JPS6247176B2 - - Google Patents

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JPS6247176B2
JPS6247176B2 JP54117771A JP11777179A JPS6247176B2 JP S6247176 B2 JPS6247176 B2 JP S6247176B2 JP 54117771 A JP54117771 A JP 54117771A JP 11777179 A JP11777179 A JP 11777179A JP S6247176 B2 JPS6247176 B2 JP S6247176B2
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JP
Japan
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group
reaction
acid
mmol
amino
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Application number
JP54117771A
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English (en)
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JPS5640651A (en
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Shinji Terao
Mitsuru Shiraishi
Kaneyoshi Kato
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to CA000360089A priority patent/CA1173028A/en
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Priority to US06/471,457 priority patent/US4533554A/en
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は医薬またはその中間体として有用な新
規キノン化合物およびその製造法に関する。 ビタミンＥ、ビタミンＫおよびユビキノンなど
の脂溶性ビタミン類は一般に生体膜、特にリン脂
質層内においてそれぞれの化合物群に特有のビタ
ミンもしくはビタミン様作用を発現する。本発明
者らはこれらの化合物のポリプレニル側鎖の末端
をアミド化した化合物群が優れた生理活性を有す
ることを見出し、これに基づいて本発明を完成し
た。 すなわち、本発明の化合物は一般式 〔式中、ｎは１から10までの整数を、R1はメチル
基、メトキシ基または２つのR1で−CH＝CH−
CH＝CH−基を示し、R2は(1)アミノ、(2)モノま
たはジC1-6アルキルアミノ、(3)フエニル−C1-3ア
ルキルアミノ、(4)ピリジル−C1-3アルキルアミ
ノ、(5)C1-4アルコキシアミノ、(6)ヒドロキシアニ
リノ、(7)ｍ−トリフロロメチルフエニルヒドラジ
ノ、(8)Ｎ・Ｎ−ジメチルヒドラジノ、(9)ヒスタミ
ノ、(10)４−メチル−１−ピペラジニルアミノ、(11)
１−メチル−４−ピペリジニルアミノ、(12)５−
（1H−テトラゾリル）アミノ、（13）ピロリジニ
ル、（14）プレニル、ポリプレニル、トリメトキ
シベンジルまたはメチレンジオキシベンジルで置
換されたピペラジニル、（15）ピペリジノ、（16）
モルホリノまたは（17）エピネフリン、ノルエピ
ネフリン、グリシン、フエニルグリシン、メチオ
ニンまたはβ−シトシンアラビノサイドのアミノ
残基を示す〕で表わされるキノン化合物およびそ
のヒドロキノン体である。 上記キノン化合物（ａ）のヒドロキノン体は
一般式 〔式中、ｎ、R1およびR2は前記と同意義、R3は水
素原子または保護基を示す〕で表わされる。 上記（ａ）および（ｂ）に関し、R2で示
されるモノまたはジC1-6アルキルアミノ基として
はたとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、
イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−
ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエ
チルアミノ基などが、フエニル−C1-3アルキルア
ミノ基としてはたとえばベンジルアミノ、フエネ
チルアミノ、α−メチルベンジルアミノ基など
が、ピリジル−C1-3アルキルアミノ基としてはた
とえば２−ピリジルメチルアミノ、３−ピリジル
メチルアミノ、４−ピリジルエチルアミノ基など
が、C1-4アルコキシアミノ基としてはたとえばメ
トキシアミノ、エトキシアミノ基などが、プレニ
ルまたはポリプレニル基で置換されたピペラジニ
ルとしてはたとえばプレニルピペラジニル、ゲラ
ニルピペラジニル、フアルネシルピペラジニル、
ネリルピペラジニル、ソラネシルピペラジニル、
ゲラニルゲラニルピペラジニルなどが、トリメト
キシベンジルで置換されたピペラジニルとしては
たとえば４−（３・４・５−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジニル基などが、またメチレンジオキ
