DE3416230A1 - Naphthyloxyalkylcarbonsaeurederivate - Google Patents
NaphthyloxyalkylcarbonsaeurederivateInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
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Description
tC->J Münr-hari 80
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft.Basel,Schweiz
RAN 4050/20
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
HO
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl. X Wasserstoff
oder Halogen, m eine ganze Zahl von 2-4. η eine ganze Zahl von 1-3, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder
Acyl, einer von R und R Wasserstoff und der an-
4
dere die Gruppe -0(CH ) -COOR , t eine ganze Zahl
dere die Gruppe -0(CH ) -COOR , t eine ganze Zahl
von 1-5 und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und R1 zur Gruppe -(CH,)ro(CH„) 1 O-
ώ in 6 m π
benachbart ist,
und, wenn R Wasserstoff bedeutet, pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit Basen. Diese Verbindungen sind nützlieh
als Wirkstoffe für die Behandlung von allergischen Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind: Die vorerwähnten Verbindungen und Salze als solche und als therapeutische
Wirkstoffe; ein Verfahren zur Herstellung der er-
2 2.3.84/Nt
wähnten Produkte und Zwischenprodukte für deren Herstellung; Arzneimittel, enthaltend besagte Produkte, und ein
Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel; sowie die Verwendung besagter Produkte bei der Behandlung bzw. Verhütung
von Krankheiten.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte,
gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl.
Aethyl. Propyl. Isopropyl. Butyl. t-Butyl. Neopentyl.
Pentyl, Heptyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die Halogene Brom. Chlor, Fluor und Jod. Der
Ausdruck "Acyl" bezeichnet, einerseits von aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete niedere Alkanoylgruppen mit bis zu
7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyl.
Acetyl, Propionyl und dergleichen, und andererseit von aromatischen.
Carbonsäuren abgeleitete Arylcarbonylgruppen. wie Benzoyl und dergleichen. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet
vorzugsweise niedere Alkanoylgruppen. Die als "nieder" bezeichneten Gruppen und Verbindungen enthalten bis zu 7,
vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Die bevorzugte Bedeutungsmoglichkeit von R ist niederes
Alkyl, insbesondere Propyl; X ist vorzugsweise Wasserstoff; m ist vorzugsweise 2 oder 3; R ist vorzugsweise niederes
2 Alkanoyl. insbesondere Acetyl; vorzugsweise ist R Was-
3 4
serstoff und R die Gruppe -O(CH2)t-COOR ; t ist
vorzugsweise 1 oder 3; und R ist vorzugsweise Wasserstoff.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I.
worin R niederes Alkyl. X Wasserstoff. R niederes Alka-
2 3
noyl, R Wasserstoff und R die Gruppe -O(CH2)t_coOH
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der
1
Formel I. worin R Propyl. X Wasserstoff, R Acetyl, R
3
Wasserstoff, R die Gruppe -0(CELK-COOH, in 2 oder 3
Wasserstoff, R die Gruppe -0(CELK-COOH, in 2 oder 3
und t 1 oder 3 bedeuten.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen der allgemeinen Formel
HO
0-(CH2)_t-f0(CH2)
O(CH2)t,-COOH Ia
worin m1 2 oder 3 und .t' 1 oder 3 bedeuten.
ganz besonders bevorzugt.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
[[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure:
[[8-Acetyl-7-t2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essig-
säure;
[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]-essigsäure;
und
4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]buttersäure.
Beispiele von anderen Verbindungen der Formel I sind:
3-[[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]propionsäure;
4-[[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphe-
noxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]buttersäure;
6-[[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]capronsäure;
3-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]propionsäure;
5-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]valeriansäure;
3-[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]propionsäure;
4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]buttersäure;
3-[[8-Acetyl-7-[2-[2-[.2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]-
oxy]propionsäure:
4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]-buttersäure;
[[7-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[7-[2-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[7-[2-[2-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[4-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]-äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[4-[2-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure.
[[5-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]-äthoxy]-l-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[5-[2-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-l-naphthyl]oxy]essigsäure.
[[5-[2-[2-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-l-naphthyl]oxy]essig
säure;
[[4-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)äthoxy]-
äthoxy]-l-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[4-[2-[2-[2-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-l-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[3-Acetyl-4-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)
äthoxy]äthoxy]-l-naphthy1]oxy]essigsäure;
[[3-Acetyl-4-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-l-naphthy1]oxy]essigsäure;
[[6-Acetyl-5-[2-t2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)·
äthoxy]äthoxy]-l-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[6-Acetyl-5-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-l-naphthyl]oxy]-essigsäure;
[[6-Acetyl-5-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-ä
thoxy ]ä thoxy ]-2-naphthyl].oxy] es ss igsäure; t[6-Acetyl-5-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure;
[[7-Acetyl-8-[3-t3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy]-propoxy]propoxy]-2-naphthy1]oxy]essigsäure
und [[7-Acetyl-8-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy]-äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt
werden, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
I " ■ I
II
worin R und X obige Bedeutung besitzen.
-χ-
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
21
worin Z ein Halogenatom, eines von R und R Wasserstoff und das andere die Gruppe
41 -O(CH„) -COOR und R niederes Alkyl bedeuten
und R . m. η und t obige Bedeutung besitzen.
umsetzt, oder
(b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO
worin R, X, m, n. R , R und R obige Bedeutung besitzen,
die Estergruppe hydrolysiert und erwünschtenfalls eine gemäss
Verfahren (b) erhaltene Verbindung mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel Ib
kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methyläthylketon. Diäthylketon.
Dimethylformamid oder dergleichen, bei der Rückflusstemperatur
der Reaktionsmischung (in Dimethylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70° bis
10O0C) und in Gegenwart eines säürebindenden Mittels. z.B.
Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Eine Mischung aus Aceton und Dimethylformamid ist das bevorzugte
Lösungsmittel. Die erhaltene Verbindung der Formel Ib kann mittels herkömmlicher Methoden, beispielsweise, mittels
Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.
