DK173367B1 - Anti-inflammatoriske derivater af di-tert-butylphenol, farmaceutisk præparat omfattende samme samt anvendelse af et sådant - Google Patents
Anti-inflammatoriske derivater af di-tert-butylphenol, farmaceutisk præparat omfattende samme samt anvendelse af et sådant Download PDFInfo
- Publication number
- DK173367B1 DK173367B1 DK198806530A DK653088A DK173367B1 DK 173367 B1 DK173367 B1 DK 173367B1 DK 198806530 A DK198806530 A DK 198806530A DK 653088 A DK653088 A DK 653088A DK 173367 B1 DK173367 B1 DK 173367B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- integer
- compounds
- group
- compound according
- inflammatory
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
i DK 173367 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte specifikt substituerede 2,6-di-tert-butylphenolderivater, hvilke er effektive som anti-inflammatoriske midler. Den foreliggende opfindelse angår endvidere farmaceutiske 5 præparater, der kan anvendes til at behandle sygdomme, som omfatter imflammation.
Søgningen efter nye og ikke-steroide anti-inflammatoriske ("NSAI") medikamenter i løbet af de sidste 10 til 20 år 10 har ført til forskellige forskere og firmaers afprøvning af tusindevis af forbindelsers effektivitet som anti-inf lammatoriske midler. Forskningen har stillet mange spørgsmål, men tilvejebragt få svar vedrørende hvordan og hvorfor nogle forbindelser er effektive, og andre ikke 15 er, navnlig i forbindelse med substituerede di-tert- butylphenolforbindelser. Denne forskning og de resultater og spørgsmål,' der er opstået derved, er beskrevet mere fuldstændig i "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants", af K. F. Swingle et al., kapitel 4 af Anti-20 inflammatory and Ahti-rheumatic Drugs, bind III {K.D.
Rainsford, redaktør, CRC Press, Inc., 1985) side 105-126.
I denne artikel beskrives 2,6-di-tert-butyl-phenolforbindelser med formlen 25 fCli3i 3C^_ oV r (CH ) C/
O O O
II II n 30 hvor R blandt andet kan være -C-phenyl, -C-CH3 og -C-CH2- ch2-ch3. 1
Til trods for den store indsats, som allerede er gjort for at identificere NSAI-medikamenter, er der stadig et 35 fortsat behov for at identificere hidtil ukendte forbindelser og sammensætninger, som er effektive til DK 173367 B1 2 behandling af inflammation og inflammatoriske sygdomme, såsom rheumatoid arthritis og osteoarthritis.
Fra beskrivelsen til US patent nr. 4.130.666 kendes 5 antiinflammatoriske 2,6-di-tert-butylphenholforbindelser med formlen '“»'»'/-Λ o «°-(θ Ve1
(CH3)3C
10 hvor R betegner en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, ethyl, n-propyl eller n- bytyl.
Fra EP-A-0057881 kendes antiinflammatoriske 3,5-di-tert-15 butyl-4-hydroxystyrenforbindelser med formlen <CH3»3C^-v 11 HO-/ O V ch=c-R2 (ch3)3c ' .20 hvor f.eks. R1 kan betegne en acetylgruppe og R2 kan betegne et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe.
Der er med den foreliggende opfindelse tilvejebragt 25 forbindelser, som også har vist sig at have antiinf lammatorisk virkning.
Den foreliggende opfindelse angår således 2,6-di-tert-butylphenolderivater med den almene formel 30 H,C CH, 3 V/ 3 I /V , hvor
<H3C>3C
DK 173367 B1 3
OH
TI
(a) -A- er udvalgt fra gruppen omfattende -CH2-/ -CH- og
O
5 -C- o ff og fortrinsvis betegner -C- eller mere fortrinsvis -CH2- 10 (b) -Y er udvalgt blandt: 1) -(CR12)n-CsC-H' hvor n er et helt tal på fra 1 til 6, 15 2) 0
IT
-C- (CR^2) n-OC-H, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5, 20 0 fl 3) - (CR^)m-*-·- n~CsC-H, hvor m er et helt tal på fra 1 til 5, og in + n er et helt tal på fra 1 til 5, 25 0
O
4) -CR1=CR1-C- (CR12)n-CHC-H, hvor n er 0 eller 1, 5) - (CR12)n-CR^=CH2, hvor n er et helt tal på fra 2 til 30 6,
. O
TI
6) -C- (CR12) n-CR3=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 35 til 5, 4 DK 173367 B1
O
ir 7) - (CR^i^-C-(CR12)n-CR3=CH2, hvor m er et helt tal på fra 1 til 3, og m + n er et helt tal på fra 1 til 3, 5
O
IV
8) -CR1=CR1-C- (CR12) n-CR3=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 til 3, 10 9) -(CR32)n-CR3=C=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 til 6,
O
15 10) - (CR^) m-C-(CR32) nCR3=C=CH2, hvor m + n er et helt tal på fra 0 til 5,
O
20 11) -CR1=CR1-C- (CR12)n-CR3=C=CH2, hvor n er et helt tal pa fra 0 til 3, 12) - (CR32)n-CH (ZR4) 2· hvor n er et helt tal på fra 1 25 til 6, og
O
ff 13) - (CR12)m-C-(CR12)n-CH(ZR4) 2, hvor n er et helt tal 30 på fra 1 til 5, m er et et helt tal på fra 0 til 4, og m + n er et helt tal på fra 1 til 5, og hvor hvert -R1 uafhængigt er udvalgt blandt -H, -OR3, -NR32, -NR33+, -N(R3)C(0)R3, -02CR3, -C02R3, -C(0)NR32, DK 173367 B1 5 en lineær eller forgrenet, mættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer og en lineær eller forgrenet, umættet alkylgruppe indeholdende fra 2 til 3 carbonatomer, eller to -R^-'er på det samme carbonatom 5 betegner =0 eller =CR32, hvert -R2 er uafhængigt udvalgt blandt -H, -OR3, -NR32, -NR33+, -N(R3)C(O)R3, 02CR3, - C02R3, -C(0)NR32, en lineær eller forgrenet mættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer og en lineær eller forgrenet umættet alkylgruppe indeholdende 2 10 carbonatomer, eller to -R2'er på det samme carbonatom betegner =0 eller =CR32, hvert -R3 er uafhængigt udvalgt blandt -H, methyl og ethyl, hvert -R4 er uafhængigt udvalgt blandt -CH3 og -CH2CH3 og hvert -Z- er uafhængigt udvalgt blandt -0-, -S-, -NH- og -NR4-, idet når Z er -0- 15 eller -S- kan to R4-ere tilsammen også danne en gruppe -(CH2)2- eller -(CH2)3~, eller farmaceutiske acceptable salte heraf.
Forskellen mellem de kendte og de foreliggende 20 forbindelser er den terminale umættethed i substituenten i 4-stillingen på phenolringen.
Et yderligere formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringeforbindelser og sammensætninger 25 indeholdende disse forbindelser, hvilke besidder stor effektivitet, lav toksicitet, (såsom lav irritabilitet af mave-tarmkanalen), forlænget varighed af virkning og/eller gode terapeutiske indekser.