シベンジルで置換されたピペラジニルとしてはた
とえば４−（３・４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジニルなどがそれぞれあげられる。
R2で示されるエピネフリン、ノルエピネフリ
ン、グリシン、メチオニンまたはβ−シトシンア
ラビノサイドのアミノ残基はこれらのアミノ基に
結合する水素１個を除いた基を意味する。 前記式（ｂ）に関し、R3で示される保護基
としては通常水酸基の保護に用いられる基、たと
えばC1-3アルキル基（例、メチル基）、C1-3アル
コキシメチル基（例、メトキシメチル基）、C2-4
アルカノイル基（例、アセチル基）、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基などがあげられる。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、たと
えば一般式 または 〔式中、ｎは１から10までの整数を、R1はメチル
基、メトキシ基または２つのR1で−CH＝CH−
CH＝CH−基を示し、R3は保護基を示す〕で表
わされるカルボン酸またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体に一般式 R2−Ｈ （） 〔式中、R2は置換されていてもよいアミノ基を示
す〕で表わされる化合物を反応させてアミド化す
ることにより製造し得る。 カルボン酸（ａ）または（ｂ）と化合物
（）との反応は、通常適当な活性縮合剤の存在
下に行われ、かかる縮合剤としては、Ｎ・N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールとDCC、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドとDCC、２−チアゾリ
ン−２−チオールとDCC、ｐ−ニトロフエノー
ルとDCC、クロル炭酸エステルとトリエチルア
ミンなどが用いられる。縮合剤の使用量は、通常
（ａ）または（ｂ）に対して約１〜２当量程
度である。 反応は、通常適当な有機溶媒（例、ジクロルメ
タン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
１・２−ジメトキシエタン）中、約−20℃〜150
℃程度の反応温度で行われる。 カルボン酸（ａ）または（ｂ）の反応性誘
導体としては、たとえば酸クロライド、混合酸無
水物、活性エステル、活性アミドなどがあげら
れ、これらは自体公知の方法、たとえば酸クロラ
イドはカルボン酸（ａ）または（ｂ）を五塩
化リン、蓚酸クロライド、チオニルクロライド、
四塩化炭素−トリフエニルホスフイン、ホスゲン
などとの反応によつて得ることができる。アミド
化反応は通常繁用される合成反応条件、たとえば
有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジンな
ど）または無機塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど）の存在下で酸クロライド（ａ）
または（ｂ）と（）とを反応させることによ
つて行われる。 かくして製造されるキノン化合物（ａ）およ
びそのヒドロキノン体（ｂ）は、自体公知の分
離精製手段（例、クロマトグラフイー、結晶化）
などにより単離採取することができる。なお、
（ａ）と（ｂ）は自体公知の反応により相互
変換し得る。たとえば保護された（ｂ）から
（ａ）へ導くには、（ｂ）を自体公知の保護基
除去反応（例、酸性加水分解、アルカリ性加水分
解など）、ついで酸化反応（例、空気酸化、塩化
第二鉄酸化）に付すか、または（ｂ）を酸化的
脱メチル化反応（例、酸化銀による反応）に付す
ことにより、また逆に（ａ）から（ｂ）へは
還元（例、水素化ホウ素ナトリウムまたはチオ硫
酸ナトリウムによる還元）および必要に応じ保護
基導入反応（例、エーテル化、ベンジル化、アシ
ル化）に付すことにより、それぞれ目的を達する
ことができる。 化合物（ａ）および（ｂ）は、そのR2基
中にたとえばピペラジン、ピリジン骨格等に由来
する塩基性窒素機能団が存在する場合には酸付加
塩を形成していてもよく、かかる塩としては、有
機酸（例、酢酸、マロン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、コハク酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸）塩や
無機酸（例、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸）塩があ
げられる。また（ａ）および（ｂ）のR2基
中にたとえばアミノ酸由来のカルボキシル基等が
存在する場合にはアルカリ金属（例、リチウム、
ナトリウム、カリウム）塩を形成していてもよ
い。これらの塩類も当然本発明化合物の範囲に包
含されるものである。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、プロ
スタグランジン生合成の調節作用（プロスタグラ
ンジンE2、I2作用増強など）、抗SRS−Ａ（Slow
reacting substance of anaphylaxis）作用やア
ドレナリン様作用遮断効果を有し、動物とりわけ
哺乳動物（例、ラツト、マウス、モルモツト、イ