Eine erhaltene Verbindung der Formel Ib kann mittels Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure übergeführt
werden. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise mit einem Alkalimetallhydroxid. z.B. Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid
oder dergleichen, in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Alkohol, z.B. Methanol. Aethanol oder
dergleichen, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis Siedetemperatur durchgeführt. Die erhaltene
Verbindung kann mittels herkömmlicher Methoden. z.B. mittels Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen,
isoliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren
hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe, verwendeten
Verbindungen der Formel III können gemäss den nachfolgenden Reaktionsschemata I, II und III hergestellt werden:
-X-
Reaktionsschema I
IV
R21 r31
worin R . R besitzen.
21
m. η und Z obige Bedeutung
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel III
gemäss Reaktionsschema I kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel. z.B· in Aceton, Methyläthylketon.
Diäthylketon. Dimethylformamid oder dergleichen, bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung (in
Dimethylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70° bis 1000C) und in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder dergleichen.
durchgeführt werden. Eine Mischung aus Aceton und Dimethylformamid
ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die erhaltene' Verbindung der Formel III kann mittels herkömmlicher Metho-
den. beispielsweise mittels Kristallisation. Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als
5 Base Natriumhydrid und arbeitet in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dimethylformamid, bei
einer Temperatur im Bereich von 25-7O°C
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können 10 mittels bekannter Verfahren hergestellt werden.
4*
Reaktionsschema II
HO
OH
0 Z-(CH2)t-C-OR·41
VIa
R-
HO
O(CH9)t-B-OR
XIa
V"a
41 5
worin R , Z und t obige Bedeutung besitzen. R
11 12 niederes 2-Alkenyl. R Acyl und R niederes Alkyl
bedeuten.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIa mit einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel
Villa gemäss Reaktionsschema II kann unter wasserfreien Bedingungen
in einem inerten Lösungsmittel. z.B. Aceton. Methylethylketon. Diäthylketon. Dimethylformamid oder dergleichen,
vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 25-700C und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. z.B.
Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Villa kann mittels herkömmlicher
Methoden, beispielsweise mittels Kristallisation.
Chromatographie oder dergleichen isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel VIa und VII sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden.
Eine erhaltene Verbinung der Formel Villa kann durch Reaktion mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid. und
einem Aluminiumhalogenid, wie Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Nitromethan
oder dergleichen, und in einem Temperaturbereich von 25-700C in eine Verbindung der Formel Va1 übergeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel Va1 kann mittels
herkömmlicher Methoden, wie Kristallisation. Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden. Eine Verbindung der
Formel Villa kann durch Reaktion mit einem niederen 2-A1-kenylhalogenid, z.B. mit einem Allylhalogenid, wie Allylbromid.
und einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton oder Methyläthylketon.
bei einer Temperatur in einem Bereich von 25-700C auch in eine Verbindung der Formel Xa übergeführt
werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Xa kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.
Eine Verbindung der Formel Xa kann auch dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der Formel VIa mit einem niederen 2-Alkenylhalogenid, z.B. mit einem Allylhalogenid.
und einem Alkalimetallcarbonat in Aceton umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel IX mittels herkömmlicher
Methoden isoliert und sie dann durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel,
wie Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmit
tels in eine Verbindung der Formel Xa überführt. Auch die Verbindung der Formel Xa kann mittels herkömmlicher Methoden
isoliert werden.
Durch Erhitzen auf eine Temperatur von 170-2000C kann
man eine Verbindung der Formel Xa zu einer Verbindung der Formel XIa umlagern. Diese Umlagerung kann ohne Lösungsmit
tel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthylani lin. bewerkstelligt werden. Die erhaltene Verbindung der
Formel XIa kann ebenfalls mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.
Eine Verbindung der Formel XIa kann schliesslich durch Schütteln in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester,
unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, in eine Verbindung der
Formel V11a übergeführt werden. Die erhaltene Verbindung
der .Formel V11a kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert
werden.
Reaktionsschema III
R5-0
OH
VIb
Il ι
Z-(CH2)t-C-OR
VII
^C-
Xb HO
(CH2)t-d-OR
VIII b
11
HO
O(CH2)t-B-OR41
Vb
XIb ,12
V"b
-y€-
worin. R .R .R . R . Z und t obige Bedeutung besitzen.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIb. eine an sich bekannte Verbindung, mit einer Verbindung der Formel
VII kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methyläthylketon. in einem
Temperaturbereich von 25-700C und in Gegenwart einer Base,
wie Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIIIb kann mittels
herkömmlicher Methoden isoliert werden.
Eine Verbindung der Formel VIIIb kann durch Reaktion mit einem Acylhalogenid. wie Acetylchlorid. und einem AIuminiumhalogenid.
wie Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Nitromethan. und in
einem Temperaturbereich von 25-700C in eine Verbindung der
Formel Vb übergeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel Vb kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert
werden.
Andererseits kann man auch eine Verbindung der Formel VIIIb in eine Verbindung der Formel Xb überführen, und zwar
durch Reaktion mit einem niederen 2-Alkenylhalogenid. beispielsweise
mit einem Allylhalogenid. wie Allylbromid. und einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, in einem
inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, und in einem Temperaturbereich von 25-700C. Die erhaltene Verbindung der Formel
Xb kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden
3q und durch Erhitzen auf eine Temperatur in einem Bereich von
170-2000C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthylanilin,
oder ohne Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel XIb umgelagert werden. Die erhaltene Verbindung der
Formel XIb kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden und durch Schütteln in einem inerten Lösungsmittel,
wie Essigester, unter einer Wasserstoffatmosphäre und in
Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, in eine
- ys -
Verbindung der Formel V"b übergeführt werden, welche mittels
herkömmlicher Methoden isoliert werden kann.
Andererseits können die Verbindungen der Formel V auch dadurch hergestellt werden, dass man ein Dihydroxynaphthalin
der Formel Via oder VIb. welche bekannte Verbindungen sind oder nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden
können, mit einem Acylhalogenid unter Friedel-Crafts— Bedingungen zu einem o-Acyldihydroxynaphthalin umsetzt und
dieses durch Umsetzen mit einem Haloester der Formel VII zu einer Verbindung der Formel V, worin R Acyl bedeutet,
umwandelt. Die Verbindungen der Formel V. worin R niederes Alkyl bedeutet, sind bekannt oder können mittels bekannter
Verfahren hergestellt werden. 15
Wie bereits erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung
auch pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der
Formel I. worin R Wasserstoff bedeutet. Diese Salze können dadurch hergestellt werden, dass man eine Carbonsäure
der Formel I mit einer Base, welche ein nicht-toxisches, pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Kation besitzt,
umsetzt. Ganz allgemein umfasst die vorliegende Erfindung Salze mit sämtlichen Basen, welche mit den vorliegenden
Carbonsäuren ein Salz bilden und deren pharmakologische Eigenschaften nicht zu nachteiligen physiologischen
Wirkungen führen, wenn sie durch einen Warmblüter eingenommen werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallund
Erdalkalimetallhydroxide und -carbonate. z.B. Natriumhydroxid. Kaliumhyroxid. Kalziumhydroxid, Kaliumcarbonat
und dergleichen. Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine. Dialkylamine, Trialkylamine.
stickstoffhaltige heterocyclische Amine. z.B. Piperidin. Aminosäuren, wie Lysin, und dergleichen. Die so
erhaltenen pharmazeutisch annehmbaren Salze sind funktionelle Aequivalente der entsprechenden Carbonsäuren der Formel
I. Dem Fachmann bereitet die Erkennung des Umfanges der therapeutisch verwertbaren, erfindungsgemässen Salze keine
Schwierigkeiten, da die Vielfalt der durch die vorliegende
Erfindung umfassten Salze nur durch die Kriterien beschränkt wird, dass die für die Herstellung dieser Salze
verwendeten Basen nicht-toxisch und physiologisch annehmbar sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und
ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, bei welchen SRS-A (slow reacting
substance of anaphylaxis) freigesetzt wird. Demgemäss können die Verbinungen der Formel I und ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze bei der Behandlung von Allergien, einschliesslich allergischer Hautleiden, Heuschnupfen, chronischer
Bronchitis, obstruktiver Erkrankungen der Atemwege.
wie Asthma, allergischer Erkrankungen des Auges und allergischer Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, wie
Lebensmittelallergien. verwendet werden.
Die nützlichen antiallergischen Eigenschaften der Verbindungen
der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze können mittels Standard-Tests in vitro und in Warmblütern
ermittelt werden.
Der Meerschweinchen-Ileum-Test wurde durch Orange und Austen in Adv. Immunol. 10.. 105-144 (1969) beschrieben. Ein
1,5 cm grosses Ileum-Segment aus einem 300-400 g schweren Meerschweinchen wird in einem Organbad, das 10 ml Tyrodes-
lösung. 10"6M Atropinsulfat und 10"6M Pyrilaminmaleat
enthält, suspendiert. Das Bad wird bei 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid
belüftet. Das in diesem.Versuch verwendete SRS-A erhält man. indem man zerkleinerte Lungenstücke von aktiv sensibilisierten
Meerschweinchen in vitro mit Eieralbumin anregt. Man erstellt eine Dosis-Wirkungs-Kurve für die Wirkung von
SRS-A auf das Ileum. Für die weiteren Versuche verwendet
man diejenige Dosis von SRS-A. welche 50% der maximalen Anzahl Kontraktionen bewirkt (EC50). Man ermittelt dann
diejenige Dosis an Testverbindung, welche die durch SRS-A bewirkten Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums um 50% reduziert (IC-). In diesem Test hat der Standard-SRS-A— Antagonist 7-[3-(4-Acetyl— 3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2— hydroxypropoxy]-4-0X0-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure
diejenige Dosis an Testverbindung, welche die durch SRS-A bewirkten Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums um 50% reduziert (IC-). In diesem Test hat der Standard-SRS-A— Antagonist 7-[3-(4-Acetyl— 3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2— hydroxypropoxy]-4-0X0-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure
eine IC50 von 3.5 χ 10
—8
M.
Testverbindung
Meerschweinchen-Ileum-Test (in vitro) IC50 (M)
[[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- propoxy]propoxy]-2-naphthyl]
oxy]essigsäure
1.5 χ 10
-7
[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]
oxy]essigsäure
χ 10
-6
[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]
oxy]essigsäure
x 10
-7
[[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-
x 10
naphthalenyl]oxy]essigsäure
4_[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-
_7 hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy] 7 χ 10 äthoxy]-2-naphthyl]oxy]buttersäure
Die Verbindungen der Formel I oder, wenn R Wasserstoff
bedeutet, ihre Salze oder Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
I oder eines Salzes davon können mittels bestens bekannter Methoden verabreicht werden. Die Verbindungen der
Formel I und ihre Salze können als Einzelsubstanzen verabreicht werden oder zusammen mit anderen Wirkstoffen. z.B.
zusammen mit Antihistaminika, Inhibitoren von freigesetzten
Vermittlersubstanzen. Methylxanthinen. B -Agonisten oder antiasthmatischen Steroiden, wie Prednison oder Prednisolon.
Diese Substanzen können oral, parenteral, rektal oder
durch Inhalation, z.B. in Form eines Aerosols, eines mikropulverisierten Puders oder in Form einer versprühten Lösung,
verabreicht werden. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten. Kapseln. z.B. in Mischungen mit Talk.
Stärke, Milchzucker oder anderen inerten Hilfsstoffen. d.h.
pharmazeutisch annehmbaren Trägern, oder wässrige Lösungen.
Suspensionen. Elixiere oder wässrige alkoholische Lösungen. z.B. in Mischungen mit Zucker oder anderen Süsstoffen, Aromastoffen,
Färbemitteln, Verdickungsmittel!! und anderen herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen. Für die parenterale
Verabreichung eignen sich Lösungen oder Suspensionen. z.B. wässrige Lösungen oder Erdnussöl-Lösungen oder
-Suspensionen unter Verwendung von üblichen Hilfsstoffen und Trägermaterialien. Für die Verabreichung in Form von
Aerosolen können diese Substanzen in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel gelöst werden.
z.B. in Aethanol oder Wasser oder in Kombainationen von mischbaren Lösungsmitteln, und mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Treibgas vermischt werden. Solche Aerosole werden
in geeignete Druckflaschen abgefüllt, welche mit einem für
solche Zwecke geeigneten Ventil versehen sind. Dieses Ventil ist vorzugsweise ein Dosierungsventil, d.h. ein Ventil,
das bei Betätigung eine vorbestimmte Menge einer wirksamen Dosis des Aerosols freigibt.
