CH662346A5

CH662346A5 - Naphthyloxyalkylcarbonsaeurederivate.

Info

Publication number: CH662346A5
Application number: CH2040/84A
Authority: CH
Inventors: Ronald Andrew Lemahieu
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-05-02
Filing date: 1984-04-26
Publication date: 1987-09-30
Also published as: FR2545484A1; US4539419A; GB2139226B; IT1180168B; GB8411084D0; FR2545484B1; IT8420765A1; DE3416230A1; IT8420765A0; JPS59206330A; GB2139226A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel o

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff oder Halogen, m eine ganze Zahl von 2-4, n eine ganze Zahl von 1-3, R' Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl, einer von R2 und R3 Wasserstoff und der andere die Gruppe -0(CH2)t-C00R4, t eine ganze Zahl von 1-5 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und R1 zur Gruppe -(CH2)m[0(CH2)m]n0- benachbart ist, und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit Basen. Diese Verbindungen sind nützlich als Wirkstoffe für die Behandlung von allergischen Erkrankungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind: Die vorerwähnten Verbindungen und Salze als solche und als therapeutische Wirkstoffe: ein Verfahren zur Herstellung der erwähnten Produkte und Zwischenprodukte für deren Herstel-

o worin m' 2 oder 3 und t' 1 oder 3 bedeuten, ganz besonders bevorzugt.

Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:

[[8-Acetyl- 7-[3-[3-(4- acetyl-3- hydroxy-2- propylphen-oxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure;

[[8-Acetyl- 7-[2-[2-(4- acetyl-3- hydroxy-2- propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure;

[[8-Acetyl-7- [2-[2-]2-(4- acetyl-3-hydroxy- 2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]- 2-naphthyl]oxy]essigsäure;

[[8-Acetyl-7- [2-[2-[2-[2-(4- acetyl-3- hydroxy-2- propyl-phenoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl] oxy]es-sigsäure; und

4-[[8-Acetyl-7-[2- [2-(4-acetyl-3- hydroxy-2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]-2- naphtyljoxy]buttersäure.

Beispiele von anderen Verbindungen der Formel I sind:

3-[[8-Acetyl-7-[3-[3- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyl]oxy]propionsäure;

4-[[8-Acetyl-7-[3-[3- (4-acety 1-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyl]oxy]buttersäure;

6-[[8-Acetyl-7-[3-[3- (4-acetyl-3-hydroxy- 2-propylphen-oxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyl]oxy]capronsäure;

3 - [[8 - Acetyl-7-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]propionsäure;

lung; Arzneimittel, enthaltend besagte Produkte sowie die Verwendung besagter Produkte zur Herstellung von Antiallergika.

Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Aus-5 druck «niederes Alkyl» bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dergleichen. Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die io Halogene Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck «Acyl» bezeichnet einerseits von aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete niedere Alkanoylgruppen mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl und dergleichen, und andererseits von aromati-15 sehen, Carbonsäuren abgeleitete Arylcarbonylgruppen, wie Benzoyl und dergleichen. Der Ausdruck «Acyl» bezeichnet vorzugsweise niedere Alkanoylgruppen. Die als «nieder» bezeichneten Gruppen und Verbindungen enthalten bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. 20 Die bevorzugte Bedeutungsmöglichkeit von R ist niederes Alkyl, insbesondere Propyl; X ist vorzugsweise Wasserstoff; m ist vorzugsweise 2 oder 3; R1 ist vorzugsweise niederes Alkanoyl, insbesondere Acetyl; vorzugsweise ist R2 Wasserstoff und R3 die Gruppe -0(CH2)t-C00R4; t ist vorzugs-25 weise 1 oder 3; und R4 ist vorzugsweise Wasserstoff.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R niederes Alkyl, X Wasserstoff, R1 niederes Alkanoyl, R2 Wasserstoff und R3 die Gruppe -0(CH2)t-C00H bedeuten.

30 Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Propyl, X Wasserstoff, R' Acetyl, R2 Wasserstoff, R3 die Gruppe 0(CH2), COOH, m 2 oder 3 und t 1 oder 3 bedeuten.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen 35 der allgemeinen Formel

0(cH2)t,-c°0H

45 5-[[8-Acetyl-7-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]valeriansäure;

3-[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2- (4-acetyl-3- hydroxy-2- propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]propion-säure;

50 4-[[8-Acetyl-7- [2-[2-[2- (4-acetyl-3- hydroxy-2- propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]butter-säure;

3-[[8-Acetyl-7- [2-[2-[2-[2- (4-acetyl-3- hydroxy-2- propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]-

55 oxy]propionsäure;

4-[[8-Acetyl-7- [2-[2-[2-[2- (4-acetyl-3- hydroxy-2- propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl] oxyj-buttersäure;

[[7-[2-[2-(4-Acetyl-3- hydroxy-2- propylphenoxy)-60 äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure;

[[7-[2-[2-[2-( 4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure;

[[7-[2-[2-[2-[2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essig-65 säure;

[[4-[2-[2-(4-Acetyl-3- hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure;

[[4-[2-[2-[2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)-

°-(CH2)ml-tO(CH2)„

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äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure,

[[5-[2-[2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxyjäthoxyj-1- naphthyljoxyjessigsäure;

[[5-[2-[2-[2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxyjäthoxyjäthoxyj-1 - naphthyljoxyjessigsäure;

[[5-[2-[2-[2-[2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)-äthoxyjäthoxy]äthoxy]äthoxyj-l -naphthyljoxyjessig-säure;

[[4-[2-[2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxyjäthoxy]-1 - naphthyljoxyjessigsäure;

[[4-[2-[2-[2-[2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)-äthoxyjäthoxy]äthoxy]äthoxyj-l- naphthyljoxyjessig-säure;

[[3-Acetyl-4-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)-äthoxy]äthoxy]-l- naphthyl]oxy]essigsäure;

[[3-Acetyl-4-[2-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)äthoxyjäthoxyjäthoxyj-l- naphthyl]oxy]essigsäure;

[[6-Acetyl-5-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)-äthoxyjäthoxyj-l- naphthyljoxyjessigsäure;

[[6-Acetyl-5-[2-[2-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propyl-phenoxy)äthoxyjäthoxyjäthoxyjäthoxyj-1 - naphthyljoxyjessigsäure;