ヌ、ウサギ、ヒト）に対して血圧降下、鎮痛、抗
潰瘍、抗炎症、利尿、免疫調整、抗喘息、抗アレ
ルギー、血小板凝集阻止、脳循環改善作用などの
生理作用を示し、たとえば降圧剤、鎮痛剤、抗潰
瘍剤、抗炎症剤、利尿剤、免疫調整剤、抗喘息
剤、抗アレルギー剤、抗血栓剤、脳循環改善剤な
どの医薬として、たとえば高血圧症、脳血栓症、
虚血性心筋梗塞、冠状血管障害、プロスタグラン
ジンおよびトロンボキサン生合成調節機構失調
症、免疫不全、気管支喘息、アレルギー症などの
治療または予防に有用である。 本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは
自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液
剤、注射剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口
的に安全に投与することができる。投与量は投与
対象、投与ルート、症状などによつても異なる
が、たとえば成人の高血圧症または気管支喘息に
対して経口投与する場合、通常１回量として約
0.2mg／Kg〜25mg／Kg体重程度、好ましくは約0.5
〜10mg／Kg体重程度を１日１〜３回程度投与する
のが好都合である。 本発明の方法において原料化合物として用いる
化合物（ａ）および（ｂ）は、たとえば特開
昭53−50123号公報、特開昭54−76507号公報、特
開昭55−153739号公報、ザ・ジヤーナル・オフ・
オーガニツク・ケミストリー（The Journal of
Organic Chemistry）、第44巻、868頁（1979年）
およびシンセシス（synthesis）、467頁（1979
年）などに記載された方法またはこれらに準じた
方法によつて下式のように製造できる。 〔式中、Ｘはハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ
素）を示し、その他の記号は前記と同意義〕 以下に実施例によつて本発明をさらに具体的に
示すが、本発明の範囲がこれらに限定されるもの
ではない。 実施例 キノン化合物（ａ−１〜ａ−47）およびヒ
ドロキノン化合物（ｂ−１〜ｂ−４）の製
造 Ａ法：Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）とＮ−ヒドロキシサクシンイミド
を用いるアミド化 カルボン酸（ａまたはｂ；１〜10ｍmol）
を塩化メチレン（５〜50ml）に溶かし、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド（１〜10ｍmol×1.1）を加
えて氷冷する。これに撹拌下Ｎ・N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC、１〜10ｍmol×
1.1）を加え０℃で15分、さらに室温で２時間反
応し、この混合物にアミノ化合物（、１〜10ｍ
mol×1.1）を加えて同条件下に１〜３時間反応を
行う。反応終了後、Ｎ・N′−ジシクロヘキシル
尿素を別し、液を水洗、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）後、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、イソプロピルエーテ
ル：酢酸エチル系の混合溶媒を用いて展開すると
目的とするキノン化合物（ａ）またはヒドロキ
ノン化合物（ｂ）が得られる。 Ｂ法：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと
DCCを用いるアミド化 カルボン酸（ａ；１〜10ｍmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１〜10ｍmol×1.1）
を塩化メチレン（５〜50ml）に溶かし、氷冷撹拌
する。これにDCC（１〜10ｍmol×1.1）を加
え、10分後アミノ化合物（、１〜10ｍmol×
1.1）を加える。氷冷下に１時間反応を行い、つ
いで室温で１〜３時間反応を行う。析出する結晶
を別し、液を水洗、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、イソプロピルエーテル：酢酸エチル
系混合溶媒で展開し、目的の分画部を集めて濃縮
すると目的とするキノン化合物（ａ）が得られ
る。 Ｃ法：２−チアゾリン−２−チオールとCDDを
用いるアミド化 カルボン酸（ａ；１〜10ｍmol）を塩化メチ
レン（５〜50ml）に溶かし、２−チアゾリン−２
−チオール（１〜10ｍmol×1.1）とDCC（１〜
10ｍmol×1.1）を加え室温で20〜30分間反応し、
この混合物にアミノ化合物（、１〜10ｍmol×
1.1）を加え同反応条件下に１〜３時間反応を行
う。反応終了後、析出する結晶を別し、液を
水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプ
ロピルエーテル：酢酸エチル系混合溶媒で展開
し、目的の分画部を集めて濃縮すると目的とする
キノン化合物（ａ）が得られる。 Ｄ法Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２・３
−ジカルボキシイミド（HONB）とDCCを用
いるアミド化 カルボン酸（ａ；１〜10ｍmol）、HONB