Die Dosierung der zu verabreichenden Verbindung der Formel I oder des Salzes davon und die Häufigkeit der Verabreichung
hängen ab von der Wirksamkeit und der Länge der Wirkung dieser Verbindung, von der Art der Verabreichung,
sowie von der Stärke der behandelnden Krankheit, vom Alter des zu behandelnden Säugers u.s.w.. Im allgemeinen liegt
die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon in einem Bereich von etwa 25 bis etwa 1000 mg.
vorzugsweise zwischen 25 und etwa 250 mg. wobei die Verabreichung in einer einzigen Dosierung oder in mehreren Dosen
erfolgen kann.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben,
sofern nichts anderes erwähnt ist.
- 7*r -
Man rührt eine Mischung aus 32 g 2,7-Dihydroxynaphthalin
und 36 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton während 2 Stunden und 40 Minuten bei 22°.
versetzt mit 20,8 ml Methylbromacetat und rührt noch während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch
wird unter gutem Waschen mit Aceton filtriert, worauf man
das Filtrat im Vakuum einengt, den Rückstand ansäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylchloridphase wird
3 χ mit je 200 ml 1N-Natronlauge ausgeschüttelt, worauf man die vereinigten wässrigen Auszüge während 16 Stunden bei
Raumtemperatur stehen lässt, sie ansäuert und mit Essigester extrahiert. Dieser Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Das gebildete unlösliche Natriumsalz wird abfiltriert und mit der wässrigen Phase
vereinigt, worauf man sauer stellt. Das Produkt wird mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 17 g einer Carbonsäure, welche man während 5.5 Stunden
in 300 ml siedendem Methanol, das 4 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, verestert. Man entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. wäscht mit Natriumbicarbonatlösung. dampft im Vakuum
ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan um. Man erhält 12,8 g [(7-Hydroxy-2-naphthyl)-oxyjessigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 122-123°. Durch Chromatographieren des Filtrates an 200 g Kieselgel unter
Verwendung von 10% Essigester in Toluol als Elutionsmittel erhält man eine zusätzliche Portion von 2.3 g des gewünschten
Produktes. Die Gesamtausbeute beträgt 33%.
Man versetzt eine Mischung aus 5,8 g Aluminiumchlorid
und 100 ml Methylenchlorid zuerst mit 3.1 ml Acetylchlorid
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und dann mit 8.0938 g [(7-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester.
Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 19 Stunden unter
Rückfluss zum Sieden. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, versetzt mit 100 ml 6N-Salzsäure und extrahiert nach
gutem Schütteln mit Methylenchlorid. Man wäscht den Extrakt mit Natriumbicarbonatalösung. trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Den erhaltenen Festkörper kristallisiert man aus Methylenchlorid/Aether um und erhält
6.03 g (63%) [(8-Acetyl-7-hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 113-114°. Durch Konzentrieren des Filtrates erhält man noch eine zweite Portion
von 0,878 g des gewünschten Produktes.
Eine Suspension von 0,16 g 60-proz. Natriumhydrid in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Argon wird mit
1 g [(8-Acetyl-7-hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird während 40 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit 4,75 g Bis(3-brompropyl)äther versetzt. Man rührt die erhaltene Mischung während
20 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann im Vakuum ein. Das erhaltene OeI nimmt man in Essigester auf,
wäscht mit Wasser und dampft erneut ein. Das erhaltene OeI wird mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von
7.5% Essigester in Toluol als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1 g (60%) [[8-Acetyl-7-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester
in Form eines OeIs.
Eine Mischung aus 1.73 g [[8-Acetyl-7-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester.
0,89 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 0.79 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat in 33 ml wasserfreiem Aceton und
11 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 18 Stunden
unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu
einem OeI eingedampft. Reinigung mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
mit 10% Essigester in Toluol liefert 1.2 g (56%) [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethy1-ester.
Eine Mischung aus 1.2 g [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]-
oxy]essigsäuremethylester und 21 ml 1N-Natronlauge in 42 ml Methanol wird während 1 Stunde unter Rühren und Rückfluss
zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wird mit Essigester gewaschen. Die
wässrige Phase wird mit 3N-Salzsäure auf pH 3 angesäuert, worauf das ausgeschiedene OeI mit Chloroform extrahiert
wird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und das erhaltene OeI wird aus Aether/Cyclohexan
kristallisiert. Man erhält 0,85 g (73%) [[8-Acetyl-7- -[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2
-naphthyl]oxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 101-104°.
2 g [[8-Acetyl-7-hydroxy-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester werden unter Argon zu einer Suspension von
0,32 g 60-proz. Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid
gegeben. Die Mischung wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man mit 8.5 g Bis-(2-bromäthyl)äther
versetzt und während weiteren 20 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das nach Entfernen des Lösungsmittels
erhaltene OeI wird mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
unter Verwendung von 7% Essigester in Toluol als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2.4 g (77%)
[[8-Acetyl-7-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester
als Oel.
Eine Mischung aus 2.4 g [[8-Acetyl-7-[2-[2-bromäthoxy)-äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester.
1.32 g l-(2,-4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 1.17 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat in 48 ml wasserfreiem Aceton und 16 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 18 Stunden unter
Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert die Mischung, dampft das Filtrat ein und reinigt das erhaltene
OeI mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit 10% Essigester in Toluol. Man erhält 2.3 g (76%) [[8-Acetyl-7—
[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2— naphthyl]oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 89-90°.
Eine Suspension von 2.3 g [[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acety1-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]
essigsäuremethylester in 43 ml 1N-Natronlauge und 86 ml Methanol
wird während einer Stunde unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol, säuert die
wässrige Lösung auf pH 3 an. extrahiert das ausgefallene Material mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase
mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene OeI wird aus Aether kristallisiert.
Man erhält 1.9 g (84%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]-
oxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 121-122°.
2g [(8-Acetyl-7-hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
wird unter Argon zu einer Suspension von 0.38 g 60-proz. Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylforma-
mid gegeben. Man rührt die Mischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 10 g Bis-(2-bromäthoxy)-äthan
und rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand
in Essigester auf. wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft ein. Das erhaltene OeI reinigt man mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Eluieren
mit 45% Essigester in Hexan. Man erhält 2 g (58%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]-
essigsäuremethylester als OeI.
Eine Mischung aus 2 g .[ [8-Acetyl-7-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester.
1,0 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 0.9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton
und 14 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 16 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man
entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene OeI reinigt man mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter
Eluieren mit 60% Essigester in Hexan und erhält 1.8 g (73%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester
als OeI.
Beispiel 11
30
30
Eine Lösung von 1,8 g [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naph-
thyl]oxy]essigsäuremethylester in 31 ml 1N-Natronlauge und 60 ml Methanol wird während einer Stunde unter Rühren und
Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol im Vakuum, säuert die wässrige Lösung auf pH 3 an. extrahiert
den gummiartigen Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht
mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im
Vakuum ein. Das erhaltene OeI kristallisiert man aus Aether und erhält dann 1.56 g (89%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthy
l]oxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 110-111°.
2 g [(8-Acetyl-7-hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester wird unter Argon zu einer Suspension von 0,32 g
60-proz. Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Man rührt die Mischung während 40 Minuten bei
Raumtemperatur, versetzt dann mit 11.6 g Bis[2-[2-bromäthoxy)äthyl]äther
und rührt die erhaltene Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltene dunkle Mischung
wird im Vakuum zu einem OeI eingedampft, dass man in
Methylenchlorid aufnimmt. Man wäscht mit Wasser, dampft ein und reinigt den Rückstand mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
unt«r Eluieren mit 35% Essigester in Toluol.
Man erhält 3.0 g (80%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester
als OeI.
Eine Mischung aus 3 g [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-bromäthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester,
1.36 g l-(2.4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 1.2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem
Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird während 18 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Man filtriert die Mischung, dampft das Filtrat im Vakuum zu einem OeI ein, das man mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
unter Eluieren mit 35% Essigester in Toluol reinigt. Man erhält 3 g (82%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-(4—
acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]
-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester als OeI.
Beispiel 14 5
Eine Mischung aus 3 g [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxyjäthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester
und 48 ml 1N-Natronlauge in 96 ml Methanol wird während einer Stunde unter Rühren
und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol im Vakuum, säuert die wässrige Lösung auf pH 3 an und extrahiert
mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird eingedampft, und das erhaltene OeI wird mittels Flash-Chromatographie
unter Eluieren mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhält 2.55 g eines OeIs, das man aus Aether/Essigester/Hexan
kristallisiert. Man erhält 1,93 g (66%) [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure
vom Schmelzpunkt 57-58°.
20
20
Eine Mischung aus 32 g 2,7-Dihydroxynaphthalin und 36 g
Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit
31,5 ml Aethyl-4-brombutyrat und erhitzt noch während 29 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden. Man filtriert
die Reaktionsmischung unter Nachwaschen des abfiltrierten Materials mit Aceton, dampft das Filtrat im Vakuum
ein. stellt den Rückstand sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht den Extrakt zweimal mit je 500 ml
0,5N-Natronlauge. lässt die vereinigten wässrigen Auszüge während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, stellt sie
dann sauer und extrahiert sie mit Essigester. Die Essigesterphase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
worauf die Natriumbicarbonatlösung angesäuert und mit Essigester ausgeschüttelt wird. Der über Magnesiumsul-
fat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, und der erhaltene dunkle Festkörper wird durch Erhitzen in 300 ml
siedendem Methanol, das 4 ml konzentrierte Schwefelsäure
enthält, während 6 Stunden verestert. Man entfernt das Methanol im Vakuum und kristallisiert den Festkörper aus
Methylenchlorid/Hexan um. Man erhält 11.7 g (23%) 4-[(7— Hydroxy-2-naphthyl)oxy]buttersäure-methylester vom Schmelzpunkt
122-125°.
2,8 ml Acetylchlorid werden unter Argon zu einer Suspension
von 5.15 g Aluminiumchlorid in 120 ml Dichloräthan gegeben. Man versetzt dann mit 8 g 4-[(7-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]buttersäuremethylester.
rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 16 Stunden unter
Rückfluss zum Sieden. Man filtriert dann das Reaktionsgemisch, zerstört den Rückstand mit 3N-Salzsäure und extrahiert
mit Methylenchlorid. Das Filtrat wird mit der Methylenchloridphase vereinigt, gewaschen, getrocknet und zu
einem schwarzen OeI eingedampft. Man reinigt mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
unter Eluieren mit 2% Essigester in Toluol. Man erhält 2,72 g (29%) 4-[(8-Acetyl-7-hydroxy-2-naphthyl)oxy]buttersäure-methylester
als OeI.
Eine Mischung aus 1,518 g 1,3-Dihydroxynaphthalin und
1,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml wasserfreiem Aceton wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt dann mit 0,91 ml Methylbromacetat und rührt noch während 50 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum, säuert den Rückstand an und extrahiert diesen mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat
getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Material wird mittels Hochdruckflüssigkeitschro-
matographie unter Eluieren mit 20% Essigester in Toluol gereinigt.
Man erhält 0.419 g (19%) [(4-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
als OeI.
Eine Mischung aus 16.0 g 1,4-Dihydroxynaphthalin und
18 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt dann mit 10.5 ml Methylbromacetat, rührt die
Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden,
entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt mit Wasser und verdünnter Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der
Extrakt wird dreimal mit je 100 ml 1N-Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Auszüge lässt man während
3 Tagen bei Raumtemperatur stehen, stellt sie dann sauer und extrahiert sie mit Essigester. Man wäscht diese
Extrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. stellt die wässrige Phase sauer, extrahiert diese mit. Essigester
und dampft den über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakt im Vakuum ein. Man erhält 10.7 g eines dunklen Festkörpers,
den man durch Erhitzen in 150 ml siedendem Methanol, das 1,8 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, während 5 Stunden
verestert. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf. wäscht mit Natriumbicarbonatlösung
und dampft im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographieren an 250 g Kieselgel unter
Eluieren mit 5% Essigester in Toluol und erhält 2,7 g eines braunen Festkörpers. Dieser wird weitergereinigt, indem man
eine ätherische Lösung davon durch eine Säule von 200 g saurem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) hindurchlässt.
Durch Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man 2.5 g .(11%) [(4-Hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester vom
Schmelzpunkt 127-131°.
Eine Mischung aus 0,36 g 2-Acetylnaphthalin-1.4-diol und 0,35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml wasserfreiem
Aceton wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 0,17 ml Methylbromacetat, rührt
noch während 66 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, säuert den Rückstand an und extrahiert
mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Festkörper
aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 0,14 g (29%) [(3-Acetyl-4-hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 123-124°.
Eine Mischung aus 16 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydroxynaphthalin
und 18 g (0,13 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem· Aceton wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man versetzt mit 10,5 ml (0,11 Mol) Methylbromacetat, rührt noch während 18 Stunden bei Raumtemperatur
und erhitzt dann während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum,
säuert den Rückstand an und extrahiert das Produkt mit Essigester. Man wäscht den Extrakt dreimal mit je 100 ml
1N-Natronlauge, lässt die wässrige Phase während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, stellt die Lösung sauer, extrahiert
mit Essigester, schüttelt den Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. stellt die wässrige Phase
sauer und extrahiert mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Der erhaltene
Festkörper wird zusammen mit 100 ml Methanol, das 1.5 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, während 3 Stunden
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid
auf, wäscht mit 5-proz. Natriumbicarbonatlösung und dampft den über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakt im
Vakuum ein. Man chromatographiert den erhaltenen dunklen
Festkörper an 100 g Kieselgel unter Eluieren mit 25% Essigester in Hexan. Nach Umkrisatallisieren des aus den reinen
Fraktionen erhaltenen Materials aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2,3 g (10%) [(5-Hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 177-179°.
Zu einer Suspension von 0.887 g [(5-Hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
in 20 ml wasserfreiem Nitromethan. welche man in einem Eisbad kühlt, gibt man 0.52 ml
Zinnchlorid. Man rührt die erhaltene dunkle Lösung während 5 Minuten und versetzt dann mit 0.33 ml Acetylchlorid. Man
lässt das Kühlbad langsam auf 15° erwärmen, wobei man das Reaktionsgemisch noch während 2.5 Stunden rührt. Man versetzt
dann mit Eis und 6N-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 100 g Kieselgel
unter Eluieren mit 5% Essigester in Toluol und erhält 0.423 g (41%) [(6-Acetyl-5-hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 130-135°.
Zu einer Mischung von 8.3 g Aluminiumchlorid und 3,6 ml
Acetylchlorid in 60 ml wasserfreiem Nitromethan gibt man bei Raumtemperatur 8.0 g 1,6-Dihydroxynaphthalin. Man rührt
die Reaktionsmischung während 20 Stunden bei 23° unter Argon und dampft dann im Vakuum ein. Man behandelt den Rückstand
mit 6N-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt chromatographiert man an 250 g Kieselgel unter
Eluieren mit 2% Essigester in Toluol und erhält 3.6 g (36%) 1-(1,6-Dihydroxy-2-naphthyl)äthanon vom Schmelzpunkt
195-200°.
Eine Mischung aus 2.81 g 1-(1.6-Dihydroxy-2-naphthyl)-äthanon
und 2,9 g Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton wird während einer Stunde bei 23° gerührt. Man versetzt
dann mit 1,5 ml Methylbromacetat, rührt das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei 23°, filtriert und dampft das
Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit 1N-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat
getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, und das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren
aus Essigester/Hexan gereinigt. Man erhält 2,3 g (61%) [(6-Acetyl-5 —hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 118-120°.
Zu 6,75 g Aluminiumchlorid in 50 ml wasserfreiem Nitromethan
gibt man 2.9 ml Acetylchlorid. Bei Raumtemperatur versetzt man die erhaltene Lösung unter Rühren mit 6,4 g
1.7-Dihydroxynaphthalin und rührt die Mischung während 16
Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt den Rückstand mit 6N-Salzsäure und extrahiert
mit Methylenchlorid. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird an 330 g Kieselgel unter Eluieren
mit 20% Essigester in Toluol chromatographiert. Man erhält
6.0 g eines orangefarbenen Festkörpers, den man aus Methylenchlorid/Aether/Hexan
umkristallisiert. Man erhält 2,60 g l-(l,7-Dihydroxy-2-naphthyl)äthanon vom Schmelzpunkt
214-217°. Durch Konzentrieren der Mutterlauge erhält man noch eine zweite Portion von 1,5 g dieses Materials, so
dass die Gesamtausbeute 51% beträgt.
Eine Mischung aus 3.577 g l-(l,7-Dihydroxy-2-naphthyl)-äthanon und 3.7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml
wasserfreiem Aceton wird während 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 1.7 ml Methylbromacetat
und rührt noch während 18 Stunden. Man filtriert die Reaktionsmischung, dampft das Filtrat im Vakuum ein, säuert
den Rückstand an und extrahiert diesen mit Essigester. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum
eingedampft, worauf man den erhaltenen Festkörper aus Methylenchlorid/Aether umkrisatallisiert. Man erhält 1.87 g
[(7-Acetyl-8-hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 133-135°. Aus der Mutterlauge erhält man
noch eine zweite Portion von 0.38 g. so dass die Gesamtausbeute 46% beträgt.
Eine Mischung aus 36 g 2.7-Dihydroxynaphthalin und 40 ml wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem
Aceton wird während 2.5 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Man versetzt dann mit 21.9 ml Allylbromid und
rührt die Mischung während 19 Stunden bei 23°. Man filtriert das Reaktionsgemisch unter Waschen des abfiltrierten
Festkörpers mit Aceton. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand ansäuert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Man wäscht den Extrakt dreimal mit ■je 200 ml 1N-Natronlauge. säuert die vereinigten wässrigen
Auszüge an und extrahiert diese mit Methylenchlorid. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Auszüge werden im Vakuum
eingedampft. Man reinigt den Rückstand mittels Chromatographie an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit 10% Essigester
in Toluol. Man erhält 17.7 g eines nicht ganz reinen Pro-
duktes. Durch Umkristallisieren aus Aether/Hexan erhält man
7,9 g 7-(2-Propenyloxy)-2-naphthol vom Schmelzpunkt 78-80°.
Beispiel 27 5
Eine Mischung aus 7.9 g 7-(2-Propenyloxy)-2-naphthol
und 8.3 g Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton wird während 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt
mit 4,7 ml Methylbromacetat und rührt noch während Stunden. Die Reaktionsmischung wird filtriert, worauf man
das Filtrat im Vakuum eindampft. Man erhält 8.4 g [[7-(2— Propenyloxy)-2-naphthyl-oxy]essigsäuremethylester. das nach
Umkristallisieren aus Aether/Hexan bei 69-70° schmilzt.
8.414 g [[7-(2-Propenyloxy)-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester
wird in einem Oelbad während 2 Stunden und 15 Minuten auf 190° erhitzt. Der erhaltene Festkörper wird
nach dem Abkühlen aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 6,41 g (76%) [[7-Hydroxy-8-(2-propenyl)-2-naphthyl]oxy]essigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 128-130°.
Eine Lösung von 6.415 g [[7-Hydroxy-8-(2-propenyl)-2—
naphthyl]oxy]essigsäuremethylester in 100 ml Essigester wird mit 0,7 g lO-proz. Palladium/Kohle versetzt und in
einem Parr-Apparat während einer Stunde bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 358,5 kPa geschüttelt.
Die Reaktionsmischung wird dann durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man
erhält 6.25 g (97%) [(7-Hydroxy-8-propyl-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 122-124°.
2 g (0.007 Mol) 4-[(8-Acetyl-7-hydroxy-2-naphthyl)~ oxyjbuttersäuremethylester. in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid
wird unter Argon zu einer Suspension von 0.29 g Natriumhydrid in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben.
Man rührt die Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 7.7 g Bis(2-bromäthyl)äther und
rührt die Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt das erhaltene
OeI mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter
Eluieren mit 25% Essigester in Hexan. Man erhält 1,6 g (54%) 4-[[8-Acetyl-7-[2-(2-bromäthoxy)äthox.y-2-naphthyl]-oxy]buttersäuremethylester.
als OeI. 15
Eine Mischung aus 1.6 g 4-[[8-Acetyl-7-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]-2-naphthyl]oxy]buttersäuremethylester,
' 0.82 g l-(2.4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 0.73 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 33 ml wasserfreiem Aceton
und 11 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Rückfluss während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man
filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zu einem OeI ein. das man mittels Hochdruckflüsigkeitschromatographie
unter Eluieren mit 50% Essigester in Hexan reinigt. Man erhält 1,72 g (86%) 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4--acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl)
oxy]buttersäuremethylester in Form eines OeIs.
Eine Lösung von 1,7 g 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]-oxy]buttersäuremethylester
in 30 ml lN-Natronlauge und 60 ml Methanol wird während einer Stunde unter Rühren und
Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man entfernt das Methanol im
LfO
Vakuum und säuert die wässrige Lösung auf pH 3 an. Der gummiartige
Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat
trocknet und im Vakuum eindampft. Das erhaltene OeI behandelt man mit Hexan/Aether und erhält 1.4 g (85%)
4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]buttersäure
vom Schmelzpunkt 71-75°.
Wenn man [(7-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester nach Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt
und das erhaltene Produkt .dann gemäss Beispiel 4 mit 1—
(2.4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, der zu [[7-[3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2—
propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure
hydrolysiert werden kann.
Wenn man 4-[(7-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]buttersäureäthylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt
und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit 1— (2.4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält
man einen Ester, den man zur 4-[[7-[3-[3-(4-Acetyl-3—
hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]-buttersäure hydrolysieren kann.
Wenn man [(4-Hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt
und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit 1— (2.4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält
man einen Ester, den man zur [[4-[3-[3-(4-Acetyl-3—
hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure
hydrolysieren kann.
Wenn man [(4-Hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit 1—
(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[4-[3-[3-(4-Acetyl-3—
hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-1-naphthyl]oxy]essigsäure
hydrolysieren kann.
Wenn man [(5-Hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel 4 mit 1—
(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[5-[3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-1-naphthyl]oxy]ess
igsäure hydrolysieren kann.
Wenn man [(3-Acetyl-4-hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)-äther umsetzt und das erhaltene Produkt, nämlich [[3-Acetyl-4-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-1-naphthyl]oxy]essigsäure-
methylester, dann gemäss Beispiel 4 mit l-(2,4-Dihydroxy--3-propylphenyl)äthanon
umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[3-Acetyl-4-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-1-naphthyl]oxy]essigsäure
hydrolysieren kann.
:: ί- 3Λ1 6230
Wenn man [(6-Acetyl-5-hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
gemäss Beispiel 3 mit Bis(3-brompropyl)-äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel
4 mit l-(2.4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt,
so erhält man einen Ester, den man zur [[6-Acetyl-5-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]pro-
poxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure hydrolysieren kann. 10
Wenn man [(7-Acetyl-8-hydroxy-2-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
gemäss Beispiel 12 mit Bis[2-(2-bromäthoxy)äthyl]äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann
gemäss Beispiel 13 mit l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)-äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur
[[7-Acetyl-8-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxyJäthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure
hydrolysieren kann.
Wenn man [(6-Acetyl-5-hydroxy-l-naphthyl)oxy]essigsäuremethylester
gemäss Beispiel 3 mit Bis-(3-brompropyl)-äther umsetzt und das erhaltene Produkt dann gemäss Beispiel
4 mit l-(2.4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon umsetzt, so erhält man einen Ester, den man zur [[6-Acetyl-5-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-
propoxy]-l-naphthyl]oxy]essigsäure hydrolysieren kann.
[[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-
propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure kann wie folgt
als Wirkstoff zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
a) Herstellung von Kapseln
| 25 | 50 | mg/Kapsel | 200 | |
| Bestandteile | 375 | 155 | 140 | |
| Wirkstoff | 30 | 30 | 100 | 40 |
| Lactose | 20 | 15 | 200 | 20 |
| 10 Stärke | 35 | |||
| Talk | 15 | |||
Kapselfüllgewicht 450 mg 250 mg 350 mg 400 mg Verfahren:
Man mischt [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2—
propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure.
Lactose und Stärke -in einem geeigneten Mixer, mahlt, gibt Talk dazu, mischt und füllt auf einer Kapselabfüllmaschine
in Kapseln ab.
b) Herstellung von Tabletten (Nassgranulierung)
mg/Tablette
Bestandteile
Wirkstoff 25 50 100 200
Lactose 280 153 187 171
Modifizierte
Stärke 55 25 35 45
Vorgelatinisierte
Stärke 35 20 25 30
Destilliertes
Wasser q.s.
Magnesiumstearat 5 2 3 4
Tablettengewicht 400 mg 250 mg 350 mg 450 mg
Verfahren:
Man vermischt [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäu
re. Lactose, modifizierte Stärke und vorgelatinisierte
Stärke in einem geeigneten Mischer, granuliert mit genügend destilliertem Wasser, um eine geeignete Konsistenz zu
erzielen, mahlt, trocknet in einem geeigneten Ofen, mahlt, vermischt während 3 Minuten mit dem
Magnesiumstearat und verpresst auf einer geeigneten Presse zu Tabletten entsprechender Grosse.
c) Herstellung von Tabletten (direkte Verpressunqr)
| Bestandteile | mg/Tablette | |
| 15 | Wirkstoff | |
| Lactose | 25 | |
| Zellulose | 181 | |
| Stärke für die direkte | 55 | |
| Magnesiumstearat | Verpressung 35 | |
| 20 | 4 | |
Tablettengewicht 300 mg
Verfahren:
Man vermischt [[8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure
mit einer äquivalenten Menge Lactose, mischt gut, mischt mit Zellulose und der Stärke für die direkte Verpressung
und dem verbleibenden Teil an Lactose, mischt gut. fügt das Magnesiumstearat hinzu, mischt während 3 Minuten und verpresst
auf einer geeigneten Presse zu Tabletten entsprechender Grosse.
Claims (17)
1./ Verbindungen der allgemeinen Formel
HO
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl. X Wasserstoff
oder Halogen, m eine ganze Zahl von 2-4. η eine ganze Zahl von 1-3. R Wasserstoff, niederes Alkyl oder
2 3
Acyl, einer von R und R Wasserstoff und der αηαβ-Λ
re die Gruppe -O(CH ) -COOR . t eine ganze Zahl
4
von 1-5 und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeu-
von 1-5 und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeu-
ten und R1 zur Gruppe -(CH,) [O(CH,)J O-
£» Iu Λ III Ix
benachbart ist,
und. wenn R Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharmazeutisch
annehmbaren Basen.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R niederes Alkyl.
X Wasserstoff, R niederes Alkanoyl. R Wasserstoff und R die Gruppe -0(CH ) -COOH bedeuten.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R Propyl. R Acetyl, m 2 oder 3 und t 1 oder 3 bedeuten.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel
O(CH2)t,-COOH Ia
worin m1 2 oder 3, t1 1 oder 3 und η 1. 2 oder 3 bedeuten.
5 .· [ [8-Acetyl-7-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-naphthyI]oxy!essigsäure.
20
6. [[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure.
7. [[8-Acetyl-7-[2-[2-t2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure.
8. [[8-Acetyl-7-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy]essigsäure.
9. 4-[[8-Acetyl-7-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-naphthyl]oxy!buttersäure.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel
z-(CH2)m-fo(CH2)m^ 0-4- NJ in
worin Z Halogen, m eine ganze Zahl von 2 bis 4. η eine
ganze Zahl von 1 bis 3. R Wasserstoff, niederes Al-
21 31 kyl oder Acyl, einer von R und R Wasserstoff
und der andere die Gruppe -0(CH-) -COOR41, R41
niederes Alkyl und t eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten und R1 zur Gruppe Z-(CH) [0(CH)] O-benachbart
ist.
11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche l bis 9 zur
Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.
12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als antiallergische Wirkstoffe.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II 35
worin R und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-(CH2)m-t0(CH2)m4^
21
worm Z ein Halogenatom, eines von R und R Wasserstoff
und das andere die Gruppe -O(CH )t-COOR41 und R41 niederes Alkyl bedeuten
und R , ι, η und t obige Bedeutung besitzen.
umsetzt, oder
(b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO
ib
worin R, X, m, n, R , R und R obige Bedeutung besitzen,
die Estergruppe hydrolysiert und erwünschtenfalls eine gemäss
Verfahren (b) erhaltene Verbindung mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein therapeutisch inertes
Trägermaterial.
15. Antiallergische Mittel, enthaltend eine Verbindung
gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial.
5 16. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoffe für die Behandlung oder Verhütung
von Krankheiten.
17. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der An-10 sprüche 1 bis 9 als Wirkstoffe für die Behandlung bzw. Verhütung
von allergischen Erkrankungen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/490,823 US4539419A (en) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3416230A1 true DE3416230A1 (de) | 1984-11-08 |
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ID=23949612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19843416230 Withdrawn DE3416230A1 (de) | 1983-05-02 | 1984-05-02 | Naphthyloxyalkylcarbonsaeurederivate |
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| US (1) | US4539419A (de) |
| JP (1) | JPS59206330A (de) |
| CH (1) | CH662346A5 (de) |
| DE (1) | DE3416230A1 (de) |
| FR (1) | FR2545484B1 (de) |
| GB (1) | GB2139226B (de) |
| IT (1) | IT1180168B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3515278A1 (de) * | 1985-04-27 | 1986-10-30 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Neue benzoesaeurederivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
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1983
- 1983-05-02 US US06/490,823 patent/US4539419A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-04-26 CH CH2040/84A patent/CH662346A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 FR FR8406695A patent/FR2545484B1/fr not_active Expired
- 1984-05-01 JP JP59086281A patent/JPS59206330A/ja active Pending
- 1984-05-01 GB GB08411084A patent/GB2139226B/en not_active Expired
- 1984-05-02 IT IT20765/84A patent/IT1180168B/it active
- 1984-05-02 DE DE19843416230 patent/DE3416230A1/de not_active Withdrawn
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4539419A (en) | 1985-09-03 |
| CH662346A5 (de) | 1987-09-30 |
| IT8420765A1 (it) | 1985-11-02 |
| IT8420765A0 (it) | 1984-05-02 |
| FR2545484B1 (fr) | 1987-05-29 |
| GB2139226B (en) | 1986-11-05 |
| IT1180168B (it) | 1987-09-23 |
| GB8411084D0 (en) | 1984-06-06 |
| FR2545484A1 (fr) | 1984-11-09 |
| GB2139226A (en) | 1984-11-07 |
| JPS59206330A (ja) | 1984-11-22 |
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