（１） 試験方法
６５±ＩＩＴＩｇの滅菌フェルト球に、アセトンに溶解
した試験薬を浸み込ませ、これを室温下放置してアセト
ンを蒸発させた。
した試験薬を浸み込ませ、これを室温下放置してアセト
ンを蒸発させた。
ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜１８０ｇ）の剪
毛背部皮下に、麻酔下、上記の様に作製したフェルト球
を、左右対称に一個ずつ植え込み、５日後に形成された
肉芽腫を摘出した。
毛背部皮下に、麻酔下、上記の様に作製したフェルト球
を、左右対称に一個ずつ植え込み、５日後に形成された
肉芽腫を摘出した。
摘出肉芽靜の重量が一定になる迄６０°Ｃで乾操後、そ
の重量を測定し、各肉芽）庫乾燥重量から３５ｍｇを差
し引いた値を形成肉芽腫重量とした。
の重量を測定し、各肉芽）庫乾燥重量から３５ｍｇを差
し引いた値を形成肉芽腫重量とした。
コントロール群には、滅菌フェルト球を植え込んだ。
結果は、コントロール群に対する試験薬投与群の肉芽腫
形成の増加率として示した。
形成の増加率として示した。
（１）実験方法
Ｊｃｌ ｉ ＩＣＲ糸雄性マウス（体重２０〜２３ｇ＋
を用イ、予め剪毛腹部皮膚にオキサシロンのエタノール
溶液（０，５ｗ／ｖ％） ０．１ ｍｌを塗布して感作
した。感作５８後オキサシロンのアセトン溶液（０，５
ｗ／ｖ％）に試験薬を溶かし、その溶液１０μβずつを
、右側耳介皮膚の両面に、マイクロピペット （１０μｇ］を用いて塗布した。２４時間後にエーテル
麻酔死させ、薬剤塗布部位の耳介の一部分と左側（非塗
布部］耳介の対応部分をそれぞれ円型（直径５．５ｍｍ
）にパンチ切除し、それぞれの重量を測定し、左側耳介
片重量を基部として、右側耳介の腫脹率を算出した。尚
、コントロール群にはオキサシロンのアセトン溶液（０
，５ｗ／ｖ％］を塗布した。結果は、コントロール群に
対する試験薬投与群の抑制率として示した。
を用イ、予め剪毛腹部皮膚にオキサシロンのエタノール
溶液（０，５ｗ／ｖ％） ０．１ ｍｌを塗布して感作
した。感作５８後オキサシロンのアセトン溶液（０，５
ｗ／ｖ％）に試験薬を溶かし、その溶液１０μβずつを
、右側耳介皮膚の両面に、マイクロピペット （１０μｇ］を用いて塗布した。２４時間後にエーテル
麻酔死させ、薬剤塗布部位の耳介の一部分と左側（非塗
布部］耳介の対応部分をそれぞれ円型（直径５．５ｍｍ
）にパンチ切除し、それぞれの重量を測定し、左側耳介
片重量を基部として、右側耳介の腫脹率を算出した。尚
、コントロール群にはオキサシロンのアセトン溶液（０
，５ｗ／ｖ％］を塗布した。結果は、コントロール群に
対する試験薬投与群の抑制率として示した。
（２）結果
本発明の化合物（１）は、上記の薬理試験結果に示した
通り、優れた創傷治癒作用並びに抗遅延型アレルギー作
用を示し、外傷、凍傷、火傷、痔傷、潰瘍等の治療並び
に遅延型アレルギー疾患に基づく種々の疾病の治療に使
用される。また１本発明の化合物を組織修復効果或いは
抗アレルギー効果を併有させる目的で、化粧品に配合し
てもよい。
通り、優れた創傷治癒作用並びに抗遅延型アレルギー作
用を示し、外傷、凍傷、火傷、痔傷、潰瘍等の治療並び
に遅延型アレルギー疾患に基づく種々の疾病の治療に使
用される。また１本発明の化合物を組織修復効果或いは
抗アレルギー効果を併有させる目的で、化粧品に配合し
てもよい。
本発明の化合物を上記疾病の治療剤として患者に投与す
る場合、経口投与も可能であるが、非経口投与、特に外
用剤の形で投与するのが望ましい。外用剤としては軟膏
、ゲル、懸濁液剤が挙げられる。これらの製剤は、本発
明の化合物と製剤上常用されている賦形剤等の配合剤を
剤型に応じ調合、製剤化すればよい。また、本発明の化
合物を他の適当な配合剤と共に微粉末化し、これを患部
に直接散布してもよい。
る場合、経口投与も可能であるが、非経口投与、特に外
用剤の形で投与するのが望ましい。外用剤としては軟膏
、ゲル、懸濁液剤が挙げられる。これらの製剤は、本発
明の化合物と製剤上常用されている賦形剤等の配合剤を
剤型に応じ調合、製剤化すればよい。また、本発明の化
合物を他の適当な配合剤と共に微粉末化し、これを患部
に直接散布してもよい。
投与量としては、症状、病巣の範囲、投与回数により異
なるが、軟膏剤として投与する場合、１日当り本発明の
