CS221527B2 - Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výrioby nového veratramidu, N- (l-methyl-2-pyrr|oMdinylinethyl-2,3-dímethoxy-5-methylsulfamoylbenzamidu, jeho farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami, kvartémích amoniových solí a jeho levotočivých a pravotočivých isomerů.

Sloučenina podle vynálezu vzorce I

může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce II

COX

	госн3 ^осн3
	(ti)

ve kterém

X znamená atom halogenu, hydhoxyskupinu nebo skupinu schopnou tvořit reaktivní kyselý derivát s l-methyl-2-aminomethylpyrrolidínem nebo jeho reaktivními deriváty.

Ve výchozí sloučenině je skupina schopná tvořit reaktivní kyselý derivát vybrána ze skupin schopných tvořit nižší alkylestery, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl-, isobutyl-, butyl-, pentyl- a isopentylestery, reaktivní kyselé estery, jako jsou methoxymethylestery, kyanomethylestery, substituované nebo nesubstituované aromatické estery a N-hydroxyimidestery, kyselé azidy, kyselé hydrazidy, symetrické anhydridy, směsné anhydridy, jako jsou anhydridy vzniklé z esterů karboxylových kyselin a z esterů kyselin halogenmravenčích, azolídy, jakio jsou triazolidy, tetrazolidy a zejména imidazolidy, substituované tó-trihalogenacetofenony, substituované «-oxobenzenacetonitrily, na jádře substituované benzamidy nebo jiné ekvivalenty nebo sloučenina vzorce III

(lili (vzniklá z 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzioiové kyseliny a isioxazoliové soli). Vynález však není omezen výše uvedenými reaktivními deriváty.

Způsobem podle vynálezu může reagovat amin ve formě svých reaktivních derivátů. Například lze uvést reakční produkty aminu s chloridy fosforu, oxichloridem fosforu, dialkyl- nebo diarylortofenylen, chlorfosforitany, alkyl- nebo aryldichlorfosforitany nebo l-methyl-2-aminopyrrolidlnisothiokyanátem nebo symetrickými nebo nesymetrickými N-l-methyl-2-pyrrolidinylmethylisulfamidy, nebo N.NUbis- (l-methyil-2-pyrrolldinylmethyljmočovinou, nebo N-(1-methyl-2-pyrroHidinylmethyl) enaminem nebo nějakým dalším ekvivalentem.

Výše uvedené reaktivní deriváty mohou reagovat s kyselou složkou in šitu nebo po předchozí izolaci. Vynález není však těmito výše uvedenými reaktivními deriváty omezen.

Je také možno provést reakci volné kyseliny a volného aminu za přítomnosti kondenzačního činidla, jako· je například chlorid křemičitý, kysličník fosforečný nebo karbodiimid, jako dicyklohexylkarbodiiniid, nebo alkoxyacetyleny, jako je methoxyacetylen nebo ethoxyacetylen.

Amidační reakce může být provedena v přítomností rozpouštědla nebo bez rozpouštědla, popřípadě na iontoměničích.

Používaná rozpouštědla, která jsou inertní vzhledem к amidační reakci, jsou například alkoholy, vícesytné alkoholy, benzen, toluen, dioxan, chloroform, dlethylenglykol, dimethylether. Rozpouštědlem může být také výchozí amin použitý v přebytku. Může být výhodnější zahřát reakční směs během amidační reakce, například na teplotu varu výše uvedených rozpouštědel.

Sloučenina získaná způsobem podle vynálezu může reagovat, je-lí to potřebné, s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bnomlovodíková, sírová, fosforečná, šťavelová, octová, vinná, citrónová a methansulfonová za vzniku kyselých adičních solí.

Je-li to třeba, může také reagovat s alkylhaltogenidy nebo sírany za vzniku kvartérních amoniových solí. Může být také oxidována známými způsoby, například působením peroxidu vodíku a kysličníkem manganičitým za vzniku N-pxidu,

К ilustraci technických údajů uvedeného vynálezu jé dále uvedena řada příkladů, které tento vynález dokládají, aniž by jej jakkoli omezovaly.

