CN109912445A - 碘海醇杂质f的合成方法及其在碘海醇杂质g、杂质h和杂质m合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种碘海醇杂质的合成方法，特别涉及一种碘海醇杂质F的合成方法及其在碘海醇杂质G、杂质H和杂质M合成中的应用，属于医药技术领域。该方法是以5‑硝基‑1,3‑苯二甲酸二甲酯（式2化合物）和2,3‑二羟基丙胺为原料制备式3化合物，式3化合物与氢气还原反应制得式4化合物，式4化合物再与一氯化碘反应得到碘海醇杂质F。本发明以5‑硝基‑1,3‑苯二甲酸二甲酯（式2化合物）为起始原料，合成5‑氨基‑N,N′‑双（2,3‑二羟基丙基）‑二碘‑1,3‑苯二甲酰胺（式1化合物）再以化合物式1为起始原料合成杂质G、杂质H和杂质M，为碘海醇质量控制提供合格的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种碘海醇杂质的合成方法，特别涉及一种碘海醇杂质F的合成方法及其在碘海醇杂质G、杂质H和杂质M合成中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
碘海醇是目前应用最为广泛的非离子型X射线照影剂之一，其碘海醇杂质F、杂质G、杂质H和杂质M在欧洲药典控制均很严格，其自结构分别如下：
国内还未能对碘海醇杂质F、杂质G、杂质H和杂质M进行合成。然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在ー个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量及安全性。对于碘海醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碘海醇杂质F的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种如式1所示的碘海醇杂质F的合成方法，
该方法是以5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)和2,3-二羟基丙胺为原料制备式3化合物，式3化合物与氢气还原反应制得式4化合物，式4化合物再与一氯化碘反应得到碘海醇杂质F，
该方法的合成路线为
本发明以5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)为起始原料，合成5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-二碘-1,3-苯二甲酰胺(式1化合物)再以化合物式1为起始原料合成杂质G、杂质H和杂质M，为碘海醇质量控制提供合格的杂质对照品。
作为优选，该方法包括如下步骤：
(1)合成式3化合物
将5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)置于的反应瓶中，加入甲醇搅拌均匀，再滴加入2,3-二羟基丙胺，室温下滴加入甲醇钠，保持温度20-50℃反应20-40小时，HPLC检测原料反应完，降温至室温用盐酸或醋酸调pH为5-7，加水，混合得酯交换反应液后用于下一步加氢还原反应；
(2)合成式4化合物
将上述酯交换反应液加入高压釜中，加入5％Pa/C(5％钯碳催化剂)，排空，通入氢气，升温到50-100℃反应2-5小时，反应毕，降温，取出，过滤，滤液用盐酸调pH为1-1.5，还原液用于下一步碘化反应；
(3)合成式1化合物
将还原液加入反应瓶中，升温到30-80℃，滴加配制好的一氯化碘溶液，反应3-10小时，降温到20-40℃，加入适量亚硫酸钠消碘，再用大孔吸附树脂吸附，用5-10％的甲醇水溶液梯度洗脱，收集产物段，浓缩得淡黄色固体，即是杂质F。
一种权利要求1所述的碘海醇杂质F(式1化合物)在合成碘海醇杂质G、杂质H和杂质M中的应用。本发明以5-硝基-1,3-苯二甲酸为起始原料合成关键中间体式1化合物，通过该中间体与不同原料反应制备碘海醇杂质G、杂质H、杂质M。
一种碘海醇杂质G(式6化合物)的合成方法，该方法采用权利要求1所述的碘海醇杂质F作为起始原料进行合成碘海醇杂质G，合成路线是
作为优选，原料醋酐、浓硫酸和碘海醇杂质F，搅拌均匀升温到50-100℃，反应10-20小时，HPLC检测反应完毕，蒸出未反应完的醋酐，加适量水，室温下加入适量氢氧化钠调pH为9-11，HPLC检测反应完，用盐酸调pH到5-7，降温到0-15℃析晶，得碘海醇杂质G。进一步优选的是，杂质F与醋酐的摩尔比是1:4。
一种碘海醇杂质H(式7化合物)的合成方法，该方法采用权利要求3所述的碘海醇杂质G(式6化合物)作为起始原料进行合成碘海醇杂质H，合成路线是
作为优选，原料碘海醇杂质G、氢氧化钠和3-氯-1,2-丙二醇，在乙二醇单甲醚溶剂存在下混合后加热至30-100℃反应10-20小时，蒸出乙二醇单甲醚，加水，用盐酸调pH为5-7，加入异丙醇，降温到5-10℃后析出晶体，干燥，得碘海醇杂质H。进一步优选的是，碘海醇杂质G、氢氧化钠和3-氯-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1:1。
一种碘海醇杂质M(式8化合物)的合成方法，该方法采用权利要求1所述的碘海醇杂质F作为起始原料进行合成碘海醇杂质M，合成路线是
优选的是，原料甲醇钠、3-氯-1,2-丙二醇和碘海醇杂质F，在溶剂甲醇存在下混合后加热至20-60℃反应10-20小时，蒸出甲醇后加适量水，用盐酸调pH为5-7，加入异丙醇，降温到0-10℃，析出晶体，干燥，得碘海醇杂质M。进一步优选的是，醇钠、3-氯-1,2-丙二醇和碘海醇杂质F的摩尔比是1:1:1。
本发明的有益效果是：本发明通过制备碘海醇杂质，从而为碘海醇的质量控制提供合格的对照品，进而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：碘海醇杂质F(式1化合物)的合成
1、合成5-硝基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(式3化合物)
按照5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯与2,3-二羟基丙胺的摩尔比为1:1.2准备原料。将50g 5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯置于500ml的反应瓶中，加入甲醇80mL，搅拌均匀，再滴加入22.8g 2,3-二羟基丙胺，室温下滴加入5g甲醇钠，保持温度20-50℃反应20-40小时，HPLC检测原料≤0.1％反应完，降温至室温用盐酸调pH为6，加水250mL，混合得到约450mL的酯交换反应液，用于下一步加氢还原反应。
2、合成5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(式4化合物)
将上述450mL酯交换反应液加入高压釜中，加入4.5g 5％Pa/C，排空，通入氢气，至压力不大于1.2MPa，升温到70℃反应2-5小时，反应毕，降温，取出，过滤，滤液用盐酸调pH为1-1.5，得到还原液，用于下一步碘化反应。
3、合成5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(式1化合物)
按照还原液与一氯化碘摩尔比为1:2准备原料，还原液加入1000mL反应瓶中，升温到50℃，滴加配制好的一氯化碘溶液(配制方法：配制瓶中加入碘53g,氯酸钾8.53g,氯化钠19.6g,水42g,5-20℃下滴加入50g精制盐酸，溶清即得配制好的一氯化碘溶液)，反应6小时，降温到30℃，加入适量亚硫酸钠消碘，再用大孔吸附树脂吸附，用8％的甲醇水溶液梯度洗脱，收集产物段，浓缩得淡黄色固体，即是杂质F，HPLC纯度为96.8％。
实施例2：碘海醇杂质G(式6化合物)的合成
按照式1化合物与醋酐摩尔比1:4,反应瓶中依次加入34.3g醋酐，浓硫酸(质量浓度70％的H2SO4的水溶液)130mL,50g式1化合物，搅拌均匀升温到50-100℃，反应10-20小时，HPLC检测反应完毕，蒸出未反应完的醋酐，加入水100mL，室温下，加入适量氢氧化钠，调pH为9-11，HPLC检测反应完，用盐酸调pH到5-7，降温到0-15℃析晶，得5-乙酰氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺固体(式6化合物)，纯度97.2％。
实施例3：碘海醇杂质H(式7化合物)的合成
按照式6化合物与3-氯-1,2-丙二醇，氢氧化钠的摩尔比1:1:1，反应瓶中加入20g化合物式6,乙二醇单甲醚60mL,氢氧化钠1.25g,3-氯-1,2-丙二醇3.45g，加热至30-100℃反应10-20小时，蒸出乙二醇单甲醚，加入水30mL，用盐酸调pH为5-7，加入异丙醇60mL,降温到5-10℃，析出晶体，干燥，得5-[乙酰(2,3-二羟基丙基)氨基]-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺固体(式7化合物)，纯度96.4％。
实施例4：碘海醇杂质M(式8化合物)合成
按照式1化合物与3-氯-1,2-丙二醇，甲醇钠的摩尔比1:1:1，反应瓶中加入50g化合物式1,甲醇60mL,甲醇钠4.54g，3-氯-1,2-丙二醇9.24g，加热至20-60℃反应10-20小时，蒸出甲醇，加入水50mL，用盐酸调pH为5-7，加入异丙醇80mL,降温到0-10℃，析出晶体，干燥，得5-(2,3-二羟基丙基)氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺固体(式8化合物)，纯度95.6％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (9)
1.一种如式1所示的碘海醇杂质F的合成方法，
其特征在于：该方法是以5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)和2,3-二羟基丙胺为原料制备式3化合物，式3化合物与氢气还原反应制得式4化合物，式4化合物再与一氯化碘反应得到碘海醇杂质F，
该方法的合成路线为
2.根据权利要求1所述的碘海醇杂质F的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)合成式3化合物
将5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)置于的反应瓶中，加入甲醇搅拌均匀，再滴加入2,3-二羟基丙胺，室温下滴加入甲醇钠，保持温度20-50℃反应20-40小时，HPLC检测原料反应完，降温至室温用盐酸或醋酸调pH为5-7，加水，混合得酯交换反应液后用于下一步加氢还原反应；
(2)合成式4化合物
将上述酯交换反应液加入高压釜中，加入5％Pa/C，排空，通入氢气，升温到50-100℃反应2-5小时，反应毕，降温，取出，过滤，滤液用盐酸调pH为1-1.5，还原液用于下一步碘化反应；
(3)合成式1化合物
将还原液加入反应瓶中，升温到30-80℃，滴加配制好的一氯化碘溶液，反应3-10小时，降温到20-40℃，加入适量亚硫酸钠消碘，再用大孔吸附树脂吸附，用5-10％的甲醇水溶液梯度洗脱，收集产物段，浓缩得淡黄色固体，即是杂质F。
3.一种权利要求1所述的碘海醇杂质F(式1化合物)在合成碘海醇杂质G、杂质H和杂质M中的应用。本发明以5-硝基-1,3-苯二甲酸为起始原料合成关键中间体式1化合物，通过该中间体与不同原料反应制备碘海醇杂质G、杂质H、杂质M。
4.一种碘海醇杂质G(式6化合物)的合成方法，其特征在于：该方法采用权利要求1所述的碘海醇杂质F作为起始原料进行合成碘海醇杂质G，合成路线是
5.根据权利要求4所述的碘海醇杂质G的合成方法，其特征在于该方法是：原料醋酐、浓硫酸和碘海醇杂质F，搅拌均匀升温到50-100℃，反应10-20小时，HPLC检测反应完毕，蒸出未反应完的醋酐，加适量水，室温下加入适量氢氧化钠调pH为9-11，HPLC检测反应完，用盐酸调pH到5-7，降温到0-15℃析晶，得碘海醇杂质G。
6.一种碘海醇杂质H(式7化合物)的合成方法，其特征在于：该方法采用权利要求3所述的碘海醇杂质G(式6化合物)作为起始原料进行合成碘海醇杂质H，合成路线是
7.根据权利要求6所述的碘海醇杂质H(式7化合物)的合成方法，其特征在于该方法是：原料碘海醇杂质G、氢氧化钠和3-氯-1,2-丙二醇，在乙二醇单甲醚溶剂存在下混合后加热至30-100℃反应10-20小时，蒸出乙二醇单甲醚，加水，用盐酸调pH为5-7，加入异丙醇，降温到5-10℃后析出晶体，干燥，得碘海醇杂质H。碘海醇杂质G、氢氧化钠和3-氯-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1:1。
8.一种碘海醇杂质M(式8化合物)的合成方法，其特征在于：该方法采用权利要求1所述的碘海醇杂质F作为起始原料进行合成碘海醇杂质M，合成路线是
9.根据权利要求8所述的碘海醇杂质M(式8化合物)的合成方法，其特征在于该方法是：原料甲醇钠、3-氯-1,2-丙二醇和碘海醇杂质F，在溶剂甲醇存在下混合后加热至20-60℃反应10-20小时，蒸出甲醇后加适量水，用盐酸调pH为5-7，加入异丙醇，降温到0-10℃，析出晶体，干燥，得碘海醇杂质M。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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