30 Disse og andre formål vil fremgå af den efterfølgende detaljerede beskrivelse.
Den foreliggende opfindelse angår specifikt substituerede cykliske derivater af 2,6-di-tert-butylphenol, der udover 35 at være anti-inflammatoriske midler er effektive som én DK 173367 B1 6 eller flere af følgende: analgetiske midler, anti-
pyretiske midler, anti-oxiderende midler, anti-arthritis midler, immunomodulerende midler, anti-lipidæmiske midler, anti-resorptive midler og midler til ændring af 5 ischæmisk induceret celleskade. Disse phenolforbindelser er substitueret i 4-stillingen med en lavmolekylær alkylkæde, som terminerer i en specifik umættet funktionel gruppe. Disse umættede funktionaliteter er I I
10 -CsCH, -C=CH2, -C=C=CH2, og aldehyder i form af deres acetaler.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere farmaceutiske præparater. Disse præparater omfatter en ufarlig, men 15 effektiv mængde af en anti-inflammatorisk forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Anti-inflammatoriske midler 20
De forbindelser, som kan anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, er specifikt substituerede cykliske derivater af 2,6-di-tert-butylphenol, som er substitueret i 4- stillingen med en specifik lavmolekylær alkylkæde, der 25 terminerer i en specifik umættet funktionel gruppe. Den terminale funktionalitet er udvalgt I I
blandt -CsCH, -C=CH2, -C=C-CH2, eller aldehyder i form af deres acetaler. Der foretrækkes -CsCH og terminale 30 acetalfunktionaliteter.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har den almene formel I: i 35 DK 173367 B1 7 H3CvCH3
t * )-V
(h3o3c hvor A og Y har de i krav 1 angivne betydninger.
10
I denne struktur er -A- udvalgt fra gruppen omfattende OH
T
-CH2-, -CH- og 0 15 11 -C-.
O
II
-A- betegner fortrinsvis -CH2- eller -C-, og mest 20 fortrinsvis betegner -A- -CH2~.
-Y er en gruppe med terminal umættethed udvalgt blandt: 1. -(CR12)n-C=C-H, hvor n er et helt tal på fra 1 til 6, 25
O
»I
2. -C- (CR22) n-CsC-H, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5/ 30
O
TT
3. - (CR^)m-C- (CR12) n-CsC-H, hvor m er et helt tal på fra 1 til 5, og in + n er et helt tal på fra 1 til 5, 35 ni er fortrinsvis 2, DK 173367 B1 8
O
Π 4. -CR1=CR1-C-(CR12)n-C=C-H, hvor n er 0 eller 1, 5 5. - (CR12) n-CR3=CH2' hvor n er et helt tal på fra 2 til 6,
O
10 6. -C- (CR12) n~CR3=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5,
O
15 7. - (CR12)m-C-(CR12)n-CR3=CH2/ hvor m er et helt tal på fra 1 til 3, og m + n er et helt tal på fra 1 til 3, m er fortrinsvis 2, 20 o
If 8. -CR1=CR1-C-{CR12)n-CR3=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 til 3, 25 9. - (CR12) n-CR3=C=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 til 6,
O
I! 30 10. - (CR12U_C_ (CR12) nCR3=C=CH2, hvor m + n er et helt tal pa fra 0 til 5, m er fortrinsvis 0 eller 2, 35 DK 173367 B1 9
O
I? 11. -CR1=CR1-C-(CR12)n"CR3=c=CH2' hvor n er et helt tal pa fra 0 til 3, 5 12. - (CR^n-CHfZR4) 2, hvor n er et helt tal på fra 1 til 6, og
O
10 13. -(CR12)m-C-(CR12)n-CH(ZR4)2, hvor n er et helt tal på fra 1 til 5, m er et helt tal på fra 0 til 4, og m + n er et helt tal på fra ca. 1 til 5, m er fortrinsvis 0 eller 2.
15 I disse -Y-substituentgrupper er hver -R1 uafhængigt af hinanden udvalgt fra gruppen omfattende -H, -OR3, -NR32, -NR33+, -N(R3)C(0)R3, -02CR3, -C02R3, -C(0)NR32, lineær eller forgrenet mættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 20 ca. 3 carbonatomer, og lineær eller forgrenet umættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til ca. 3 carbonatomer, eller to -R^er på samme carbonatom betegner =0 eller =CR32· -R* Betegner fortrinsvis -H, -OH, methyl eller ethyl, eller to -R1'er på det samme carbonatom betegner 25 =0 eller =CH2, og mere fortrinsvis betegner ikke mere end ca. to -R1-grupper andet end -H. Mest fortrinsvis betegner alle -R1-grupper -H.
Hvert -R2 er uafhængigt af hinanden udvalgt fra gruppen 30 omfattende -H, -OR3, -NR32, -NR33+, -N(R3)C(0)R3, - 02CR3, -C02R3, -C(0)NR32, lineær eller forgrenet, mættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til ca. 3 carbonatomer og lineær eller forgrenet umættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til ca. 2 carbonatomer, eller to -R2,er på det DK 173367 B1 10 samme carbonatom betegner =0 eller =CR32. ~R2 Betegner fortrinsvis -H, -OH, methyl eller ethyl, eller to R2’er pa det samme carbonatom betegner =0 eller =ch2, og endvidere foretrækkes det, at ikke mere end ca. to -R2-5 grupper betegner andet end -H. Mest fortrinsvis betegner alle -R2-grupper -H.
Hvert -R3 er uafhængigt af hinanden udvalgt fra gruppen omfattende -H, methyl og ethyl. -R3 Betegner fortrinsvis 10 -H.
Hvert -R4 er uafhængigt af hinanden udvalgt fra gruppen omfattende -CH3 og -CH2CH3, eller -R4,er kan være forenet til dannelse af en cyklisk acetal således, at begge -15 R4,er tilsammen er en gruppe, der er udvalgt blandt -(CH2)2- og -(CH2)3“. Fortrinsvis betegner begge -R4- grupper methyl, eller begge -R4-grupper betegner tilsammen -CH2CH2-. Mest fortrinsvis betegner begge -R4- grupper methyl.
20
Hvert -Z- er uafhængigt af hinanden udvalgt fra gruppen omfattende -0-, -S-, -NH- og -NR4-. -Z- Betegner fortrinsvis -0- eller -S-, og mest fortrinsvis betegner begge -Z-grupper det samme atom, som er udvalgt blandt -25 0- eller -S-.
Særligt foretrukne acetalgrupper (dvs. -CH(ZR4)2-grupper) er /0-1 /S— ✓<> — -CH(0Me)2. -Cjf , -CH . ener
N>-J \s-J
35 11 DK 173367 B1
Mest foretrukne specifikke acetaler er N0 — 5 og fortrinsvis -CH(0Me)2·
Foretrukne -Y-grupper er de, som indeholder terminal -OCH eller acetalfunktionaliteter: 10 1. -(CR12)n-CsCH, hvor n er et helt tal på fra 1 til ca.
6,
O
fT
15 2. -C- (CR22) n-CsCH, hvor n er et helt tal på fra 0 til ca. 5, 0 V! 20 3. - iCR12)2_c"(CR12)n-C=CH, hvor n er et helt tal på fra 0 til ca. 3, 0 ΪΤ 25 4. -CR1=CR1-C-(CR^2) hvor n er 0 eller 1, 5. - (CR12) n_CH (ZR^) 2· hvor n er et helt tal på fra 1 til ca. 6, 30 o ; "17.....
IT
6. -C- (CR1 ?) n-CH(ZR^) 2> hvor n er et helt tal på fra 1 til ca. 5, og 35 12 DK 173367 B1
O
Tf 7, - (CR12) 2“C_ (CR12 ^ n"CH (2r4) 2' hvor n er et helt tal på fra 1 til 3.
5
De mest foretrukne -Y-grupper er:
O
fl 10 1. -(CR12)2"c~n_CsCH' hvor n er et helt tal på fra 0 til 3,
O
fl 15 2. -C-(CR12) n“CH (ZR4) 2 ^ hvor n er et helt tal på fra 1 til 5, og navnlig
O
II
20 3. -C- (CR22) n-CsCH, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5, mere fortrinsvis hvor n er et helt tal på fra 1 til 4, mest fortrinsvis er n = 3.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan 25 foreligge i form af deres farmaceutiske acceptable salte.