Příklad 1

N- (l-meth.yl-2-pyrrolidinylmethyl) -2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid

Stupeň I: 2,3-dimethoxy-5-chlorsulfonylbenzoová kyselina

Do baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem, chladičem a teploměrem se umístí 1620 ml kyseliny chlorsulfonové a potom se po částech přidá 164 g kyseliny 2,3-dimethoxybenzoové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 10 až 15 °C.

Pio zvýšení teploty se reakční směs míchá 4 minuty při teplotě 22 až 28 °C a pak se udržuje při teplotě okolí.

Roztok se pak po kapkách vlije do zevně chlazené baňky s kulatým dnem obsahující 600 g drceného ledu tak, aby teplota byla v rozmezí 0 až 5°C. Vzniklá sraženina se Odfiltruje sáním, prlomyje vodou a vysuší vzduchem.

Získá se 207 g 2,3-dlmethoxy-5-chlorsulfonylbenzoové kyseliny (teplota tání 155 až 156 °C, výtěžek 92 %).

Stupeň II: 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoová kyselina

200 g 33% vodného roztoku methylamin.u se umístí dio baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem a teploměrem a potom se po částech přidá 98,5 g 2,3-dimethoxy-5-chlorsulfonylbenzoové kyseliny, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C.

Po opětovném vystoupení teploty se směs vlije do 1,7 litru drceného ledu. Potom se roztok filtruje а к filtrátu se přidá 130 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly se odfiltrují sáním, pnomyjí vodou a suší pří 50 °C.

Získá se 83 g 2,3-dimethOKy-5-methylsulfamoylbenzioové kyseliny (teplota tání 164 až 165°C, výtěžek 84 %).

Stupeň III: methyl-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoát

Do baňky s kulatým dnem opatřené chla221527 dičem se umístí 310 ml methylalkoholu, . pak se za cM-azern pidá po cás:tec^{h 15,5} g 9³% kyseliny sinové a nakonec se přidá 76 g 2,3-^dimet^^h^oix^y-^-^^^1t^hylsu]^j^c^n^o^^ylH^í^n;ioové k^yseliny.

Směs se vari ^pod zpětným c^hla^dičem ⁶ hodin, potom se roztok ochladí a vlije do 3 litrů vody obsahující 20 g uhličitanu sodného. Vzniklé krystaly se odfiltrují sáním, promyjí vodou a vysuší vzduchem.

^Zís^ká se ^{76 g} meth^yl-2,3-dimethbx^y-5-methylsuifamoylbenzoátu [teplota tání 76 °C, výtěže^{k 95} %).

Stupeň IV: N-l-meth^yl-2-p^yrrolidinylmeth^yl-2,3-diniethox^y-5-nieth^ylsulfam'oylbenzamid

Do baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem a teploměrem se · umístí 95 g meth^yl-2^,3-^dimtth·oxy-5-mtth^ylsⁱu^iaamío^yl^benzoátu a 443 ml ethylenglykolu za současného zahřívání na 90 °C.

Potom se směs ochladí na 50 °C a přidá se 45 g l^-^met^t^yll2^-^a^mi^r^c^meth^^ylp^y^]^rO[idinu. Tento roztok se míchá při 50 °C a udržuje se při této teplotě po· dobu několika hodin. K roztoku se potom přidá 1,8 ’ litru vody a o^kyseh se . ⁵⁰ ml. koncentrované k^yselm^y chlorovodíkové. Kyselý roztok se zfiltruje a přidá se ⁷⁵ nd ²⁰% roztoku amoniak. Vzniklé krystaly se odfiltrují sáním, promyjí vodou a vysuší při 50 °C.

Po čištění převedením na hydro-chlorid a rekrystalizací volné báze z isopropylalkoholu se získá 66 g N-tl-metliy 1-2^140^nylmethyl )-2,3--^imethoxy-b-methyl^s^ul^tomOylbenzamidu (teplota tání 120 až 121 °C, vý^těže^{k 54} %).