化合物＋Ｑｍｇ〜１ｇ当量を１〜数回に亘って患部に塗
布すればよい。
なるが、軟膏剤として投与する場合、１日当り本発明の
化合物＋Ｑｍｇ〜１ｇ当量を１〜数回に亘って患部に塗
布すればよい。
以下に本発明の化合物（１，）についてその製造法並び
に製剤化の具体例を挙げる。
に製剤化の具体例を挙げる。
実１１ＭｅＡＪ ＋ ２−（５，５−ジメチルテ
トラヒドロ−２−２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ
−２−フリル）−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン０．６２ ｇ（２，＋ ５ｍｍｏｌ ）を酢酸
１０ｍ１に溶かし臭素０．３４５ ｇ（２，１５ｍｍｏ
ｌ ）と酢酸ナトリウム２ｇを加え、室温でｉｈｒ攪拌
した後１００°Ｃで１０ｍ１ｎ加熱した。その後氷水２
００ ｎ＋４’に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残査
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して０．５２１
ｒ、の赤色固体を得た。収率４１％融点８５〜８８℃ 質量分析 ３６６．５６８ （分子イオンビーク）’Ｈ
−Ｆ磁気共鳴スペクトルＣ重クロロホルム：ｐｐｍ）（
１：１混合物のスペクトル）ｆａｌｌ、３５（６Ｈ，ｓ
）、ｆｈｌ＋、７０〜１．９０（５Ｈ，ｍ ）、ｆｃ
ｌ ２，５０〜２．７０ （１Ｈ、ｍ ）、 （Ｃ
１５，１２（ＩＨ，ｂｒ。
トラヒドロ−２−２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ
−２−フリル）−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン０．６２ ｇ（２，＋ ５ｍｍｏｌ ）を酢酸
１０ｍ１に溶かし臭素０．３４５ ｇ（２，１５ｍｍｏ
ｌ ）と酢酸ナトリウム２ｇを加え、室温でｉｈｒ攪拌
した後１００°Ｃで１０ｍ１ｎ加熱した。その後氷水２
００ ｎ＋４’に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残査
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して０．５２１
ｒ、の赤色固体を得た。収率４１％融点８５〜８８℃ 質量分析 ３６６．５６８ （分子イオンビーク）’Ｈ
−Ｆ磁気共鳴スペクトルＣ重クロロホルム：ｐｐｍ）（
１：１混合物のスペクトル）ｆａｌｌ、３５（６Ｈ，ｓ
）、ｆｈｌ＋、７０〜１．９０（５Ｈ，ｍ ）、ｆｃ
ｌ ２，５０〜２．７０ （１Ｈ、ｍ ）、 （Ｃ
１５，１２（ＩＨ，ｂｒ。
Ｓ ）、ｆｅ）７．２６（２Ｈ，ｓ ）、ｆｆ１７．
５ １ （ｌ Ｈ，ｓ ）、ｆｇｌ１２．＋４（
０，５Ｈ，ｓ ）、’ｆｉ１１２．５６ｆ Ｏ，５
Ｈ，ｓ ）、（ｉｔ ｌ ２．７６ （０，５Ｈ，ｓ
）、［ｊ） ＋ ２．８８ （０，５Ｈ，ｓ ）の合
成 ２−（１−アセトキシ−４−メチル−６−ペンテニルツ
ー５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノンＬ４４
ｇ＋ ４．５６ｍｍｏｌ ）とに２ＣＯ３３４，５ｇ
（２５０ｍｍｏｌ ）をＣＨ２Ｃ６２４０ｍｌに加え、
０°Ｃでトリフルオロメタンスルホン酸メチル８．２
ｇｃ ５ＱｍｍｏＬ ）を滴下シて、 室温で＋Ｏｈｒ
攪拌した。その後Ｈ２Ｏ５０ｒＱｌを加え、有機層をＮ
ａ ＨＣＯ３水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。
５ １ （ｌ Ｈ，ｓ ）、ｆｇｌ１２．＋４（
０，５Ｈ，ｓ ）、’ｆｉ１１２．５６ｆ Ｏ，５
Ｈ，ｓ ）、（ｉｔ ｌ ２．７６ （０，５Ｈ，ｓ
）、［ｊ） ＋ ２．８８ （０，５Ｈ，ｓ ）の合
成 ２−（１−アセトキシ−４−メチル−６−ペンテニルツ
ー５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノンＬ４４
ｇ＋ ４．５６ｍｍｏｌ ）とに２ＣＯ３３４，５ｇ
（２５０ｍｍｏｌ ）をＣＨ２Ｃ６２４０ｍｌに加え、
０°Ｃでトリフルオロメタンスルホン酸メチル８．２
