PL125527B1 - Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego amidu kwasu weratrowego, N-(l-metylo-2- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceu¬ tycznie, czwartorzedowych soli amoniowych tlenków oraz izomerów lewo- i prawoskretnych do stosowa¬ nia w leczeniu dolnych dróg moczowych.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek q wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, lub grupe zdolna do utworze¬ nia reaktywnej pochodnej kwasowej, z l-metylo-2- -aminometylopirolidyna albo z jej reaktywnymi po¬ chodnymi.W zwiazku wyjsciowym przykladowa grupa zdol¬ na do tworzenia reaktywnej pochodnej kwasowej moze byc grupa zdolna do tworzenia nizszych estrów alkilowych takich jak ester metylowy, ety¬ lowy, propylowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy oraz izopentylowy, reaktywnych estrów kwasowych takich jak estry metoksymetylowe, estry cyjano- metylowe, podstawione lub niepodstawione estry aromatyczne i estry N-hydroksyimidowe, azydki kwasowe, hydrazydy kwasowe, symetryczne bez¬ wodniki, mieszane bezwodniki, na przyklad utwo¬ rzone z estrów kwasu karboksylowego i estrów kwasu chlorowcomrówkowego, azolidy takie jak trójazolidy, czteroazalidy i w szczególnosci imida- zolidy, podstawione oo-trójchlorowcoacetofenony, 10 20 25 30 podstawione a-ketobeiizenoacetonitryle, podstawio¬ ne w pierscieniu benzamidy lub inne zwiazki rów¬ nowazne albo zwiazek o wzorze 3 (utworzony z kwasu 2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzo- esowego i soli izoksazoliowej) i podobne.Sposobem wedlug wynalazku równiez amine mozna poddawac reakcji w postaci jednej z reaktywnych pochodnych. Mozna tu wymienic na przyklad pro¬ dukty reakcji aminy z chlorkami fosforu, tleno¬ chlorkiem fosforu, ortofenylenodwualkilo lub orto- fenylenodwuarylo chlorofosforynami, alkilo- lub arylodwuchlorofosforynami albo izotiocyjanian 1- -metylo-2-aminometylopirolidyny albo symetryczne lub niesymetryczne N-(l-metylo-2-pirolidylomety- lo)-sulfamidy albo N,N'-bis-(l-metylo-2-pirodylome- tylo)mocznik albo N-(i-metylo-2-pirolidylornetylp) enamine lub dowolny równowazny zwiazek. 9 Reaktywne pochodne wymienione powyzej moz¬ na poddac reakcji in situ lub po uprzednim: wy¬ odrebnieniu.Mozliwe jest takze przeprowadzenie reakcji wol¬ nego kwasu i wolnej aminy wobec takiego srodka kondensujacego jak na przyklad czterochlorek krze¬ mu, bezwodnik kwasu fosforowego lub karbodwu- imid taki jak dwucykloheksylokarbodwuimid alfco alkoksyacetylenowy takie jak metoksyacetylen lub etoksyacetylen.Reakcje tworzenia amidu mozna przeprowadzic w obecnosci rozpuszczalnika lub bez niego, ewen¬ tualnie na zywicach jonowymiennych. 125 527125 527 S 4 Jako rozpuszczalniki, które nie biora udzialu w^reakcji tworzenia amidu stosuje sie na przyklad ^ajlcohole, alkohole wielowodorotlenowe, benzen, to¬ luen, dioksan,* chloroform, glikol dwuetylenowy i eter metylowy. Rozpuszczalnikiem moze byc rów- '-ftittt nadrraa* aminy uzytej jako substrat. Podczas ^Ijfoffffifa JMt^stnie ojgrzewa sie mieszanine re¬ akcyjna, na^przyklad do! temperatury wrzenia wy¬ mienionych powyzej rozpuszczalników.W celu otrzymania soli addycyjnych z kwasem, zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z organicznymi lub mineralnymi kwasami dopuszczonymi do stoso¬ wania w farmacji, takimi jak kwas chlorowodoro¬ wy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, szcza¬ wiowy, octowy, winowy, cytrynowy i metanosulfo- nowy. Ewentualnie mozna go takze poddac reakcji z chlorkami lub siarczanami alkili w celu otrzyma- Podawanie dozylne Zwiazek 1 120—135 Zwiazek 2 90—94,6 nfa czwartorzedowych soli amoniowych. Mozna tak¬ ze, w celu otrzymania N-tlenku utleniac go przy uzyciu nadtlenku wodoru i dwutlenku manganu.