Příklad 2

Levotočivý N- (l-methyI-2-pyrroiidin^ylniethyl) -2,³-dimee.hoxy-5-meehylsulfamkoylbenzamid

170 g methy^2,3-dimethoxy-5-methylsull tomoylbenzoáto a ⁸⁵⁰ m¹ ettytengtykolu se umístí do dvoulitrové baňky s kulatým dnem.

Směs· se zahřívá na 60' °C až do úplného rozpu^rn a pak se ochladí na ⁵⁰ °C. Při^dá Se ⁸⁰ g levoto&vého l-methyl^-aminometh^ylp^yrnolí^dinu a roztok se udržuje · při ⁵⁰ °C a^ž je vzorek zcela rozpustný ve zředěných kyselinách.

K reakční směsi se pak přidá 3,5 litru vody. Vzniklé krystaly se odfiltrují sáním, promyjí vodou a v^ysuší při 40 °C. 150 gramů takto získané báze se rozpustí v 500 ml absolutního alkoholu a pak se přidá 155 ml alkoholického roztoku k^yselrn^y cMorovodl· kiové. Roztok se pak zahřeje a po přidání rostlinné ^čer.m fíltruje. ^po ochlazení se sraženina hutoocJhloridu odWtruje . sámm a v^ysuší při 50 °C.

Získá se 141 g hydrochloridu (teplota tání 156 až 158 °C). Těchto 141 g hydrochloridu se ^potom rozpustí ve ⁴²³ ml Vody. ^Získaný roztok se zfiltruje za přítomnosti rostlinné černi a ^přidáním· ³⁵ ml ²0% roztoku amoniaku se vysráží báze. Vzrnklá sraženina se odfiltruje Srním, príomyje vodou a v^ysu^{ší p}ři ⁵⁰ °C.

Získá se 108,5 g levotočivého N-(l-methyl^-pyrrolidinylmethyl j -2,3-dimethoxyl5-methylsul^iamoy^lbenzami^du (teptota tání 111 až ¹¹² výféžek ^49,5 [ajD²⁰ = = — 38° v _ 5% roztoku ^meth^ormamd du).

Příklad 3

Pravotočlvý N- (l-methyll2lpyгroidmylmel t-hyl) -2,3-dimethoxy-5-methyysulfamoylbenzamid

170 ^g meth^yl-^2,3l(^fimethox^yl5-met^hylsulfamloiylbenzoátu ^{a 850} m¹ etoylenglykoto se vloží do dvoulitrové baňky ·s kulatým dnem. Směs se zahřívá na 50 °C do rozpuštění a ^pa^k se ^přidá 82 ^g pravotočivéhoi l-metoyb l2-aminomethy^lpyrrolidinu. ^Roztiok se idržuje při 50 °C tak dlouho, až je vzorek zcela rozpustný ve zředěných kyselinách.

Po ochlazení se k reakční směsi přidá 3^,4 litru vo^dy a ⁸⁰ ml ^koncentrované kyseliny chlorovodtové. ^po ^přidání rostHnne ^černi se roztok zflttruje a ^pak se přidá ⁷⁰ miiilitr^ů 20% roztoku amoniaku. íSraženina vzniklá po přidání 300 g uhličitanu draselného se odfiltruje sáním, promyje vodou a vysuší. 180 g získané báze se čistí stejným způsobem jako v příkladě 2.

Získá se ^{133 g} pravoto^čivé^ho ^flme thyl-2-pym>lidinylmethyl) -2,3-dimethoxyl -5-methylsulfamoylbenzamidu (teplota tání 109 až ¹1⁰ výt^ěže^{k 61} [w]_D ²⁰ = = ³⁸°15‘ v 5% roztoku dimet^hormamu du).

příklad 4

N- (l-methyll2lpyrroli^din^ylmethyl )-2,3-^methoxy-5-те thy lsulfarnoylbenzamid-N-oxid

Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se vnese 2'61 g N-(l-шethyl-2lpyr:roιlidinylшel t^hyl) -^-dimeehoixy^-me^lsuh amoytoenzamidu a 875 ml absolutního ethanolu a přidá se 142 ml peroxidu · vodíku ve 110 po^dílec^h. ^Ten-to roztok se ' zalmvá ^při ⁴⁵ °C několik hodin a pak se ochladí na 40 °C.

Potom se po částech přidají 2 g kysličníku manganičitého a směs ' se míchá jeden a půl hodiny. Po· přidání 20 g rostlinn^{é č}e.rni se roztok zfHtruje a fhtrát se odpaří. Získaný produkt se rekrystalizuje z vody.

Získá se 97 g N-tl-methyl^-pyrrrolidinylтеШу!) -2,3-dimethoxy-5-meehy duh amoyl benzamid-N-oxidu (teplota tání 142 až 143 stupňů Celsia, výtěžek 35,5 %].

Látky připravené podle vynálezu jsou používány vie formě želatinových kapslí, tablet, past, pilulek, granulí a injekčních roztoků, které se připraví známými způsoby. Lze použít látky, které jsou inertní ke sloučeninám podle vynálezu, jako je laktóza, stearan hořečnatý, škrob, talek, celulóza, levilit, laurylsírany alkalických kovů, sacharóza a vehikula běžně používaná v léčivých přípravcích.

Při přípravě tablet se vybraná sloučenina smíchá se škrobem· a laktózou metodou postupného zřeďování. Směs se granuluje s methylcelulózou. Ke granulátu se přidá levilit, stearan horečnatý a talek a směs se tabletuje. Methylcelulózu lze také nahradit jinou vhodnou granulační látkou, jako je například ethylcelulóza, polyvinylpyrroličton, škrobová pasta, arabská guma a podobně. Také škrob může být nahrazen jinou látkou usnadňující rozpadavost, Jako je kukuřičný škrob, karboxymethylamylázy, algináty, mikrokrystallcká celulóza a jiné.

К přípravě injekčních roztoků je možné rozpustit sloučeninu podle vynálezu v těchto kyselinách:

chlorlovodíklové, levulové, glukonové nebo glukoheptonové.

Roztok připravený sterilním způsobem se isotonizuje chloridem alkalického kovu, jako je chlorid sodný a potom se přidají konzervační látky.

Tento roztok lze také připravit bez přidání konzervačních látek, jsou-И ampule plněny pod dusíkem a sterilizovány 30 minut při 100 °C.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v dávkách od 100 do 300 mg denně, výhodná dění dávka je 150 mg. Příklady dále uvádějí farmaceutické přípravky

Toxicita

Sloučenina

Í. Ve

130 — 135

90 — 94,6

Farmakiotogická studie sloučenin podle vynálezu, která se skládá ze studie jejich účinků na cystomanometrické hodnoty u králíků a krys, se provede za těchto podmínek:

anestesie zvířat se provede pentobarbitalem a zavede se umělé dýchání. Levá vnější véna jugularis se katetrizuje, aby byla umožněna intravenosní injekce studovaného produktu. Zpřístupní se močový měchýř, oba močovody se spojí a zavedou se dva katetry, z nichž jeden slouží к měření intravesikálního tlaku a druhý prd plnění vesík!u;

získané známým způsobem ze sloučenin podle vynálezu.

Příklad 5

Želatlnové kapsle

N- (l-methyl-2-pyrr olidinylmethyl }-2,3-dimethoxy-5-methylsulfa-

moylbenzamlď suchý bramborový škrob laktóza methylcelulóza 1500 talek stearan hořečnatý na 1 kapsli o*	50 mg 30 mg 113 mg 1.6 mg 2.7 mg 2,7 mg 200 mg
Příklad 6
Injekční roztok
N- (l-miethyl-2-pyrrolidln.ylmethyl) -
-2,3-dimethoxy-5-methylsulfa-
moylbenzamid	100 mg
IN kyselina chlorovodíková	0,27 mg
chlorid sodný	8 mg
voda pro injekce	2 ml

na 2 ml roztoku

Sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé farmakioiloiglcké vlastnosti a jsou zejména účinné při léčení onemocnění ddlních močových cest. Jejich nízká toxicita je slučitelná s použitím v humánní terapii bez nebezpečí vedlejších účinků.

Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla stanovena na švýcarských myších parenterálně (intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně) a orálně.