（１〜10ｍmol×1.1）をジメチルホルムアミド
（DMF、５〜50ml）に溶解し、氷冷撹拌する。こ
れにDCCを加え10分。ついで氷浴をはずし、室
温で５時間撹拌。これにシトシンアラビノシツド
の溶液（DMF：水＝４：１、５〜50ml）を加
え、ついで80℃で５時間反応を行う。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え
る。不溶物を別し、液を濃縮後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル：
メタノール系溶媒で展開し、目的化合物を含む分
画部を集め、減圧乾固して、目的とするキノン化
合物（ａ）を得る。 Ｅ法：酸クロライドを経由するアミド化 カルボン酸（ａまたはｂ；１〜10ｍmol）
およびトリフエニルホスフイン（１〜10ｍmol×
1.1）を四塩化炭素（５〜50ml）に溶解し、30〜
40℃に加熱する。反応後反応液を氷冷し、これに
アミノ化合物（、１〜10ｍmol×1.1）と塩基
（例えばピリジン、１〜10ｍmol×1.1）を含む塩
化メチレン溶液を徐々に加える。滴加後、室温に
もどして10〜20分間反応を行う。反応溶液を水
洗、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロ
ピルエーテル：酢酸エチル系溶媒で展開し、目的
の画部を濃縮して目的とするキノン化合物（
ａ）またはヒドロキノン化合物（ｂ）を得る。 Ｆ法：メトキシメチル基の除去とヒドロキノン体
の酸化 ヒドロキノン化合物（ｂ、R1＝CH3O、R2＝
−NHCH（CH3）2、R3＝−CH2OCH3、ｎ＝２、
2.54ｇ、5.0ｍmol）を１・２−ジメトキシエタン
（DME、30ml）に溶解し、２規定硫酸（5.0ml）
を加え70℃で１時間撹拌、冷却後、１モル塩化第
二鉄（10ml）を加え室温で反応。30分後、DME
を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（50ml）、水
（10ml）を加え抽出。酢酸エチル層を水洗、乾燥
（硫酸マグネシウム）、濃縮して、残渣をイソプロ
ピルエーテルより再結晶すると目的とするキノン
化合物〔ａ、R1＝OCH3、R2＝NHCH
（CH3）2、Ｎ＝２、1.5ｇ〕、m.p.88−89℃が得ら
れる。 Ｇ法：酸化的脱メチル化反応によるキノン化合物
の製造 ヒドロキノン化合物（ｂ、
【式】 R2＝NH2、R3＝CH3、ｎ＝３、4.63ｇ、10ｍ
mol）をジオキサン（56ml）に溶かし酸化銀
（AgO、4.96ｇ、40ｍmol）を加え、撹拌下に室
温で６規定硝酸（20ml）を加え30分間反応し、水
（150ml）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）、
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチルで展開し、濃縮後、生成
物を酢酸エチルで結晶化すると目的のキノン化合
物（ａ、
【式】R2＝NH2、ｎ＝３、 3.35ｇ）、mp90−91℃が得られる。 上記Ａ−Ｇ法により製造された化合物およびそ
れらの物性を以下の表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 キノン化合物（ａ、R1＝OCH3、ｎ＝２、
376mg）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、これ
にDCC（210mg）とトリエチルアミン（100mg）
を加えて室温で１時間撹拌。反応後、有機層を水
洗、乾燥硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣をイ
ソプロピルエーテルから結晶化すると目的とする
キノン化合物（ａ、R1＝OCH3、
【式】ｎ＝２、520mg）、 mp113−115℃が得られる。C34H50N2O6（MW：
582.76）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、ｎは１から10までの整数を、R1はメチル
    基、メトキシ基または２つのR1で−CH＝CH−
    CH＝CH−基を示し、R2は(1)アミノ、(2)モノま
    たはジC1-6アルキルアミノ、(3)フエニル−C1-3ア
    ルキルアミノ、(4)ピリジル−C1-3アルキルアミ
    ノ、(5)C1-4アルコキシアミノ、(6)ヒドロキシアニ
    リノ、(7)ｍ−トリフロロメチルフエニルヒドラジ
    ノ、(8)Ｎ・Ｎ−ジメチルヒドラジノ、(9)ヒスタミ
    ノ、(10)４−メチル−１−ピペラジニルアミノ、(11)
    １−メチル−４−ピペリジニルアミノ、(12)５−
    （1H−テトラゾリル）アミノ、（13）ピロリジニ
    ル、（14）プレニル、ポリプレニル、トリメトキ
    シベンジルまたはメチレンジオキシベンジルで置
    換されたピペラジニル、（15）ピペリジノ、（16）
    モルホリノまたは（17）エピネフリン、ノルエピ
    ネフリン、グリシン、フエニルグリシン、メチオ
    ニンまたはβ−シトシンアラビノサイドのアミノ
    残基を示す］で表わされるキノン化合物またはそ
    のヒドロキノン体。
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