JPH02146A - ５‐アミノ‐ｎ，ｎ’―ビス（２，３‐ジ置換プロピル）‐２，４，６‐トリヨードイソフタルアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、非イオン性Ｘ−線造影剤として有用な新規な
化合物を製造するための中間体の合成に関するものであ
る。

脈管内および中枢神経系を可視化するための非イオン性
造影剤は複雑な分子である。公知のように、分子中の沃
素はＸ−線に対し不透明化をもたらす０分子の他の部分
は沃素原子を移動させるための下部構造を与える。しか
しながら、分子の構造配置は、各種の器官における安定
性、溶解性および生物学的安全性を与える上で重要であ
る。安定な炭素−沃素結合は、大抵の化合物においてこ
れを芳香族核に結合させることにより達成される。高度
の溶解性ならびに安定性は、適当な可溶化基と解毒基と
を付加することにより分子に付与される。

脈管内および中枢神経系の非イオン性造影剤に関し望ま
しい特徴の幾つかは、しばしば不適合性であり、したが
ってこの種の薬剤は妥協的なものである。最良の妥協性
を探し出す際、支配的因子は薬理学的不活性、すなわち
生体内安全性と高い水溶性とである。たとえば、理想的
な脈管内または中枢神経系非イオン剤は、次の基準を得
るための努力において妥協を示す。

１、Ｘ−線に対する最大不透明化 ２、薬理学的不活性 ３、高水溶性 ４、安定性 ５、選択的排泄 ６、低粘度 ７、最小浸透効果 本発明の目的は、非イオン性Ｘ−線造影剤を提供するこ
とである０本発明の他の目的は、上記規準のほぼ全てを
満足する非イオン性Ｘ−線造影剤を提供することである
。

本発明は、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２，４，６−１−リョードー５−　（２−ケト
−ピーグロンアミド）イソフタルアミドに関するもので
ある。Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
）−２，４，６−１−リョードー５−（２−ケト−ピー
グロンアミド）イソフタルアミドは、下記するような多
くの異なる種類の異性化を受けやすい６本発明は、２−
ケト−グロンアミド部分をＬ型で有する全ての異性体を
包含する。

本明細書において、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２，４，６−ドリヨードー５−（２−
ケト−ピーグロンアミド）イソフタルアミドとは、Ｎ、
Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４
，６−）−リョードー５−（２−ケト−ピーグロンアミ
ド）イソフタルアミドおよび２−ケト−グロンアミド部
分をＬ−型で有するその全ての異性体を意味する。

また、本発明は、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキ
シプロピル）　−５−（２，３：　４，６−ジー○−イ
ソプロピリデン−２−ケト−ピーグロンアミド）−２，
４，６−トリヨードイソフタルアミド、Ｎ、Ｎ’−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２，３：　
４．６−ジーＯ−インプロピリデン−２−ケト−ピーグ
ロンアミド）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミ
ドおよび２−ケト−グロンアミド部分をＬ型で有するそ
の異性体にも関するものである。さらに、本発明は５−
アミノ−ＮＮｏ−ビス−（２，３−ジアセトキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨードベンズアミドおよびその
全ての異性体にも関するものである。これらは全て、Ｎ
、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，
４，６−ドリヨードー５−（２−ケト−ピーグロンアミ
ド）イソフタルアミドを製造する際に有用な中間体であ
る。

Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２
，４，６−）リョードー５−　”（２−ケト−ピーグロ
ンアミド）イソフタルアミドは、糖アミドの光学特性に
基いて光学異性を示す。

通常、糖アミドのＬ型が本発明に使用されるが、Ｄ型も
同等に使用することができる。

炭素−１３核磁気共鳴スペクトル分析法（Ｃ−１３ＮＭ
Ｒ）は、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−ドリヨードー５−（２−ケト−ピー
グロンアミド）イソフタルアミドが環状種型におけるヘ
ミケタール結合の幾何異性をも示すことを示した。Ｃ−
１３ＮＭＲスペクトルは、水溶液において２−ケトーＬ
−ゾロニル部分がα−ピラノース型とα−フラノース型
とで存在することを示し、さらに開鎖型、β−ピラノー
ス型およびβ−フラノース型が室温において検出しつる
濃度では存在しないこと（これらの型は下記第１表に示
す）を示した。また、Ｃ−Ｃ−１３Ｎスペクトルは、α
−ピラノース環が２種の現型の主要の現型であり（約９
０〜９６％）、α−フラノース環が少量の現型である（
１０〜４％）であることをも示した。各炭素原子に対す
る化学シフト指示は、Ｌ−ソルボースについてニス・ジ
ェー・アンギアル（Ｓ、　Ｊ、　Ａｎｇｙａｌ）および
ジー・ニス・ベテル（Ｇ、Ｓ、Ｂｅｔｈｅｌｌ　）によ
りなされた指示（オーストラリア・ジャーナル・ケミス
トリー、第２９巻、第１２４９頁（１９７６）　）なら
びに２−ケトグロン酸（キシロ−し−へクスロソン酸）
および２−ケトーＬ−グロン酸のメチルエステルについ
てティー・シー・クローフォード（Ｔ、　Ｃ，Ｃｒａｗ
ｆｏｒｄ　）およびジー・シー・アンドリュ−ス（Ｇ、
　Ｃ，Ａｎｄｒｅｗｓ　）によりなされた指示（ファイ
ザー・ラボラドリース、私的通信）によく一致する。