ｇｃ ５ＱｍｍｏＬ ）を滴下シて、 室温で＋Ｏｈｒ
攪拌した。その後Ｈ２Ｏ５０ｒＱｌを加え、有機層をＮ
ａ ＨＣＯ３水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
してまず化合物（番号９）を黄色固体として０．５９
ｇ得る（収率６８％）。ついで化合物（番号１〕を橙色
固体として０．４０ ｇ得た。収率２６％ ’ Ｈ−ｆｆａｆ％共鳴スベ々トル（重クロロホルム；
ｐｐｍ １ 化合物番号１ （＆１１．５６（！ＩＨ，Ｓ ）、ＴｂＮ、６８（５Ｈ
，ｓ ）、（Ｃ１２，１２（５Ｈ，ｓ ）、Ｔｄｌ
２，５〜２．７ （２Ｈ、ｍ ）、（ｅｌ！＋、９
６（６Ｈ，ｓ ）、（ｆ１５ｊｏ（ＩＨ，ｔ、Ｊ−＝８
Ｈｚ）、Ｔｇ１５．９０（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ ）、
＋ｈ１６．６４ＣＩＨ，ｓ ）、Ｃ１）７゜５０（２Ｈ
，ｓ）化合物番号９ （ａｌｌ、５５（５Ｈ，ａ ）、Ｔｂｌ １．６５ （
５Ｈ，ｓ ）％（Ｃ１２，１２（３Ｈ，ｓ ）、（ｄ１
２，５〜２．６ （２Ｈ，ｍ ）、１ｅ１５．９０（５
Ｈ，ｓ）、（ｆ１３．９６（５Ｈ，ｓ）、〔ｇ）０．５
．１０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ ）、 ＋ｈ１６．＋
２ （＋Ｈ，ｔ。
してまず化合物（番号９）を黄色固体として０．５９
ｇ得る（収率６８％）。ついで化合物（番号１〕を橙色
固体として０．４０ ｇ得た。収率２６％ ’ Ｈ−ｆｆａｆ％共鳴スベ々トル（重クロロホルム；
ｐｐｍ １ 化合物番号１ （＆１１．５６（！ＩＨ，Ｓ ）、ＴｂＮ、６８（５Ｈ
，ｓ ）、（Ｃ１２，１２（５Ｈ，ｓ ）、Ｔｄｌ
２，５〜２．７ （２Ｈ、ｍ ）、（ｅｌ！＋、９
６（６Ｈ，ｓ ）、（ｆ１５ｊｏ（ＩＨ，ｔ、Ｊ−＝８
Ｈｚ）、Ｔｇ１５．９０（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ ）、
＋ｈ１６．６４ＣＩＨ，ｓ ）、Ｃ１）７゜５０（２Ｈ
，ｓ）化合物番号９ （ａｌｌ、５５（５Ｈ，ａ ）、Ｔｂｌ １．６５ （
５Ｈ，ｓ ）％（Ｃ１２，１２（３Ｈ，ｓ ）、（ｄ１
２，５〜２．６ （２Ｈ，ｍ ）、１ｅ１５．９０（５
Ｈ，ｓ）、（ｆ１３．９６（５Ｈ，ｓ）、〔ｇ）０．５
．１０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ ）、 ＋ｈ１６．＋
２ （＋Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、Ｔｉ１６，７８ （２Ｈ，ｓ ）、ｆ
ｊ１７，２４ （Ｉ Ｈ。
ｊ１７，２４ （Ｉ Ｈ。
Ｓ］
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤、α ン化合物番号
１ ＋７４０ｉ６５１］、１３８０．１２１０化合物番号９ １７３Ｂ、１６５５．１２２５ 質量分析 化合物番号１ ３５８（分子イオンビーク）、２８６ 化合物番号９ ３５８（分子イオンピークン、２９８ 濃硫酸４０ｍ１に少量のギ酸を滴下し、ガスが発生しは
じめてから、これに５，８−ジヒドロキシ−２−（４−
メチル−６−ペンテン−１−イル）−１，４−ナフトキ
ノンｉｊ６ｇ （５ｍｍｏｌ ）、ギ酸１０ｍ４及び塩
化メチレン１０＋ｎｊ？の混合物を１５分で滴下した。
１ ＋７４０ｉ６５１］、１３８０．１２１０化合物番号９ １７３Ｂ、１６５５．１２２５ 質量分析 化合物番号１ ３５８（分子イオンビーク）、２８６ 化合物番号９ ３５８（分子イオンピークン、２９８ 濃硫酸４０ｍ１に少量のギ酸を滴下し、ガスが発生しは
じめてから、これに５，８−ジヒドロキシ−２−（４−
メチル−６−ペンテン−１−イル）−１，４−ナフトキ
ノンｉｊ６ｇ （５ｍｍｏｌ ）、ギ酸１０ｍ４及び塩
化メチレン１０＋ｎｊ？の混合物を１５分で滴下した。
さらに１５分攪拌した後、氷水５００ｇに加え酢酸メチ
ルで抽出した。油層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝Ｉ７１）で精製し、赤色結晶１．２７ｇ
を得た（収率８０％〕。
ルで抽出した。油層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝Ｉ７１）で精製し、赤色結晶１．２７ｇ