Měřením letálních dávek N-(l-methyl-2-pyrrblidmylmethyl) -2,3-dimethO'xy-5-methylsulfamoylbenzamidu (sloučenina 1) a jeho levotočivého izomeru [sloučenina 2) byly získány tyto výsledky:

LDso mg/kg

s. c. i. p. p. o.

936 — 960 315 — 32i3 992 — 1050

741 — 780 310 — 336 1080 — 1152 vesikl se naplní perfúzí 0,9% solným roztokem při konstantním průtoku 40 ml/min pro králíky a 5 ml/min pro krysy.

Měří se intravesíkální tlak před perfúzí a množství promývacího roztoku.

Sledují se tyto parametry:

— intravesíkální tlak před porfúzí Pí — intravesíkální tlak na začátku urínace P2 — ΔΡ = rozdíl P2 — Pi — objem promývacíhio solného roztoku — množství odstraněné urinací — množství zbylé v močovém měchýři.

Cystomaniometrická studie se provede za těchto podmínek:

— první perfúze se provede po stabilizaci preparátu pio 5 minutách — druhá perfúze se provede 15 minut po první perfúzi — třetí per^fúze se provede ⁵ minut po druhé perfúzi.

Studie se provede dlouhodobým a jednorázovým podáním králíkům a jednorázovým podáním krysám.

Stu^die na toáHcfch se provede tímto zpiisobem:

— 10 králicfch samců o pmměrné hmotnosti · 2500 + 100 ^g se použije jako kontrolní skupina — pro studii dlouhodobého podání se použije skupina ¹⁰ kráhmch samců o ^průmern^{é h}motností ²⁵⁰⁰ + ^{100 g}, ^kterým se podává každé ráno po dobu 8 dnů formou intramuskulární injekce N-íl-methyl^-pyrrolidinylmtthyl)-2,3-dimettoxy-5-mtrhylsul^famo^ylbenzamid v ^dávce ¹⁰ m^g/k^g/d. Poslední injekce se podá 30 minut před pokusem — pro studii jednorázového podání se použijí dvě skupiny 10 králičích samců o průměrné taiotností ²⁵⁰⁰ + ^{100 g} _> kterým se podá intravenosně N-(l-methyl-2:-pyrroliďinylmelhy 1) -2,3-άύηβύιοχγ-5--ηΘ'Πιγ1δΐΠί .amoylbenzamid v ^dávce ⁵ a ⁵⁰ m^g/kg.

Studie jednorázového podání krysám se provede tímto způsobem:

— 10 krysích samců o průměrné hmotnosti 49⁰ + ^{20 g} se ^použije jako kiontrolrn skupina — ²⁰ krysrn samc^ům o prům^ěrné hmotnosti 480 + 20 g se intravenosně podá dávka ⁵⁰ a 1°⁰ m^g/k^{g N}-(l-meth^yl-2-pyrrioliďinylmethyll-2,3-ďimethoxy-5-methylsulfal moylbenzamiďu.

Pro kontrolní skupinu a pro všechny ošetřené skupiny je první perfúze použita jako standard pro následující perfúze (každé zvíře je použito jako vlastní kontrolní vzorek).

V případě jednorázového podání N-(1-methyl-2-pyrr olidinylmethy 1) -2,3-dimethoxy-S-methylsutfamo^benzamtou ja^k к-МП^kům, ^ta^{k k}r^ys^ám se tétha po^vá rnjekčně na konci první perfúze.

Následuje ^5]^lnut^ová prodleva před dalšími dvěma perfúzemí (toto se též dodržuje pro kontrolní skupiny, aby se zajistily stejné experimentální podmínky).

Zaznamenané výsledky:

—-u kráhků — intramuskulární podání N-n-methyl^-pyrroliton^methy^^^-dimethoxy-S-methy]^sú]^^f^a^^o^yl^t^enzamⁱdu po dobu ^{8 d}n^ů v ^dávce 10 m.^g/^kg/d změnito ^parametr^y · vzhtodem ke kontrolní skupině tímto způsobem:

—redukuje o jednu třetinu Δρ vzhledem k první perfúzi, tato diference ve srovnání s kontrolní skupinou se snižovala při třetí perfúzi — významně snižuje asi o jednu polovinu perfúzní objem vzhledem ke kontrolní skupině.

O^^ť^l^h^lky ve stejném smyslu těchto parametrů a ve stejnýc^h propormch byl^y pozorovány během druhé a třetí perfúze po jednorázovém intravenosním podání N-(i-merhyl-2-p^yrгιoliďinylmerh^y)--2,3-dimetho^xy-5-mιeth^yls.ulfamoylbenzamiďu v dávkách 5 a 50 mg/kg. Tyto diference vzhledem ke kontrolním skupinám jsou velice významné a je možno z nich usoudit, že N-(l-methyl-2-^pyrгoliďinylmtth^y1) -2,3-dimethoxy-5-merhylsulfamιoylbenzamiď snižuje urinární práh anestetizovaných králíků.

U krys nebyly pozorovány stejné jevy jako u králíků. Nicméně je zde významné zvýšení urinačního objemu během druhé a třetí perirnze, zejména pn i. v. po^ní ⁵⁰ m^{g/ /k}g.

Tyto výsledky u zvířat ukazují změněné vesikální chování, které kolísá * s druhem a vedlo k hledání účinků na urinaci člověka.

Plynová cystomanornetrická studie u člověka ukazuje zvýšení vesikální tolerance v těchto dvou případech * vážných neurologických poruch močového měchýře.

341etý muž trpící sklerózou multiplexu, trpěl močovou inkonti^r^encí, pollakiurií .a častou potřebou močh. Intramuslíutórm injekce dvou *lOOmg dávek sloučeniny podle vynálezu prodloužila potřebu močení na objem 150 ml ve srovnání s 80 ml před léčbou.

581etá žena mající psychogenní urinární potíže s močovou i.nkontinencí a pollakiurií dostala dvě 100 mg dávky sloučeniny podle vynálezu intramuskulárním podáním. Potřebovala nyní močit až objem 400 ml ve srovnání s .200 ml před léčbou. Byla schopná z^l^ráj^^t močení 2 minuty ve srovnání s 15 sekundami před léčbou.

1. Klinické studie

Tyto studie se týkaly více než 200 pacientů a vedly k těmto dvěma indikacím:

— funkční onemocnění dolních močových cest mu^ zejména v ^případě ^prostatísmu — cystalgie s čirou močí u žen.

2. Pro ověření těchto· domněnek byly provedeny · dvě studie způsobem dvojité slepé studie:

a) u žen ^pro ne^příromnюst referenčm Шку b^y!a aktivita látky podle vynálezu porovnána s placebem. · Nadřazenost N-( l-methyl-2-pyr221527 nolidinylmethyl) -2,3-dimethoxy-5-methylsulfamioylbenzamidů je skutečně významná p < 0,001.

b) u mužů

Studie byla provedena s jedinou možnou referenční látkou: lipidosterolovým komplexem extrahovaným z pygeum africanum.

Zde je opět nadřazenost látky podle vynálezu staticky významná p < 0,05.

Pro obě výše uvedené indikace byla oceněna pohodlnost orálního podání léčiva a jeho výborná snášenlivost.

U látky podle vynálezu byla také zjištěna pozoruhodná účinnost při intramuskulárním nebo intravenosním podání při léčení pánevních spasmů při sondáži v urologické nebo gynekologické chirurgii.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2₎3-dimethoxy-5-methylsulfamio·ylbenzamidu vzorce I jeho oxidu, farmakologicky přijatelných kyselých adičních solí, kvartérních amoniových solí a jeho levotočivých a pravotočivých isomerů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

   СОЛ (II) kde

   X značí atom halogenu, hydroxyskupinu nebo skupinu schopnou tvořit reaktivní derivát kyseliny, s l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinem nebo jeho reaktivním derivátem, a popřípadě se získaná sloučenina převede na svůj oxid, nebo adiční kyselou sůl, nebo· kvartérní amioniovou sůl, popřípadě se izoluje ve formě levotočivého nebo pravotočivého isomeru.