箋−ｊ−一人 Ａｒ＝三よう素化芳香族残基 Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２
，４，６−ドリヨードー５−　（２−ケトーＬ−グロン
アミド）イソフタルアミドは各２．３−ジヒドロキシプ
ロピル側鎖中に偏光中心を有するので、下記第１Ｉ表に
示す３種の型が存在する。したがって、各糖残基の型（
αおよびβ−ピラノース、αおよびβ−フラノースなら
びに開鎖）につき３種の化合物が存在する。したがって
、理論上、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２，４，６−ドリヨードー５−（２−ケトーＬ
−グロンアミド）イソフタルアミドに対し溶液中に１５
種の異性体が存在する。

策−」Ｌ−表 ＯＨ ｉ／ Ｃ０１＝−ＣＯＮ）ＩＣ８２ＣＣ）ｌ！ＯＨＯＨ 百／ Ｃ０ｄ＝−ＣＯＮ）ＩＣＩｌｔＣＣ）ＩｚＯＨにＧＡ＝
２−ケトーＬ−ゾロン７ミド Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２
，４，６−１−リョードー５−（２−ケトーＬ−グロン
アミド） イソフタルアミドはＸ−線造影 剤として使用することができる。この造影剤は、たとえ
ば心臓造影法、冠動脈造影法、大動脈造影法、脳血管お
よび末梢血管造影法、関節撮影法、静脈内腎孟造影法お
よび尿路造影法ならびにを髄造影法を含む各種の放射線
法に使用することができる。Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−２，４゜６−ドリヨードー５
−（２−ケトーＬ−グロンアミド）イソフタルアミドの
異性体の混合物も、Ｘ−線造影剤として使用することが
できる。

本発明の他の特徴は、Ｘ−線造影剤としてのＮ、Ｎ”−
ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−
ドリヨードー５−（２−ケトーＬ−グロンアミド）イソ
フタルアミドを医薬上許容しつる放射性ベヒクルと共に
含有する放射性組成物である。

医薬上許容しつる放射性ベヒクルは、注射に適するもの
たとえば水性緩衝溶液［たとえばトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン（およびその塩）、燐酸塩、クエン
酸塩、重炭酸塩など］、注射用無菌水、生理食塩水なら
びにたとえばＣａ、Ｎａ、におよびＭｇのような通常の
血漿陽イオンの塩化物および／または重炭酸塩を含有す
る調和イオン溶液を包含する。その他の緩衝溶液は、レ
ミントン・ブラクティス・オブ・ファーマシ−第１１版
、たとえば第１７０頁に記載されている。これらベヒク
ルはキレート化量、たとえば少量、のエチレンジアミン
テトラ酢酸、カルシウムニナトリウム塩または他の医薬
上許容しつるキレート化剤を含有することができる。

医薬上許容しつる放射性ベヒクル、たとえば水性媒体に
おけるＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
）　−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケトーＬ−
グロンアミド）イソフタルアミドの濃度は、使用の特定
分野に応じて変化する。満足しうるＸ−線可視化を与え
るに足る量を存在させる。たとえば、血管造影法に対し
水溶液を使用する場合、沃素の濃度は通常１４０〜４０
０ｍｇ／ｍ℃であり、投与量は２５〜３００ｍＩ２であ
る。

放射性組成物は、造影剤が動物生体内に約２〜３時間滞
留するように投与されるが、それより短いまたは長い滞
留時間も通常許容できる。たとえば、Ｎ、Ｎ’−ビス（
２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨ
ードー５−（２−ケトーＬ−グロンアミド）イソフタル
アミドは、動脈可視化用として便利には水溶液１０〜５
００ｍｊ２を含有する瓶もしくはアンプルとして調合す
ることができる。

放射性組成物は、Ｘ−線法における通常の方法で使用す
ることができる。たとえば選択的冠動脈造影法の場合、
充分な可視化をもたらすのに足る量の放射線組成物を冠
動脈系に注射し、次いでこの系を適当な機器、たとえば
蛍光鏡により走査する。

Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２
，４，６−ドリヨードー５−（２−ケト〜Ｌ−グロンア
ミド）イソフタルアミドおよび上記の中間体は、下記す
る手順に従って製造することができる。温度は全て摂氏
とする。

鮭−ユ Ｎ、Ｎ’　−ビス ３−ジヒドロキシプロピ Ｌ ■、裂潅 ル　−５−ニトロイソフタルアミド■ ＨＯＨ ジメチル−５−ニトロイソフタレート（■、２３９ｇ、
１モル）と３−アミノ−１，２−プロパンジオール（Ｉ
Ｉ、グリセリン中８５％、３００ｇ、２５５ｇに相当、
２．８モル）とをＭｅＯＨ（８００ｍＩ２）中にて２０
時間加熱還流させた（６７〜６９°）、ＭｅＯＨを蒸発
除去しく減圧、５０〜６０°）、得られたガム質を水（
４００ｍＩ２）中に溶解させ、そしてこの溶液を蒸発（
減圧、５０〜６０°）させて、ガム質残渣（４９２ｇ）
を得た。この残渣の一部（３６９ｇ）をＭ　ｅ　ＯＨ（
４００ｍ　１２　）中に加温しながら溶解させ、この溶
液を一１０°にて一晩冷却して結晶生成物を得た。スラ
リーを室温で静置させ、冷ＭｅＯＨ（０〜５″　３００
ｍ℃）を加えて生成物をゆるめた。この生成物を回収し
、冷ＭｅＯＨ（１０”　　２００ｒｎＩ２Ｘ３）にて洗
浄し、乾燥した（１３２．５ｇ％０．３７モル、粗生成
物の３／４の純度に換算して収率４９．５％）、この生
成物は、薄層クロマトグラフィー（ｔ　１　ｃ）分析（
系：１、トルエン／２−ブタノン／１ＩｃＯ２Ｈ、７０
／２５１５　：系：２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ；１０１５／１）により１スポツトを示した。この生
成物を次の水素化および沃素化反応に使用した。生成物
の一部を、材料（４４ｇ）を沸とうＭｅＯＨ（５００ｍ
℃）中に溶解させかっこの溶液を一１０°に冷却するこ
とにより、再結晶させた。生成物を集め、乾燥した（６
０°、真空）（３０ｇ）、融点１２９〜１３３°、報告
融点１２８〜１３２°　（ドイツ公開公報第２．７２６
．１９６号、ニエガード・アンド・カンパニーＡ／Ｓ）
。

タルアミド■ ＯＨＯＨＩ 化合物ＩＩＩ　（８９，２５ｇ、０．２５モル）を２β
水素化用フラスコ中において水（１，２５４）中に懸濁
させ、濃塩酸（２１ｍ１２）と５％Ｐｄ／Ｃ（２，７ｇ
）とを加え、この溶液をスワールさせた。溶液をパール
シェーカー中で２．５時間水素化にかけた。次いで溶液
を濾過し、炉液な機械攪拌機と凝縮器と滴下が斗と温度
計とを備えた３βの三筒フラスコに入れた。溶液を攪拌
し、８０’Ｃに加熱しそしてＮａＩＣ１ｇ溶液（２，３
５Ｎ、　３５１ｒｎＪ２．０．８２５モル）を８０〜９
０＠にて１時間かけてゆっくり加えた０次いで、溶液を
８０〜９０°にて２．５時間加熱し、室温で一晩攪拌し
た。

溶液（１，８５Ｊ２）を５０〜６０°で濃縮して４５０
ｍ℃となし、濃縮の際沈殿した固形物（ＮａＣ１）をか
過により除去した。炉液をＥｔＯＡｃ　　（４００ｍ　
Ｉ２）で洗浄し、２５０ｍＩ２まで濃縮して、より多量
のＮａＣ１を沈殿させた。

ＮａＣｌを除去し、そして炉液を蒸発乾固させてガラス
状残渣（１７７ｇ）を得た。この残渣（１６８ｇ）を沸
とうＭ　ｅ　ＯＨ（５００ｍ　１２　）中に溶解させ、
溶液を攪拌されているイソプロピルアルコール（ｉＰｒ
ＯＨ）　　（１１２）中に滴下させた。

若干のガム状物質が溶液から沈殿した。上澄液をデカ・
ントし、室温まで冷却し、そして５０℃かつ減圧下にて
８００ｍ℃まで濃縮した。この濃縮の間、生成物が沈殿
した。溶液を室温まで冷却し、生成物を集めて乾燥した
（５５．３ｇ−Ｐｌとしての生成物）。

上記のガム状物質を沸とうＭｅＯＨ（３００ｍ℃）中に
溶解し、この溶液を攪拌されている熱１ＰｒＯＨ（７０
＠　９００ｍｌ２）中に滴下した。温上澄液を少量のガ
ム質沈殿からデカントし、濃縮（４０〜５０＠、減圧）
して８００ｍＩ２にした。

濃縮の間、より多量の生成物が沈殿した。スラリーを室
温まで冷却し、化合物を集めて乾燥した（３６．０ｇ、
Ｐｚとしての生成物）。

２つの生成物Ｐ、およびＰｚは薄層クロマト（ｔ　ｌ　
Ｃ）分析により実質上１つのスポットを示し、かつ同一
のＲｆ値を有した（ｔ　ｌ　ｃ系１：ＣＨＣｌ５／Ｍｅ
ＯＨ，７０／　３０　；系２　：　ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ／Ａｃ０Ｈ１１０１５／１　）　、これら生成物を合
して９１．３　ｇ　（０，１３モル、粗生成物１６８ｇ
の精製に基いて収率５４．６％）の物質を得た。ＮＭＲ
データは、指示した構造■と一致した。

生成物３．０ｇを沸とう１ＰｒＯＨから再結晶させた。

再結晶した化合物は１７８〜１８３°で焼結し、１８３
〜１８６′で溶融しそして２１０〜２２０°で分解した
。この化合物は１７７〜１７９°で焼結しかつ１９５°
で分解すると報告された（ドイツ公開公報第２．７２６
．１９６号、ニエガード・アンド・カンパニーＡ／Ｓ）
。

タルアミドＶ ＣＯＮＨＣＨ，ＣＨ−ＣＨ。

■ 化合物ＩＶ　（８８，１３ｇ、　０．１２５モル）をピ
リジン（３００ｍβ）中に溶解させ、この攪拌溶液にＡ
ｃＪ　（６３，８２ｇ　−０，６２５モル）をゆっくり
加えた。水浴を時々使用して反応混合物を４５゜以下に
保った。ＡｃｚＯの添加後、反応混合物を室温で一晩（
１６時間）攪拌させた。