を得た（収率８０％〕。
融点１５９〜１６２℃
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤；ｃｍ）１７１５．
１６９０，１６１０，１４６０．１２２０’ Ｈ−ａ磁
気共鳴スペクトル（重クロロホルム：ｐｐｍ）１．２２
（６Ｈ，ｓ ）、１．５〜Ｉ 、８（４Ｈ＊ ｍ ）
、２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ）、 ６．８２（＋Ｈ，ｓ
ン、 ７．１６（２Ｈ。
１６９０，１６１０，１４６０．１２２０’ Ｈ−ａ磁
気共鳴スペクトル（重クロロホルム：ｐｐｍ）１．２２
（６Ｈ，ｓ ）、１．５〜Ｉ 、８（４Ｈ＊ ｍ ）
、２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ）、 ６．８２（＋Ｈ，ｓ
ン、 ７．１６（２Ｈ。
Ｓ〕、１２．４ ＋（１８，＋ ）、１２．５５（＋Ｈ
，ｓン質量分析 ６１８（分子イオンビーク） 実１ｉｕｌＪ４ ６−ベンジルチオ−５，８−ジヒ
ドロキシ番号８） ベンジルメルカプタン＋、１７ ｇ （９，５ｍｍｏｌ
）、１Ｎ Ｋｏｌ（水溶液１４ｍｎ及びエタノール２
００＋ｎＪ？の混合物を氷冷し、これに５．８−ジアセ
トキシ−２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フ
リル）−１゜４−ナフトキノン２．６ｇ（７，５ｍｍｏ
ｌ ）を加え１５分攪拌した。さらにＩＮＫＯＨ水溶液
を４２ｍ１加え反応させた後酢酸で中和した。飽和食塩
水を加え酢酸エチルで２回抽出し、油層を飽和食塩水で
洗浄し硫酸す） ＋１ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
失し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０ ）で精製し
、赤色結晶１．！ｌ Ｏｇを得た（収率４６％］。
，ｓン質量分析 ６１８（分子イオンビーク） 実１ｉｕｌＪ４ ６−ベンジルチオ−５，８−ジヒ
ドロキシ番号８） ベンジルメルカプタン＋、１７ ｇ （９，５ｍｍｏｌ
）、１Ｎ Ｋｏｌ（水溶液１４ｍｎ及びエタノール２
００＋ｎＪ？の混合物を氷冷し、これに５．８−ジアセ
トキシ−２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フ
リル）−１゜４−ナフトキノン２．６ｇ（７，５ｍｍｏ
ｌ ）を加え１５分攪拌した。さらにＩＮＫＯＨ水溶液
を４２ｍ１加え反応させた後酢酸で中和した。飽和食塩
水を加え酢酸エチルで２回抽出し、油層を飽和食塩水で
洗浄し硫酸す） ＋１ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
失し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０ ）で精製し
、赤色結晶１．！ｌ Ｏｇを得た（収率４６％］。
融点１２５〜１５４℃
’Ｈ−ＰＪＷＪ鳴スペクトルＣ重クロロホルム：ｐｐｍ
）（異性体混合物：混合比＝５：１） Ｌ３５（３Ｈ，ｓ）、 １．５’９ｆｆ ３Ｈ，ｓ
）、 １．７２〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、 ２．４
８〜２．７８（２Ｈ，ｍ ）、４．０７Ｃ２Ｈ，ｓ）
、５．２ ＋（１Ｈ，ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ ）。
）（異性体混合物：混合比＝５：１） Ｌ３５（３Ｈ，ｓ）、 １．５’９ｆｆ ３Ｈ，ｓ
）、 １．７２〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、 ２．４
８〜２．７８（２Ｈ，ｍ ）、４．０７Ｃ２Ｈ，ｓ）
、５．２ ＋（１Ｈ，ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ ）。
６．６０（ＩＨ，ｓ ）、７．２５〜７．４３ Ｉ ６
Ｈ、ｍ ＞、＋２．２４（０，７５Ｈ，ｓ ）、Ｉ
２，５１ （０，２５Ｈ，ｓ ）、１２．５８（０，２