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku posiada interesujace wlasciwosci farmakologiczne i jest szczególnie aktywny w leczeniu zaburzen dol¬ nych narzadów moczowych. Jego niska toksycznosc pozwala na zastosowanie go w leczeniu ludzi bez ryzyka ubocznych dzialan.Pstra toksycznosc zwiazku o wzorze li badano na myszach szczepu Swiss przy podawaniu pozajelito¬ wym (dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie) oraz do¬ ustnym.Pomiar dawek smiertelnych N-(l-metylo-2^piroli- dylometylo)-2,,3-dw7umetoksy-5-mctylosulfamylo- benzamidu (zwiazek 1) oraz jego izomeru lewo- skretnego (zwiazek 2) dal nastepujace wyniki: Testy farmakologiczne zwiazku otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku polegajace na badaniu je¬ go oddzialywania na wyniki prób cystomanome- trycznych, przeprowadzano na króliku i szczurze w nastepujacych warunkach: — zwierzeta usypiano pentabarbitalem i stosowa¬ no sztuczne oddychanie. W lewa zewnetrzna zyle szyjna wprowadzano cewnik w celu umozliwienia dozylnego .wstrzykiwania badanego produktu. Na¬ stepnie izolwano pecherz moczowy i do dwóch mo- • czowodów wprowadzano dwie cewki, z których jed¬ na stosowano do pomiaru cisnienia wewnatrz pe¬ cherza a druga do wypelniania pecherza.Pecherz wypelniano stosujac perfuzje przy uzy¬ ciu 0,9% soli fizjologicznej, ze stala predkoscia przeplywu wynoszaca w przypadku królika 40 ml/ /minute a 'w przypadku szczura 5 ml/minute.Mierzono cisnienie wewnatrz pecherza oraz obje¬ tosc soli uzytej do perfuzji. Badano nastepujace pa¬ rametry: — cisnienie wewnatrz pecherza przed perfuzja — Pi, — cisnienie wewnatrz pecherza w momencie roz¬ poczecia oddawania moczu — P2, — AP = róznice cisnien P2—Pi, — objetosc soli fizjologicznej uzytej do perfuzji, 5 — ilosc wydzieliny podczas oddawania moczu, — ilosc pozostalosci, tylko w pecherzu moczowym.Badanie cisnienia w pecherzu moczowym prowa¬ dzono w nastepujacych warunkach: — pierwsza perfuzje wykonano w 5 minut po usta¬ bilizowaniu sie warunków doswiadczenia, — druga perfuzje wykonano w 15 minut po pierw¬ szej, — trzecia perfuzje wykonano w 5 minut po dru¬ giej.W przypadku królika badania prowadzono przy przewleklym oraz przy jednorazowym podawaniu a w przypadku szczura przy jednorazowym poda¬ waniu.LD50 (mg/kg) Badania na królikach prowadzono w nastepujacy sposób: — Jako grupe kontrolna stosowano 10 samców królika o. srednim ciezarze ,2500+100 g, — w badaniach przy podawaniu przewleklym 10 samcom królika o srednim ciezarze 2500+100 g, kazdego ranka przez 8 dni podawano poprzez wstrzykniecie domiesniowe N-(l-metylo-2-piroli- dylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylo- benzamid w dawkach wynoszacych 10 mg/kg/ /dzien, przy czym ostatnia dawke wstrzyknieto na 30 minut przed doswiadczeniem, — w badaniach przy jednorazowym podawaniu dwóm grupom liczacym po 10 samców królika o srednim ciezarze 2500±100 g wstrzyknieto do¬ zylnie N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)-2,3-dwu- metoksy-5-metylosulfamylobenzamid w dawkach wynoszacych 5 mg/kg i 50 mg/kg.Badania jednorazowego podawania prowadzono na szczurach w nastepujacy sposób: — jako grupe kontrolna uzyto 10 samców szczura o srednim ciezarze 490+20 g, — 20 samcom szczura o srednim ciezarze 480+20 g podano dozylnie N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)- -2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzamid w dawkach wynoszacych 50 mg/kg i 100 mg/kg.W przypadku grup kontrolnych i wszystkich grup badanych pierwsza perfuzja byla perfuzja kontrol¬ na dla nastepnych (wartosci wyjsciowe u kazdego zwierzecia byly dla niego wielkosciami kontrolny¬ mi).Przy jednorazowym podawaniu N-(l-metylo-2- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu zarówno królikowi jak i szczuro¬ wi, wstrzykiwano go pod koniec pierwszej per¬ fuzji.Przed dwoma nastepnymi perfuzjami stosowano przerwe trwajaca 15 minut. To samo dotyczylo grup kontrolnych i mialo na celu utrzymanie takich sa¬ mych warunków doswiadczalnych.Toksycznoso — Podawanie podskórne 936—960 741—780 15 :sj iw 3k 30 35 40 45 50 55 95 Podawanie dootrzewnowe 315—323 310—336 Podawanie doustne. 992—1050 1080—1152125527 5 6 W przypadku królika uzyskano nastepujace wy¬ niki: Podawanie domiesniowo przez 8 dni N-(l^metylo- -2-pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosul- famylobenzamidu w dawce wynoszacej 10 mg/kg/ /dzien, w nastepujacy •sposób zmienia mierzone pa¬ rametry w porównaniu z grupa kontrolna: — redukuje wartosc AP o okolo jedna trzecia w stosunku do pierwszej perfuzji, róznica w po¬ równaniu z grupa kontrolna zmniejsza sie przy trzeciej perfuzji, — w porównaniu z grupa kontrolna zmniejsza sie znacznie o okolo polowe objetosci cieczy uzy¬ tej do perfuzji.W przypadku jednorazowego dozylnego podawa¬ nia N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)-2,3-dwumeto- ksy-5-metylcsulfamylobenzamidu w dawkach wy¬ noszacych 5 mg/kg i 50 mg/kg, odnotowano po dru¬ giej i trzeciej perfuzji tego samego rodzaju zmiany mierzonych parametrów i 'w tych samych propor¬ cjach. Róznice w porównaniu z grupa kontrolna by¬ ly bardzo istotne i na tej podstawie mozna bylo stwierdzic, ze N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)-2,3- -dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzamid obniza próg moczowy u uspionego królika.W przypadku szczura nie zaobserwowano takich samych zjawisk jak w przypadku królika. Wyste¬ powal jednakze znaczny wzrost objetosci oddawa¬ nego moczu przy drugiej i trzeciej perfuzji, szcze¬ gólnie przy wstrzyknieciu dozylnym dawki wyno¬ szacej 50 mg/kg.Wyniki uzyskane w badaniach na zwierzetach wykazuja modyfikujace oddzialywanie na pecherz, które jest zróznicowane w zaleznosci od gatunku.Stanowia one podstawe badan nad oddzialywaniem na wydzielanie moczu u ludzi.Cystomanometryczne, gazowe badania na ludziach ujawnily zwiekszona tolerancje pecherza w dwu przypadkach powaznego schorzenia pecherza na tle neurologicznym.Mezczyzna w wieku 34 lat chorujacy na stward¬ nienie rozsiane cierpial z powodu niemoznosci utrzymania moczu i czestomoczu. Domiesniowe wstrzykniecie dwóch ampulek po 100 mg zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku spowo¬ dowalo, ze ilosc moczu przy której wystepowala ko¬ niecznosc oddania moczu wynosila 150 ml, w po¬ równaniu z 80i ml przed leczeniem.Kobiecie w wieku 58 lat, która, cierpiala na psy¬ chogenne zaburzenia moczowe w polaczeniu z nie¬ moznoscia utrzymania moczu i czestomoczu wstrzy¬ knieto domiesniowo dwie ampulki po 100 mg zwiaz¬ ku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku. Ob¬ jetosc oddawanego moczu wynosila 400 ml, w po¬ równaniu z 200 ml oddawanego moczu przed lecze¬ niem. Kobieta ta mogla dobrowolnie wstrzymac sie z oddaniem moczu przez 2 minuty, w porównaniu z 15 sekundami przed leczeniem.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom klinicznym.Badania te obejmowaly ponad 200 pacjentów i mialy na celu zbadanie skutecznosci oddzialywa¬ nia w dwóch przypadkach: —r- w funkcjonalnych zaburzeniach dolnych narza¬ dów moczowych u mezczyzn, szczególnie w przy¬ padku schorzenia prostaty, '¦•¦.. — bólu pecherza moczowego przy czystym moczu u kobiet. •',¦¦¦ W celu uchwycenia tych oddzialowywan przepro¬ wadzono dwa badania;"w podwójnych próbach po¬ równawczych. a) Na osobnikach zenskich: z powodu braku pro¬ duktu odniesienia aktywnosc badanego produktu porównywano z placebo. Efekty uzyskane po poda¬ niu N-(l-metylo-2-pirolidylomet#lo)-2,3-dwumeto- ksy-5-metylosulfamylobenzamidów byly istotne sta¬ tystycznie (p < 0,001). b) Na osobnikach meskich: przeprowadzono ba¬ dania porównawcze z jedynym dostepnym produk¬ tem odniesienia — z kompleksem lipidosterolowym wyekstrahowanym z pygeum africanum. I w tym przypadku wyzszosc produktu okreslona metoda statystyczna byla znaczna (p < 0,05).W obu powyzszych przypadkach tolerancja byla doskonala, a latwosc leczenia poprzez podawanie doustne podnioslo jego wartosc.Stwierdzono takze, ze produkt wykazuje znaczna aktywnosc *przy domiesniowym lub dozylnym wstrzykiwaniu, w leczeniu skurczów miednicowych po ginekologicznych lub urologicznych zabiegach operacyjnych.Ponizej zamieszczono szereg przykladów w celu zilustrowania wynalazku.Przyklad I. N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)- -2,3-dwumetyloksy-5-metylosulfamylobenzamid.Etap 1: Kwas 2,3-dwumetoksy-5-chlorosulfonylo- benzoesowy.W kolbie okraglodennej wyposazonej w miesza¬ dlo, chlodnice i termometr umieszczono 1620 ml kwasu chlorosulfonowego i nastepnie dodano por¬ cjami 164 g kwasu 2,3-dwumetoksybenzoesowego, utrzymujac w tym czasie temperature w zakresie 10°—15°C. .Po samorzutnym podniesieniu sie temperatury, calosc mieszano przez 4 minuty w temperaturze 22°—28°C i z kolei utrzymywano w temperaturze otoczenia.Nastepnie roztwór wkroplono do kolby okraglo¬ dennej zawierajacej 600 g rozdrobnionego lodu, oziebiajac kolbe z zewnatrz w celu utrzymania temperatury pomiedzy 0° i 5°C. Wytracony osad odfiltrowano pod próznia przemyto woda i wysu¬ szono na powietrzu.Otrzymano 207 g kwasu 2,3-dwumetoksy-5-chlp- rosulfonylobenzoesowego (temperatura topnienia 155°C—156°C, wydajnosc 92%).Etap 2: Kwas 2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylo- benzoesowy.W kolbie okraglodennej wyposazonej w miesza¬ dlo i termometr umieszczono 200 g 33% wodnego roztworu metyloaminy i nastepnie dodano porcja¬ mi 98,5 g kwasu 2,3-dwumetoksy-5-chlorosulfonylo- benzoesowego, utrzymujac w tym czasie tempera¬ ture 0°—5°C.Po samorzutnym podniesieniu sie temperatury, mieszanine wylano na 1,7 litra pokruszonego lodu Nastepnie roztwór przefiltrowano i zadano 130 ml stezonego kwasu solnego. Utworzone krysztaly od^ 10 15 20 25 30 35 40 45 80 55 60125 527 7b SC filtrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszo¬ no w temperaturze *50°C.Otrzymano 83 g kwasu 2,3-dwumetoksy-5-mety- losulfamylobenzoesowego (temperatura topnienia 164°-^1G5°C, wydajnosc 84%).Etap 3: Ester metylowy kwasu 2,3-dwumetoksy- -5-metylosulfamylobenzoesowego.W kolbie okraglodennej wyposazonej w chlodni¬ ce umieszczono 31<0 ml alkoholu metylowego i na¬ stepnie, przy równoczesnym oziebianiu dodano por¬ cjami 15,5 g 93% kwasu siarkowego i w koncu 76 g kwasu 2,3-dwurnetoksy-5-metylosulfamylobenzoeso- wego. Po szescio godzinnym utrzymywaniu w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, roztwór ozie¬ biono i wlano do 3 litrów wody zawierajacej 20 g weglanu sodowego. Utworzone krysztaly odfiltro¬ wano pod próznia, przemyto woda i wysuszono na powietrzu.Otrzymano 76 g estru metylowego kwasu 2,3- -dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzoesowego (temperatura topnienia 76°C, wydajnosc 95%).Etap 4: N^l-metylo-2-pirolidylometylo)-23-dwu- metoksy-5-metylosulfamylobenzamid.Do kolby okraglodennej wyposazonej w miesza¬ dlo i termometr wprowadzono 95 g estru metylo¬ wego kwasu 2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamyloben- zoesowego i 443 ml glikolu etylenowego, ogrzewa¬ jac równoczesnie do temperatury 90°C.Nastepnie mieszanine oziebiono do 50°C, po czym dodano 45 g l-metylo-2-aminometylopirolidyny.Roztwór mieszano w 50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez kilka godzin. Nastepnie roztwór przeniesiono do 1,8 litra wody i zakwaszono przy uzyciu 50 ml stezonego kwasu slonego. Kwasny roz¬ twór przefiltrowano i zadano 75 ml 20% roztworu amoniaku. Utworzone krysztaly odfiltrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszono w temperatu¬ rze 5fl°C.Po oczyszczeniu poprzez przeksztalcenie w chlo- rodoworek i rekrystalizacje zasady z alkoholu izo¬ propylowego otrzymano 66 g N-(l-metylo-2-piroli- dylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylo- benzamidu {temperatura topnienia 120°—121°C, wy¬ dajnosc 54%).Przyklad II. Lewoskretny N-(l-metylo-2-pi- rolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamy- lobenzamid W kolbie okraglodennej pojemnosci 2 litry umie¬ szczono 170 g estru metylowego kwasu 2,3-dwume- toksy-5-metylosulfamylobenzoesowego i 850 ml gli¬ kolu etylenowego.Mieszanine ogrzano do temperatury 60°C az do calkowitego rozpuszczenia i nastepnie oziebiono do 50°C. Dodano 90 g lewoskretnej l-metylo-2-amino- metylopirolidyny i utrzymywano roztwór w tempe¬ raturze 50°C do momentu az pobrana próbka cal¬ kowicie rozpuszczala sie w rozcienczonych kwa¬ sach.Nastepnie mieszanine reakcyjna przeniesiono do 3,3 litra' wody. Utworzone krysztaly odfiltrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszono w tem¬ peraturze 40°C, W 500 ml bezwodnego alkoholu roz¬ puszczono 150 g otrzymanej zasady i nastepnie do¬ dano 155 ml alkoholowego roztworu chlorowodoru.Roztwór ogrzano i po dodaniu sadzy pochodzenia roslinnego przefiltrowano. Po oziebieniu odfiltrowa¬ no pod próznia wytracony chlorowodorek, przemy¬ to bezwodnym alkoholem i wysuszono w tempera¬ turze 50°C.Otrzymano 141 g chlorowodorku (temperatura topnienia 156°—158°C). Nastepnie 141 g chlorowo¬ dorku rozpuszczono w 423 ml wody. Otrzymany roztwór przefiltrowano z sadza i z kolei wytraco¬ no zasade poprzez dodanie 35 ml 20% roztworu amo¬ niaku. Utworzony osad odfiltrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszono w temperaturze 50°C.Otrzymano 108,5 g lewoskretnego N^ -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu (temperatura topnienia 111°—112°C; wydajnosc 49,5%; [a] = — 38° w 5% roztworze dwu- metyloformamidu).Przyklad III. Prawoskretny N-(l-metylo-2- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamid.W kolbie okraglodennej o pojemnosci 2 litry umieszczono 170 g estru metylowego kwasu 2,3-dwu- metoksy-5-metylosulfamylobenzoesowego i 850 ml glikolu etylenowego. Mieszanine ogrzewano do tem¬ peratury 50°C az do rozpuszczenia i nastepnie do¬ dano 82 g prawoskretnej l-metylo-2-aminometylo- pirolidyny Roztwór utrzymywano w temperaturze 50°C az pobrana próbka byla calkowicie rozpu¬ szczalna w rozcienczonych kwasach.Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna przeniesiono do 3,4 litrów wody i dodano 80 cm8 stezonego kwa¬ su slonego. Roztwór przefiltrowano po dodaniu sa¬ dzy i nastepnie zadano 70 ml 20% roztworu amo¬ niaku. Wytracony osad przefiltrowano pod próznia po dodaniu 300 g weglanu potasowego, przemyto woda i wysuszono. Otrzymana zasade w ilosci 1<80 g oczyszczono sposobem podanym w przykladzie II.Otrzymano 133 g prawoskretnego N- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu (temperatura topnienia 109°—110°C; wydajnosc: 61%; [a] = 38°15' w 5% roztworze dwu- metyloformamidu); Przyklad IV. N-tlenek N- dylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamyloben- zamidu.W kolbie okraglodennej pojemnosci 2 litry umie¬ szczono 261 g N^l-metylo--2-pirolidylometylo)-2,3- -dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzamidu i 875 ml bezwodnego etanolu i dodano 142 ml 110 objeto¬ sciowego nadtlenku wodoru. Roztwór ogrzewano utrzymujac w temperaturze 45°C przez kilka godzin i nastepnie oziebiono do 40°C.Z kolei dodano porcjami 2 g dwutlenku manganu i calosc mieszano przez pól godziny. Po dodaniu 20 g sadzy i przefiltrowaniu przesacz odparowano. Uzy¬ skany produkt rekrystalizowano z wody ~ Otrzymano 97 g N-tlenku N-(l-metyIo-2-pirolidy- lometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamyloben- zamidu (temperatura topnienia 142°C; wydajnosc 35,5%); Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w postaci zelatynowych kapsu¬ lek, tabletek, past, pigulek, granulek oraz roztwo¬ rów do wstrzykniec, które wytwarza sie w znany sposób. Dopuszczalne jest stosowanie substancji obojetnych wzgledem zwiazku otrzymanego sposo- 10 15 20 25 30 35 40 4S M » 60125527 9 10 bem wedlug wynalazku, takich jak laktoza, steary¬ nian magnezowy, skrobia, talk, celuloza, lewilit, so¬ le metali alkalicznych siarczanu alaurylu, sacharo¬ za oraz substancje pomocnicze powszechnie stoso¬ wane w srodkach leczniczych.W celu wykonania tabletek, wybrany zwiazek miecza sie ze skrobia i laktoza poprzez sukcesyw¬ ne rozcienczanie Mieszanine granuluje sie z mety¬ loceluloza. Przed tabletkowaniem do granulatu do¬ daje sie lewilitu, stearynianu magnezu i talku. Moz¬ liwe jest zastapienie metylocelulozy kazdym innym, odpowiednim srodkiem granulujacym takim jak na przyklad etyloceluloza, poliwinylopirolidon, pasta skrobiowa, guma arabska i tym podobne. Skrobie mozna takze zastapic innym srodkiem rozsadzaja¬ cym takim jak skrobia kukurydziana, karboksyme- tyloamylazy, alginiany, mikrokrystaliczna celuloza i tym podobne.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w dawkaclf dziennych wynosza- czych 100—300 mg, przy czym korzystna dawka ^dzienna wynosi 150 mg. 5 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego N-(l-metylo-2-piro- lidynylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamo- ilobenzamidu o wzorze 1, ewentualnie w postaci je¬ go dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych ]0 z kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, tlenków lub prawo- lub lewoskretnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe hy¬ droksylowa lub dowolna grupe zdolna do utworze- 15 nia reaktywnej pochodnej kwasowej poddaje sie reakcji z l-metylo-2-aminometylopirolid5ena lub jej reaktywna pochodna i ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem w sole addycyjne z kwasami, czwartorzedowe sole amoniowe lub N-tlenki.H3CHNO2S C0-NH^CH2-CJ 1 CH, Wzór I H,CHN0,S Wzór2 H3 CHN02 S -fS^N-COO —C=CH -C0-NH-C2Hc °CH3 ULsO,H Wzór 3 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego N-(l-metylo-2-piro- lidynylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamo- ilobenzamidu o wzorze 1, ewentualnie w postaci je¬ go dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych ]0 z kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, tlenków lub prawo- lub lewoskretnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe hy¬ droksylowa lub dowolna grupe zdolna do utworze- 15 nia reaktywnej pochodnej kwasowej poddaje sie reakcji z l-metylo-2-aminometylopirolid5ena lub jej reaktywna pochodna i ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem w sole addycyjne z kwasami, czwartorzedowe sole amoniowe lub N-tlenki. H3CHNO2S C0-NH^CH2-CJ 1 CH, Wzór I H,CHN0,S Wzór2 H3 CHN02 S -fS^N-COO —C=CH -C0-NH-C2Hc °CH3 ULsO,H Wzór 3 PL PL PL PL