[[6-Acetyl-5-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)-äthoxyjäthoxyj-2- naphthyljoxyjessigsäure;

[[6-Acetyl-5-[2-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)äthoxyjäthoxyjäthoxyj-2- naphthyljoxyjessigsäure;

[[7-Acetyl-8-[3-[3- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxyj-propoxyjpropoxyj-2- naphthyljoxyjessigsäure und

[[7-Acetyl-8-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxyjäthoxyjäthoxyj-2- naphthyljoxyjessigsäure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbare Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel Ib kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methyläthylketon, Diäthyl-5 keton, Dimethylformamid oder dergleichen, bei der Rück-flusstemperatur der Reaktionsmischung (in Dimethylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70° bis 100 °C) und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden, io Eine Mischung aus Aceton und Dimethylformamid ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die erhaltene Verbindung der Formel Ib kann mittels herkömmlicher Methoden, beispielsweise mittels Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

is Eine erhaltene Verbindung der Formel Ib kann mittels Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure übergeführt werden. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, in einer Mischung aus Wasser und ei-20 nem mit Wasser mischbaren Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder dergleichen, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis Siedetemperatur durchgeführt. Die erhaltene Verbindung kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. mittels Kristallisation, Chromatogra-25 phie oder dergleichen, isoliert werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III können gemäss den nach-30 folgenden Reaktionsschemata I, II und III hergestellt werden:

Reaktionsschema I

II

IV

worin R und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-(CH2)m-fO(CH2)A

III

50

°-(CH2)ni-t°(CH2)n

Ib

Z-(CH2)m-t°(CH2)^ 0

worin Z ein Halogenatom, eines von R21 und R31 Wasserstoff und das andere die Gruppe -0(CH2)t~C00R41 und R41 niederes Alkyl bedeuten und R1, m, n und t obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder 55

(b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R, X, m, n, R1, R21 und R31 obige Bedeutung besitzen, 65 die Estergruppe hydrolysiert und erwünschtenfalls eine gemäss Verfahren (b) erhaltene Verbindung mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

worin R1, R21, R31, m, n und Z obige Bedeutung besitzen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel III gemäss Reaktionsschema I kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Dimethylformamid oder dergleichen, bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung (in Dimethylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70' bis 100 C) und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Eine Mischung aus Aceton und Dimethylformamid ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die erhaltene Verbindung der Formel III kann mittels herkömmlicher Methoden, beispielsweise mittels Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

5

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In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man bei einer Temperatur im Bereich von 25-70 C.

als Base Natriumhydrid und arbeitet in einem wasserfreien Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder kön-

inerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dimethylformamid, nen mittels bekannter Verfahren hergestellt werden.

Reaktionsschema II ,OH

z-cch^-c-oh'11

z-(ch2)t-c-orltl

0 (CHA-t-OR

11

0(CH2)t"^"011141

,,o^DÖ

0(CH2)t-'c!-0Ri(

XIa worin R41, Z und t obige Bedeutung besitzen, R5 niederes 2-Alkenyl, R11 Acyl und R12 niederes Alkyl bedeuten.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel Via mit einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel Villa gemäss Reaktionsschema II kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Dimethylformamid oder dergleichen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 25-70 °C und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Villa kann mittels herkömmlicher Methoden, beispielsweise mittels Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen isoliert werden.

Die Verbindungen der Formel Via und VII sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden.

Eine erhaltene Verbindung der Formel Villa kann durch Reaktion mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid, und einem Aluminiumhalogenid, wie Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Nitrome-than oder dergleichen, und in einem Temperaturbereich von 25-70 °C in eine Verbindung der Formel Va' übergeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Va' kann mittels herkömmlicher Methoden, wie Kristallisation, Chroma-50 tographie oder dergleichen, isoliert werden. Eine Verbindung der Formel Villa kann durch Reaktion mit einem niederen 2-Alkenylhalogenid, z.B. mit einem Allylhalogenid, wie Al-lylbromid, und einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton oder 55 Methyläthylketon, bei einer Temperatur in einem Bereich von 25-70 °C auch in eine Verbindung der Formel Xa übergeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Xa kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.

Eine Verbindung der Formel Xa kann auch dadurch her-60 gestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel Via mit einem niederen 2-Alkenylhalogenid, z.B. mit einem Allylhalogenid, und einem Alkalimetallcarbonat in Aceton umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel IX mittels herkömmlicher Methoden isoliert und sie dann durch Reak-65 tion mit einer Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in eine Verbindung der Formel Xa überführt.

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Auch die Verbindung der Formel Xa kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.

Durch Erhitzen auf eine Temperatur von 170-200 °C kann man eine Verbindung der Formel Xa zu einer Verbindung der Formel XIa umlagern. Diese Umlagerung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthylanilin, bewerkstelligt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel XIa kann ebenfalls mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.

XXb worin R11, R12, R41, R5, Z und t obige Bedeutung besitzen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIb, eine an sich bekannte Verbindung, mit einer Verbindung der Formel VII kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methyläthylketon, in einem Temperaturbereich von 25-70 °C und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel VHIb kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.

Eine Verbindung der Formel VHIb kann durch Reaktion mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid, und einem Alu-miniumhalogenid, wie Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Nitromethan, und in einem Temperaturbereich von 25-70 °C in eine Verbindung der Formel V'b übergeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel V'b kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.

Andererseits kann man auch eine Verbindung der Formel VHIb in eine Verbindung der Formel Xb überführen, und zwar durch Reaktion mit einem niederen 2-Alkenylhalo-genid, beispielsweise mit einem Allylhalogenid, wie Allylbro-mid, und einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, und in einem Temperaturbereich von 25-70 °C. Die erhaltene Verbindung der Formel Xb kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden und durch Erhitzen auf eine Temperatur in einem Bereich von 170-200 °C in Gegenwart eines LösungsEine Verbindung der Formel XIa kann schliesslich durch Schütteln in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, in eine Verbindung der 5 Formel V"a übergeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel V"a kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.

mittels, wie Diäthylanilin, oder ohne Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel Xlb umgelagert werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Xlb kann mittels herkömmlicher Methoden isoüert werden und durch Schütteln in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, in eine Verbindung der Formel V"b übergeführt werden, welche mittels herkömmlicher Metho-50 den isoliert werden kann.

Andererseits können die Verbindungen der Formel V auch dadurch hergestellt werden, dass man ein Dihydroxy-naphthalin der Formel Via oder VIb, welche bekannte Verbindungen sind oder nach an sich bekannten Methoden her-55 gestellt werden können, mit einem Acylhalogenid unter Frie-del-Crafts-Bedingungen zu einem o-Acyldihydroxynaphtha-lin umsetzt und dieses durch Umsetzen mit einem Haioester der Formel VII zu einer Verbindung der Formel V, worin R1 Acyl bedeutet, umwandelt. Die Verbindungen der Formel V, 60 worin R1 niederes Alkyl bedeutet, sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden.

Wie bereits erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet. Diese Salze 65 können dadurch hergestellt werden, dass man eine Carbonsäure der Formel I mit einer Base, welche ein nicht-toxisches, pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Kation besitzt, umsetzt. Ganz allgemein umfasst die vorliegende ErReaktionsschema III

+ Z-(CH2)t-C-0R VII

41

(CH2)t-C-OR

,41

VIII b

RU-Z

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findung Salze mit sämtlichen Basen, welche mit den vorliegenden Carbonsäuren ein Salz bilden und deren pharmakologische Eigenschaften nicht zu nachteiligen physiologischen Wirkungen führen, wenn sie durch einen Warmblüter eingenommen werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide und -carbonate, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkyl-amine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Aminosäuren, wie Lysin, und dergleichen. Die so erhaltenen pharmazeutisch annehmbaren Salze sind funktionelle Äquivalente der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I. Dem Fachmann bereitet die Erkennung des Umfanges der therapeutisch verwertbaren, erfindungsgemäs-sen Salze keine Schwierigkeiten, da die Vielfalt der durch die vorliegende Erfindung umfassten Salze nur durch die Kriterien beschränkt wird, dass die für die Herstellung dieser Salze verwendeten Basen nicht-toxisch und physiologisch annehmbar sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, bei welchen SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) freigesetzt wird. Demgemäss können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze bei der Behandlung von Allergien, einschliesslich allergischer Hautleiden, Heuschnupfen, chronischer Bronchitis, obstruktiver Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, allergischer Erkrankungen des Auges und allergischer Erkrankungen des gastrointesti-nalen Traktes, wie Lebensmittelallergien, verwendet werden.

Die nützlichen antiallergischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze können mittels Standard-Tests in vitro und in Warmblütern ermittelt werden.

Meerschweinchen-Ileum-Test (in vitro):

Der Meerschweinchen-Ileum-Test wurde durch Orange und Austen in Adv. Immunol. 10, 105-144 (1969) beschrieben. Ein 1,5 cm grosses Ileum-Segment aus einem 300-400 g schweren Meerschweinchen wird in einem Organbad, das 10 ml Tyrodeslösung, 10_6M Atropinsulfat und 10~f,M Py-rilaminmaleat enthält, suspendiert. Das Bad wird bei 37 °C gehalten und mit einer Mischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid belüftet. Das in diesem Versuch verwendete SRS-A erhält man, indem man zerkleinerte Lungenstücke von aktiv sensibilisierten Meerschweinchen in vitro mit Eieralbumin anregt. Man erstellt eine Dosis-Wirkungs-Kurve für die Wirkung von SRS-A auf das Ileum. Für die weiteren Versuche verwendet man diejenige Dosis von SRS-A, welche 50% der maximalen Anzahl Kontraktionen bewirkt (EC50). Man ermittelt dann diejenige Dosis an Testverbindung, welche die durch SRS-A bewirkten Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums um 50% reduziert (IC50). In diesem Test hat der Standard-SRS-A-Antagonist 7-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- 2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran- 2-carbonsäure eine IC50 von 3,5 x 10-8M.

Tabelle I Testverbindung

Testverbindung

[[8-Acetyl-7- [2-[2-[2- (4-acetyl-3-hy-5 droxy-2-propyl -phenoxy)-äthoxy]-äthoxy]äthoxy]- 2-naphthyl]oxy]es-sigsäure

[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxy]-lo äthoxy]äthoxy]äthoxy]- 2-naphthale-nyl]oxy]essigsäure 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2- (4-acetyl-3-hy-droxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äth-oxy]- 2-naphthyl]oxy]buttersäure

15

Meerschweinchen-Ileum-Test (in vitro) IC50 (M)

3x 10"7

1 x 10~7 7 x 10"7

[[8-Acetyl-7-[3-[3- (4-acetyl-3-hydro-xy-2-propylphenoxy)-propoxy]prop-oxy]- 2-naphthyl]oxy]essigsäure [[8 - Acety 1-7 - [2-[2- (4-acetyl-3-hydro-xy-2- propylphenoxy)-äthoxy]äth-oxy]- 2-naphthyl]oxy]essigsäure

Meerschweinchen-Ileum-Test (in vitro) IC50 (M)

1,5x10

-7

1x10

-6

Die Verbindungen der Formel I oder, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, ihre Salze oder Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 20 I oder eines Salzes davon können mittels bestens bekannter Methoden verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können als Einzelsubstanzen verabreicht werden oder zusammen mit anderen Wirkstoffen, z.B. zusammen mit Antihistaminika, Inhibitoren von freigesetzten 25 Vermittlersubstanzen, Methylxanthinen, B2-Agonisten oder antiasthmatischen Steroiden, wie Prednison oder Prednisolon. Diese Substanzen können oral, parenteral, rektal oder durch Inhalation, z.B. in Form eines Aerosols, eines mikro-pulverisierten Puders oder in Form einer versprühten Lö-30 sung, verabreicht werden. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten, Kapseln, z.B. in Mischungen mit Talk, Stärke. Milchzucker oder anderen inerten Hilfsstoffen, d.h. pharmazeutisch annehmbaren Trägern, oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Elixiere oder wässrige alkoholische 35 Lösungen, z.B. in Mischungen mit Zucker oder anderen Süssstoffen, Aromastoffen, Färbemitteln, Verdickungsmit-teln und anderen herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen. Für die parenterale Verabreichung eignen sich Lösungen oder Suspensionen, z.B. wässrige Lösungen oder 40 Erdnussöl-Lösungen oder -Suspensionen unter Verwendung von üblichen Hilfsstoffen und Trägermaterialien. Für die Verabreichung in Form von Aerosolen können diese Substanzen in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel gelöst werden, z.B. in Äthanol oder Wasser 45 oder in Kombinationen von mischbaren Lösungsmitteln, und mit einem pharmazeutisch annehmbaren Treibgas vermischt werden. Solche Aerosole werden in geeignete Druckflaschen abgefüllt, welche mit einem für solche Zwecke geeigneten Ventil versehen sind. Dieses Ventil ist vorzugsweise 50 ein Dosierungsventil, d.h. ein Ventil, das bei Betätigung eine vorbestimmte Menge einer wirksamen Dosis des Aerosols freigibt.

Die Dosierung der zu verabreichenden Verbindung der 55 Formel I oder des Salzes davon und die Häufigkeit der Verabreichung hängen ab von der Wirksamkeit und der Länge der Wirkung dieser Verbindung, von der Art der Verabreichung, sowie von der Stärke der behandelnden Krankheit, vom Alter des zu behandelnden Säugers u.s.w. Im allgemei-60 nen liegt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon in einem Bereich von etwa 25 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise zwischen 25 und etwa 250 mg, wobei die Verabreichung in einer einzigen Dosierung oder in mehreren Dosen erfolgen kann.

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Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, sofern nichts anderes erwähnt ist.

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Beispiel 1

Man rührt eine Mischung aus 32 g 2,7-Dihydroxynaph-thalin und 36 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton während 2 Stunden und 40 Minuten bei 22°, versetzt mit 20,8 ml Methylbromacetat und rührt noch während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter gutem Waschen mit Aceton filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum einengt, den Rückstand ansäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylchloridphase wird 3 x mit je 200 ml lN-Natronlauge ausgeschüttelt, worauf man die vereinigten wässrigen Auszüge während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt, sie ansäuert und mit Essigester extrahiert. Dieser Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das gebildete unlösliche Natriumsalz wird abfiltriert und mit der wässrigen Phase vereinigt, worauf man sauer stellt. Das Produkt wird mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 17 g einer Carbonsäure, welche man während 5,5 Stunden in 300 ml siedendem Methanol, das 4 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, verestert. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan um. Man erhält 12,8 g [(7-Hydroxy-2-naphthyl)-oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 122-123°. Durch Chromatographieren des Filtrâtes an 200 g Kieselgel unter Verwendung von 10% Essigester in Toluol als Elutionsmittel erhält man eine zusätzliche Portion von 2,3 g des gewünschten Produktes. Die Gesamtausbeute beträgt 33%.

Beispiel 2

Man versetzt eine Mischung aus 5,8 g Aluminiumchlorid und 100 ml Methylenchlorid zuerst mit 3,1 ml Acetylchlorid und dann mit 8,0938 g [(7-Hydroxy-2- naphthyl)oxy]essig-säuremethylester. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 19 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, versetzt mit 100 ml 6N-Salzsäure und extrahiert nach gutem Schütteln mit Methylenchlorid. Man wäscht den Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den erhaltenen Festkörper kristallisiert man aus Methylenchlorid/ Äther um und erhält 6,03 g (63%) [(8-Acetyl-7- hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 113—114°. Durch Konzentrieren des Filtrâtes erhält man noch eine zweite Portion von 0,878 g des gewünschten Produktes.

Beispiel 3

Eine Suspension von 0,16 g 60-proz. Natriumhydrid in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Argon wird mit 1 g [(8-Acetyl-7- hydroxy-2- naphthyl)oxy]essigsäureme-thylester versetzt. Die Mischung wird während 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4,75 g Bis(3-brompropyl)äther versetzt. Man rührt die erhaltene Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann im Vakuum ein. Das erhaltene Öl nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser und dampft erneut ein. Das erhaltene Öl wird mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 7,5% Essigester in Toluol als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1 g (60%) [[8-Acetyl-7-[3-(3-brom-propoxy)propoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäuremethylester in Form eines Öles.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 1,73 g [[8-Acetyl-7-[3- (3-bromprop-oxy)propoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäuremethylester, 0,89 g l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon und 0,79 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 33 ml wasserfreiem Aceton und 11 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 18 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Ol eingedampft. Reinigung mittels Hoch-druckflüssigkeitschromatographie mit 10% Essigester in Toluol liefert 1,2 g (56%) [[8-Acetyl-7- [3-[3-(4-acetyl-3- hydro-xy-2-propylphenoxy)propoxy] propoxy-2- naphthyl]oxy]es-sigsäuremethylester.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 1,2 g [[8-Acetyl-7- [3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyl]-oxyjessigsäuremethylester und 21 ml lN-Natronlauge in 42 ml Methanol wird während 1 Stunde unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wird mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 3N-Salzsäure auf pH 3 angesäuert, worauf das ausgeschiedene Öl mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und das erhaltene Öl wird aus Äther/Cyclohexyn kristallisiert. Man erhält 0,85 g (73%) [[8-Acetyl-7-[3-[3- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyljoxyjessigsäure vom Schmelzpunkt 101-104°.

Beispiel 6

2 g [[8-Acetyl-7- hydroxy-2- naphthyljoxyjessigsäureme-thylester werden unter Argon zu einer Suspension von 0,32 g 60-proz. Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man mit 8,5 g Bis-(2-bromäthyl)äther versetzt und während weiteren 20 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Öl wird mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 7% Essigester in Toluol als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2,4 g (77%) [[8-Acetyl-7- [2-(2-bromäthoxy)äthoxy]-2- naphthyl]-oxyjessigsäuremethylester als Öl.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 2,4 g [[8-Acetyl-7- [2-[2-bromäthoxy)-äthoxy]-2- naphthyljoxyjessigsäuremethylester, 1,32 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 1,17 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 48 ml wasserfreiem Aceton und 16 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 18 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert die Mischung, dampft das Filtrat ein und reinigt das erhaltene Öl mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 10% Essigester in Toluol. Man erhält 2,3 g (76%) [[8-Acetyl-7-[2- [2-(4-acetyl-3- hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]-2-naphthylloxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 89-90°.

Beispiel 8

Eine Suspension von 2,3 g [[8-Acetyl-7- [2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2- naphthyljoxy]-essigsäuremethylester in 43 ml lN-Natronlauge und 86 ml Methanol wird während einer Stunde unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol, säuert die wässrige Lösung auf pH 3 an, extrahiert das ausgefallene Material mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene Öl wird aus Äther kristallisiert. Man erhält 1,9 g (84%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 121-122 ".

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Beispiel 9

2 g [(8-Acetyl-7- hydroxy-2- naphthyl)oxy]essigsäureme-thylester wird unter Argon zu einer Suspension von 0,38 g 60-proz. Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Man rührt die Mischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 10 g Bis-(2-bromäthoxy)äthan und rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Das erhaltene Öl reinigt man mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Eluieren mit 45% Essigester in Hexan. Man erhält 2 g (58%) [[8-Acetyl-7-[2-[2- (2-bromäthoxy)äthoxy]-äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäuremethylester als Öl.

Beispiel 10

Eine Mischung aus 2 g [[8-Acetyl-7- [2-[2-(2- bromäth-oxy)äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäuremethylester, 1,0 g l-(2,4- Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon und 0,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton und 14 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 16 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene Öl reinigt man mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Eluieren mit 60% Essigester in Hexan und erhält 1,8 g (73%) [[8-Acetyl-7-[2-[2- [2-(4-acetyl-3- hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naph-thyl]oxy]essigsäuremethylester als Öl.

Beispiel 11

Eine Lösung von 1,8 g [[8-Acetyl-7- [2-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naph-thyl]oxy]essigsäuremethylester in31 ml lN-Natronlauge und 60 ml Methanol wird während einer Stunde unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol im Vakuum, säuert die wässrige Lösung auf pH 3 an, extrahiert den gummiartigen Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene Öl kristallisiert man aus Äther und erhält dann 1,56 g (89%) [[8-Acetyl-7-[2-[2- [2-(4-acetyl-3- hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äth-oxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 110-111°.

Beispiel 12

2 g [(8-Acetyl-7- hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäureme-thylester wird unter Argon zu einer Suspension von 0,32 g 60-proz. Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Man rührt die Mischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 11,6 g Bis[2-[2-bromäthoxy)äthyl]äther und rührt die erhaltene Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltene dunkle Mischung wird im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das man in Methylenchlorid aufnimmt. Man wäscht mit Wasser, dampft ein und reinigt den Rückstand mittels Hochdruckflüssigkeitsehromatographie unter Eluieren mit 35% Essigester in Toluol. Man erhält 3,0 g (80%) [[8-Acetyl-7-[2- [2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naph-thyl]oxy]essigsäuremethylester als Öl.

Beispiel 13

Eine Mischung aus 3 g [[8-Acetyl-7- [2-[2-[2-[2- brom-äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure-methylester, 1,36 g l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)ätha-non und 1,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 18 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert die Mischung, dampft das Filtrat im Vakuum zu einem Öl ein, das man mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Eluieren mit 35% Essigester in Toluol reinigt. Man erhält 3 g (82%) [[8-Acetyl-7-[2- [2-[2-[2-(4-acetyl-3- hydroxy-2- propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure-methylester als Öl.

Beispiel 14

Eine Mischung aus 3 g [[8-Acetyl-7-[2- [2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äth-oxy-2- naphthyl]oxy]essigsäuremethylester und 48 ml 1N-Natronlauge in 96 ml Methanol wird während einer Stunde unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol im Vakuum, säuert die wässrige Lösung auf pH 3 an und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird eingedampft, und das erhaltene Öl wird mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhält 2,55 g eines Öls, das man aus Äther/Essigester/Hexan kristallisiert. Man erhält 1,93 g (66%) [[8-Acetyl-7-[2- [2-[-2-[2-(4-acetyl-3- hydro-xy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 57 -58 .

Beispiel 15

Eine Mischung aus 32 g 2,7-Dihydroxynaphthalin und 36 g Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 31,5 ml Äthyl-4-brombutyrat und erhitzt noch während 29 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden. Man filtriert die Reaktionsmischung unter Nachwaschen des abfiltrierten Materials mit Aceton, dampft das Filtrat im Vakuum ein, stellt den Rückstand sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht den Extrakt zweimal mit je 500 ml 0,5N-Natronlauge, lässt die vereinigten wässrigen Auszüge während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, stellt sie dann sauer und extrahiert sie mit Essigester. Die Essigesterphase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf die Natriumbicarbonatlösung angesäuert und mit Essigester ausgeschüttelt wird. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, und der erhaltene dunkle Festkörper wird durch Erhitzen in 300 ml siedendem Methanol, das 4 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, während 6 Stunden verestert. Man entfernt das Methanol im Vakuum und kristallisiert den Festkörper aus Methylenchlorid/Hexan um. Man erhält 11,7 g (23%) 4-[(7-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]buttersäure-methylester vom Schmelzpunkt 122-125°.

Beispiel 16

2,8 ml Acetylchlorid werden unter Argon zu einer Suspension von 5,15 g Aluminiumchlorid in 120 ml Dichlor-äthan gegeben. Man versetzt dann mit 8 g 4-[(7-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]buttersäuremethylester, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Man filtriert dann das Reaktionsgemisch, zerstört den Rückstand mit 3N-Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Das Filtrat wird mit der Methylenchloridphase vereinigt, gewaschen, getrocknet und zu einem schwarzen Öl eingedampft. Man reinigt mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Eluieren mit 2% Essigester in Toluol. Man erhält 2,72 g (29%) 4-[(8-Ace-tyl-7-hydroxy-2- naphthyl)oxy]buttersäure- methylester als

Öl.

Beispiel 17

Eine Mischung aus 1,518 g 1,3-Dihydroxynaphthalin und 1,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml wasserfrei5

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em Aceton wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 0,91 ml Methylbromacetat und rührt noch während 50 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, säuert den Rückstand an und extrahiert diesen mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Material wird mittels Hochdruck-flüssigkeitschromatographie unter Eluieren mit 20% Essigester in Toluol gereinigt. Man erhält 0,419 g (19%) [(4-Hy-droxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester als Öl.

Beispiel 18

Eine Mischung aus 16,0 g 1,4-Dihydroxynaphthalin und 18 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 10,5 ml Methylbromacetat, rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt mit Wasser und verdünnter Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird dreimal mit je 100 ml lN-Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Auszüge lässt man während 3 Tagen bei Raumtemperatur stehen, stellt sie dann sauer und extrahiert sie mit Essigester. Man wäscht diese Extrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, stellt die wässrige Phase sauer, extrahiert diese mit Essigester und dampft den über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakt im Vakuum ein. Man erhält 10,7 g eines dunklen Festkörpers, den man durch Erhitzen in 150 ml siedendem Methanol, das 1,8 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, während 5 Stunden verestert. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographieren an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit 5% Essigester in Toluol und erhält 2,7 g eines braunen Festkörpers. Dieser wird weitergereinigt, indem man eine ätherische Lösung davon durch eine Säule von 200 g saurem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) hindurch-lässt. Durch Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man 2,5 g (11%) [(4-Hydroxy-l- naphthyl)oxy]essigsäuremethyl-ester vom Schmelzpunkt 127-131°.

Beispiel 19

Eine Mischung aus 0,36 g 2-Acetylnaphthalin-l,4-diol und 0,35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml wasserfreiem Aceton wird während einer Stunde beim Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 0,17 ml Methylbromacetat, rührt noch während 66 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, säuert den Rückstand an und extrahiert mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Festkörper aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 0,14 g (29%) [(3-Acetyl-4- hydroxy-1-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 123-124°.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 16 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydroxynaph-thalin und 18 g (0,13 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 10,5 ml (0,11 Mol) Methylbromacetat, rührt noch während 18 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, säuert den Rückstand an und extrahiert das Produkt mit Essigester. Man wäscht den Extrakt dreimal mit je 100 ml lN-Natronlauge, lässt die wässrige Phase während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, stellt die Lösung sauer, extrahiert mit Essigester, schüttelt den Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus, stellt die wässrige Phase sauer und extrahiert mit Essigester. Der über Ma-5 gnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Festkörper wird zusammen mit 100 ml Methanol, das 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt io den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit 5-proz. Natriumbicarbonatlösung und dampft den über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakt im Vakuum ein. Man chro-matographiert den erhaltenen dunklen Festkörper an 100 g Kieselgel unter Eluieren mit 25% Essigester in Hexan. Nach Umkristallisieren des aus den reinen Fraktionen erhaltenen Materials aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2,3 g (10%) [(5-Hydroxy-1 -naphthyl)oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 177-179°.

20 Beispiel 21

Zu einer Suspension von 0,887 g [(5-Hydroxy- 1-naph-thyl)oxy]essigsäuremethylester in 20 ml wasserfreiem Nitro-methan, welche man in einem Eisbad kühlt, gibt man 0,52 ml Zinnchlorid. Man rührt die erhaltene dunkle Lösung 25 während 5 Minuten und versetzt dann mit 0,33 ml Acetyl-chlorid. Man lässt das Kühlbad langsam auf 15° erwärmen, wobei man das Reaktionsgemisch noch während 2,5 Stunden rührt. Man versetzt dann mit Eis und 6N-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumbi-30 carbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chroma-tographiert man an 100 g Kieselgel unter Eluieren mit 5% Essigester in Toluol und erhält 0,423 g (41%) [(6-Acetyl-5-hydroxy-1 -naphthyl)oxy]essigsäuremethylester vom 35 Schmelzpunkt 130-135°.

Beispiel 22

Zu einer Mischung von 8,3 g Aluminiumchlorid und 3,6 ml Acetylchlorid in 60 ml wasserfreiem Nitromethan gibt 40 man bei Raumtemperatur 8,0 g 1,6-Dihydroxynaphthalin. Man rührt die Reaktionsmischung während 20 Stunden bei 23° unter Argon und dampft dann im Vakuum ein. Man behandelt den Rückstand mit 6N-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung 45 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt chromatographiert man an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit 2% Essigester in Toluol und erhält 3,6 g (36%) l-(l,6-Dihydroxy-2-naph-thyl)äthanon vom Schmelzpunkt 195-200°.

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Beispiel 23

Eine Mischung aus 2,81 g l-(l,6-Dihydroxy-2- naph-thyl)-äthanon und 2,9 g Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton wird während einer Stunde bei 23° gerührt. 55 Man versetzt dann mit 1,5 ml Methylbromacetat, rührt das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei 23°, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit lN-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum 60 eingedampft, und das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Essigester/Hexan gereinigt. Man erhält 2,3 g (61%) [(6-Acetyl-5-hydroxy-2- naphthyl)oxy]essigsäu-remethylester vom Schmelzpunkt 118-120°.

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Beispiel 24

Zu 6,75 g Aluminiumchlorid in 50 ml wasserfreiem Nitromethan gibt man 2,9 ml Acetylchlorid. Bei Raumtemperatur versetzt man die erhaltene Lösung unter Rühren mit

6,4 g 1,7-Dihydroxynaphthalin und rührt die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt den Rückstand mit 6N-Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird an 330 g Kieselgel unter Eluieren mit 20% Essigester in Toluol chromato-graphiert. Man erhält 6,0 g eines orangefarbenen Festkörpers, den man aus Methylenchlorid/Äther/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,60 g l-(l,7-Dihydroxy-2- naphthyl)ätha-non vom Schmelzpunkt 214-217°. Durch Konzentrieren der Mutterlauge erhält man noch eine zweite Portion von 1,5 g dieses Materials, so dass die Gesamtausbeute 51% beträgt.

Beispiel 25

Eine Mischung aus 3,577 g l-(l,7-Dihydroxy-2- naph-thyl)-äthanon und 3,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton wird während 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 1,7 ml Methylbromacetat und rührt noch während 18 Stunden. Man filtriert die Reaktionsmischung, dampft das Filtrat im Vakuum ein, säuert den Rückstand an und extrahiert diesen mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, worauf man den erhaltenen Festkörper aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert. Man erhält 1,87 g [(7-Acetyl-8-hydroxy-2- naphthyl)-oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 133-135°. Aus der Mutterlauge erhält man noch eine zweite Portion von 0,38 g, so dass die Gesamtausbeute 46% beträgt.

Beispiel 26

Eine Mischung aus 36 g 2,7-Dihydroxynaphthalin und 40 ml wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton wird während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Man versetzt dann mit 21,9 ml Allylbromid und rührt die Mischung während 19 Stunden bei 23°. Man filtriert das Reaktionsgemisch unter Waschen des abfiltrierten Festkörpers mit Aceton. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand ansäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht den Extrakt dreimal mit je 200 ml lN-Natronlauge, säuert die vereinigten wässrigen Auszüge an und extrahiert diese mit Methylenchlorid. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Auszüge werden im Vakuum eingedampft. Man reinigt den Rückstand mittels Chromatographie an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit 10% Essigester in Toluol. Man erhält 17,7 g eines nicht ganz reinen Produktes. Durch Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man 7,9 g 7-(2-Propenyloxy)-2-naphthol vom Schmelzpunkt 78-80°.

Beispiel 27

Eine Mischung aus 7,9 g 7-(2-Propenyloxy)-2- naphthol und 8,3 g Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton wird während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 4,7 ml Methylbromacetat und rührt noch während 18 Stunden. Die Reaktionsmischung wird filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum eindampft. Man erhält 8,4 g [[7-(2-Propenyloxy)-2- naphthyl-oxyjessigsäuremethyl-ester, das nach Umkristallisieren aus Äther/Hexan bei 69-70° schmilzt.

Beispiel 28

8,414 g [[7-(2-Propenyloxy)-2- naphthyljoxyjessigsäure-methylester wird in einem Ölbad während 2 Stunden und 15 Minuten auf 190° erhitzt. Der erhaltene Festkörper wird nach dem Abkühlen aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 6,41 g (76%) [[7-Hydroxy-8-(2-prope-nyl)-2- naphthyljoxyjessigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 128-130°.

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Beispiel 29

Eine Lösung von 6,415 g [[7-Hydroxy-8-(2-propenyl)-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester in 100 ml Essigester wird mit 0,7 g 10-proz. Palladium/Kohle versetzt und in einem s Parr-Apparat während einer Stunde bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 358,5 kPa geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird dann durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 6,25 g (97%) [(7-Hydroxy-8-propyl-2- naph-io thyl)oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 122-124°.

Beispiel 30

2 g (0,007 Mol) 4-[(8-Acetyl-7-hydroxy2- naphthyl)-oxy]-buttersäuremethylester in 5 ml wasserfreiem Dimethylform-i5 amid wird unter Argon zu einer Suspension von 0,29 g Natriumhydrid in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Man rührt die Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 7,7 g Bis(2-bromäthyl)-äther und rührt die Mischung während 20 Stunden bei 20 Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt das erhaltene Öl mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Eluieren mit 25% Essigester in Hexan. Man erhält 1,6 g (54%) 4-[[8-Acetyl-7- [2-(2-bromäthoxy)äth-oxy-2- napthyl]oxy]buttersäuremethylester als Öl.

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Beispiel 31

Eine Mischung aus 1,6 g 4-[[8-Acetyl-7-[2-(2-bromäth-oxy)äthoxy]-2- naphthyl]oxy]buttersäuremethylester, 0,82 g l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon und 0,73 g was-30 serfreiem Kaliumcarbonat in 33 ml wasserfreiem Aceton und 11 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Rückfluss während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zu einem Öl ein, das man mittels Hochdruckflüssigkeitschroma-35 tographie unter Eluieren mit 50% Essigester in Hexan reinigt. Man erhält 1,72 g (86%) 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl)-oxy]buttersäuremethylester in Form eines Öls.

40 Beispiel 32

Eine Lösung von 1,7 g 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2- naphthyljoxyj-buttersäuremethylester in 30 ml lN-Natronlauge und 60 ml Methanol wird während einer Stunde unter Rühren und 45 Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol im Vakuum und säuert die wässrige Lösung auf pH 3 an. Der gummiartige Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft. Das 50 erhaltene Öl behandelt man mit Hexan/Äther und erhält 1,4 g (85%) 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2- (4-acetyl-3-hydroxy-2- pro-pylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]buttersäure vom Schmelzpunkt 71-75°.

55 Beispiel 33

Wenn man [(7-Hydroxy-2- naphthyl)oxy]essigsäureme-thylester nach Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält 60 man einen Ester, der zu [[7-[3-[3- (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyljoxyjessigsäure hydrolysiert werden kann.

Beispiel 34

65 Wenn man 4-[(7-Hydroxy-2- naphthyl)oxy]buttersäure-äthylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon umsetzt, so er

662 346

hält man einen Ester, den man zur 4-[[7-[3-[3- (4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2- naphthylj-oxy]buttersäure hydrolysieren kann.

Beispiel 35

Wenn man [(4-Hydroxy-2- naphthyl)oxy]essigsäureme-thylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemässBeispiel 4 mit l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[4-[3-[3- (4-Acetyl-3-hy-droxy-2- propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2- naphthyljoxyjessigsäure hydrolysieren kann.

Beispiel 36

Wenn man [(4-Hydroxy-l- naphthyl)oxy]essigsäureme-thylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[4-[3-[3- (4-Acetyl-3-hy-droxy-2- propylphenoxy)propoxy]propoxy]-l- naphthyljoxyjessigsäure hydrolysieren kann.

Beispiel 37

Wenn man [(5-Hydroxy-1- naphthyl)oxy]essigsäureme-thylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[5-[3-[3- (4-Acetyl-3-hy-droxy-2- propyIphenoxy)propoxyjpropoxy]-l- naphthyljoxyjessigsäure hydrolysieren kann.

Beispiel 38

Wenn man [(3-Acetyl-4- hydroxy-l-naphthyl)oxy]essig-säuremethylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)-äther umsetzt und das erhaltene Produkt, nämlich [[3-Ace-tyl-4-[3- (3-brompropoxy)propoxyj- 1-naphthyljoxyjessig-säuremethylester, dann gemäss Beispiel 4 mit l-(2,4-Dihy-droxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[3-Acetyl-4-[3-[3- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxyjpropoxyj-1 - naphthyljoxyjessigsäure hydrolysieren kann.

Beispiel 39

Wenn man [(6-Acetyl-5- hydroxy-2- naphthyl)oxy]essig-säuremethylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)-äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit I-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur f[6-AcetyI-5-[3-[3- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)propoxy]prop-oxyj-2- naphthyljoxyjessigsäure hydrolysieren kann.

Beispiel 40

Wenn man [(7-Acetyl-8- hydroxy-2-naphthyl)oxy]essig-säuremethylester gemäss Beispiel 12 mit Bis[2-(2-bromäth-oxy)äthyl]äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 13 mit l-(2,4-Dihydroxy-3- propylphenyl)-äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[7-Acetyl-8- [2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3- hydroxy-2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxyjäthoxy]äthoxyj-2- naphthyljoxyjessigsäure hydrolysieren kann.

Beispiel 41

Wenn man [(6-Acetyl-5- hydroxy-l-naphthyl)oxy]essig-säuremethylester gemäss Beispiel 3 mit Bis-(3- brompropyl)-äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit l-(2,4-Dihydroxy-3- propy!phenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[6-Acetyl-5-

[3-[3- (4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)propoxyjprop-oxyj-1- naphthyljoxyjessigsäure hydrolysieren kann.

Beispiel A

[[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3- hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxyjpropoxyj-2-naphthyljoxyjessigsäure kann wie folgt als Wirkstoff zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

a) Herstellung von Kapseln mg/Kapsel

Bestandteile

Wirkstoff 25 50 100 200

Lactose 375 155 200 140

Stärke 30 30 35 40

Talk 20 15 15 20

Kapselfüllgewicht 450 mg 250 mg 350 mg 400 mg Verfahren:

Man mischt [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-pro-pylphenoxy)propoxyjpropoxyj-2- naphthyljoxyjessigsäure, Lactose und Stärke in einem geeigneten Mixer, mahlt, gibt Talk dazu, mischt und füllt auf einer Kapselabfüllmaschine in Kapseln ab.

b) Herstellung von Tabletten (Nassgranulierung)

mg/Tablette

Bestandteile

Wirkstoff

25

50

100

200

Lactose

280

153

187

171

Modifzierte

Stärke

55

25

35

45

Vorgelatinisierte

Stärke

35

20

25

30

Destilliertes Wasser q.s.

Magnesiumstearat 5 2 3 4

Tablettengewicht 400 mg 250 mg 350 mg 450 mg Verfahren:

Man vermischt [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxyjessigsäu-re, Lactose, modifizierte Stärke und vorgelatinisierte Stärke in einem geeigneten Mischer, granuliert mit genügend destilliertem Wasser, um eine geeignete Konsistenz zu erzielen, mahlt, trocknet in einem geeigneten Ofen, mahlt, vermischt während 3 Minuten mit dem Magnesiumstearat und ver-presst auf einer geeigneten Presse zu Tabletten entsprechender Grösse.

c) Herstellung von Tabletten (direkte Verpressung)

mg/Tablette

Bestandteile

Wirkstoff 25

Lactose 181

Zellulose 55

Stärke für die direkte Verpressung 35

Magnesiumstearat 4

Tablettengewicht 300 mg

Verfahren:

Man vermischt [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxyjpropoxyj-2-naphthyljoxyjessigsäu-re mit einer äquivalenten Menge Lactose, mischt gut, mischt mit Zellulose und der Stärke für die direkte Verpressung und

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13 662 346

dem verbleibenden Teil an Lactose, mischt gut, fügt das Ma- presst auf einer geeigneten Presse zu Tabletten entsprechen-gnesiumstearat hinzu, mischt während 3 Minuten und ver- der Grösse.

C

Claims

662 346

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

°-<CH2>nr+0<CH2>„^r°-

\ R /

03

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff oder Halogen, m eine ganze Zahl von 2-4, n eine ganze Zahl von 1-3, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl, einer von R2 und R3 Wasserstoff und der andere die Gruppe -0(CH2)t-C00R4, t eine ganze Zahl von 1-5 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und R1 zur Gruppe -{CH2)m[0(CH2)m]n0- benachbart ist, und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.

worin m' 2 oder 3, t' 1 oder 3 und n 1, 2 oder 3 bedeuten, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
5. [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy- 2-propylphen-oxy)propoxy]propoxy]- 2-naphthyl]oxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
6. [[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

7- [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2- naphthyl]oxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
8. [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3- hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]-essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
9. 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]buttersäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 als therapeutische Wirkstoffe.
11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 als antiallergische Wirkstoffe.
12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial.
13. Antiallergische Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial, als Arzneimittel gemäss Anspruch 12.
14. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Antiallergika.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R4 niederes Alkyl bedeutet und R, R1, R2, R3, X, m, n und t die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

15
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R niederes Alkyl, X Wasserstoff, R1 niederes Alkanoyl, R2 Wasserstoff und R3 die Gruppe -0(CH2)t-C00H bedeuten.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R Propyl, R1 Acetyl, m 2 oder 3 und 11 oder 3 bedeuten.

20
4. Verbindungen der allgemeinen Formel

0(CH2)t,-C00H

la worin R und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

30

z-(CH2)m-to(CH2)„

35

III

40

worin Z ein Halogenatom, einer von R21 und R3' Wasserstoff und der andere die Gruppe -0(CH2)t-C00R41 und R41 niederes Alkyl bedeuten und R1, m, n und t obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R, R1, R2, R3, X, m, n und t die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie von Salzen davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, dadurch gekennzeich-45 net, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

50

O-CCH^-WCH^O

worin einer von R21 und R31 Wasserstoff und der andere die 55 Gruppe -0(CH2)t-C00R41 und R41 niederes Alkyl bedeuten und R, R1, X, m, n und t obige Bedeutung besitzen, die Estergruppe hydrolysiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel

60

65 Z-(CH2)(n-fO(CH2)m^ 0

II

III

HO ' "V OH R

3

662 346

worin Z Halogen, m eine ganze Zahl von 2 bis 4, n eine ganze Zahl von 1 bis 3, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl, einer von R21 und R31 Wasserstoff und der andere die Gruppe -0(CH2)t-C00R41, R4' niederes Alyl und t eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten und R1 zur Gruppe Z-(CH2)m[0(CH2)m]n0- benachbart ist, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 15.