５Ｈ，ｓ ）、＋ ２．９４ （０，７５Ｈ，ｓ ）製
剤例１ 軟膏 本発明の化合物 １．０ｇ軽質流動パラ
フィン ＋ ｏ、ｏ ｇ白色ワセリン
全量 １００ｇ上記処方により通常の方法に従っ
て１％軟膏製剤例２ 外用クリーム Ａ混合物とＢ混合物を調製し、通常の方法に従って両者
を混合して全量１００ｇとなるようにして１％外用クリ
ームとする。
Ｈ、ｍ ＞、＋２．２４（０，７５Ｈ，ｓ ）、Ｉ
２，５１ （０，２５Ｈ，ｓ ）、１２．５８（０，２
５Ｈ，ｓ ）、＋ ２．９４ （０，７５Ｈ，ｓ ）製
剤例１ 軟膏 本発明の化合物 １．０ｇ軽質流動パラ
フィン ＋ ｏ、ｏ ｇ白色ワセリン
全量 １００ｇ上記処方により通常の方法に従っ
て１％軟膏製剤例２ 外用クリーム Ａ混合物とＢ混合物を調製し、通常の方法に従って両者
を混合して全量１００ｇとなるようにして１％外用クリ
ームとする。
製剤例５ 外用散剤
本発明の化合物 １．Ｏｇカルボボール９
４０ ５．Ｏｇ上記処方を混合粉砕することに
よって１％外用散剤を特徴する
４０ ５．Ｏｇ上記処方を混合粉砕することに
よって１％外用散剤を特徴する
Claims (3)
- （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々水素又は低級アルキ
ル基であり、 Ｒ＾３は−ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿
３）＿２（Ｒ＾４は低級アシル基である。）、テトラヒ
ドロ−５，５−ジメチル−２−フリル基、４−カルボキ
シ−４−メチルペンチル基又は水素であり、 Ｘは水素、ハロゲン、ベンジルチオ基又は −ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
（Ｒ＾４は前記と同じ。）であり、 かつ、 Ｒ＾３が−ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿
３）＿２（Ｒ＾４は前記と同じ。）であるときはＲ＾１
およびＲ＾２は共に低級アルキル基であり、かつＸは水
素であり、 Ｒ＾３がテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−フリル
基であるときはＸはハロゲン又はベンジルチオ基であり
、 Ｒ＾３が水素であるときはＸは −ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
（Ｒ＾４は前記と同じ。）である。〕 で表わされる新規５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン誘導体。 - （２）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々水素又は低級アルキ
ル基であり、 Ｒ＾３は−ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿
３）＿２（Ｒ＾４は低級アシル基である。）、テトラヒ
ドロ−５，５−ジメチル−２−フリル基、４−カルボキ
シ−４−メチルペンチル基又は水素であり、 Ｘは水素、ハロゲン、ベンジルチオ基又は −ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
（Ｒ＾４は前記と同じ。）であり、 かつ、 Ｒ＾３が−ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿
３）＿２（Ｒ＾４は前記と同じ。）であるときはＲ＾１
およびＲ＾２は共に低級アルキル基であり、かつＸは水
素であり、 Ｒ＾３がテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−フリル
基であるときはＸはハロゲン又はベンジルチオ基であり
、 Ｒ＾３が水素であるときはＸは −ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
（Ｒ＾４は前記と同じ。）である。〕で表わされる新規
５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体を
有効成分とする創傷治療剤。 - （３）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々水素又は低級アルキ