Med udtrykket "farmaceutisk acceptable salte", som det anvendes heri, menes forbindelserne på deres saltform, hvilke besidder de samme generelle farmakologiske egenskaber som den protonerede form, hvorfra de er afledt, og 30 som er acceptable med hensyn til toksicitet. Farmaceutisk acceptable salte omfatter alkalimetal- (f.eks. natrium og kalium), alkaliske jordartsmetal- (f.eks. calcium og magnesium), ikke-toksiske tungmetal- (f.eks. tin og indium) og ammonium- og lavmolekylære substituerede 35 ammoniumsalte (mono-, di- og trimethyl- eller -ethyl- DK 173367 B1 13 ammonium). Der foretrækkes natrium-, kalium- og ammoniumsalte.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan 5 udover anti-inflammatoriske midler anvendes som et eller flere af følgende: ånalgetiske midler, anti-pyretiske midler, anti-arthritis midler, anti-resorptive midler, immunomodulerende midler, anti-lipidæmiske midler, anti-ældningsmidler eller midler til ændring af ischæmisk 10 induceret celleskade, og de er potentielt anvendelige til behandling af én eller flere af følgende sygdomme eller tilstande: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, knogletabsygdomme, periodontalsygdom, gingivitis, allergisk rhinitis, astma, høfeber, choklunge og pulmonal 15 ødem, bronkitis og emphysem, tegn og symptomer forbundet med forkølelse og influenza, Chron’s sygdom, inflammatorisk sygdom i tarmen, myocardinal infarkt (ischæmisk skade efter reperfusion), ischæmisk skade på hjernen efter slag, kontaktdermititis, psoriasis, atopisk derma-20 titis, giftig eufeu, urticaria, allergisk eksem, allergisk konjuctivitis, atheroschlerose, anaphylatisk shock, cerebralskade efter slag, gigt, afstødning af organtransplantat, vævslæsion og brandsår, inflammationsreaktioner i CNS (dvs. dissemineret sclerose), sol-25 skoldning og et højt serumkolesterolniveau.
For at vurdere og bestemme den farmakologiske aktivitet udføres afprøvning år disse forbindelser i dyr under anvendelse af forskellige analyser, der er kendt af 30 fagfolk inden for øområdet. Forbindelsernes anti-inf lammatoriske aktivitet kan således passende vises under anvendelse af en analyse, der er udformet til at teste disse forbindelsers evne til at modvirke det lokale ødem, som er karakteristisk for en inflammatorisk 35 reaktion. Eksempler" pa sadanne kendte forsøg omfatter carrageenanrotteødemforsøget, oxazoloninduceret betændt 14 DK 173367 B1 museøreforsøg, og arachidonsyreinduceret betændt museøre-forsøg. Anti-pyretisk aktivitet kan afprøves under anvendelse af rottemodeller, der er kendt inden for fagområdet, og analgetisk aktivitet kan afprøves ved 5 hjælp af kendte modeller, såsom acetylcholinmodellen med mus, Randall-Selitto-modellen med rotter og varmpladeforsøget med mus eller rotter. Et andet anvendeligt kendt forsøg er arthritisadjuvansforsøget, som er en brugbar model til at vurdere anti-inflammatorisk 10 aktivitet eller anti-arthritis og anti-resorptiv aktivitet ved snarere en kronisk model end en akut model.
Disse og andre passende test for farmakologisk aktivitet er beskrevet og/eller omtalt i US patent nr. 4.130.666, 15 udstedt 19. december 1978 til Moore, US patent nr.
4.440.784, udstedt 3. april 1984 til Katsumi et al., JP patentansøgning nr. 85/54315 publiceret 18. marts 1985 af Katsumi et al., EP patentansøgning nr. 59.090, publiceret 1. september 1982 af Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., 20 "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears
Inflamed by Arachidonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, 84, side 253-256 (1985), US
patent nr. 4.431.656, udstedt 14. februar 1984 til Katsumi et al., "Anti-inflammatory Activity of Anti-oxi-25 dants", af K.F. Swingle et al., kapitel 4 i Anti inflammatory and Anti-rheumatic Drugs, bind III (K.D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), Adamkiewicz et al., Canad. J. Biochem. Physio., 33, 332 (1955), Selye,
Brit. Med. J., 2, 1129 (1949) og Winter, Proc. Exper.
30 Biol. Med., Ill, 554 (1962).
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ud fra kommercielt opnåelige materialer. Syntesemetoder, som er beskrevet for forbindelser, der er 35 relateret til forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, kan af en erfaren kemiker tilpasses med DK 173367 B1 15
henblik på fremstilling af de foreliggende forbindelser. Sadanne syntesefremgangsmader er f.eks. beskrevet i US patenterne nr. 4.130.666 og nr. 4.440.784 og JP
patentansøgning nr. 85/54315 og i sideløbende US
5 patentansøgning nr. 879.863 til Loomans, Matthews og Miller, indleveret 27. juni 1986 (US patent nr. 4.708.966, udstedt 24. november 1987), samt i flere af de ovenfor nævnte patenter og artikler. Repræsentative fremgangsmader til syntese af forbindelserne ifølge 10 opfindelsen er beskrevet i eksemplerne nedenfor.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udgør almindeligvis fra ca. 0,1 til ca. 99,9 vægtprocent af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, fortrinsvis 15 fra ca. 20 til ca. 80S og mest fortrinsvis fra ca. 40
til ca. 80S
Som vist ved de dyreforsøgsresultater, der er anført i de efterfølgende eksempler, er forbindelserne ifølge den 20 foreliggende opfindelse effektive anti-inflammatoriske midler. Nogle af forbindelserne udviser endvidere overraskende anti-inflamroatorisk aktivitet ved meget lave dosisniveauer. På grundlag af foreløbige forsøgsresultater forventes nogle af forbindelserne ifølge den 25 foreliggende opfindelse desuden at have overraskende lav toksicitet, inklusiv meget ringe irritation af mavetarmkanalen selv ved dosering i niveauer som ligger over dosisniveauer, der er effektive som anti-inflammatoriske midler. Nogle af forbindelserne ifølge den foreliggende 30 opfindelse vil således have meget gode terapeutiske indekser. Endvidere forventes nogle af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse at besidde længere virkningsvarighed. Dette ville tillade mindre hyppig dosering af forbindelserne ifølge den foreliggende 35 opfindelse i forhold til den typiske dosering hver 4-6 DK 173367 B1 16 time for de fleste kommercielt opnåelige anti-inflammatoriske medikamenter.
Farmaceutisk acceptabel bærer 5
Ud over den ovenfor beskrevne anti-inflammatoriske forbindelse indeholder de farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse en farmaceutisk acceptabel bærer. Med udtrykket "farmaceutisk acceptabel bærer", som 10 det anvendes heri, menes én eller flere kompatible faste eller væskeformige fyldstoffortyndingsmidler eller indkapslende forbindelser, som er egnede til at indgive til et menneske eller laverestående dyr. Med udtrykket "kompatibel", som det anvendes heri, menes at 15 komponenterne af det farmaceutiske præparat er i stand til at blive blandet med den anti-inflammatoriske forbindelse og med hinanden på en sådan måde, at der ikke forekommer nogen vekselvirkning, som væsentlig vil mindske det farmaceutiske præparats farmaceutiske 20 virkning under almindelige anvendelsessituationer. Farmaceutisk acceptable bærere må selvfølgelig have en tilstrækkelig høj renhed og lav toksicitet for at være egnede til indgivelse til det menneske eller laverestående dyr, som behandles.
25
Nogle eksempler på forbindelser, der kan tjene som farmaceutisk acceptable bærere, er sukkerarter, såsom lactose, glucose og saccharose, stivelser, såsom majsstivelse og kartoffelstivelse, cellulose og derivater 30 heraf, såsom natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellu-lose, celluloseacetat, pulverformigt tragacanth, malt, gelatine, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, calciumsulfat, vegetåbilske olier, såsom jordnøddeolie, bomuldsfrøolie, sesamolie, olivenolie, majsolie og 35 theobromaolie, polyoler, såsom propylenglycol, glycerin, sorbitol, mannitol og polyethylenglycol, agar, alginsyre, i DK 173367 B1 17 pyrogenfrit vand, isoton saltopløsning og phosphatpufferopløsninger, samt andre ikke-toksiske kompatible forbindelser, der anvendes i farmaceutiske formulationer. Der kan også være befugtningsmidler og 5 smøremidler, såsom natriumlaurylsulfat, samt farvemidler, smagsmidler, excipienser, tableteringsmidler, stabiliseringsmidler, anti-oxidanter og konserveringsmidler til stede. Andre kompatible farmaceutiske tilsætningsmidler og aktive midler {f.eks. andre NSAI-10 medikamenter, smertenédsættende midler, muskelafslappende midler) kan indbefattes i den farmaceutisk acceptable bærer til anvendelse i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, 15 Valget af en farmaceutisk acceptabel bærer, som skal anvendes i forbindelse med de anti-inflammatoriske midler ifølge den foreliggende opfindelse, er grundlæggende bestemt af den måde, hvorpå forbindelsen skal indgives.
Hvis forbindelsen skal injiceres er den foretrukne 20 farmaceutisk acceptable bærer steril, fysiologisk saltopløsning sammen med et blodkompatibelt opslæmningsmiddel, hvor pH er blevet justeret til ca.
7,4. Egnede farmaceutisk acceptable bærere til topisk anvendelse omfatter de, der er egnet til anvendelse i 25 cremer, geler, tape og lignende.
Den foretrukne indgivelsesmåde for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er oral. Den foretrukne enhedsdosis form er derfor tabletter, kapsler og lignende 30 omfattende en ufarlig, men effektiv mængde af den anti-inflammatoriske forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, hvilket fortrinsvis er fra ca. 10 mg til ca.
3.500 mg, mere fortrinsvis fra ca. 25 mg til ca. 1.000 mg og mest fortrinsvis fra ca. 25 mg til ca. 600 mg.
35 Farmaceutisk acceptable bærere, som er egnede til fremstilling af enhedsdoseringsformer til oral 18 DK 173367 B1 indgivelse, er velkendte inden for fagområdet. Deres udvælgelse vil afhænge af sekundære betragtninger, såsom smag, udgift, opbevaringsstabilitet, hvilket ikke er kritisk for formalene med den foreliggende opfindelse, og 5 kan uden vanskeligheder udføres af en fagmand inden for området.
Den farmaceutisk acceptable bærer, som benyttes i forbindelse med de anti-inflammatoriske midler ifølge den 10 foreliggende opfindelse anvendes i en koncentration, som er egnet til at tilvejebringe et praktisk forhold mellem størrelse og dosis. De farmaceutisk acceptable bærere kan i alt udgøre fra ca. 0,1 til ca. 99,9 vægtprocent af de farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende 15 opfindelse, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 80% og mest fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 60%.
Et andet aspekt ved den foreliggende opfindelse angår en anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst 20 af kravene 1-6 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af inflammation.
Den foretrukne indgivelsesmåde er oral men der betragtes ligeledes andre kendte indgivelsesmetoder, f.eks.
25 dermatomukosal (f.eks. dermalt, rektalt og lignende) og parenteralt (f.eks. ved subkutan injektion, intramuskulær injektion, intraartikulær injektion, intravenøs injektion og lignende). Okular administration og inhalation kan også benyttes. Specifikke administrationsmåder omfatter 30 således uden begrænsning oral, transdermal, mukusal, sublingual, intranasal, intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal og subkutan administration samt topisk påføring.
35 Med udtrykket "sygdomme karakteriseret ved inflammation", som det anvendes heri, menes tilstande, som vides at DK 173367 B1 19 omfatte inflammation/ såsom arthritis (f.eks. rheumatoid arthritis, og osteoarthritis, psoriasis arthritis, juvenil arthritis, Reiter's syndrom, infektiøs arthritis, ankyloserende spondylitis, systemisk lupus erythematosus, 5 og gigt), samt tilstedeværelsen af inflammation, hvad enten den er forbundet med en identificerbar sygdom eller ej. Sygdomme karakteriseret ved inflammation omfatter endvidere inflammation i mave-tarmkanalen, inklusiv mundhulen (f.eks. inflammation forbundet med gingivitis 10 eller periodontal sygdom) og tarmene (f.eks. inflammation forbundet med inflammatorisk tarmsygdom), inflammation forbundet med dermatologiske sygdomme (f.eks. psoriasis), og inflammation forbundet med luftvejene (f.eks. pulmonær inflammation).
15
Med udtrykket "ufarlig men effektiv mængde", som det anvendes heri, menes en forbindelses- eller sammensætningsmængde, som er stor nok til væsentlig at modificere den tilstand, som skal behandles, positiv, men 20 lav nok til at undgå alvorlige bivirkninger (ved et rimeligt forhold mellem fordel og risiko), som ligger inden for rækkevidden af sund medicinsk vurdering. Den ufarlige men effektive mængde af det anti-inflammatoriske middel vil variere med den særlige tilstand, der behandles, 25 alderen og den fysiske tilstand hos den patient, der behandles, og tilstandens sværhed, behandlingens varighed, naturen af sideløbende terapi, det benyttede specifikke anti-inflåmmatoriske middel, den særlige anvendte farmaceutisk acceptable bærer og lignende 30 faktorer, som ligger inden for den behandlende læges viden og ekspertise. Enkelte doser kan imidlertid ligge på fra ca. 10 mg til ca. 3.500 mg, eller fra ca. 0,2 mg/kg legemsvægt til ca. 70 mg/kg legemsvægt. Foretrukne enkelte doser ligger på fra ca. 25 mg til ca. 600 mg, 35 eller fra ca. 0,5 til ca. 12 mg/kg legemsvægt. Der kan indgives op til ca. 6 enkelte doser pr. dag.
20 DK 173367 B1
Nedenstående eksempler beskriver og demonstrerer yderligere foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med det på figuren viste skema og som beskrevet nedenfor. De nedenfor anførte forbindelsesnumre svarer til de nummererede forbindelser på figuren. -Y betegner det samme, som tidligere defineret.
10
Eksempel 1
Fremstilling af nr. 2 15 Til en blanding af 47,5 g (316 mmol) o- (t-butyl) -phenol (nr. 1J , 91 ml 40% KOH og 13 ml 40% vandig tetra-n-
butylammoniumhydroxidopløsning (nBu^NOH) blev der ved 0°C
sat en opløsning af ca. 100 ml 1,l-dichlor-2,2- difluorethylen i 250 ml CH2Cl2. Kolben blev veltilproppet 20 ved 0°C, og blandingen fik lov til at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt kraftigt i 48 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og ekstraheret med petroleumether. Den kombinerede organiske fase blev vasket med mættet NaCl og tørret (MgS04). Kocentrering og 25 destillation med kort destillationsvej gav 83,4 g (93%) af nr. 2: kogepunkt 95°/l 1 torr, IR (film): 2970 (m) , 1445 (m), 1310 (s), 1265 (s), 1235 (s), 1175 (s), 1165 (s), 835 (s), 755 (s) cm-1, 1H-NMR (CDC13, TMS) δ: 1,40 (s, 9H), 5,95 (t, J=7Hz, IH), 7,0-7,5 (m, 4H).
30
Fremstilling af nr. 3
En opløsning af 82,2 g (291 mmol) af nr. 2 i 875 ml tetrahydrofuran (THF) blev ved -78°C behandlet med 640 ml 35 (1,75 mol) 2,74 M n-nutyllithium (nBuLi) under opretholdelse af temperaturen på under -60°C. Blandingen DK 173367 B1 21 blev omrørt ved -78°C i 6 timer og fik derpå lov til at opvarmes meget langsomt til stuetemperatur hvorefter den blev omrørt natten over. Reaktionen blev afkølet tilbage til -78°C og tilsat 41,1 g (436 mmol) methyldisul f id.
5 Opløsningen fik lov til at opvarmes til 25°C, blev omrørt i 2 timer og blev derpå hældt ud i 0,1N HC1. Den vandige del blev ekstraheret med ether og den kombinerede organiske fase blev vasket med mættet NaHC03 og mættet
NaCl og derpå tørret (MgSO^). GC-Undersøgelse af 10 reaktionsblandingen afslørede en meget ren reaktionsblanding og viste meget lidt ud over nr. 3. De forflygtige opløsningsmidler blev fjernet i røgfanget ved destillation når bægertemperaturen nåede ca. 110°C. GC-Analyse på dette tidspunkt viste, at det var en ca. 3:1— 15 blanding af nr. 3 og den tilsvarende thioester opnået ved hydration af trippelbindingen. Kugelrohr-destillation (ovntemperatur = 110-140°C, 0,5 torr) gav 43,5 g af en tilnærmelsesvis 3:l-blanding af nr. 3 og den respektive thioester: (Spektra af rent nr. 3) IR (ren): 3480 (m), 20 2960 (m), 1430 (s), 1225 (m) , 745 (s) cm”*, ^H-NMR (CDC13, TMS) δ: 1,45 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 6,25 (s, IH), 6,80 (m, IH), 7,25 (m, 2H) .
Fremstilling af nr. 4 25
En blanding af 43,3 g (ca. 193 mmol) af nr. 3 (indeholdende 25% thioester) og både 600 ml methanol og 3 N H2S04 blev tilbagesvalet natten over.
Reaktionsopløsningen blev koncentreret til ca. halvdelen 30 af dens oprindelige volumen ved afdestillation af forflygteligt materiale og blev derpå afkølet til 25°C og koncentreret ved hjælp af et vandudsugningsapparat i røgfanget (denne procedure fjerner alle flygtelige svovlholdige biprodukter). Den koncentrerede reaktion 35 blev hældt ud i vand og ekstraheret med ether. Den kombinerede organiske fase blev vasket med mættet NaHC03 DK 173367 B1 22 og mættet NaCl og derpå tørret (MgSC^) . Det flygtelige materiale blev fjernet under reduceret tryk og rålactonen blev rekrystalliseret fra hexan til opnåelse af 23,2 g ren nr. Moderluden blev lynkromatograferet (10% 5 EtOAc/hex) til opnåelse af yderligere 2,01 g af nr. 4.
Total udbytte af nr. 4 var 25,2 g (69%) : smeltepunkt 99, 5-100°, IR (CDC13) : 2965 (s), 1795 (vs), 1430 (s), 1085 (s), 1070 (s) cm-1, 1H_NMR {CDC13, TMS) δ: 1,40 (s, 9H) , 3,65 (s, 2H), 7,15 (m, 3H), 13C-NMR (CDCI3, TMS) δ: 10 29, 50, 32,56, 34,19, 122,15, 123,54, 123, 90, 125, 81, 134,16, 152,65, 174,03.
Fremstilling af nr. 5 15 Til en opløsning af 3,80 g (20,0 mmol) af nr. 4 og 5,0 ml (80 mmol) iodmethan i 100 ml THF blev der ved 0°C portionsvis sat 5, 6 g (50 mmol) kalium-t^-butoxid (tBuOK) . Blandingen blev omrørt ved 0°C i 30 min og derpå opvarmet til 25°C og omrørt i yderligere 2 timer. Reaktionen blev 20 hældt ud i 0,IN HC1, og det vandige lag blev ekstraheret med ether. Den kombinerede organiske fase blev vasket med mættet NaHC03 og mættet NaCl, og derpå tørret (MgS04).
Den ra, koncentrerede reaktionsblanding blev rekrystalliseret fra hexan til opnåelse af 2,21 g rent 25 nr. 5. Moderluden blev Kugelrohr-destilleret (ovntemperatur = 160°C, 0,5 torr) til tilvejebringelse af yderligere 1,19 g af nr. 5. Det totale udbytte af nr. j) var 3,40 g (78%) : smeltepunkt 84-85°C, IR (CDCI3) : 2970 (s), 1795 (vs), 1430 (s), 1280 (s), 1055 (s) cm-1, 1H-NMR 30 (CDCI3, TMS) δ: 1,40 (s, 9H) , 1,50 (s, 6H), 7,15 (m, 3H), 13C-NMR (CDCI3 TMS) δ: (off-resonans-multiplicitet) 25,38 (q), 29,58 (q), 34,21 (s), 42, 09 (s), 120, 32 (d) , 124,14 (d), 125,59 (d), 134,13 (s, to carbonatomer), 150,11 (s), 180, 82 (s) .
35 DK 173367 B1 23
Fremstilling af nr. 6
En opløsning af 1,14 g (30,0 mmol) lithiumaluminiumhydrid (LAH) i 50 ml ether blev omsat ved 0°C med 5,45 g (25,0 5 mmol) af nr. 5. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 25°C og omrørt i 1 time. Det overskydende hydrid blev sønderdelt ved 0°C med 25 ml ethylacetat fulgt af 100 ml af en 1:1 blanding af mættet NH^Cl og vand. Reaktionen blev filtreret gennem en kort pude af celit og den blev 10 vasket godt med ether. Det kombinerede organiske lag blev vasket med mættet NaCl og tørret (MgSO^). Koncentrationen gav i det væsentlige rent nr. 6 i kvantitativt udbytte: smeltepunkt 67-68°C; IR (CCI4) : 3640 (m), 3290 (s, br), 2960 (s), 1425 (m) , 1385 (mi, 1245 (m) , 1030 (mi cm-1; 15 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 1,40 (s, 15H), 1,85 (br s, alkoholisk OH, IH), 3,65 (br s, 2H) , 6,6-7,3 (m, 3H) , 9,05 (s, phenol isk OH, IH); 13C-NMR (CDCI3, TMS) δ (off-resonans multiplicitet) : 25,45 (q) , 29, 99 (q) , 34,97 (s), 39,75 (s), 74,13 (t), 118,96 (d), 125, 25 (d), 125, 58 (d) , 20 133, 33 (s), 138,25 (s), 155,28 (s).
Fremstilling af nr. 7
Til opløsning af 1,78 g (8,00 mmol) af nr. 6 i 30 ml 25 dichlormethan blev der ved 0°C sat 0,68 ml (8,8 mmol) methansulfonylchlorid (MsCl) og dernæst 2,80 ml (20,0 mmol) triethylamin (Et’^iT)".
Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 0°C og hældt 30 ud i mættet NaCl. Det vandige lag blev ekstraheret med ether, og den kombinerede organiske fase blev vasket med mættet NaCl og tørret (MgSO^). Kugelrohr-destillation (ovntemperatur = 110°C, 0,5 torr) gav 1,49 g (91%) af nr.
7: IR (ren): 2960 (s), 2870 (m) , 1425 (m) , 995 (m) , 745 35 (m) cm-1; 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1,25 (s, 6H) , 1,35 (s.
24 DK 173367 B1 9H) , 4,15 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H); 13C-NMR <CDC13, TMS) δ (off-resonansmultiplicitet): 27,42 (q), 29,36 (q), 34,07 (s), 41,39 (s), 83, 57 (t) , 119,84 (d), 120,31 (d), 124, 58 (d), 133, 08 (s), 136, 85 (s), 157,11 (s).
5
Fremstilling af nr. 9
Til en blanding af 2,81 g (12,7 nunol) af nr. 6, 2,37 g (15,8 nunol) t-butyldimethylchlorsilan (t-BuMe2SiCl) og 10 0,38 g (3,2 mmol) 4-dimethylaminopyridin (DMAP) i 60 ml dichlormethan blev der ved stuetemperatur sat 5,23 ml (38,0 mmol) triethylamin (Et3N). Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved 25°C og derpå hældt ud i vand. Det vandige lag blev ekstraheret med ether og det kombinerede 15 organiske lag blev vasket med mættet NaCl og tørret (MgSO^j) . Den rå, koncentrerede reaktionsopløsning blev skyllet gennem en kort silicagelsøjle under eluering med 2% EtOAc/hex (Rf af nr. 9 = 0,72) direkte ned i en rundbundet kolbe. Koncentrering gav 4,06 g (95%) af nr.
20 9: IR (film): 3225 (s, br), 2950 (s), 2930 (s), 1385 (s), 1250 (s), 1050 (s), 835 (s), 780 (s) cm-1; 1H-NMR (CDC13, TMS) δ: 0,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H) , 1,45 (s, 15H), 3,70 (s, 2H) , 6,6-7,3 (m, 3H), 9,50 (s, IH), 25 DK 173367 B1
Eksempel 2 25
O
II
Fremstilling af nr. 8, hvori -Y betegner -C-(CH2)2“C=CH 5 -
10 Λ* 8A
En opløsning af 1,65 g (8,10 mmol) af nr. 7 i 40 ml dichlormethan blev ved -78°C behandlet med 8,90 mmol 4-pentynoylchlorid og dernæst 1,05 ml {8,90 mmol) 15 stannichlorid. Blandingen blev omrørt ved -78°C i 1 time og derpå opvarmet til ca. -50°C og blev ved denne temperatur omrørt i 5 minutter. Rekationsblandingen blev derpå hældt ud i 0,1 N KC1, og lagene blev adskilt. Den vandige del blev ekstraheret med ether, og den 20 kombinerede organiske fase blev vasket med mættet NaHC03 og mættet NaCl, og derpå tørret (MgSO^). Lynkromatografi (5% EtOAC/hex) gav et udbyttet på 90% af nr. 8A.
Eksempel 3
25 O
ΙΪ
Fremstilling af nr. 11, hvori -Y betegner -C-(CH2)2“CH = ch2 30 X 1 j V^o-S' —|— V~on
10 B 11 B
26 DK 173367 B1
En opløsning af nr. 9 (3 xnmol) i tørt CH2C12 (12 ml) blev afkølet til -78°C, og 4-petenoylchlorid (3,3 mmol) [fremstillet ud fra den tilsvarende syrer under anvendelse af n-butyllithium (1 ækvivalent, 0oC-25°C) 5 fulgt af oxalylchlorid (1 ækvivalent 25°C-40oC) og anvendt in situ] blev tilsat ved hjælp af en sprøjte, efterfulgt af SnCl^ (0,375 ml), som blev tilsat dråbevis ved hjælp af en sprøjte, ved omrøring under argon. Efter 30 minutter fik reaktionsblandingen lov til at opvarmes 10 til 0°C og blev omrørt ved denne temperatur i 5 minutter.
Den blev derpå kvalt med ca. 1 ml 3 normal HC1. Reak tionsblandingen blev hældt ud i 100 ml vand og ekstraheret med 3 x 50 ml ether. De kombinerede etherlag blev vasket med 1 vandportion af 150 ml, indtil det 15 vandige lag var neutralt (pH test). Etherlaget blev tørret (MgSO^), filtreret og koncentreret under vacuum til opnåelse af det rå silylerede mellemprodukt nr. 10B.
Nr. 10B blev opløst i THF (50 ml), og blev ved 25°C
behandlet med 6,25 mmol tetra-n- 20 butylammoniumfluoridtrihydrat (TBAF). Efter omrøring i 1 time blev blandingen hældt ud i mættet NH4CI og ekstraheret med pentan. Den kombinerede organiske del blev vasket med NaCl, tørret over MgS04, filtreret og koncentreret under vacuum. Koncentratet blev oprenset ved 25 silicagel (sg)-kromatografi til opnåelse af ren nr. 11B.
DK 173367 B1 27
O
II
Fremstilling af nr. 12, hvori -Y betegner -C-(CH2)2-CH = ch2 5 _______ 10 Of7 b ^ 128 15 Til en opløsning af 4,75 mmol af nr. 11B i 15 ml acetone blev der ved 0°C sat 15 ml Jones-reagens (fremstillet af 6,65 g natriumdichromatdihydrat og 5 ml koncentreret H2S04, fortyndet til 15 ml med vand) . Blandingen blev omrørt ved 0°c i 15 minutter og blev derpå omrørt natten 20 over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen blev derpå hældt ud i en blanding af vand og ether, og lagene blev adskilt. Den vandige del blev ekstraheret med ether, og den kombinerede organiske fase blev vasket med mættet NaHCC>3 og mættet NaCl, og derpå tørret (MgSO^) .
25 Lynkromatografi under anvendelse af 10% EtAc/hexan oprensede råproduktet til opnåelse af et udbytte af nr.
12B på ca. 60%.
DK 173367 B1 28
Eksempel 4
O
vv
Fremstilling af nr. 13, hvori -Y betegner -C-(CH2)2~CH = 5 CH2 10
13B
15
Til en opløsning af 3,30 mmol af nr. 11B i 50 ml dichlormethan blev der ved 25°C sat 1,36 g (3,63 nunol) pyridiniumdichromat (PDC). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer, før fortynding med 100 ml ether 20 og frafiltrering af det faste stof. Koncentrering fulgt af lynkromatografi (15% EtOAc/hexan) gav udbytter på ca.
30% af nr. 13B og ca. 10% af nr. 12B sammen med ca. 50% indvundet nr. 11B.
25 Fagfolk inden for det kemiske fagområde forstår let, hvordan der kan fremstilles forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse analog med forbindelserne nr. 8B, nr. 12B og nr. 13B ved at anvende et passende råmateriale Cl-Y og udføre passende justeringer af de som eksempel 30 anførte præparationer ifølge ovennævnte eksempler 3 og 4.
Eksempel 5 DK 173367 B1 29
Carraqeenanøderoforsøg på rottepote 5 Sprague-Dawley hanrotter (fra Charles River Laboratories) blev vejet og fastede natten over. Dyrene blev derpå inddelt i fire til seks grupper hver indeholdende seks dyr ifølge legemsvægte (gennemsnit ca. 145 g), således at hver gruppe havde ca. samme gennemsnitlige legemsvægt 10 (inden for 10 g).
Den efterfølgende morgen blev dyrene givet doser af forsøgsforbindelsen og derpå anbragt i individuelle bure.
Ved oral dosering blev medikamentet suspenderet i 0,5% 15 methylcellulose med "2% Tween 80 og indgivet via et maverør i et volumen 5 ml.
Potevoluminer (tid 0) blev bestemt på begge bagpoter ved hjælp af et kviksølvsfortrængningsudstyr udstyret med en 20 transducer og et digitalieringsapparat. Én time efter dosering af forsøgsforbindelsen blev dyrene anbragt i en plastklampe, og 50 μΐ af en 1% (vægt/vægt) carrageenan-opløsning i 0,9% saltopløsning blev injiceret i den ventrale overflade af den venstre bagpote. Fire time 25 efter carrageenan-injektionen blev potevoluminer igen bestemt.
Resultaterne udtrykkes som procent hasmning af det gennemsnitlige potevolumen for forsøgsgruppen i forhold 30 til kontrolgruppen. Statistiske forskelle bestemmes ved hjælp af envejsvariansanalyse. ID35-værdier bestemmes ved regressionsanalyse.
Tabel 1 DK 173367 B1 30
Carrageenanodemforsoqsresultater med rottepote 5
Procent hæmning
Forbindelse_med 100 mg/kg
Nr. -A- -Y doseret P.O.* ID35{mg/kg)
10 O
n 8C -CH2- -C-(CH2)3-ChCH 48,8 2,4
O O
15 " 12C -C- -C- (CH2) 3-CsCH 36,1 N.D.
OH O
Μ TV
20 13C -CH- -C(CH2) 3-ChCH 53,2 12,9
O OH
VI I
8D -CH2- -C-(CH2)2-CH-C=CH 60,8 1,6 25 N.D. = ikke fastlagt.
* Alle værdier er statistisk signifikante i forhold til kontrollen ved P ύ 0,05.
30 Eksempel 6
Farmaceutiske sammensætninger på tablet form Tabletter blev fremstillet ved hjælp af traditionelle fremgangsmåder, såsom blanding og direkte sammenpresning og med følgende sammensætning: DK 173367 B1 31
Bestanddele mg pr. tablet
Forbindelse nr. 8C 200
Mikrokrystallinsk cellulose 100
Natriumstivelsesglycolat 30 ** Magnesiumstearat 3
Ovennævnte forbindelse reducerede ved indgivelse oralt to gange daglig væsentligt inflammation hos en patient med rheumatoid arthritis. Der blev også opnået væsentlige 10 fordele ved to gange daglig indgivelse af sammensætningen til en patient med osteoarthritis.
Der blev opnået tilsvarende resultater med tabletter formuleret som ovenfor, men ved at erstatte 100 mg af 15 forbindelse nr. 8C med 500 mg af forbindelse nr. 13C
eller 100 mg af forbindelse nr. 8D.
Eksempel 7 20 Farmaceutiske sammensætninger på kapsel form
Der blev fremstillet kapsler på traditionel måde og omfattende følgende: 25 Bestanddel mg pr. kapsel
Forbindelse nr. 8C 200
Lactose Til udfyldning af kapslets volumen 30 Ovennævnte kapsler reducerede ved én daglig oral indgivelse væsentligt symptomerne hos en patient med rheumatoid arthritis eller osteoarthritis. Der blev opnået tilsvarende resultater med kapsler formuleret som ovenfor, men ved at erstatte forbindelse nr. 8C med forbindelserne nr. 8A, 12B, 13B, 12C, 13C eller 8D.
Claims (8)
1 A\ y ' hVOr O—1\U/ ’ io / ' (h3c)3c oh TI (a) -A- er udvalgt fra gruppen omfattende -CH2-' -CH_ °9 O 15 -C- 0 »T og fortrinsvis betegner -C- eller mere fortrinsvis -CH2- 20 (b) -Y er udvalgt blandt: 1) -(CR12)n-CsC-H, hvor n er et helt tal på fra 1 til 6, 25 2) O T! -C- (CR.^2) n-C=C-H, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5, 30 o TI 3) - (CR12) m-c_ (CR12) hvor m er et helt tal på fra 1 til 5, og m + n er et helt tal på fra 1 til 5, 35 DK 173367 B1 33 O TT 4) -CR1=CR1-C-(CR12)n-C=C-H, hvor n er 0 eller 1, 5 5) - (CR*2)n-CR^=CH2, hvor n er et helt tal på fra 2 til 6, O TT 10 6) -C- (CR12)n-CR3=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5, O TT 15 7) - (CR12)m-C-(CR12) n-CR3=CH2, hvor m er et helt tal på fra 1 til 3, og m + n er et helt tal på fra 1 til 3, O «I 20 8) -CR1=CR1-C- (CR12)n-CR3=CH2, hvor n er et helt tal på fra 0 til 3, 9) - (CR12) n-CR3=C=CH2' hvor n er et helt tal på fra 0 til 6, 25 O it ; _ 10) - (CR12)m-C- (CR*2) nCR^=C=CH2, hvor m + n er et helt tal på fra 0 til 5, 30 O , «Τ 11) -CR1=CR1-C- (CR12)n-CR3=C=CH2, hvor n er et helt tal pa fra 0 til 3, 34 DK 173367 B1 12) - (CR·^) n~CH(ZR4) 2' hvor n er et helt tal på fra 1 til 6, og 0 5 13) - (CR^im-C-(CR^In-CHiZR4) hvor n er et helt tal pa fra 1 til 5, m er et et helt tal på fra 0 til 4, og m + n er et helt tal på fra 1 til 5, 10 og hvor hvert -R1 uafhængigt er udvalgt blandt -H, -OR3, -NR32, -NR33+, -N(R3)C(0)R3, -o2cr3, -co2r3, -C(0)NR32, en lineær eller forgrenet, mættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer og en lineær eller forgrenet, umættet alkylgruppe indeholdende fra 2 til 3 15 carbonatomer, eller to -R^er på det samme carbonatom betegner =0 eller =CR32, hvert -R2 er uafhængigt udvalgt blandt -H, -OR3, -NR32, -NR33+, -N(R3)C(O)R3, 02CR3, - C02R3, -C(O)NR32, en lineær eller forgrenet mættet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer og en 20 lineær eller forgrenet umættet alkylgruppe indeholdende 2 carbonatomer, eller to -R2'er på det samme carbonatom betegner =0 eller =CR32, hvert -R3 er uafhængigt udvalgt blandt -H, methyl og ethyl, hvert -R4 er uafhængigt udvalgt blandt -CH3 og -CH2CH3 og hvert -Z- er uafhængigt 25 udvalgt blandt -0-, -S-, -NH- og -NR4-, idet når Z er -0- eller -S- kan to R4-ere tilsammen også danne en gruppe -(CH2)2- eller -(CH2)3-, eller farmaceutiske acceptable salte heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at: (a) hver -R* og -R2 uafhængigt er udvalgt blandt -H, - OH, methyl eller ethyl, eller to -R1,er eller -R2,er på 35 det samme carbonatom betegner =0 eller =CH2, og hvor ikke mere end to -R1- eller -R2-grupper betegner en anden gruppe end -H, fortrinsvis betegner hvert -R3 og -R2 -H, DK 173367 B1 35 (b) hvert -R3 betegner -H, 5 (c) hvert -R4 betegner methyl, eller begge -R4-grupper er til sammen - (CH2) 2-*<JruPPen, som danner en cyklisk acetal, og 10 (d) hvert -Z- er uafhængigt udvalgt blandt -O- og -5-, idet hvert -Z- fortrinsvis betegner -0-.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at -Y-gruppen er udvalgt blandt: 15 1) -(CR12)n-CsC-H, hvor n er et helt tal på fra 1 til 6, 2) 0 I?
20 -C- (CR22) n-CsC-H, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5, 0 fl 25 3) - (CR^) 2-c~ (cr12* n_CsCH' hvor n er et helt tal på fra 0 til 3, 0 ff 30 4) -CR1=CR1-C-(CR12)n-CsCH, hvor n er 0 eller 1, 5) - (CR12)n-CH(ZR4)2/ hvor n er et helt tal på fra 1 til 6, 35 DK 173367 B1 36 O fl 6) -C - (CR^-?) n_CH (ZR4) 2> hvor n er et helt tal på fra 1 til 5, og 5 O ΓΪ Ί) -{CR12)2“c"(CRl2)n“CH(ZR4)2' hvor n er et helt tal pa fra 1 til 3. 10
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at -Y-gruppen er udvalgt blandt: O 15 1) -(CR12)2-c_n~C“CH/ hvor n er et helt tal på fra 0 til 3, 2> O 20 -C-(CR12) n"CH (ZR4) 2/ hvor n er et helt tal på fra 1 til 5, og O 25 3) -C- (CR22) n-CsiCH, hvor n er et helt tal på fra 0 til 5.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-30 net ved, at -Y-gruppen er: O ri -C-(CR22)n-C=CH, 35 DK 173367 B1 37 hvor n er et helt tal på fra 0 til 5, fortrinsvis er n * 3.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-5 net ved, at -Y-gruppen er: O OH Tf I -C-(CH2)2-CH-CeCH 10
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter: 15 (a) en ufarlig, men effektiv mængde af en anti- inflammatorisk forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, og (b) en farmaceutisk acceptabel bærer. 20
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af inflammation. 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/123,756 US4849428A (en) | 1987-11-23 | 1987-11-23 | Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use |
| US12375687 | 1987-11-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK653088D0 DK653088D0 (da) | 1988-11-23 |
| DK653088A DK653088A (da) | 1989-05-24 |
| DK173367B1 true DK173367B1 (da) | 2000-08-21 |
Family
ID=22410695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198806530A DK173367B1 (da) | 1987-11-23 | 1988-11-23 | Anti-inflammatoriske derivater af di-tert-butylphenol, farmaceutisk præparat omfattende samme samt anvendelse af et sådant |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849428A (da) |
| EP (1) | EP0322004B1 (da) |
| JP (1) | JP2602931B2 (da) |
| KR (1) | KR970011460B1 (da) |
| AT (1) | ATE71623T1 (da) |
| AU (1) | AU621571B2 (da) |
| CA (1) | CA1308110C (da) |
| DE (1) | DE3867827D1 (da) |
| DK (1) | DK173367B1 (da) |
| IE (1) | IE61197B1 (da) |
| IL (1) | IL88365A (da) |
| NZ (1) | NZ227039A (da) |
| PH (1) | PH25855A (da) |
| ZA (1) | ZA888727B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4982006A (en) * | 1987-12-18 | 1991-01-01 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of certain substituted aromatic compounds |
| GB8827850D0 (en) * | 1988-11-29 | 1988-12-29 | Shell Int Research | Biocidal compounds |
| US5189066A (en) * | 1989-11-22 | 1993-02-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions of tebufelone |
| US5126487A (en) * | 1991-03-26 | 1992-06-30 | The Procter & Gamble Company | Process for the preparation of 2-alkyl-4-acyl-6-tert-butylphenol compounds |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| US5674891A (en) * | 1994-07-27 | 1997-10-07 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzothiophene compounds useful as anti-inflammatory agents |
| JPH10506615A (ja) * | 1994-07-27 | 1998-06-30 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾフラン及び関連化合物 |
| US5684002A (en) * | 1994-09-07 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5750543A (en) * | 1996-02-01 | 1998-05-12 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5618835A (en) * | 1996-02-01 | 1997-04-08 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5686471A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684041A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5672620A (en) * | 1996-02-01 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5821250A (en) * | 1996-02-01 | 1998-10-13 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| FR2744452B1 (fr) * | 1996-02-06 | 1998-03-06 | Cird Galderma | Composes biaryles heterocycliques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
| WO2004064781A2 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Adam Heller | Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1922815A1 (de) * | 1969-05-05 | 1970-11-12 | Merck Anlagen Gmbh | Phenolaether und Phenolester als Stabilisatoren |
| US3829446A (en) * | 1970-10-15 | 1974-08-13 | Pfizer | Oxobenzofuran intermediates |
| US3862133A (en) * | 1973-04-30 | 1975-01-21 | Goodrich Co B F | Gamma-lactones of o-hydroxyphenylacetic acids |
| US4013690A (en) * | 1974-02-05 | 1977-03-22 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| DK137274B (da) * | 1975-03-12 | 1978-02-13 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydrobenzofuranon-2-derivater. |
| US4130666A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-19 | Riker Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory method |
| DE2803544A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue benzofuran- und benzoxepinderivate |
| GB2042562B (en) * | 1979-02-05 | 1983-05-11 | Sandoz Ltd | Stabilising polymers |
| DE2931672A1 (de) * | 1979-08-04 | 1981-02-26 | Basf Ag | Substituierte 2,3-dihydrobenzofurylmethylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen |
| US4440784A (en) * | 1981-02-05 | 1984-04-03 | Kanegafuchi Chemical Industry Company, Ltd. | Anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition |
| US4431656A (en) * | 1981-02-05 | 1984-02-14 | Kanegafuchi Chemical Industry Company Limited | 3,5-di-Tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient |
| US4514415A (en) * | 1981-10-28 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Corporation | Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents |
| JPH0623194B2 (ja) * | 1985-03-23 | 1994-03-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤 |
| US4711903A (en) * | 1986-01-31 | 1987-12-08 | G. D. Searle & Co. | Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US4708966A (en) * | 1986-06-27 | 1987-11-24 | The Procter & Gamble Company | Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation |
| US4911754A (en) * | 1987-07-16 | 1990-03-27 | American Cyanamid Company | Herbicidally active aryloxy saturated 5-membered benzo fused hetero-cyclic compounds |
| JPH0654315A (ja) * | 1992-07-31 | 1994-02-25 | Canon Inc | 動画像符号化方法及び装置 |
-
1987
- 1987-11-23 US US07/123,756 patent/US4849428A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-11 IL IL8836588A patent/IL88365A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 PH PH37827A patent/PH25855A/en unknown
- 1988-11-18 EP EP88202593A patent/EP0322004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-18 AT AT88202593T patent/ATE71623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 DE DE8888202593T patent/DE3867827D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-22 AU AU25771/88A patent/AU621571B2/en not_active Ceased
- 1988-11-22 CA CA000583746A patent/CA1308110C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-22 IE IE349188A patent/IE61197B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 ZA ZA888727A patent/ZA888727B/xx unknown
- 1988-11-22 NZ NZ227039A patent/NZ227039A/xx unknown
- 1988-11-23 KR KR1019880015404A patent/KR970011460B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 DK DK198806530A patent/DK173367B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-24 JP JP63297155A patent/JP2602931B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ227039A (en) | 1990-10-26 |
| DK653088A (da) | 1989-05-24 |
| AU2577188A (en) | 1989-05-25 |
| DE3867827D1 (de) | 1992-02-27 |
| JP2602931B2 (ja) | 1997-04-23 |
| CA1308110C (en) | 1992-09-29 |
| AU621571B2 (en) | 1992-03-19 |
| US4849428A (en) | 1989-07-18 |
| EP0322004A1 (en) | 1989-06-28 |
| KR970011460B1 (ko) | 1997-07-11 |
| DK653088D0 (da) | 1988-11-23 |
| IE883491L (en) | 1989-05-23 |
| JPH01250372A (ja) | 1989-10-05 |
| IL88365A0 (en) | 1989-06-30 |
| ATE71623T1 (de) | 1992-02-15 |
| EP0322004B1 (en) | 1992-01-15 |
| IE61197B1 (en) | 1994-10-19 |
| IL88365A (en) | 1994-02-27 |
| KR890008123A (ko) | 1989-07-08 |
| ZA888727B (en) | 1989-08-30 |
| PH25855A (en) | 1991-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173367B1 (da) | Anti-inflammatoriske derivater af di-tert-butylphenol, farmaceutisk præparat omfattende samme samt anvendelse af et sådant | |
| IL102278A (en) | Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic preparations containing phenyl | |
| JPS6048944A (ja) | ロイコトリエン拮抗物質 | |
| JPS61197554A (ja) | 新規アニリド | |
| JPH01213270A (ja) | 新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体 | |
| US5280045A (en) | 4(3,5-bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanamide compound useful as an anti-inflammatory agent | |
| US4847303A (en) | Tert-butylphenyl compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| KR840001518B1 (ko) | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 | |
| US5112864A (en) | PLA2 inhibitors as antiinflammatories | |
| JPS6383045A (ja) | アミド置換ナフタレン類及びその中間体 | |
| KR100505841B1 (ko) | 푸란-및티오펜카아보티오아미드유도체,그제조방법및hiv－１및hiv－１변이체복제의억제제로서의사용방법 | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| JPS61210073A (ja) | 新規なアミノアルキルピリジンアミド化合物 | |
| US4801611A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US5162365A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JP2963730B2 (ja) | ポリスルフィド化合物及びこれを有効成分とする脂質過酸化抑制剤 | |
| FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| JPS6165869A (ja) | キノリン−ｎ−オキシド誘導体 | |
| US5036105A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| WO2003099269A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| JPS59108765A (ja) | 複素環族置換ニトリル、その製法及び医薬としての用途 | |
| FR2821356A1 (fr) | Nouveaux derives d'arylcarbamates et d'arylurees, preparations et utilisations | |
| CA1306464C (en) | 2-(3, 5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| JPS61145144A (ja) | ５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体およびそれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |