DK146157B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK146157B
DK146157B DK422879AA DK422879A DK146157B DK 146157 B DK146157 B DK 146157B DK 422879A A DK422879A A DK 422879AA DK 422879 A DK422879 A DK 422879A DK 146157 B DK146157 B DK 146157B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ammonium ammonium
dimethoxy
methyl
pyrrolidinylmethyl
ammoniume
Prior art date
Application number
DK422879AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK422879A (da
DK146157C (da
Inventor
Michel Thominet
Jacques Perrot
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of DK422879A publication Critical patent/DK422879A/da
Publication of DK146157B publication Critical patent/DK146157B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146157C publication Critical patent/DK146157C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i 146157
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af et hidtil ukendt såkaldt "veratramid", N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, kvaternære ammoniumsalte deraf, N-oxidet deraf eller de venstredrej ende og højredrejende isomere deraf. Forbindelsen er anvendelig til terapeutisk behandling af urinvejslidelser, hvilket er overraskende, eftersom strukturelt nærstående forbindelser er antiemetisk virksomme, jfr. de danske patentskrifter nr. 124 402 og 142 844.
Den omhandlede forbindelse med formlen: CONHCH«-L , X OCH, H3CHN02S 0CH3 CH3 er omfattet af den almene formel i dansk patentskrift nr. 124 402, men er ikke identificeret, ligesom det som udgangsmateriale for dets fremstilling anvendte syrederivat heller ikke er nævnt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
I de i kravet nævnte udgangsforbindelser II og III kan den gruppe, der er i stand til at danne et reaktionsdygtigt syrederivat, f.eks. være en gruppe, som kan danne lavere alkylestere, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl; reaktionsdygtige syreestere, såsom methoxymethylester, cyanomethylester, 2 146157 substituerede eller ikke-substituerede aromatiske estere, N-hydroxyimidestere; syreazider; syrehydraziderj symmetriske anhydrider; blandede anhydrider, såsom f.eks. sådanne, der dannes ud fra carbonsyreestere og halogen-myresyreestere; azolider, såsom triazolider, tetrazoli-der og især imidazolider, substitueredecj-trihalogen-acetophenonerf substituerede a-oxo-benzenacetonitriler; benzamider, der er substitueret i benzenringen, eller dermed ækvivalente forbindelser, eller forbindelsen, med formlen h3chno2s -i^^h-COO - c=CH-co-m-c2H5 LAoch3
OCH3 S03H
(dannet ud fra 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoe-syre og et isoxazoliumsalt), eller den tilsvarende 5-chlors.ulfonylforbindelse.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan l-methyl-2-amino-methylpyrrolidin omsættes i form af et af dens reaktionsdygtige derivater. Som eksempel kan man nævne reaktionsprodukter mellem aminen og phosphorchlorider, phosphor-oxychlorid, dialkyl-, diary1-, orthophenylen-chlorpho s-phiter, alkyl- eller ary1-dichlorphosphiter, eller iso-thiocyanatet af l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin eller symmetriske eller ikke symmetriske N-(l-methyl-2-pyrroli-dinylmethyl)-sulfamider, eller, N,N,-his-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-urinstof, eller N-(l-methyl-2-pyrro-lidinylmethyl)enamin eller andre ækvivalente forbindelser.
3
De ovenfor omtalte reaktionsdygtige aminderivater kan om sættes med syren i in situ, eller efter forudgående iso lering.
146157
Det er ligeledes muligt at gennemføre omsætningen mellem den frie syre og den fri amin i nærvær af et kondensationsmiddel, såsom f.eks. siliciumtetrachlorid, phosphor-syreanhydrid, eller et carbodiimid, såsom dicyclohexyl-carbodiimid, eller alkoxyacetylener, såsom methoxy- eller ethoxyacetylen.
Amiddannelsesreaktionerne kan ske i nærvær af eller uden tilstedeværelse af opløsningsmiddel eventuelt på en ion-bytterharpiks. De som opløsningsmiddel anvendte systemer, som er inerte over for amiddannelsesreaktionen, kan f.eks. være alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioxan, chloroform, diethylenglycoldimethylether. Det er ligeledes muligt som opløsningsmiddel at anvende et overskud af den amin, der anvendes som udgangsmateriale. Det kan være gunstigt at opvarme reaktionsblandingen under amiddannelsen, f.eks. indtil kogepunktet for de ovenfor omtalte opløsningsmidler.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzamid (i) kan, om ønsket, omsættes med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, oxalsyre, eddikesyre, vinsyre, citronsyre eller methansulfon-syre til dannelse af syreadditionssalte.
Det kan ligeledes om ønsket omsættes f.eks. med alkyl-halogenider eller alkylsulfater til dannelse af kvater-nære ammoniumsalte.
Det kan ligeledes oxideres på i sig selv velkendt måde, f.eks. ved hjælp af hydrogenperoxid og mangandioxid, til dannelse af N-oxidet.
4 1461€7
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler; ETCSEMPET. 1 (Metode a) N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid_
Trin I: 2,5-dimethoxy-5-chlorsulfonylbenzoesyre I en kolbe forsynet med omrører, køler og termometer * anbringes 1620 cnr chlorsulfonsyre, og derpå tilsættes 146 g 2,3-dimethoxybenzoesyre portionsvis, idet man vedligeholder temperaturen mellem 10 og 15°C. Efter at man har ladet temperaturen stige, holdes blandingen under omrøring i 4 timer mellem 22 og 28°C, hvorpå den holdes ved stuetemperatur.
Opløsningen hældes derpå dråbevis ud i en kolbe indeholdende 600 g knust is, og som er kølet udefra således, at man holder temperaturen mellem 0 og 5°C. Det dannede bundfald frasuge s, vaskes med vand og lufttørres.
Man opnår 207 g 2,3-dimethoxy-5-chlorsulfonylbenzoe-syre (snip. = 155-156°C, udbytte: 92 %>).
Trin II: 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre I en kolbe forsynet med omrører og et termometer anbringes 200 g af en vandig opløsning af 33% dimethyl-amin, og derpå tilsættes portionsvis 98,5 g 2,3-di-methoxy-5-chlorsulfonylbenzoesyre, idet man holder temperaturen mellem 0 og 5°C.
5 148157
Efter at man har ladet temperaturen stige, hældes blandingen i 1,7 1 isvand. Opløsningen filtreres og behandles derpå med 130 cm^ koncentreret saltsyre.
De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres ved 50°C.
Man opnår 83 g 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre (smp. = 164-165°C - udbytte: 84%).
Trin III Methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoylbenzoesyre_ z I en kolbe forsynet med en køler anbringes 310 cnr methylalkohol, og derpå tilsættes portionsvis 15»5 g 93% svovlsyre samt til sidst 76 g 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre,
Efter opvarmning under tilbage svaling i 6 timer køles opløsningen, hvorpå den hældes i 3 1 vand indeholdende 20 g natriumcarbonat. De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og lufttørres. Man opnår 96 g af methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre (smp. = 76°C - udbytte: 95%).
Trin IV N-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid I en kolbe forsynet med omrører og termometer anbringes 95 g af methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl- •z benzoesyre og 443 cm ethylenglycol, og man opvarmer til 90°C.
Blandingen køles derpå til 50°C, hvorpå der tilsættes 45 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin. Opløsningen omrøres ved 90°C og holdes derpå ved denne temperatur i nogle timer. Opløsningen optages derpå i 1,8 1 vand og 6 146157 z gøres sur ved hjælp af 50 cnr koncentreret saltsyre.
Den sure opløsning filtreres og behandles derpå med 75 cm^ 20% ammoniakvand.
De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres ved 50°C.
Efter oprensning ved overførsel til hydrogenchloridet og omkrystallisatioh af basen fra isopropylalkohol opnår man 66 g N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 120-121°C udbytte: 54%).
EKSEMPEL 2
Venstredrejende N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylhenzamid_ I en 2 1 kolbe anbringes 170 g af methylesteren af z 2,3-dime thoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre samt 850 cnr ethylenglycol.
Blandingen opvarmes til 60°C indtil fuldstændig opløsning, og afkøles derpå til 50°C. Man tilsætter 80 g venstredrejende l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin, og opløsningen holdes ved 50°C, indtil en udtaget lille prøve viser sig fuldstændig opløselig i fortyndet syre.