ル基であり、 Ｒ＾３は−ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿
３）＿２（Ｒ＾４は低級アシル基である。）、テトラヒ
ドロ−５，５−ジメチル−２−フリル基、４−カルボキ
シ−４−メチルペンチル基又は水素であり、 Ｘは水素、ハロゲン、ベンジルチオ基又は −ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
（Ｒ＾４は前記と同じ。）であり、 かつ、 Ｒ＾３が−ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿
３）＿２（Ｒ＾４は前記と同じ。）であるときはＲ＾１
およびＲ＾２は共に低級アルキル基であり、かつＸは水
素であり、 Ｒ＾３がテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−フリル
基であるときはＸはハロゲン又はベンジルチオ基であり
、 Ｒ＾３が水素であるときはＸは −ＣＨ（ＯＲ＾４）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
（Ｒ＾４は前記と同じ。）である。〕 で表わされる新規５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン誘導体を有効成分とする抗遅延型アレルギー剤
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26544584A JPS61145144A (ja) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | ５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体およびそれを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26544584A JPS61145144A (ja) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | ５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体およびそれを含有する医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145144A true JPS61145144A (ja) | 1986-07-02 |
Family
ID=17417249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26544584A Pending JPS61145144A (ja) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | ５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体およびそれを含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61145144A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990069877A (ko) * | 1998-02-13 | 1999-09-06 | 성재갑 | 나프토퀴논 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 |
-
1984
- 1984-12-18 JP JP26544584A patent/JPS61145144A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990069877A (ko) * | 1998-02-13 | 1999-09-06 | 성재갑 | 나프토퀴논 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 |
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