次いで、反応混合物を攪拌水（４Ｉ２）中にゆっくり滴
下し、そして溶液を室温で１時間攪拌した（ｐＨ５，８
）、この溶液を濃塩酸（３２０ｍｊ２）にてｐＨ２に調
整し、ＣＨＣｌ５　（Ｉ　Ｉ２および５００ｍβ×２）
にて抽出した。　Ｃ）ＩＣＩｓ抽出液を合し、水洗しく
８００ｍＪ２Ｘ２）　、無水Ｎ　ａｚｓＯ４で脱水しか
つ蒸発させて（５０〜６０°、減圧）、白色のガラス状
生成物を得た。この生成物を減圧下に６０”で乾燥しく
５時間）、１０２．０ｇ（０，１１６８モル、収率９３
．５％）の物質を得た。ｔｉｃ　（薄層クロマトグラフ
ィー）分析は、２種の系すなわち（１）　ＥｔＯＡｃ／
ＣＨｉＣ１ｇ、３０／２０　；　（２）　ＥｔＯＡｃ／
ＣＨＣｌ５／ＡｃＯＨ，３０／　２０／　１において、
実質的に１つのスポットを示した。

ＮＭＲデータは構造Ｖと一致した。

Ａｃ Ａｃ ■ ６−ドリヨードーイソフタルアミド■ ＣａＣ１ｚ乾燥管と機械攪拌機と反応溶液中に達する温
度計とを備えた２βフラスコにおいて、化合物ＶＩ　（
１４６，１４ｇ、　０１５モル、ホフマンーラロッシエ
）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（５０
０ｍＩ２）中にて−１０６（メタノール−氷浴）に冷却
した。この攪拌溶液に塩化チオニル（０，９モル、１０
７．１　ｇ、６５．４ｍｆ２）を滴加し、反応温度を−
５〜−１０°に保った。・添加（約１時間）後、反応混
合物を−１０〜−５°で１時間、０９で数秒かつ０〜１
０’で３時間攪拌した。次いで溶液なＯｏに冷却し、化
合物Ｖ　（８７，３ｇ、　０．１モル）を粉末として加
え、ＤＭＡＣ７０ｍρを用いてフラスコの壁部から粉末
を洗い入れた。氷水浴を除去して、反応混合物を室温に
て連続４日間攪拌した。

反応混合物を、泡溶液の溢出が起こらないように、攪拌
されている５％ＮａＨＣＯｓ　（６，５℃）中にゆっく
り注ぎ入れた。この添加の際、若干のガム状物質が沈殿
した。溶液を３０分間攪拌し、Ｃ）ＩＣ１３（１，２１
２および０．６ｊ２×２）で抽出した。合したＣｌ−Ｉ
Ｃｌ３層を５％ＮａＨＣＯｓ　（３Ｉｌおよび１．５Ｊ
２）および飽和ＮａＣ１（１，２１２Ｘ　２）で洗浄し
、無水ＮａｚＳＯ４（５５０ｇ）で脱水し蒸発させて（
５５°、減圧下）ガラス状固体（１２４，５ｇ、ＤＮＡ
Ｃの存在のため粗収率〉１００％）を得た。この粗生成
物を、残留ＤＭＡＣを除去することなく次の加水分解反
応に使用した。生成物は、ｔｉｃ分析（系１：　ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨＣｌ５／ＡｃＯＨ，３０／　２０／　１　：
　２　：ＥｔＯＡＣ／Ｃ）Ｉｔｃｈ、３０／２０　）に
より実質的に１つのスポットを示した。ＮＭＲデータは
、指示した構造■に一致した。

Ｌ−グロンアミド　イソフタルアミド■Ｃ０ＮＨＣＨ，
ＣＨ−ＣＨ２ ＣＯＭＨＣＨｅ　Ｃ）ＴＯＨＣ）Ｔ２０ＨＨ２０Ｈ ＭｅＯＨ（６００ｍ　Ａ　）中の化合物■（工程りから
の粗生成物、１２４．５ｇ、理論重量１１２．９ｇ、０
、１モル）を無水Ｎａ＊ＣＯｓ　（２６，５ｇ％０．２
５モル）含有の水（６００ｍβ）にて希釈し、この溶液
を室温で２時間攪拌して酢酸基を加水分解しかつＮ、Ｎ
’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−５−（
２，３：　４．６−ジー０−イソプロピリデン−２−ケ
トーＬ−グロンアミド）−２，４，６−トリヨードイソ
フタルアミドを与えた０次いでこの溶液（ｐＨ１０，７
）をＣＦｓＣＯｔｌ（（７５ｍ　Ａ　）でｐＨ１，０ま
で酸性化させ、７８℃にて１７時間還流させた。

溶液を６００ｍｊｌ＋まで濃縮しζＣＨＣｌ５−ｉＰｒ
Ｏ）！（３：１．６００ｍＩ２および４００ｍｌ２Ｘ２
）で洗浄し、そして４００ｍｌ１まで濃縮した。溶液を
、１．５℃のＩＲ−１２０（商品名アンパライトとして
マリンクロット社により市販されている樹脂、１．７５
ｍｅｑＨ’″／　ｍ　１２　）を含むイオン交換塔（寸
法：５Ｘ２０ｃｍ）に通した。ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１’
：１）を溶剤として使用し、１２両分（２００〜３００
ｍｊ２）を集めた。生成物を含有する両分（３〜１０）
を合し、蒸発させて（６０〜６５°、減圧下）、ガラス
状固体（９４，８ｇ）を得た。この生成物は、ｔｌｃ分
析（系：　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ａｃ叶、７０／３０
／２）により、より高いＲｆの少量の不純物を有する主
たるスポットを示した。固形物を沸とうＭｅＯＨ（５５
０ｍβ）中に溶解させ、溶液を攪拌されている熱（約６
０°）ｉＰｒＯＨ（１，１β）中に滴下した。化合物が
直ちに白色粉末として沈殿した。スラリーを、室温まで
冷却させながら連続的に攪拌し、生成物を集めた。生成
物を沸とうＭｅＯＨ（８００ｍβ）中に再溶解させ、攪
拌されている熱（６０°）　１ＰｒＯＨ（１，１４）中
に滴下した。得られたスラリーを、室温まで冷却させな
がら連続的に攪拌し、生成物を集めた（８６ｇ）、この
生成物を再び沸とうＭｅＯＨ（７００ｍρ）中に溶解さ
せ、溶液を攪拌されている熱（６０”　）　１ＰｒＯＨ
（１，４１）中に滴下した。得られたスラリーを室冷ま
で冷却させながら攪拌し、生成物を集めた。

生成物を水（注射用無菌水、１β）に溶解させた。溶液
を、減圧下５５°にて約８００ｒｎＪ２まで濃縮し、活
性炭（ダル：１Ｇ−６０，７，０ｇ）　により室温で一
晩処理した。溶液を濾過しく先ずワットマン４番が紙を
通し、次いでミリボア０．２２ρ濾紙な通して）、透明
な炉液な減圧下５０〜６０”で蒸発させて白色のガラス
状固体を得た。

生成物を減圧下５０〜６０°で５時間乾燥し、重量は５
３．０ｇであった（収率６０％）、この化合物は１９０
〜１９５°で軟化し、約２２０′″以上で分解する。ｔ
ｉｃ分析は、３種の系［（１）ｎ−ＢｕＯＨ／）ｌｚＯ
／Ａｃ０Ｈ１１００／３０１５０　；　（２）　１Ｂｕ
ＯＨ／１ＰｒＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ，１０／４／４　；　
（３）　　ＣＨＣｌ５／ＣＨｓＯＨ／ＡｃＯＨ，７０／
　３０／　２］において、生成物につき１つのスポット
を示した。ＮＭＲおよびＩＲデータは、指示した構造■
と一致した。元素分析：０２゜）ＩｚｓＩｓＮｓＯ＋ｉ
に対する計算値Ｃ，２７，２６゜Ｈ１２，９７、Ｉ、　
４３．２１　、　Ｎ、　４．７７　、実測値Ｃ，２６，
９２、Ｈ，３，１５、Ｉ、４２．９２：Ｎ。

４、４０　、この化合物は水に対し高度に可溶性であり
（≧１００％）、ｔｉｃおよび１℃分析により水溶液中
で安定である。

創−−２ 、ロー Ａ、３−アミノ−１２−プロパンジオールのＡＣＩＣＬ
ＣＨＯＨＣＬＯ■”ＨｓＮ”ＮａＯＨ−一一÷ＨｚＮＣ
ＨｇＣＨＯＨＣＨＪＨ＋ＨｚＯ＋ＮａＣ１水浴と機械攪
拌機とドライアイス凝縮器と温度計とガス導入管とを備
えた２２ρ反応フラスコにメタノール（１４ρ）を入れ
た。水酸化ナトリウム（６００ｇ、１５．０モル）を加
え、溶液温度が１５℃以下に下がったら気体の無水アン
モニア（４３５０ｍＩ２．３９００ｇ、２３０モル）を
溶液レベルが所定の標線に達するまで加えた。次いで３
−クロロ−１，２−プロパンジオール（１６５０ｇ、１
５．０モル）を加え、水浴と凝縮器とを除去し、そして
攪拌を２０時間続けた。

（最終温度は２０℃であった）。ロータリーエバポレー
ターでの大気圧蒸留により溶液容量を３εに減少させ、
沈殿したＮａＣ１を濾過しそしてメタノール（３℃）で
洗浄した。有機溶液を合して再び容量３βまで濃縮し、
インプロパツール（１，５β）を加えた。塩化ナトリウ
ム沈殿をか過し、イソプロパツール（２５０ｍＩ２）で
洗浄し、有機溶液を合して分留した。残渣の蒸留（１２
９°〜１４５℃、４ｍｍ）により、３−アミノ−１，２
−プロパンジオール（７７２ｇ、５７％）が淡橙色油状
物）として得られた。この物質はｔｉｃによりｌスポッ
ト（Ｒｆ＝０．２３）であった（商品名クロマール（Ｃ
ｈｒｏｍＡＲ）プレートとしてマリンクロット社により
市販されているプレートと、７０：３０：２のクロロホ
ルム：メタノール：酢酸と、硫酸／炭化・可視化とを使
用）。

Ｂ、ＮＮ’　−ビス　　３−ジヒドロキシプロピル　−
５−ニトロイソフタルアミドのＡＣＯ２ＣＨ３ 上記工程Ａに示した手順により製造したアミンＩＩ（８
９３ｇ、９．８モル）とジエステルＩ（８３８ｇ、３．
５モル）とをメタノール（２，８℃）中で混合し、７時
間加熱還流させた。最後の０．５時間、メタノールを留
出させた（〜４００ｍｊｌ？）。溶液を一１Ｏ°にて１
６時間冷却した後、固体を濾過し、メタノール（１β）
で洗浄し、乾燥して所望のアミドＩＩＩ（１８９ｇ、１
５％）を得た。

エーテル（４００ｍＪ２）を母液に加えた。この溶液を
一１０’にて６時間冷却した後、固体を濾過し、メタノ
ールで洗浄し、風乾して追加のアミドｍ　（２８６ｇ、
２３％）を得た。

母液を一１０°で４日間冷却して濾過した。固体を濾過
し、メタノール（５００ｍ　１２　）で洗浄し、７０°
で一晩乾燥して追加の生産物■（４８６ｇ、３９％）を
得た。全収量は９６１ｇ（７７％）であった、ｔｉｅ分
析（商品名クロマールプレートとしてマリンクロット社
により市販されているプレートと１０：５：１の酢酸エ
チル／メタノール／酢酸、Ｒｆ＝０．６５とを使用）は
、少量（く２％）の基線物質を有する主として単一のス
ポットを示した。

゛フタルアミドのＡ ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ 工 ■ 上記工程Ｂに示した手順により製造したニトロジアミド
ＩＩ［（２１１，０ｇ、０．５９−［−ル）を２ｆ２パ
ールシエーカー中の水（１，２℃）に懸濁させ、濃塩酸
（５０ｍρ）を加え次いで５％Ｐｄ／Ｃ（６’、４ｇ）
を触媒として加えた。雰囲気を水素で置換し、水素雰囲
気下１５〜４５ｐｓｉにてガス吸収が止むまで反応器を
振とうさせた（約３．５時間）。触媒を濾過して水（５
０ｍβ）により洗浄した。

得られた無色の水溶液を、機械攪拌機と添加か斗と温度
計と油浴とを備えた３βの三筒丸底フラスコに移し、８
０℃に加熱した。ナトリウムイオドジクロライド（２，
４２モル溶液８０５ｍｊ２．１．９５モル）を４５分間
かけて加え、その間温度を８０〜８２℃に保った。次い
で８３〜８５℃にて攪拌を２．５時間続け、反応物を室
温にて１６時間静置し、種晶を入れて一５℃で２４時間
静置した。固体を炉別し、水（１β）で洗浄し、風乾し
て所望の化合物ｒＶ（２８０，４ｇ、６７％）を淡桃色
の固体として得た。ｔｉｅ分析（商品名クロマールプレ
ートとしてマリンクロット社により市販されているプレ
ートと７０　：　３０　：　２のクロロホルム：メタノ
ール：酢酸、Ｒｆ＝Ｏ１７０とを使用）は、単一の化合
物しか存在しないことを示した。゛ Ｄ、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’　−ビス　２．３−ジアセト
キシプロピル　−２，４，６−ｈリョードイソフタルア
ミドのＡ ＣＯＮＨＣＨｚＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ ■ 温度計と機械攪拌機と添加が斗とを備えた３βの三筒丸
底フラスコにおいて、上記工程Ｃと同様に製造されたテ
トラオールＩＶ（５３０ｇ。

０．７５２モル）とピリジン（１８００ｍＩ２）とを混
合した。次いで無水酢酸（３８４ｇ、３．７６モル、５
．０当量）を２０分間かけて加え、氷水浴を％）との２
種の不純物を含むことを示した。この物質は、さらに精
製することなく使用することができた。

２、４．６−トリヨードイソフタルアミドのＡＲ−ＣＨ
２ＣＨＯＡｃＣＨ２０Ａｃ 使用して温度を４５℃以下に保った０次いで油浴を使用
し、反応物を４０〜４５℃にて１時間、次いで室温にて
１７時間攪拌した。

反応混合物を急速攪拌しながら氷水（１２Ｉ２）中に注
ぎ入れ、３０分間攪拌した。生成したガム物質から水溶
液をデカントし、クロロホルム（ＩＩ２）で３回抽出し
た。有機抽出液を合してガム物質に加え、冷飽和重炭酸
ナトリウム溶液（１２β）と共に３０分間攪拌した０層
を分離させ、水溶液をクロロホルム（５００ｍβ）で抽
出した。

有機溶液を合し、冷希塩酸（１０％、２β）で４回洗浄
した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、枦遇し
そしてロータリーエバポレーターで蒸発させて、テトラ
アセテートＶ　（６５９ｇ、１００％）を淡紫色泡体と
して得た。ｔｔｃ分析（商品名クロマールプレートとし
てマリンクロット社により市販されているプレートと３
０　：　２０＝ｌ゛の酢酸エチル：クロロホルム：酢酸
、Ｒｆ＝０．３４とを使用）は、生成物が純度９８％（
推定）であってＲｆ　　Ｏ，１０（１％）と０．０５（
１温度計と機械攪拌機と添加枦斗と乾燥管とを備えた１
２℃の三筒丸底フラスコにおいて、ジアセトン−２−ケ
トーＬ−グロン酸−水和物■（１２００，０ｇ、４．１
１モル）とＤＭＡＣ（２７５０ｍβ）とを混合した。こ
の溶液を一１０℃に冷却し、塩化チオニル（８７６，６
ｇ、７．３７モル）を７０分間かけて加え、反応温度を
一１０℃〜−５℃に保った。添加が終った後、攪拌を−
１０〜−５℃で１時間、−５〜０℃で１時間および０〜
１０℃で１時間続けた。溶液な０゜に冷却し、アミンＶ
　（７１５，５ｇ、０．８１９モル、１．０当量）を粉
末として加え、次いでＤＭＡＣ（３８０ｍＩ２）を追加
した。室温で１７時間攪拌した後、暗色反応物を冷飽和
重炭酸ナトリウム溶液（４０Ａ）中に注意深く注ぎ入れ
、この混合物を１５分間攪拌した後、酢酸エチル（８Ｉ
２）を加えた。得られた混合物をさらに３０分間攪拌し
、層を分離させた。水性部分を酢酸エチル（４β）でさ
らに２回抽出し、有機抽出液を合して飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（２β）で２回および水（１ｆ２）で１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過しかつロータリー
エバポレーターで蒸発させると、化合物■（８８１，７
ｇ、９６％）が固形の褐色泡体として得られた。ｔｔｃ
分析（メルク社により市販されているプレートと２回の
展開、すなわちクロロホルムで１回および次いで酢酸エ
チルで１回とを使用）は、Ｒｆ値がそれぞれ０．８６．
０．７６．０．２７．０．１８および０．００の少量の
不純物を含む主として１つの化合物（Ｒｆ＝０．６９）
を示した。ｔｉｃ分析により少なくとも純度９０％であ
ったこの物質を、さらに精製することなく使用した。

−Ｌ−グロンアミド　イソフタルアミドの４成 ＣＨ２０Ｈ■ 上記工程Ｅに示した手順に従って製造した化合物■（１
０９２，５ｇ、０．９６７モル、１当量）を、機械攪拌
機と温度計と還流凝縮器と加熱用外套とを備えた１２β
の三筒丸底フラスコにおいて、メタノール（４，８１２
）中に溶解させた。次いで水（４，８４）を加え、次い
でトリフルオロ酢酸（５５０ｇ、４．８２モル）を加え
た。反応物を２４時間加熱還流させた（ポット温度６６
〜７０℃）。次いで、ｔｉｃ分析（商品名クロマールプ
レートとしてマリンクロット社より市販されているプレ
ートと７０　：　３０　：　２のクロロホルム：メタノ
ール：酢酸とを使用）は、反応が完結していることを示
し、したがって溶媒をロータリーエバポレーターで除去
して泡状残留物（９０８ｇ）を得た。この物質を６０°
のメタノール（５，３ｇ）中に溶解し、得られた溶液を
６０’の２−プロパツール（１０，６℃）にゆっくり（
５，５時間）加えた。６０”にて１５分間急速攪拌し、
次いで氷水浴を用いてさらに４５分間（反応温度２５℃
）攪拌した。この固体を濾過し、２−プロパツール（１
，５ρ）で洗浄し、ゴム板で圧縮乾燥させ、そして開放
皿中で一晩乾燥して湿めった淡黄色粉末（９８３ｇ、１
１５％）を得た。１回結晶化させた生成物を６０°のメ
タノール（７，５ｊ２）中に溶解させ、得られた溶液を
６０°の２−プロパツール（１０，６℃）に徐々に加え
た（４時間）。６０°Ｃにて３０分間攪拌した後、混合
物を水浴中で２２°まで冷却しく４５分間）、次いで固
体を濾過し、２−プロパツール（１，４Ｍ）で洗浄し、
圧縮乾燥させ、そして−晩風乾して淡黄色のまだ湿めっ
ている粉末（９０８ｇ）を得た。

２回沈殿させた物質を水（４Ｉ２）中に溶解し、木炭（
商品名ダルゴＧ−６０として市販、４８ｇ）と共に３０
分間攪拌した。木炭を濾過した後、水（２００ｍＪ２）
で洗浄し、ｐＨを５．１０にした。次いで混床樹脂（バ
ルンステッド・カンパニーＤ５０４１混合樹脂カートリ
ッジ、７４２ｇ）を加え、この溶液を室温で１時間攪拌
した後、樹脂を枦遇しそして水（１β）で３回洗浄した
。水溶液を合して木炭（４８ｇ）と共にさらに４回３０
分間攪拌した。各処理の後、溶液を濾過し、そして木炭
を水（Ｌｏｏｍβ）で洗浄した。

最終の木炭処理の後、商品名ミリボアとして市販されて
いるフィルター（０，２２μ）を使用して溶液を濾過し
、前回に調製した物質と合し、そして減圧乾燥させた。

合計収量はオフホワイト（桃色）泡体としての化合物■
の６４４ｇ　（収率４６％）であった。

止近稙遇 １、外　観：僅かに灰色がかった白色のガラス状粉末 ２、溶解度：≧１００ｗ／ｖ％ ３、ｐＨ：５ｗ／ｖ％溶液として５．５８４、ＬＯＤ：
カールフィッシャー滴定により３．１４％ ５、Ｔｉｃ：　１０：３：５のｎ−ブタノール：水：酢
酸において１スポツト （Ｒｆ＝０．５６）７０　：　３０　：　２のクロロホ
ルム：メタノール：酢 酸において１スポツト（Ｒｆ＝ ０．１６）。

６、Ｌｃ：水（＋酢酸にてｐＨ４，１３）で１ピーク（
滞留時間＝ＩＬＳ分 間）、流速１．０ｍｎ／ｍｉｎ。

７’、ＮＭＲ：指示した構造に一致 ８、ＩＲ：指示した構造に一致 ９、元素分析二０２゜＋（２６１３Ｎ３０１□に対する
計算値： Ｃ，２７，２６、Ｈ，２，９７。

■、４３．２１；Ｎ、４．７７゜ 実測値：Ｃ１２７，２２；Ｈ。

３．３３　；　Ｉ、　４２．３２　；Ｎ、４．９２゜ 雄ねずみ（２０ｇ）をナトリウムベンドパルビタール（
６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｐ、；ジアブタール０　、ダイヤ
モンドラボラドリース社）により麻酔した。方法Ｉによ
り製造したＮ、Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）　−２，４，６−１−リョードー５−（２−ケ
トービーグロンアミド）イソフタルアミド１０，０００
ｍｇ　Ｉ／ｋｇ　（２８％Ｉ溶液）を側尾静脈を介して
０．５ｍβ／　ｍ　ｉ　ｎの速度で静脈注射した。投与
直後に、心臓脈管系および腎臓排泄系の不透明化につき
側方値および腹面−背面位にて全身体の放射線写真をと
った。

ベンドパルビタール麻酔された雄ラットに、方法Ｉで製
造された１４０ｍｇＩ／ｋｇのＮ、Ｎ’−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードー
５−（２−ケトービーグロンアミド）イソフタルアミド
（２８％■溶液）を大脳槽内投与した。造影剤投与の直
後および３分間後、大脳槽、濃底槽および脳蜘網膜下部
の良好な可視化をもって、頭部および胸部の側方放射線
写真が得られた。

匠−１ 方法Ｈにより製造したＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードー５−（２
−ケトービーグロンアミド）イソフタルアミド（生産物
）につき、下記の薬理学的検討を行なった。

１、ね　　にお　る急 生産物の溶液を若い成体の雄および雌スイスねずみの側
尾静脈に１ｒｎｊ２／ｍｉｎ、の速度で注射した。注射
後、これら動物を直接反応につき観察すると共に、７日
間にわたり毎日観察を行なった。ＬＤ５０値はリッチフ
ィールドおよびウイルコクメンの方法（ジャーナル・フ
ァーマコロジー・エキスペリメンタル・テラビー、第９
６巻、第９９〜１１３頁、１９４９）により計算して下
記の結果を得た。

４００　　　　　　　　１９．３００　　　　　　４４
．６６６ハレーおよびマコーミックにより開発された技
術（ブリティッシュ・ジャーナル・才ブ・ファーマコロ
ジー、第１２巻、第１２〜１５頁、１９５７）の僅かに
改変したものを用い、若い成体の雄および雌スイスねず
みに対し、生産物の溶液の注射を側脳室および脳組織に
直接投与した。

注射後、動物を直接反応につき観察すると共に、７日間
にわたり毎日観察した。ＬＤ、。値はリッチフィールド
およびウイルコクメンの方法（ジャーナル・ファーマコ
ロジー・エキスペリメンタル・テラビー、第９６巻、第
９９〜１１３頁、１９４９）により計算し、次の結果を
得た。

２５０〜４００　　　　　　　１，４６０　　　　　　
　３．３７９７４４　　　　　　　１．７２２ メラーチン等により記載された技術（Ｉｎｖｅｓｔ。

Ｒａｄｉｏｌ、第５巻、第１３〜２１頁、１９７０）を
使用して、大脳槽における脳を髄液中に注射した後の、
生産物溶液の致死効果を評価した。若い成体の雄および
雌スプラグ・トウリ一種ラットを使用した。投与後、動
物を個別的に飼育箱に入れ、直接反応につき観察すると
共に、２日間定期的に観察した。Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ値は、
リッチフィールドおよびウイルコクソンの方法（ジャー
ナル・ファーマコロジー・エキスベリメンタル・テラビ
ー、第９６巻、第９９〜１１３頁、１９４９）により計
算し、次の結果を得た。

この目的に両性の成人を使用し、化合物の溶液を注射す
る際、チオベント−ルナトリウムにより簡単に麻酔した
。生産物を、濃度を変化させながら一定の０．５　ｍ　
Ａ　／　ｋ　ｇ容量の投与量にて、大脳槽における脳を
髄液に投与した。その後、動物を神経毒性につき観察し
て次の結果を得た。

要望１亘ｌ　　　　１麦血艶入且１１ （ｍｇ　Ｉ／ｋｇ）　　　　（ｍｇ　Ｉ／ｋｇ）２００
〜２４４　　　　　　＞２４４″＊その投与量もしくは
それ以下では痙れん作用が観察されない最高投与量であ
るが、この投与量において呼吸停止による死が起こる。

手続補正書（旗） 平成元年６月１５日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＝Ｈ又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 そしてＸ＝ＯＨ又はＯＡｃである］の化合物。