Reaktionsblandingen optages derpå i 3,5 1 vand, hvorpå de derved dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres ved 40°C. 150 g af den dannede base opløses i 500 cm^ absolut alkohol, hvorpå tilsættes 155 cm^ af en alkoholisk hydrogenchloridopløsning.
Opløsningen opvarmes og filtreres derpå efter tilsætning af vegetabilsk trækul. Efter afkøling frasuges det dannede hydrochloridsalt, det vaskes med absolut alkohol og 7 146157 tørres ved 50°C.
Man opnår 141 g af hydrochloridet (smp. = 156-158°C).
Disse 141 g hydrochloridsalt opløses i 423 cm^ vand, den dannede opløsning filtreres i nærvær af vegetabilsk trækul, hvorefter basen udfældes ved tilsætning af 35 cm^ 20% ammoniakvand. Det dannede bundfald frasuges, vaskes med vand og tørres derpå ved 50°C.
Man opnår 108,5 g venstredrejende N-(l-methyl-2-pyrro-lidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 111-112°C - udbytte = 49,5%; [a]^= -38° i en 5% opløsning i dimethylformamid).
EKSEMPEL 3 Højredrej ende N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid_ I en 2 1 kolbe anbringes 170 g af methylesteren af 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoesyre og 850 cm ethy-lenglycol. Blandingen opvarmes til 50°C indtil fuldstændig opløsning, hvorpå tilsættes 82 g højredrejende l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin. Opløsningen holdes ved 50°C, indtil en udtaget lille prøve er fuldstændig opløselig i fortyndet syre.
Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i 3,4 1 vand * og 80 cm koncentreret saltsyre. Opløsningen filtreres efter tilsætning af vegetabilsk trækul og behandles derpå med 70 cm^ 20% ammoniakvand. Det bundfald, der dannes efter tilsætning af 300 g kaliumcarbonat, af-dryppes, vaskes med vand og tørres. De således fremstillede 180 g base oprenses analogt med fremgangsmåden i eksempel 2.
8 146157
Man opnår 133 g højredrejende N-(l-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 109-110°C - udbytte * 61%; [a]^° = 38,15° i en 5% opløsning i dimethylformamid.
EKSEMPEL 4 N-oxidet af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methvlsulfamovrbenzamid_ I en 2 1 kolbe anbringes 261 g N-(l-methyl-2-pyrrolidi-nylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, frem- *3 stillet som angivet i eksempel 1, og 875 cm absolut ethanol, og derpå 142 cm 110 volumen hydrogenperoxidop-løsning. Opløsningen opvarmes til 45°C i løbet af nogle timer, og køles derpå til 40°C.
Man tilsætter derpå portionsvis 2 g mangandioxid, hvorpå blandingen holdes under omrøring i 1/2 time.
Efter tilsætning af 20 g vegetabilsk trækul og filtrering inddampes filtratet.
Det således fremstillede produkt omkrystalliseres fra vand.
Man opnår 97 g af N-oxidet af N-(l-methyl-2-pyrro-lidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (smp. = 142°C - udbytte = 35,5%)· EKSEMPEL 5 (Metode b) N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-sul famo ylb en z am id_ I en kolbe forsynet med omrører, termometer, køler og en skilletragt indføres 83 g 2,3-dimethoxy-5-chlorsul-fonyl-benzoesyre (indeholdende 25 g vand), og der tilsat- 146157 9 tes dråbevis 200 ml dichlorethan og derpå 228 g thionyl-chlorid.
Blandingen opvarmedes derpå under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå opløsningsmidlet afdampedes under vacuum.
Det som remanens tilbageblevne syrechlorid opløstes i 200 ml methylethylketon, hvorpå den opnåede opløsning efter afkøling til 0-5°C udhældtes dråbevis i en opløsning af 1-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin i 50 ml methylethylketon og 50 ml vand.
Efter at kølebadet var fjernet-, fik blandingen lov at henstå til reaktion i 45 minutter, hvorpå den påny afkøledes til 0-5'“C.
Efter tilsætning af 62 g af en vandig 40% methylaminopløs-ning fjernedes kølebadet, hvorpå opløsningsmidlet afdestil-leredes i vacuum.
Den tilbageværende suspension behandledes med 200 ml vand og saltsyre (d = 1,18) indtil pH 1. Det dannede bundfald frafiltrer edes i nærvær af aktivt carbon, hvorpå filtratet behandledes med ammoniak (d = 0,90). Den opnåede suspension ekstraheredes tre gange med 200 ml methylenchlorid, hvorpå den organiske opløsning udvaskedes tre gange med 100 ml vand, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes i vacuum. Remanensen opløstes i 200 ml kogende isopropanol, hvorpå den opnåede opløsning filtreredes varmt i nærvær af aktivt carbon.
Det ved afkøling dannede bundfald frasugedes, udvaskedes med iskold isopropanol, hvorpå det tørredes i ovn ved 250°C.
Der opnås 23,8 g N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (udbytte = 31%» smp. = 118°C).
10 146157
De omhandlede forbindelser besidder interessante farma-cologiske egenskaber, og de er særligt virkningsfulde ved behandlingen af sygdomstilstande i de nedre urinveje. Deres svage toxicitet gør dem velegnede til human terapi uden risiko for bivirkninger.
Den akutte toxicitet for de omhandlede forbindelser er blevet bestemt på svejtsermus ved parenteral indgift (intravenøst, intraperitonealt, subcutant), samt ved peroral indgift.
Målingen af letale doser af N-(l-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulf amoylbenzamid (forbindelse nr. 1) og af dens venstredrej ende isomere forbindelse (forbindelse nr. 2) har ført til følgende resultater:
Toxiciteter DL5q i mg/kg
Forbindelse ---- 17 Subkutant Intraperitonealt Peroralt 1 130-135 936-960 315-323 992-1050 2 90-94,6 741-780 310-336 1080-1152
En farmacologisk undersøgelse af den omhandlede forbindelse, som har bestået i, at man undersøgte dens indvirkning på cystomanometriske måleresultater hos kaniner og hos rotter, er blevet udført under følgal de forsøgsbetingelser: forsøgsdyrene blev bedøvet med pentobarbital og underkastet kunstig respiration, hvorpå den venstre, ydre, jugulære vene blev forsynet med kateter for at tillade intravenøs injektion af den undersøgte forbindelse.
11 146157
Urinblæren blev derpå blotlagt, og de to urinledere blev forbundet og forsynet med to katetere, hvoraf' den ene blev brugt til at måle trykket i blæren og den anden til fyldning af blæren.
Blæren blev ved perfusion fyldt med 0,9% saltvand i en konstant mængde på 40 ml/min. for kaninen og 5 ml/min, for rotten.
- Trykket i blæren før perfusionen og rumfanget af det perfunderede vand blev målt.
Man undersøgte følgende parametre: - trykket i blæren før perfusionen: P-^ - trykket i blæren på det tidsøpunkt, hvor urinledningen blev frakoblet: P2 - P = forskellen P2 - P^ - rumfanget af perfunderet saltvand - den ved urinudledningen udledte mængde - den i blæren tilbageblevne mængde.
De oystomanometriske studier foregik under følgende betingelser: - man foretog en første perfusion 5 minutter efter stabilisering af de forberedende indgreb - man foretog en anden perfusion 15 minutter efter den første - man foretog en tredje perfusion 5 minutter efter den anden.
Undersøgelsen blev foretaget ved vedvarende indgift og med akut indgift for kaninernes vedkommende, samt ved akut indgift hos rotter..
Undersøgelsen på kaniner blev foretaget på følgende måde: - 10 hahkaniner med middelvægt 2500 - 100 g tjente som kontrolgruppe 12 146157 - til undersøgelsen af vedvarende indgift blev 10 hankaniner med gennemsnitsvægt 2500 - 100 g behandlet hver morgen igennem otte dage med N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid, der blev indsprøjtet intramuskulært i en dosis på 10 mg/kg/dag.
Den sidste indsprøjtning blev foretaget 30 minutter før undersøgelsen.
- Til undersøgelsen af den akutte indgift blev to hold på 10 hankaniner med middelvægt 2500 - 100 g behandlet med N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, der blev indsprøjtet intravenøst i doser på 5 og 50 mg/kg.
Undersøgelsen af den akutte indgift hos rotter blev udført på følgende måde: - 10 hanrotter med en middelvægt på 490 - 20 g tjente som kontrolgruppe - 20 hanrotter med en middelvægt på 480 - 20 g blev behandlet med N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid, der blev indsprøjtet intravenøst i doser på 50 og 100 mg/kg.
For kontrolgrupperne såvel som for de behandlede grupper tjente den første perfusion som reference for de følgende perfusioner, (idet hvert dyr udgjorde sin egen kontrol).
Ved undersøgelsen af den akutte indgift af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid hos kanin, såvel som hos rotte foregik indsprøjtningen af det undersøgte produkt straks efter afslutningen af den første perfusion.
13 146157
En forsinkelse på 15 minutter blev gennemført før de to andre perfusioner (denne forsinkelse var ligeledes blevet gennemført for kontrolgrupperne, således at de forblev under de samme eksperimentale forhold).
Man iagttog følgende resultater:
Hos kaninen ; - indgift igennem otte dage af N-(l-methyl-2-pyrroli-dinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid i en dosis på 10 mg/kg/dag intramuskulært modificerer parametrene i forhold til kontrolgruppen på følgende måde: formindskelse af ΔΡ med ca. 1/3, hvilket skete allerede ved den første perfusion, forskellen i forhold til kontrolgruppen blev formindsket ved den tredje perfusion.
- En betydelig formindskelse i forhold til kontrolgruppen på ca. halvdelen af det perfunderede rumfang.
Variationer af de samme parametre i samme retning og i de samme indbyrdes forhold blev iagttaget ved den anden og den tredje perfusion efter akut intravenøs indgift af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid i doser på 5 og 50 mg/kg. Forskellene i forhold til kontrolgruppen er i høj grad signifikant. Man kan deraf slutte, at N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid ved anæsteticerede kaniner sænker tærskelen for urinladningen.
Hos rotten:
Man iagttog ikke det samme fænomen, som det var tilfældet med kaninen.
Tværtimod fremkom en betydelig forøgelse af urinudledningens rumfang under 2. og 3. perfusion, i særdeleshed ved indgift af 50 mg/kg intravenøst.
14 146157
Disse resultater på forsøgsdyr, som udviste en ændret blærefunktion, som iøvrigt varierede med de forskellige arter, har ledt til en undersøgelse af indvirkningen på menneskets urinladning.
Ved cystomanometrisk undersøgelse af blæretrykket hos mennesker påviste man en forøgelse af blæretolerancen i to alvorlige tilfælde af neurologiske blærelidelser.
- En mand på 34- år, som led af sclerose, udviste inkontinens, hyppig og ringe vandladning, samt stærkt påtrængende vandladninger.
- Intramuskulær injektion af to ampuller på hver 100 mg af den omhandlede forbindelse forsinkede nødvendig- •z heden af at lade vandet til et rumfang på 150 cnr i forhold til 80 cm^ før behandlingen.
- En kvinde på 58 år, der udviste vandladningsbesværligheder af psykogen art med'inkontinens og hyppig vandladning i små portioner, fik indgivet to ampuller på 100 mg af den omhandlede forbindelse intramuskulært. Hendes trang til vandladning viste sig ved 400 cm^ imod 200 em^ før behandlingen. Hun kunne ved viljens indflydelse forhindre sin vandladning i 2 minutter sammenlignet med kun 15 sekunder før behandlingen.
1. Åbne undersøgelser
Disse er blevet gennemført på mere end 200 patienter, og de har ført til at man kan fastholde to indikationer: funktionelle vanskeligheder i de nedre urinveje hos mennesker, og særligt sådanne, som man sædvanligvis betegner som '’prostata".
Cystalgier med klar urin hos kvinder.
15 146157 2. For at bekræfte disse indtryk blev udført to studier i overensstemmelse med den såkaldte dobbelt blindforsøgsmetode : a) hos kvinder
Grundet mangel på et passende referenceprodukt blev den omhandlede forbindelses virkning sammenlignet med virkningen af placebo.
Den gunstige virkning af N-(l-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamidet var stærkt signifikant p< 0,001.
b) Hos mænd
Undersøgelsen blev foretaget over for det eneste produkt, som kunne tjene som reference: et lipidsterolkompleks, der var extraheret fra pygeum africanum.
Også her var det omhandlede produkts overlegenhed statistisk signifikant: p<0,05.
Ved de to ovenfor anførte indikationer har man fastslået velegnetheden af peroral behandling og den fuldstændige udeblivelse af bivirkninger.
Den omhandlede forbindelse har ligeledes vist sig at være bemærkelsesværdigt effektiv ved intramuskulær eller intravenøs indgift til behandling af bækkenspasmer ved indlæg af kateter efter urologisk eller gynækologisk kirurgisk behandling.

Claims (2)

146157 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid med formlen C0NHCHo —i .
1 I (I) rY0CH3 <L h3chmo2s eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, kvaternære ammoniumforbindelser, N-oxider eller optisk aktive isomere deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesyre-derivat med formlen COX fY0CH3 (II) Hj CHM02S _LJ—OCHj hvori X betyder halogen, hydroxyl eller en gruppe, der er i stand til at danne et reaktionsdygtigt syrederivat, med en eventuelt optisk aktiv l-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin eller et reaktionsdygtigt derivat deraf til dannelse af benzamidet med formel I, eller b) omsætter et 2,3-dimethoxy~5-chlorsulfonyl-benzoesyre-derivat med den almene formel
DK422879A 1978-10-11 1979-10-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf DK146157C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7829005 1978-10-11
FR7829005A FR2438650A1 (fr) 1978-10-11 1978-10-11 N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK422879A DK422879A (da) 1980-04-12
DK146157B true DK146157B (da) 1983-07-11
DK146157C DK146157C (da) 1983-12-05

Family

ID=9213607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK422879A DK146157C (da) 1978-10-11 1979-10-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf

Country Status (44)

Country Link
US (1) US4364867A (da)
JP (1) JPS5553268A (da)
AR (1) AR223186A1 (da)
AT (1) AT376203B (da)
AU (1) AU528827B2 (da)
BE (1) BE879139A (da)
BG (1) BG30926A3 (da)
CA (1) CA1133913A (da)
CH (1) CH641775A5 (da)
CS (1) CS221527B2 (da)
CY (1) CY1203A (da)
DD (1) DD146459A5 (da)
DE (1) DE2939914C2 (da)
DK (1) DK146157C (da)
EG (1) EG14181A (da)
ES (1) ES484814A0 (da)
FI (1) FI68220C (da)
FR (1) FR2438650A1 (da)
GB (1) GB2033900B (da)
GR (1) GR65219B (da)
HK (1) HK12384A (da)
HU (1) HU178113B (da)
IE (1) IE48957B1 (da)
IL (1) IL58379A (da)
IN (1) IN151482B (da)
IT (1) IT1162680B (da)
JO (1) JO1041B1 (da)
LU (1) LU81745A1 (da)
MA (1) MA18603A1 (da)
MC (1) MC1288A1 (da)
MX (1) MX6194E (da)
NL (1) NL7907307A (da)
NO (1) NO152971C (da)
NZ (1) NZ191699A (da)
OA (1) OA06351A (da)
PH (1) PH15431A (da)
PL (1) PL125527B1 (da)
PT (1) PT70277A (da)
RO (1) RO78157A (da)
SE (1) SE434835B (da)
SU (1) SU946401A3 (da)
YU (1) YU43460B (da)
ZA (1) ZA795375B (da)
ZM (1) ZM8179A1 (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2489327B1 (fr) * 1980-08-28 1984-05-18 Ile De France N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
US4751236A (en) * 1987-05-20 1988-06-14 Avihou Mishniot Method for treating genital herpes
EP1102593B1 (en) 1998-08-03 2007-11-14 Ronald E. Wheeler Prostate formula

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR5916M (da) * 1966-01-21 1968-05-06
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
CH605793A5 (da) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
FR2358892A1 (fr) * 1976-07-19 1978-02-17 Ile De France N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives

Also Published As

Publication number Publication date
OA06351A (fr) 1981-06-30
IE791903L (en) 1980-04-11
AR223186A1 (es) 1981-07-31
CY1203A (en) 1983-12-31
BG30926A3 (en) 1981-09-15
GB2033900A (en) 1980-05-29
NO793240L (no) 1980-04-14
HK12384A (en) 1984-02-24
ZM8179A1 (en) 1980-07-21
MA18603A1 (fr) 1980-07-01
IT1162680B (it) 1987-04-01
SE434835B (sv) 1984-08-20
IE48957B1 (en) 1985-06-26
FI793041A (fi) 1980-04-12
CH641775A5 (fr) 1984-03-15
FR2438650A1 (fr) 1980-05-09
CA1133913A (en) 1982-10-19
NZ191699A (en) 1981-11-19
JPS5553268A (en) 1980-04-18
PL218673A1 (da) 1980-07-28
MC1288A1 (fr) 1980-07-22
IL58379A0 (en) 1980-01-31
YU232279A (en) 1983-02-28
HU178113B (en) 1982-03-28
AT376203B (de) 1984-10-25
US4364867A (en) 1982-12-21
NL7907307A (nl) 1980-04-15
PH15431A (en) 1983-01-18
ES8102093A1 (es) 1980-12-16
IN151482B (da) 1983-04-30
DK422879A (da) 1980-04-12
NO152971C (no) 1985-12-27
SU946401A3 (ru) 1982-07-23
SE7908227L (sv) 1980-04-12
RO78157A (ro) 1982-02-01
LU81745A1 (fr) 1980-05-07
JO1041B1 (en) 1982-07-10
DE2939914C2 (de) 1986-05-22
ZA795375B (en) 1980-10-29
IL58379A (en) 1983-03-31
PL125527B1 (en) 1983-05-31
ATA639179A (de) 1984-03-15
YU43460B (en) 1989-08-31
MX6194E (es) 1984-12-13
PT70277A (fr) 1979-11-01
DK146157C (da) 1983-12-05
FR2438650B1 (da) 1981-08-14
AU528827B2 (en) 1983-05-12
CS221527B2 (en) 1983-04-29
JPS641470B2 (da) 1989-01-11
DE2939914A1 (de) 1980-04-30
IT7950444A0 (it) 1979-10-03
GB2033900B (en) 1982-09-15
EG14181A (en) 1984-09-30
FI68220B (fi) 1985-04-30
DD146459A5 (de) 1981-02-11
FI68220C (fi) 1985-08-12
GR65219B (en) 1980-07-30
BE879139A (fr) 1980-04-02
ES484814A0 (es) 1980-12-16
AU5151979A (en) 1980-04-17
NO152971B (no) 1985-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60555C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat
IE47884B1 (en) Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them
EP0079545A1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU647964B2 (en) New trimetazidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
FI85269C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kumarinderivat.
DK155792B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrol-eddikesyreamider eller salte deraf
HU203234B (en) Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT63610A (en) Process for producing immune modifying n-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DK146157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf
FI62089C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat
CS208135B2 (en) Method of preparation of the ergoline derivatives
FI57415B (fi) Foerfarande foer framstaellning av adeninderivat med antioedematoes och antiallergisk aktivitet
CS219885B2 (en) Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide
US3951963A (en) 0-(Substituted-aminoalkyl)-5-nitroimidazole-(2)-aldoximes
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
CN107987042B (zh) 一种含有苯并呋喃基的乙酰哌嗪类化合物及其应用于医药
US4263316A (en) N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
JPS62212386A (ja) 2−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
RU2090559C1 (ru) Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
US5120743A (en) Cyclic anthranilic acid acetic acid derivatives and process for the preparation
SU1099564A1 (ru) Соли 4-(3,3-диметилтриазено-N-ацетилбензолсульфамида, про вл ющие противовоспалительную активность
EP0710482B1 (en) Therapeutic agent for myocardial ischemic damages or reperfusion injuries
US3925552A (en) Pharmaceutical composition containing 1-carboxamidine pyrozoles and their acid addition salts and use of same

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed